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DGVS S3-Leitlinie Colitis ulcerosa - Diagnostik und Therapie

Letzte Aktualisierung: 4.5.2021

Informationen zu dieser Leitlinietoggle arrow icon

Bitte beachten: 2020 ist ein Addendum zu COVID-19 erschienen, siehe DGVS Addendum zu den S3-Leitlinien Morbus Crohn und Colitis ulcerosa: Betreuung in der COVID-19 Pandemie

S3-Leitlinie DGVS – Diagnostik und Therapie der Colitis ulcerosa (Aktualisierung August 2020)

Um dem Konzept der sogenannten „living guidelines“ Rechnung zu tragen, findet in jährlichen Abständen eine Überarbeitung der 2018 publizierten Colitis ulcerosa-Leitlinie statt. Hintergrund des Konzeptes ist der Wunsch, eine hohe Aktualität der Empfehlungen zu gewährleisten und neue diagnostische und therapeutische Aspekte, die nach Publikation der Leitlinie aufgetreten sind, zu berücksichtigen.

Aktualisierte Empfehlungen von August 2020

Living Guideline: Überprüfung 2021

Für die Aktualisierung im Jahr 2021 erfolgte erneut eine systematische Literaturrecherche seit der letzten Aktualisierung mit Prüfung der neuen relevanten Publikationen. Nach gründlicher Diskussion mit den jeweiligen Leitlinienarbeitsgruppenleitern kam die Steuergruppe zu dem Schluss, dass die neue Literatur keine Revision der bestehenden Empfehlungen in diesem Jahr rechtfertigt.

Abkürzungsverzeichnis

5-ASA 5-Aminosalizylate
ACT Austrian Cholesterol Screening and Treatment Program
ALGK Arbeitsgemeinschaft leitender gastroenterologischer Krankenhausärzte e.V.
ALM Adenom-assoziierte Läsion oder Masse
ASCA Anti-Saccharomyces-cerevisiae-Antikörper
AWMF Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e.V.
AZA Azathioprin
BMI Body-Mass-Index
BSG Blutkörpersenkungsgeschwindigkeit
C. difficile Clostridium difficile
CAM Complementary and alternative medicine
CDI Clostridium-difficile-Infektion
CEBM Centre for Evidence-Based Medicine
CED Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen
CEUS Kontrastverstärkte Ultraschall-Untersuchung
CGS Clinical guideline services
CMV Cytomegalievirus
CRP C-reaktives Protein, inflammatorischer Marker
CsA Cyclosporin A
CT Computertomographie
CU Colitis ulcerosa
DALM Dysplasie-assoziierte Läsion oder Masse
DCCV Deutsche Morbus Crohn / Colitis ulcerosa Vereinigung
DEGAM Deutsche Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin
DGIM Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin
DELBI Deutsches Instrument zur methodischen Leitlinien-Bewertung
DGAV Deutsche Gesellschaft für Allgemein- und Viszeralchirurgie
DGCH Deutsche Gesellschaft für Chirurgie
DGEM Deutsche Gesellschaft für Ernährungsmedizin
DGK Deutsche Gesellschaft für Koloproktologie
DGP Deutsche Gesellschaft für Pathologie
DGVS Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten
DPGE/GPGE Gesellschaft für pädiatrische Gastroenterologie und Ernährungsmedizin
E. coli Escherichia coli
EBM Evidence based Medicine
EBV Ebstein-Barr-Virus
ECCO European Crohn’s and Colitis Organization
EcN Escherichia coli Nissle
EMA European Medicines Agency
ESCMID European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases
ESPEN Europäische Gesellschaft für Parenterale und Enterale Ernährung
ESPGHAN European Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition
FACED Fachangestellte für chronisch-entzündliche Darmerkrankungen
FICE Flexible Intelligent Color Enhancement
FMT Fäkaler Mikrobiomtransfer
GDH Glutamat-Dehydrogenase
Hb Hämöglobin
HBV Hepatitis-B-Virus
HDWLE Hochauflösende Weißlicht­-Endoskopie
HGIEN Hochgradige intraepitheliale Neoplasie
HIV Humanes Immundefizienzvirus
HLH Haemophagozytische Lymphohistiozytose
i.m. Intramuskulär
IAP Ileoanaler Pouch
IBD Inflammatory Bowel Disease
IBDQ Inflammatory-Bowel-Disease-Questionnaire
IEN Intraepitheliale Neoplasien
IfSG Infektionsschutzgesetz
IFX Infliximab
IGRA Interferon-gamma-Release-Assay
INH Isoniazid
IPAA Ileoanale Pouchanlage
IPS Irritables Pouch-Syndrom
KRK Kolorektales Karzinom
LBTI Latente tuberkulöse Infektion
LGIEN Leichtgradige intraepitheliale Neoplasie
MAS Makrophagen-Aktivierungs-Syndrom
MBSR Achtsamkeitsbasierte Stressreduktion (Mindfulness-Based Stress Reduction)
MMA Methyl-Malonsäure
MMX Multi-Matrix-System
MR, MRT Magnetresonanztomographie
MTX Methotrexat
n Anzahl
NBI Narrow band imaging
NRS Nicht-randomisierte Studien
NSAR Nicht-steroidale Antirheumatika
pANCA Perinukleäre anti-neutrophile cytoplasmatische Antikörper
PCR Polymerase-Kettenreaktion
PDAI Perianal Disease Activity Index
PEG Perkutane endoskopische Gastrostomie
PJP Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie
PMN Polymorphonuklear
PSC Primär sklerosierende Cholangitis
PTLB/PTBS Posttraumatische Belastungsstörung
PUCAI Pediatric Ulcerative Colitis Activity Index
RDS Reizdarmsyndrom
RLD Raised Lesions with Dysplasia
s.c. subkutan
SMX Sulfamethoxazol
TB Tuberkulose
THT Tuberkulinhauttest
TMP/SMX Trimethoprim
TNF Tumornekrosefaktor
TPE Total parenterale Ernährung
TSO Trichuris suis ova
UCEIS Ulcerative Colitis Endoscopic Index of Severity
VZV Varizella-Zoster-Virus
WHO World Health Organisation
WLE Hochauflösende Weißlichtendoskopie

Federführende Fachgesellschaft

Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS)

Geltungsbereich und Zweck

In Deutschland sind etwa 150.000 Einwohner an einer Colitis ulcerosa erkrankt. Für die meisten Patienten beginnt die Erkrankung während der Schulzeit oder der Berufsausbildung und dauert während des gesamten Lebens an. Neben dem persönlichen Leiden verursacht die Erkrankung beträchtliche Kosten für die Gesellschaft. Viele Patienten erhalten jedoch nach wie vor keine adäquate Therapie. Die Aktualisierung der zuletzt 2011 aktualisierten Leitlinie wird von den beteiligten Fachgesellschaften daher als besonders wichtig erachtet.

Zielorientierung der Leitlinie

Ziel der Leitlinie soll sein, in der hausärztlichen, internistischen, chirurgischen, pädiatrischen und gastroenterologischen Praxis einfach anwendbar zu sein. Die Behandlung besonders schwerer oder komplizierter Fälle, wie sie in Spezialambulanzen und spezialisierten Praxen erfolgt, kann durch diese Leitlinie nicht vollständig abgebildet werden.

Die Themen „Extraintestinale Manifestationen“ und „CED-assoziierte Erkrankungen“ sowie „Schmerzen“ wurden in der letzten Morbus-Crohn-Leitlinie von 2014 abgehandelt und sollten daher in der Colitis ulcerosa-Leitlinie nicht erneut aufgegriffen werden. „Infektiologische Probleme“ sowie das Thema „Ernährung“ wurden in der letzten Morbus Crohn-Leitlinie nicht fokussiert und sollten daher in dieser Leitlinie gezielt aufgearbeitet werden.

Patientenzielgruppe sind Patienten mit Colitis ulcerosa jeden Alters.

Versorgungsbereich

Ambulant und stationär, hausärztlich, pädiatrisch, internistisch, chirurgisch und gastroenterologisch

Anwenderzielgruppe/Adressaten

Die Leitlinie richtet sich an alle an der Diagnostik und Therapie beteiligten Berufsgruppen (Allgemeinmediziner, Internisten, Kinder- und Jugendmediziner, Chirurgen, Gastroenterologen, Pathologen, Fachassistenz CED) sowie Betroffene und Angehörige und Leistungserbringer (Krankenkassen, Rentenversicherungsträger).

Zusammensetzung der Leitliniengruppe: Beteiligung von Interessensgruppen

Die Leitung der Leitlinienüberarbeitung erfolgte durch zwei Hauptkoordinatoren (Axel Dignass, Frankfurt und Torsten Kucharzik, Lüneburg) in enger Abstimmung mit einer Steuergruppe (DGVS-CU-Tabelle 1).

DGVS-CU-Tabelle 1: Steuergruppe

Name Ort Zuständigkeit
B. Bokemeyer Minden Vertreter der Niedergelassenen Gastroenterologen, Kompetenznetz KN-CED
A. Dignass Frankfurt Koordinator, ALGK, DGVS
B. Kaltz Berlin DCCV
T. Kucharzik Lüneburg Koordinator, ALGK, ECCO
S. Schreiber Kiel Kompetenznetz KN-CED, universitäre Gastroenterologie
B. Siegmund Berlin ECCO, universitäre Gastroenterologie, DGVS

Neben diesen Leitungsgremien wurden fünf Arbeitsgruppen (AGs) gebildet, die jeweils von zwei Leitern geleitet wurden (DGVS-CU-Tabelle 2). Aufgrund des Umfangs der zu bearbeitenden Themen wurde die AG Diagnostik von drei AG-Leitern geleitet. In den AGs wurden universitäre und nichtuniversitäre Ärzte, Klinikärzte und niedergelassene Ärzte in einem ausgewogenen Verhältnis eingesetzt. In den AGs haben neben Gastroenterologen und Chirurgen, Pädiater, Pathologen, Komplementärmediziner, Ernährungsmediziner, Fachassistenzen CED (FACED) und Patienten (DCCV) mitgearbeitet.

Aus jeder AG haben alle Mitglieder an der Onlinebefragung und fast alle Mitglieder an der Konsensuskonferenz teilgenommen (*entschuldigte Mitglieder)

DGVS-CU-Tabelle 2: Mitglieder der Leitliniengruppe

AG 1: Diagnostik Leiter R. Atreya, Erlangen (DGVS)
B. Bokemeyer, Minden (KN-CED, DGVS)
K. Herrlinger, Hamburg (DGVS)
KK-Teilnehmer D. Bettenworth, Münster (DGVS)
M. Götz, Tübingen (DGVS)
U. Helwig, Oldenburg (DGVS)
L. Leifeld, Hildesheim (DGVS)
G. Moog, Kassel (DGVS)*
E. Rijcken, Münster (DGAV/DGK)
F. Autschbach, Heilbronn (DGP)
G. Baretton, Dresden (DGP)
I. Kanbach, Berlin (DCCV)
S. Buderus, Bonn (GPGE)*
P. Hartmann, Minden (FACED)
AG 2: Schub Leiter T. Kucharzik, Lüneburg (DGVS, KN-CED) B. Siegmund, Berlin (DGVS, KN-CED)*
KK-Teilnehmer J. Büning, Lübeck (DGVS)
R. Ehehalt, Heidelberg (DGVS)
W. Häuser, Saarbrücken (DGVS)
F. Hartmann, Frankfurt (DGVS)
K. Kannengiesser, Lüneburg (DGVS)
K.-M. Keller, Wiesbaden (GPGE)
A. Lügering, Münster (DGVS)
S. In der Smitten, Berlin (DCCV)
J. Zemke, Herne (FACED)
AG 3: Remissionserhaltung Leiter A. Dignass, Frankfurt (DGVS)
S. Schreiber, Kiel (KN-CED, DGVS)
KK-Teilnehmer C. Maaser, Lüneburg (DGVS)
G. Rogler, Zürich (DGVS)*
S. Koletzko, München (GPGE)*
T. Kühbacher, Hamburg (DGVS)
W. Kruis, Köln (DGVS)
P. Esters, Frankfurt (DGVS)
AG 4: Therapie- und CED-Assoziierte Infektionen Leiter A. Stallmach, Jena (DGVS)*
N. Teich, Leipzig (DGVS)*
KK-Teilnehmer M. Reinshagen, Braunschweig (DGVS)
T. Andus, Stuttgart (DGVS)
O. Bachmann, Hannover (DGVS)
M. Bläker, Hamburg (DGVS)
C. Veltkamp, Heidelberg (DGVS)
AG 5: Chirurgie/Pouchitis Leiter P. Kienle, Heidelberg (DGAV/DGK)
A. Sturm, Berlin (DGVS)
KK-Teilnehmer S.Fichtner-Feigl, Freiburg (DGAV/DGCH/DGK)*
K. Fellermann, Lübeck (DGVS)
E. Stange, Stuttgart (DGVS)
A. Kroesen, Köln (DGAV/DGCH/DGK)
A. Pace, Neumünster (DGVS)
B. Kaltz, Berlin (DCCV)
AG 6: Komplementärmedizin und Ernährung Leiter J. Langhorst, Essen (DGVS)
J. Stein, Frankfurt (DGVS)
KK-Teilnehmer H. Matthes, Berlin (DGVS)
D.C. Baumgart, Berlin (DGVS)*
J. Ockenga, Bremen (DGEM, DGVS)
J. Klaus, Ulm (DGVS)
C. Gross, Berlin (DCCV)
Koordinatoren A. Dignass, Frankfurt (DGVS)
T. Kucharzik, Lüneburg (DGVS)

Repräsentativität der Leitliniengruppe: Beteiligte Fachgesellschaften

Die Deutschen Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin (DEGAM) wurde zur Mitarbeit an der Leitlinie eingeladen, konnte das Leitlinienvorhaben aber auf Grund personeller Engpässe nicht unterstützen. Auch die Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin e.V. DGIM) wurde zur Mitarbeit an der Leitlinie eingeladen, hat sich aber nicht beteiligen können.

Repräsentativität der Leitliniengruppe: Beteiligung von Patienten

Direkte Mitarbeit von mehreren Vertretern der Deutschen Morbus Crohn / Colitis ulcerosa Vereinigung (DCCV) e.V.

Das methodologische Vorgehen ist im Leitlinienreport dargelegt. Dieser ist im Internet z.B. frei verfügbar (siehe Tipps & Links am Ende des Kapitels)

Schema der Evidenzbewertung

Die Literaturbewertung wurde nach der Evidenzklassifizierung des Oxford Centre for Evidence-based Medicine 2011 (DGVS-CU-Tabelle 3) durchgeführt.

Die Details zur Suche und Auswahl und Bewertung der Evidenz sind im Leitlinienreport dargestellt.

DGVS-CU-Tabelle 3: CEBM Levels of Evidence 2011

Schema der Empfehlungsgraduierung

Bei der Überführung der Evidenzstärke in die Empfehlungsstärke konnte der Empfehlungsgrad gegenüber dem Evidenzgrad aus den in Abbildung 1 angegebenen Gründen auf- oder abgewertet werden. Die Graduierung der Empfehlungen erfolgte außerdem über die Formulierung soll, sollte, kann (DGVS-CU-Tabelle 4).

Abbildung 1: Schema der Empfehlungsgraduierung

DGVS-CU-Tabelle 4: Schema zur Graduierung von Empfehlungen

Empfehlungsgrad (nur S3) Beschreibung Syntax
A starke Empfehlung soll
B Empfehlung sollte
C offen kann

Die Konsensusstärke wurde gemäß DGVS-CU-Tabelle 5 festgelegt.

DGVS-CU-Tabelle 5: Einteilung der Konsensstärke

Konsens % Zustimmung
Starker Konsens >95
Konsens 75–95
Mehrheitliche Zustimmung 50–75
Kein Konsens <50

Statements

Als Statements werden Darlegungen oder Erläuterungen von spezifischen Sachverhalten oder Fragestellungen ohne unmittelbare Handlungsaufforderung bezeichnet. Sie werden entsprechend der Vorgehensweise bei den Empfehlungen im Rahmen eines formalen Konsensusverfahrens verabschiedet und können entweder auf Studienergebnissen oder auf Expertenmeinungen beruhen.

Expertenkonsens

Als Expertenkonsens werden Empfehlungen bezeichnet, zu denen keine systematische Recherche nach Literatur durchgeführt wurde. Teilweise wurde der Expertenkonsens auch angewandt, wenn nach ausführlicher Recherche keine Literatur vorlag. Diese Empfehlungen adressieren z.T. Vorgehensweisen der guten klinischen Praxis, zu denen keine wissenschaftlichen Studien notwendig sind bzw. erwartet werden können. Für die Graduierung des Expertenkonsenses wurden keine Symbole verwendet, die Stärke der Empfehlung ergibt sich aus der verwendeten Formulierung (soll/sollte/kann) entsprechend der Abstufung in DGVS-CU-Tabelle 4.

Details zur Formulierung der Empfehlungen und zur strukturierten Konsensfindung sind im Leitlinienreport dargestellt.

Verabschiedung durch die Vorstände der herausgebenden Fachgesellschaften/ Organisationen

Im Anschluss an den Peer-Review-Prozess wurde die vollständige Leitlinie von allen beteiligten Fachgesellschaften begutachtet und konsentiert.

Redaktionelle Unabhängigkeit und Finanzierung der Leitlinie

Literaturrecherche, Konferenzen und Reisekosten wurden von der DGVS finanziert. Eine finanzielle Beteiligung Dritter erfolgte nicht. Mandatsträger und Experten arbeiteten ausschließlich ehrenamtlich.

Darlegung von und Umgang mit Interessenkonflikten

Es wurden erneut Interessenkonflikte gemäß des Formblattes der AWMF (https://www.awmf.org) über das Leitlinienportal (https://www.guideline-service.de) erfasst. Da in der Leitlinie von 2018 alle potentiellen Interessenskonflikte bereits ausführlich dargestellt wurden, wurden bei dieser Aktualisierung nur die Angaben gefordert, die mit den aktuellen Änderungen der Leitlinie in direktem Zusammenhang standen. Die Interessenkonflikte wurden von den Koordinatoren der Leitlinie und P. Lynen gesichtet. Die Mandatsträger der Leitlinie gaben eine Vielzahl potenzieller, direkter Interessenkonflikte an. Nach Einschätzung der Leitliniengruppe stellen die interdisziplinäre Besetzung der Leitliniengruppe eine wichtige Maßnahme zum Ausgleich dieser potenziellen Interessenkonflikte dar. Mandatsträger mit personenbezogenen Zuwendungen (Zugehörigkeit zu Advisory Boards, Gutachter- und Vortragstätigkeit) wurden daher nach kritischer Bewertung durch die Leitliniengruppe nicht von den Abstimmungen ausgeschlossen, wenn die Art der Zuwendungen nicht einseitig (z.B. Zugehörigkeit zu mehreren Advisory Boards) und die wissenschaftliche Expertise nicht verzichtbar war. Finanzielle Zuwendungen, die ausschließlich wissenschaftlichen Institutionen zugeordnet werden konnten, führten nicht zu einer Stimmenthaltung (Drittmittel, Studienbeteiligung). Mandatsträger, deren Interessenkonflikte nicht vorlagen, oder Mandatsträger mit Eigentümerinteressen (z.B. Patente, Aktienbesitz, Firmenzugehörigkeit) erhielten kein Stimmrecht. Die Interessenkonflikte sind im Leitlinienreport dargestellt.

Konzept zur Verbreitung und Implementierung

Die Leitlinie wird neben der Zeitschrift für Gastroenterologie im AWMF-Leitlinienportal (www.awmf.de) und auf der Homepage der DGVS (www.dgvs.de) veröffentlicht. Eine englische Übersetzung, ein Patientenleitfaden durch die Gastroliga sowie die DCCV (www.dccv.de) und ggfs. eine Kurzfassung sollen ebenfalls zur Verfügung gestellt werden.

Gültigkeitsdauer und Aktualisierungsverfahren

Die letzte Überarbeitung dieser Leitlinienaktualisierung erfolgte im Juli 2019. Die Gültigkeit wird auf vier Jahre geschätzt. Die Überarbeitung wird durch den Leitlinienbeauftragten der DGVS initiiert werden.

Sollte es zwischenzeitlich wichtige Neuerungen in der Diagnostik und Therapie der Colitis ulcerosa geben, die eine kurzfristige Aktualisierung notwendig erscheinen lassen, entscheiden die Leitlinienkoordinatoren gemeinsam mit einer Aktualisierungsgruppe (B. Bokemeyer, P. Kienle, B. Siegmund, A. Stallmach) über die Notwendigkeit und die evtl. Inhalte einer Aktualisierung. Diese sollen dann Online im Leitlinienportal der AWMF und auf der Homepage der DGVS veröffentlicht werden.

Geschlechtsneutrale Formulierung

Ausschließlich zum Zweck der besseren Lesbarkeit wird auf die geschlechtsspezifische Schreibweise verzichtet. Alle personenbezogenen Bezeichnungen in diesem Dokument sind somit geschlechtsneutral zu verstehen.

Partizipative Entscheidungsfindung

Alle Empfehlungen der Leitlinie sind als Empfehlungen zu verstehen, die im Sinne einer partizipativen Entscheidungsfindung zwischen Arzt und Patient und ggf. der Angehörigen getroffen werden und umzusetzen sind.

Die Medizin unterliegt einem fortwährenden Entwicklungsprozess, so dass alle Angaben, ins-besondere zu diagnostischen und therapeutischen Verfahren, immer nur dem Wissensstand zurzeit der Drucklegung der Leitlinie entsprechen können. Hinsichtlich der angegebenen Empfehlungen zur Therapie und der Auswahl sowie Dosierung von Medikamenten wurde die größtmögliche Sorgfalt beachtet. Gleichwohl werden die Benutzer aufgefordert, die Beipackzettel und Fachinformationen der Hersteller zur Kontrolle heranzuziehen und im Zweifelsfall einen Spezialisten zu konsultieren. Fragliche Unstimmigkeiten sollen bitte im allgemeinen Interesse der OL-Redaktion mitgeteilt werden. Der Benutzer selbst bleibt verantwortlich für jede diagnostische und therapeutische Applikation, Medikation und Dosierung.

In dieser Leitlinie sind eingetragene Warenzeichen (geschützte Warennamen) nicht besonders kenntlich gemacht. Es kann also aus dem Fehlen eines entsprechenden Hinweises nicht geschlossen werden, dass es sich um einen freien Warennamen handelt.

Das Werk ist in allen seinen Teilen urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung außerhalb der Bestimmung des Urhebergesetzes ist ohne schriftliche Zustimmung der DGVS unzulässig und strafbar. Kein Teil des Werkes darf in irgendeiner Form ohne schriftliche Genehmigung reproduziert werden. Dies gilt insbesondere für Vervielfältigungen, Übersetzungen, Mikroverfilmungen und die Einspeicherung, Nutzung und Verwertung in elektronischen Systemen, Intranets und dem Internet.

Klassifikation

DGVS-CU-Empfehlung 2.1: Eine Klassifikation bezüglich der Ausdehnung der Erkrankung soll erfolgen. Es soll eine endoskopische Einteilung in die Proktitis (begrenzt auf das Rektum), die Linksseitencolitis (Ausdehnung bis zur linken Flexur) und die ausgedehnte Colitis erfolgen.
Expertenkonsens, Starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 2.2: Das gleichzeitige Vorliegen einer PSC soll dokumentiert werden, da dies die endoskopische Überwachungsstrategie beeinflusst.
Expertenkonsens, starke Empfehlung, starker Konsens

Krankengeschichte

DGVS-CU-Empfehlung 2.3: Die Anamnese sollte eine detaillierte Erfragung über Art und Beginn der Symptome, eine kürzliche Reiseanamnese, Nahrungsmittelunverträglichkeiten, Kontakte mit infektiösen Durchfallerkrankungen, Impfstatus, Raucheranamnese, Familienanamnese und die Medikamentenanamnese (insbesondere auch bezüglich Antibiotika und nicht­-steroidaler Antirheumatika) beinhalten. Weiterhin sollte die Anamnese Fragen bezüglich extraintestinaler Manifestationen (Mund, Haut, Augen und/oder Gelenke) sowie nach perianalen Abszessen, Fisteln und Analfissuren beinhalten.
Expertenkonsens, Empfehlung, Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 2.4: Bei Erstdiagnose und bei Auftreten spezifischer Symptome sollen eine komplette körperliche Untersuchung inklusive einer oralen und perianalen Inspektion und die Beachtung eventuell vorliegender extraintestinaler Manifestationen erfolgen. Eine rektale Untersuchung soll spätestens im Rahmen der Koloskopie durchgeführt werden.
Expertenkonsens, Starke Empfehlung, Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 2.5: Bei Kindern und Jugendlichen sollen zusätzlich die Entwicklung von Gewicht, Länge und das Pubertätsstadium bei Erstdiagnose und regelmäßig im Krankheitsverlauf erfasst werden.
Expertenkonsens, starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 2.6: Die Diagnose einer Colitis ulcerosa soll auf dem Boden einer Kombination von Anamnese, klinischer Untersuchung und typischen laborchemischen, sonographischen, endoskopischen und histologischen Befunden gestellt werden.
Expertenkonsens, starke Empfehlung, Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 2.7: Bei Zweifel bezüglich der Diagnose sollte die Endoskopie inklusive Histologie-Gewinnung im Intervall (z.B. nach 3–6 Monaten) wiederholt werden.
Evidenzgrad 4, Empfehlungsgrad B, Konsens

Diagnosestellung

DGVS-CU-Empfehlung 2.8: Die initiale Labordiagnostik sollte neben dem Blutbild mindestens folgende Parameter enthalten: Entzündungsstatus, Eisenhaushalt, Nierenfunktion, Transaminasen und Cholestaseparameter.
Evidenzgrad 4, Empfehlungsgrad B, starker Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 2.9: Für die begleitende laborchemische Diagnostik eines Ansprechens auf die Therapie können CRP und/oder fäkale Neutrophilenmarker als laborchemische Verlaufsparameter herangezogen werden.
Evidenzgrad 2, Empfehlungsgrad 0, mehrheitliche Zustimmung

DGVS-CU-Empfehlung 2.10: Eine intestinale Infektion sollte bei Erstdiagnostik und bei einer Schubsymptomatik im Verlauf ausgeschlossen werden.
Evidenzgrad 4, Empfehlungsgrad B, Konsens
Bei der Erstdiagnostik sollte eine mikrobiologische Stuhl­-Diagnostik auf bakteriell infektiöse Erreger inklusive Clostridium-difficile-­Toxin erfolgen.
Evidenzgrad 2, Empfehlungsgrad B, Konsens
Bei Patienten mit entsprechender Reiseanamnese sollte eine ergänzende Diagnostik bezüglich landestypischer Erreger durchgeführt werden.
Evidenzgrad 4, Empfehlungsgrad B, Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 2.11: Bei etablierter Colitis ulcerosa soll bei schwerem Schub und bei therapierefraktärem Verlauf bzw. vor Intensivierung einer immunsuppressiven Therapie eine mikrobiologische Diagnostik inklusive Untersuchungen auf Clostridium difficile-Toxin und Cytomegalievirus erfolgen.
Evidenzgrad 2, Empfehlungsgrad A, starker Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 2.12: Die quantitative Bestimmung von fäkalen Neutrophilenmarkern (z.B. Calprotectin) sollte in der klinischen Differentialdiagnostik zur Abgrenzung der Beschwerden gegenüber einer (funktionellen) Reizdarmsymptomatik genutzt werden.
Evidenzgrad 2, Empfehlungsgrad B, Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 2.13: Zur Verlaufsdiagnostik bei etablierter Colitis ulcerosa sollte die quantitative Bestimmung von fäkalen Neutrophilenmarkern im Stuhl herangezogen werden.
Evidenzgrad 1, Empfehlungsgrad B, starker Konsens

Endoskopische Diagnostik

DGVS-CU-Empfehlung 2.14: Bei Verdacht auf Colitis ulcerosa sollte eine Ileokoloskopie mit Biopsien aus dem term. Ileum und allen Kolonsegmenten unter Einschluss des Rektums (zumindest zwei Biopsien/Segment; Einsendung in getrennten Probengefäßen) erfolgen, um die Diagnose zu stellen und die Ausdehnung der Erkrankung festzustellen.
Evidenzgrad 4, Empfehlungsgrad B, Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 2.15: Eine routinemäßige Koloskopie sollte bei Patienten mit Colitis ulcerosa in der Remission bis zum Beginn der Karzinomüberwachung nicht erfolgen.
Expertenkonsens, Empfehlung, starker Konsens
Eine erneute endoskopische Diagnostik in der klinischen Remission kann zur Beurteilung des Therapieansprechens und unter Immunsuppression oder biologischer Therapie unter dem Aspekt einer Therapiedeeskalation erwogen werden.
Expertenkonsens, Empfehlung offen, starker Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 2.16: Eine endoskopische Evaluation kann bei therapierefraktären Verläufen zur Bestätigung der Aktivität der Erkrankung und zum Ausschluss von infektiösen oder anderen Komplikationen durchgeführt werden.
Expertenkonsens, Empfehlung offen, Konsens

Differentialdiagnostische Abgrenzung zum Morbus Crohn

DGVS-CU-Empfehlung 2.17: Bei nicht eindeutig zu klassifizierender Colitis sollte eine Diagnostik des oberen Gastrointestinaltraktes mittels Ösophagogastroduodenoskopie (mit Biopsien) und des mittleren Gastrointestinaltraktes mittels MRT des Dünndarms und/oder abdomineller Sonographie durchgeführt werden.
Expertenkonsens, Empfehlung, starker Konsens

Ultraschall

DGVS-CU-Empfehlung 2.18: Die hochauflösende abdominelle Sonografie sollte Bestandteil der Diagnostik bei der Erstdiagnose und in der Verlaufsdiagnostik sowie beim schweren akuten Schub zur Erfassung von Komplikationen sein.
Evidenzgrad 2, Empfehlungsgrad B, starker Konsens

Kolonstenose bei Colitis ulcerosa

DGVS-CU-Empfehlung 2.19: Da das Vorliegen einer Kolonstenose bei Colitis ulcerosa malignitätsverdächtig ist, sollte eine ausgiebige Biopsieentnahme aus dem Bereich der Stenose erfolgen und zusätzlich eine bildgebende Diagnostik (z.B. CT, MRT) erfolgen. Bei unklarer Dignität einer Kolonstenose sollte die Entscheidung zur Operation großzügig gestellt werden.
Evidenzgrad 4, Empfehlungsgrad B, Konsens

Pädiatrie

DGVS-CU-Empfehlung 2.20: Die Diagnose einer Colitis ulcerosa sollte bei Kindern bei Vorliegen von chronischen (>4 Wochen) oder rezidivierenden (>2 Episoden innerhalb von 6 Monaten) blutigen Durchfällen nach Ausschluss einer infektiösen Genese in Betracht gezogen werden.
Evidenzgrad 4, Empfehlungsgrad B, Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 2.21: Die initiale Diagnostik bei Kindern und Jugendlichen mit Verdacht auf eine chronisch entzündliche Darmerkrankung soll eine Ileokoloskopie mit Entnahme von Stufenbiopsien aus dem term. Ileum und allen Kolonsegmenten beinhalten.
Evidenzgrad 4, Empfehlungsgrad A, starker Konsens
Im gleichen Untersuchungsgang sollte eine Ösophagogastroduodenoskopie mit Entnahme von Stufenbiopsien erfolgen.
Evidenzgrad 4, Empfehlungsgrad B, starker Konsens

Histopathologische Diagnostik – Entzündungsdiagnostik

DGVS-CU-Empfehlung 2.22: Histopathologische Kriterien, die bei der Beurteilung von Biopsien zur Diagnose einer Colitis ulcerosa herangezogen werden sollten, sind:
– diffuse panmukosale chronische Entzündung (Lymphozyten und Plasmazellen) in Kombination mit einer Störung der Kryptenarchitektur/ Kryptenatrophie,
– Plasmozytose im basalen Schleimhautstroma
– Panethzell-­Metaplasien distal der rechten Kolonflexur
– Reduktion der Anzahl von Becherzellen bzw. des Muzingehalts der Einzelzellen, kontinuierliche Verteilung der entzündlichen und strukturellen Schleimhaut-veränderungen, abnehmender Gradient von distal nach proximal
Evidenzgrad 1, Empfehlungsgrad B, starker Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 2.23: Abweichende morphologische Befundmuster können bei der Colitis ulcerosa vorkommen und sollen speziell bei pädiatrischen Patienten berücksichtigt werden.
Evidenzgrad 1, Empfehlungsgrad A, Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 2.24: Der Pathologiebefund sollte eine Aussage zur histologischen Entzündungsaktivität enthalten.
Expertenkonsens, Empfehlung, Konsens

Intraepitheliale Neoplasien (IEN)

DGVS-CU-Empfehlung 2.25: Die Diagnose von intraepithelialen Neoplasien/Dysplasien bei der Colitis ulcerosa soll nach den jeweils gültigen Kriterien der WHO erfolgen; IEN/Dysplasien sollen histopathologisch graduiert werden in niedriggradig, hochgradig oder unklar (indefinite).
Expertenkonsens, starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 2.26: Bei histologischer Diagnose jeder IEN/Dysplasie sollte der Prozess einer kompetenten (dokumentierten) pathologischen Zweitmeinung im Sinn eines Vier­-Augen­-Prinzips sichergestellt sein.
Evidenzgrad 3, Empfehlungsgrad B, Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 2.27: Im Falle einer sichtbaren Läsion mit IEN/Dysplasie sollte eine Differenzierung durch den Endoskopiker der CED-­assoziierten Neoplasien in polypoide oder nicht-polypoide Läsionen, jeweils mit Angabe des IEN/Dysplasiegrades (LGIEN oder HGIEN), erfolgen, da diese Aussage von therapeutischer Bedeutung ist.
Evidenzgrad 3, Empfehlungsgrad B, Konsens

Überwachungskoloskopie

DGVS-CU-Empfehlung 2.28: Da die Colitis-assoziierte Kolonkarzinommortalität durch eine endoskopische Überwachung gesenkt werden kann, sollten angepasst an eine Risikostratifizierung Überwachungskoloskopien erfolgen.
Evidenzgrad 3, Empfehlungsgrad B, Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 2.29: Zur Festlegung der Überwachungsstrategie sollte bei allen CU-­Patienten unabhängig von der Krankheitsaktivität eine Kontrollkoloskopie mit Entnahme von zumindest zwei Biopsien aus jedem Kolonsegment, zusätzlich zu gezielten Biopsien zur Erfassung des Befallmusters, 6–8 Jahre nach Beginn der Symptomatik/Diagnosestellung erfolgen.
Evidenzgrad 2, Empfehlungsgrad B, starker Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 2.30: Wenn die Krankheitsaktivität auf das Rektum ohne Nachweis einer vorherigen oder aktuellen endoskopischen und/oder mikroskopischen Entzündung proximal zum Rektum beschränkt ist, sollte die Einbeziehung in ein regelmäßiges Überwachungskoloskopie-­Programm nicht erfolgen.
Expertenkonsens, Empfehlung, starker Konsens
Zur Kontrolle und um eine Ausdehnung der Colitis ulcerosa nicht zu übersehen, kann alle 5 Jahre eine Koloskopie-Kontrolle sinnvoll sein.
Expertenkonsens, Empfehlung offen, starker Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 2.31: Bei Patienten mit Befall über das Rektum hinaus sollen regelmäßige Überwachungskoloskopien ab dem 8. Erkrankungsjahr durchgeführt werden.
Expertenkonsens, starke Empfehlung, Konsens
Die Überwachungsstrategie sollte individuell abgestimmt werden und dabei sollte sich das Intervall nach einer Risikostratifizierung richten. Nach dieser Risikostratifizierung sollte bei Patienten mit einem hohen Risiko (Stenose, IEN innerhalb der letzten 5 Jahre, ausgedehnte Colitis mit ausgeprägter Entzündung oder erstgradigem Verwandten mit KRK <50 J.) jährlich und Patienten mit einem intermediären Risiko (Colitis mit milder oder mäßiger Entzündung, viele Pseudopolypen, erstgradiger Verwandter mit KRK ≥50 J.) alle 2­–3 Jahre und Patienten mit einem niedrigen Risiko (es liegen keine der genannten Faktoren vor) alle 4 Jahre eine Überwachungskoloskopie durchgeführt werden.
Expertenkonsens, Empfehlung, Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 2.32 (modifiziert 2019): Wenn gleichzeitig eine PSC besteht, sollten die Überwachungskoloskopien unabhängig von der Krankheitsaktivität und der Ausdehnung der CU ab dem Zeitpunkt der PSC-Diagnosestellung jährlich erfolgen.
Evidenzlevel 3, Empfehlungsgrad B, Konsens
Die Überwachungskoloskopie bei PSC sollte als Chromoendoskopie oder als hochauflösende Weißlichtendoskopie (HDWLE) mit gezielten Biopsien durchgeführt werden. Zusätzlich sollten bei der PSC zufällige Stufenbiopsien entnommen werden.
Evidenzgrad 2, Empfehlungsgrad B, Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 2.33: Die Überwachungskoloskopie mit Biopsieentnahme sollte möglichst in der Remissionsphase durchgeführt werden, da die histomorphologische Abgrenzung von entzündlichen gegenüber neoplastischen Veränderungen sonst schwierig sein kann.
Evidenzgrad 4, Empfehlungsgrad B, Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 2.34: Gezielte Biopsien sollten aus allen endoskopisch suspekten Läsionen entnommen werden. Die Überwachungskoloskopie sollte in einem sauberen Darm mit ausreichender Rückzugszeit erfolgen.
Evidenzgrad 1, Empfehlungsgrad B, Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 2.35: Die Überwachungskoloskopie sollte als Chromoendoskopie mit gezielten Biopsien ohne zusätzliche zufällige Biopsien als Überwachungsverfahren der Wahl durchgeführt werden. Alternativ kann eine hochauflösende Weißlicht­-Endoskopie (HDWLE) mit gezielten Biopsien jeder sichtbaren Läsion ohne zusätzliche zufällige Biopsien mit besonderer Sorgfalt und entsprechender Rückzugszeit durchgeführt werden.
Evidenzgrad 1, Empfehlungsgrad B, Konsens
Falls die HDWLE Endoskopie nicht zur Verfügung steht sollen zusätzlich ungezielte Stufenbiopsien entnommen werden.
Evidenzgrad 2, Empfehlungsgrad A, Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 2.36: Der Stellenwert der hochauflösenden virtuellen Chromoendoskopie (NBI, FICE, iScan) in Kombination mit gezielten Biopsien ohne zufällige Biopsien ist nicht ausreichend definiert und sollte deshalb nicht als alleinige Strategie verfolgt werden.
Evidenzgrad 1, Empfehlungsgrad B, starker Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 2.37: Bei Vorliegen einer fraglichen IEN/Dysplasie sollte eine endoskopische Kontrolle ggf. nach Intensivierung der anti­inflammatorischen Therapie innerhalb von 3­–6 Monaten durchgeführt werden.
Evidenzgrad 2, Empfehlungsgrad B, Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 2.38: Bei dem Nachweis einer endoskopisch nicht resektablen Läsion mit IEN/Dysplasie oder eines Adenokarzinoms (B) soll wegen der hohen Assoziation mit einem metachronen oder synchronen Karzinom eine Proktokolektomie erfolgen.
Evidenzgrad 2, Empfehlungsgrad A, starker Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 2.39: Bei endoskopisch komplett resezierten polypoiden Läsionen mit Dysplasie/IEN ohne weitere Dysplasien im übrigen Kolon kann als Überwachungsstrategie die Koloskopie in jährlichen Abständen empfohlen werden.
Expertenkonsens, Empfehlung offen, Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 2.40: Nach der kompletten endoskopischen Resektion von nicht-­polypoiden Läsionen mit Dysplasie/IEN ohne weitere Dysplasien im übrigen Kolon sollte die endoskopische Überwachung in jährlichen Abständen durchgeführt werden.
Expertenkonsens, Empfehlung, Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 2.41: Falls durch Zweitbefundung histologisch bestätigte IEN/Dysplasien aus endoskopisch unauffälligen Arealen detektiert werden, sollte eine erneute endoskopische Abklärung primär durch Chromoendoskopie mit hochauflösender Weißlicht­-Endoskopie (HDWLE) durch einen in der Überwachungskoloskopie erfahrenen Untersucher erfolgen.
Expertenkonsens, Empfehlung, Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 2.42: Falls IEN/Dysplasien aus endoskopisch unauffälligen Arealen detektiert werden, sollte in Abhängigkeit der Graduierung der Dysplasie eine endoskopische und bioptische Kontrolle durchgeführt werden. Bei bestätigten niedriggradigen IEN sollte eine erneute endoskopisch/bioptische Kontrolle innerhalb von 3–6 Monaten durchgeführt werden.
Expertenkonsens, Empfehlung, Konsens
Alternativ kann auch eine Proktokolektomie mit dem Patienten diskutiert werden. Bei bestätigten hochgradigen IEN soll eine Empfehlung zur Proktokolektomie gegeben werden. Expertenkonsens, offene Empfehlung, Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 2.43: Polypen mit Dysplasien, die sich proximal zu den Segmenten mit anamnestisch maximaler makroskopischer oder histologischer CU­-Beteiligung ergeben, werden als sporadische Adenome betrachtet und sollten bei endoskopischer Resektabilität entsprechend behandelt werden.
Expertenkonsens, Empfehlung, Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 2.1: Eine Klassifikation bezüglich der Ausdehnung der Erkrankung soll erfolgen. Es soll eine endoskopische Einteilung in die Proktitis (begrenzt auf das Rektum), die Linksseitencolitis (Ausdehnung bis zur linken Flexur) und die ausgedehnte Colitis erfolgen.
Expertenkonsens, Starke Empfehlung, starker Konsens

Hintergrund

Eine Klassifikation der Colitis ulcerosa (CU) nach der Ausdehnung der Erkrankung ist aus zwei wesentlichen Gründen sinnvoll. Einerseits entscheidet die Lokalisation der Erkrankung über den Einsatz von topischer und/oder systemischer Applikation der Medikation, insbesondere der 5-ASA-Präparate. Bei einer Proktitis werden bevorzugt Suppositorien eingesetzt, bei der Linksseitencolitis können Einläufe oder Schaumpräparate zum Einsatz kommen. Bei ausgedehnter Colitis ulcerosa sollten oral verabreichte Substanzen verwendet werden, nach der Studie von Marteau allerdings idealerweise kombiniert mit einer zusätzlichen topischen 5-ASA-Therapie[1]. Weiterhin hat die Ausdehnung Einfluss auf den Beginn des Karzinomüberwachungsprogramms. Aus diesem Grund wird die Empfehlung zur Vorsorgekoloskopie entsprechend der Ausdehnung der Erkrankung differenziert ausgesprochen (siehe DGVS-CU-Empfehlung 2.28 bis DGVS-CU-Empfehlung 2.31). Die bevorzugte Einteilung der Colitis ulcerosa unterscheidet die Proktitis, die Linksseitencolitis sowie die ausgedehnte Colitis mit Ausdehnung über die linke Flexur hinaus (Montreal-Klassifikation)[2] (DGVS-CU-Tabelle 6).

DGVS-CU-Tabelle 6: Ausdehnung der Colitis ulcerosa (nach Silverberg et al.[2])

Einteilung Ausdehnung Beschreibung
E1 Proktitis Limitiert auf das Rektum (distal des rektosigmoidalen Übergangs)
E2 Linksseitencolitis Befall bis zur linken Flexur
E3 Ausgedehnte Colitis Ausdehnung über die linke Flexur hinaus bis zur Pancolitis

DGVS-CU-Empfehlung 2.2: Das gleichzeitige Vorliegen einer PSC soll dokumentiert werden, da dies die endoskopische Überwachungsstrategie beeinflusst.
Expertenkonsens, starke Empfehlung, starker Konsens

Hintergrund

Die Dokumentation einer primär sklerosierenden Cholangitis (PSC) ist von Bedeutung, da ihr Vorliegen mit einem deutlich erhöhten Risiko für die Entwicklung eines kolorektalen Karzinoms vergesellschaftet ist[3][4]. Diese Tatsache hat Einfluss auf die Empfehlungen für das Kolonkarzinom-Überwachungsprogramm bei gleichzeitigem Vorliegen von Colitis ulcerosa und PSC (siehe DGVS-CU-Empfehlung 2.32).

DGVS-CU-Empfehlung 2.3: Die Anamnese sollte eine detaillierte Erfragung über Art und Beginn der Symptome, eine kürzliche Reiseanamnese, Nahrungsmittelunverträglichkeiten, Kontakte mit infektiösen Durchfallerkrankungen, Impfstatus, Raucheranamnese, Familienanamnese und die Medikamentenanamnese (insbesondere auch bezüglich Antibiotika und nicht­-steroidaler Antirheumatika) beinhalten. Weiterhin sollte die Anamnese Fragen bezüglich extraintestinaler Manifestationen (Mund, Haut, Augen und/oder Gelenke) sowie nach perianalen Abszessen, Fisteln und Analfissuren beinhalten.
Expertenkonsens, Empfehlung, Konsens

Hintergrund

Selbstverständlich gehört eine ausführliche Anamnese und körperliche Untersuchung zur täglichen Routine in der Inneren Medizin und ist nicht spezifisch für Patienten mit Colitis ulcerosa. Nichtsdestotrotz gibt es bestimmte Aspekte, die bei der Colitis ulcerosa (bzw. den chronischen entzündlichen Darmerkrankungen) eine besondere Rolle spielen und eine besondere Aufmerksamkeit verdienen.

Die Unterscheidung zwischen Morbus Crohn und Colitis ulcerosa kann manchmal schwierig bzw. unmöglich sein. Das Fehlen von rektalem Blutabgang oder Symptomen bei aktiven Rauchern sollte eher an einen Morbus Crohn denken lassen. Eine infektiöse oder medikamenteninduzierte Colitis sollte anamnestisch, soweit möglich, abgegrenzt werden. Die Einnahme von nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) scheint ein signifikantes Risiko zu beinhalten, eine bestehende Colitis ulcerosa zu verschlechtern[5][6][7][8].

Knapp die Hälfte der Patienten mit Colitis ulcerosa erlebt einen Verlauf der Erkrankung, der eine immunsuppressive Therapie mit Steroiden, Thiopurinen oder TNF-Antikörpern erfordert[9][10]. Das Risiko für opportunistische Infektionen unter immunsuppressiver Therapie, insbesondere unter Mehrfachimmunsuppression, ist signifikant erhöht[11]. Daher wird sowohl in einem Konsensuspapier der ECCO als auch im vorliegenden Konsensuspapier der DGVS die Erhebung und ggf. Vervollständigung des Impfstatus gefordert.

Aktives Rauchen hat einen protektiven Effekt auf die Entwicklung und den Schweregrad einer Colitis ulcerosa[12][13]. Ex-Raucher hingegen haben ein 70% höheres Risiko, eine Colitis ulcerosa zu entwickeln, diese weist häufiger einen refraktären und ausgedehnten Verlauf auf, interessanterweise auch im Vergleich zu Patienten, die nie geraucht haben. Krankenhausaufenthalte und Kolektomieraten sind bei Ex-Rauchern ebenfalls höher als bei Patienten, die nie geraucht haben[14][15]. Ex-Raucher, die wieder beginnen zu rauchen, scheinen einen milderen Verlauf der Erkrankung zu erleben[16][17]. Umstritten ist die Frage, ob Rauchen auch das Auftreten einer PSC oder das Auftreten einer Pouchitis nach Kolektomie und ileo-analer Pouchanlage verhindern kann[18][19]. Ein weiterer Zusammenhang scheint zwischen Appendektomie und der Entwicklung einer Colitis ulcerosa zu bestehen. Kohortenstudien und eine Meta-Analyse weisen darauf hin, dass eine Appendektomie in der Kindheit (wegen „echter“ Appendizitis) einen protektiven Effekt (69% Risikoreduktion) bezüglich des Auftretens und des Schweregrades einer späteren Colitis ulcerosa hat. Auch diese Daten sind nicht in allen Folgestudien bestätigt worden[16][20][21][22][23][24][25]. Dabei scheint der protektive Effekt der Appendektomie zusätzlich zum Effekt des Rauchens zu bestehen, während die Appendektomie nicht vor der Entwicklung einer PSC schützt. Eine Appendektomie nach dem Auftreten einer Colitis ulcerosa scheint keinen wesentlichen positiven Effekt mehr zu haben. Die Daten zur Appendektomie sind epidemiologisch und pathophysiologisch interessant, sie haben im klinischen Alltag allerdings keine therapeutische Konsequenz und werden daher in den Empfehlungen nicht berücksichtigt.

Die Familienanamnese hat einen besonderen Stellenwert in der Anamnese. Erstgradige Verwandte von Patienten mit Colitis ulcerosa haben ein 10–15fach erhöhtes Risiko, ebenfalls an einer Colitis ulcerosa zu erkranken[17]. Allerdings beträgt das lebenslange Risiko für erstgradige Verwandte, eine Colitis ulcerosa zu entwickeln nur ungefähr 5% (oder umgekehrt 95%, nicht an einer Colitis ulcerosa zu erkranken). Dieses ist eine wichtige Information für Patienten bei der Familienplanung. Familiäre Fälle von Colitis ulcerosa scheinen eher das weibliche Geschlecht zu betreffen, weiterhin scheint das Erkrankungsalter niedriger zu liegen im Vergleich zu sporadischen Fällen[26].

DGVS-CU-Empfehlung 2.4: Bei Erstdiagnose und bei Auftreten spezifischer Symptome sollen eine komplette körperliche Untersuchung inklusive einer oralen und perianalen Inspektion und die Beachtung eventuell vorliegender extraintestinaler Manifestationen erfolgen. Eine rektale Untersuchung soll spätestens im Rahmen der Koloskopie durchgeführt werden.
Expertenkonsens, Starke Empfehlung, Konsens

Hintergrund

Die körperliche Untersuchung ist bei Patienten mit Colitis ulcerosa in Abwesenheit extraintestinaler Manifestationen wenig spezifisch. Die klinische Symptomatik insbesondere mit Durchfällen, Tenesmen und rektalem Blutabgang ist häufig wegweisend. Bei schwerem Schub können Tachykardie, Gewichtsverlust, abdominelle Abwehrspannung und/oder abgeschwächte Darmgeräusche auftreten. Viel diskutiert, sowohl in der Arbeitsgruppe als auch im Plenum, wurde die Notwendigkeit einer perianalen Inspektion sowie der rektalen Untersuchung. Selbstverständlich ist sie nicht bei jeder Vorstellung des Patienten notwendig, sie wird in der Regel im Rahmen einer Koloskopie erfolgen. Allerdings soll hier nochmals auf das erhöhte Risiko (kolo)-rektaler Karzinome bei Colitis ulcerosa hingewiesen werden, so dass die Dokumentation der rektalen Untersuchung gerechtfertigt scheint. Explizit sollte nach extraintestinalen Manifestationen insbesondere an Augen, Mund, Gelenken und Haut sowie nach perianalen Manifestationen gefragt werden[27].

DGVS-CU-Empfehlung 2.5: Bei Kindern und Jugendlichen sollen zusätzlich die Entwicklung von Gewicht, Länge und das Pubertätsstadium bei Erstdiagnose und regelmäßig im Krankheitsverlauf erfasst werden.
Expertenkonsens, starke Empfehlung, starker Konsens

Hintergrund

Bei Kindern und Jugendlichen ist zur Diagnose von Wachstumsverzögerungen bei jeder Visite der z-Score oder das Längensollgewicht im Vergleich zu nationalen geschlechtsspezifischen Referenzwerten zu erheben. Bei Wachstumsretardierung ist durch eine Röntgenaufnahme der nicht dominanten Hand das Knochenalter zu bestimmen. Weiterhin sollte das Pubertätsstadium nach Tanner bestimmt werden[28].

DGVS-CU-Empfehlung 2.6: Die Diagnose einer Colitis ulcerosa soll auf dem Boden einer Kombination von Anamnese, klinischer Untersuchung und typischen laborchemischen, sonographischen, endoskopischen und histologischen Befunden gestellt werden.
Expertenkonsens, starke Empfehlung, Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 2.7:Bei Zweifel bezüglich der Diagnose sollte die Endoskopie inklusive Histologie-­Gewinnung im Intervall (z.B. nach 3–6 Monaten) wiederholt werden.
Evidenzgrad 4, Empfehlungsgrad B, Konsens

Hintergrund

Der natürliche Verlauf der Colitis ulcerosa ist charakterisiert durch Episoden von Krankheitsschüben, die sich mit Phasen der Remission abwechseln. Zu Beginn der Diagnose kann die Abgrenzung zu einer infektiösen Colitis schwierig sein und erst der Verlauf zeigt den chronischen Charakter der Erkrankung (siehe unten). Selten (nur ca. 5% der Patienten) kann der Krankheitsverlauf auch kontinuierlich ohne intermittierende Remissionsphasen verlaufen. Ebenso häufig kann sich die Colitis ulcerosa auch als einzelner Schub mit anschließender prolongierter andauernder Remission präsentieren[29]. Eine zügige Etablierung der Diagnose inklusive Ausdehnung und Schweregrad des Schubes ermöglicht eine optimale Therapiestrategie. Ein Gold-Standard für die Diagnosestellung der Colitis ulcerosa existiert allerdings nicht. Die Diagnose beruht auf der Kombination typischer Befunde in der Anamnese, Endoskopie, aus sonographisch/radiologischen Techniken und der Histopathologie. Die pathomorphologischen Kriterien ergeben sich aus der Biopsieentnahme bei der Endoskopie oder aus der Aufarbeitung von Operationspräparaten. Normalbefunde in der Histopathologie der Schleimhautbiopsien schließen eine aktive Colitis ulcerosa aus. Nach Etablierung der Diagnose ändert sich bei ca. 10% der Patienten innerhalb der ersten 5 Jahre nach Diagnosestellung die Diagnose zu einem Morbus Crohn, oder die Diagnose einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung wird insgesamt verworfen. Daher ist, insbesondere bei Zweifeln an der Diagnose, die endoskopische und histopathologische Bestätigung durch eine erneute Endoskopie mit Histologiegewinnung geboten[30]. Bei einer Minderheit der Patienten wird es auch im Verlauf nicht möglich sein, die exakte Zuordnung zu den Entitäten Colitis ulcerosa und Morbus Crohn vorzunehmen, hier spricht man von der sogenannten „indeterminierten Colitis“ (oder nach der Montreal Working Party 2005: Inflammatory Bowel Disease unclassified (IBDu)[2][31].

DGVS-CU-Empfehlung 2.8: Die initiale Labordiagnostik sollte neben dem Blutbild mindestens folgende Parameter enthalten: Entzündungsstatus, Eisenhaushalt, Nierenfunktion, Transaminasen und Cholestaseparameter.
Evidenzgrad 4, Empfehlungsgrad B, starker Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 2.9: Für die begleitende laborchemische Diagnostik eines Ansprechens auf die Therapie können CRP und/oder fäkale Neutrophilenmarker als laborchemische Verlaufsparameter herangezogen werden.
Evidenzgrad 2, Empfehlungsgrad 0, mehrheitliche Zustimmung

Hintergrund

Bei jedem Patienten mit aktiver Colitis ulcerosa sollte als minimale Labordiagnostik ein Blutbild, inflammatorische Marker (CRP), Parameter des Eisenhaushaltes, Nierenretentionsparameter, Transaminasen und Cholestaseparameter erhoben werden. Dabei können die Laborwerte, insbesondere bei milder bis moderater Colitis ulcerosa und/oder distalem Befallsmuster durchaus normal ausfallen. Ausgenommen bei der Proktitis, bei der in der Regel keine auffälligen Laborwerte zu erwarten sind, korreliert das C-reaktive Protein mit der Ausdehnung der Erkrankung sowie schwach mit der klinischen Aktivität[32][33]. Der CRP-Anstieg fällt bei Patienten mit Colitis ulcerosa in der Regel geringer aus als bei Patienten mit Morbus Crohn, kann jedoch bei CRP-positiven Patienten durchaus auch als Marker für die klinische und endoskopische Krankheitsaktivität herangezogen werden[34]. Bei Patienten mit schwerer Krankheitsaktivität ist in der Regel auch die BSG erhöht, und es besteht eine Anämie. Die Wertigkeit fäkaler Stuhlmarker und insbesondere Calprotectin als Marker für die klinische und endoskopische Entzündungsaktivität bei Colitis ulcerosa konnte in mehreren Studien herausgestellt werden[35][36][37][38]. Allerdings können naturgemäß weder serologische Marker wie das CRP noch fäkale Entzündungsmarker die Colitis ulcerosa von einer infektiösen Ursache differenzieren. Zwei kleine Studien berichten über einen Stellenwert von Procalcitonin zur Abgrenzung selbstlimitierender Kolitiden[39][40]. Insbesondere bei der Erstdiagnostik sind zur Abgrenzung und zur Diagnostik von selbstlimitierenden infektiösen Kolitiden Stuhlkulturen hilfreich[41][42](siehe DGVS-CU-Empfehlung 2.10).

Bezüglich des Eisenhaushaltes ist das Ferritin nur bedingt hilfreich, da es im Schub als Akutphaseprotein erhöht sein kann und damit keinen Rückschluss auf die Eisenspeicher zulässt. Daher sollten im Zweifel die Bestimmung der Transferrinsättigung bzw. des löslichen Transferrinrezeptors hinzugezogen werden[43][44][45][46].

Die routinemäßige Bestimmung von perinukleären anti-neutrophilen cytoplasmatischen Antikörpern (pANCA) für die Colitis ulcerosa und anti-Saccharomyces cerevisiae Antikörpern (ASCA) für den Morbus Crohn zur Differenzierung der beiden Krankheitsentitäten wird wegen der niedrigen Sensitivität nicht empfohlen[47], kann allerdings im Einzelfall hilfreich sein. In den meisten Publikationen werden pANCA bei maximal 65% der Patienten mit Colitis ulcerosa und in weniger als 10% bei Patienten mit Morbus Crohn beschrieben[48][49]. Eine große Metaanalyse mit Berücksichtigung von 60 Studien konnte zeigen, dass die Sensitivität für die Detektion eines Morbus Crohn bei der Konstellation ASCA+/pANCA- bei 55% liegt (Spezifität 93%), während die Sensitivität für die Detektion einer Colitis ulcerosa bei der Konstellation pANCA+ bei 55% (Spezifität 89%) und bei pädiatrischen Patienten sogar noch höher liegt (70% bzw. 93%)[50].

DGVS-CU-Empfehlung 2.10: Eine intestinale Infektion sollte bei Erstdiagnostik und bei einer Schubsymptomatik im Verlauf ausgeschlossen werden.
Evidenzgrad 4, Empfehlungsgrad B, Konsens
Bei der Erstdiagnostik sollte eine mikrobiologische Stuhl­-Diagnostik auf bakteriell infektiöse Erreger inklusive Clostridium-difficile-­Toxin erfolgen.
Evidenzgrad 2, Empfehlungsgrad B, Konsens
Bei Patienten mit entsprechender Reiseanamnese sollte eine ergänzende Diagnostik bezüglich landestypischer Erreger durchgeführt werden.
Evidenzgrad 4, Empfehlungsgrad B, Konsens

Hintergrund

In der initialen Diagnostik ist die Abgrenzung gegenüber infektiösen, in der Regel selbst limitierten Ursachen wichtig. Stuhlproben sollten untersucht werden auf die häufigen Erreger inklusive Campylobacter spp, Escherichia coli 0157:H7 und Clostridium-difficile-Toxin A und B. Bei entsprechender Anamnese können spezielle Stuhluntersuchungen sinnvoll sein, wie die Stuhlmikroskopie und Stuhlantigendiagnostik auf Amöben oder andere Parasiten. Auf die spezifische Diagnostik wird ausführlich im Infektionskapitel eingegangen.

DGVS-CU-Empfehlung 2.11: Bei etablierter Colitis ulcerosa soll bei schwerem Schub und bei therapierefraktärem Verlauf bzw. vor Intensivierung einer immunsuppressiven Therapie eine mikrobiologische Diagnostik inklusive Untersuchungen auf Clostridium-difficile-Toxin und Cytomegalievirus erfolgen.
Evidenzgrad 2, Empfehlungsgrad A, starker Konsens

Hintergrund

Im weiteren Verlauf muss nicht bei jedem Schub die Stuhldiagnostik wiederholt werden[42][51]; allerdings sollte insbesondere die Diagnostik auf C. difficile [52][53][54]und Cytomegalievirus (CMV)-(Re‑)Infektionen [55][56][57][58]bei schweren oder refraktären Verläufen erfolgen oder falls anamnestisch dem Schub eine Einnahme von Antibiotika vorausgegangen ist (siehe auch Kapitel 4: Infektionen).

DGVS-CU-Empfehlung 2.12: Die quantitative Bestimmung von fäkalen Neutrophilenmarkern (z.B. Calprotectin) sollte in der klinischen Differentialdiagnostik zur Abgrenzung der Beschwerden gegenüber einer (funktionellen) Reizdarmsymptomatik genutzt werden.
Evidenzgrad 2, Empfehlungsgrad B, Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 2.13: Zur Verlaufsdiagnostik bei etablierter Colitis ulcerosa sollte die quantitative Bestimmung von fäkalen Neutrophilenmarkern im Stuhl herangezogen werden.
Evidenzgrad 1, Empfehlungsgrad B, starker Konsens

Hintergrund

Verschiedene fäkale Entzündungsmarker wie Calprotectin, Lysozym, PMN-Elastase, Lactoferrin und S100A12 sind bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen untersucht worden[59][60][61][62]. Calprotectin und Lactoferrin scheinen hierbei die höchste Sensitivität für eine intestinale Entzündung aufzuweisen und korrelieren mit dem klinischen und endoskopischen Entzündungsgrad der Colitis ulcerosa[63][64]. Fäkale Marker sind nicht in der Lage, zwischen verschiedenen Ursachen einer intestinalen Entzündung zu unterscheiden. Aus diesem Grund ist der diagnostische Nutzen in der Primärdiagnostik der Colitis ulcerosa limitiert. Allerdings können fäkale Marker zur Abgrenzung funktioneller Beschwerden und insbesondere in der pädiatrischen Diagnostik hilfreich sein. In mehreren Untersuchungen konnte belegt werden, dass sowohl pädiatrische als auch erwachsene Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen signifikant höhere fäkale Calprotectinwerte aufweisen als die Normalbevölkerung und als Patienten mit Reizdarmsyndrom. Die Marker können daher sehr gut als Differenzierungsmarker zum Reizdarmsyndrom bzw. zu nicht-entzündlichen Ursachen intestinaler Beschwerden eingesetzt werden, insbesondere in der Pädiatrie[65][66][67][68].

Darüber hinaus konnte in mehreren Studien gezeigt werden, dass u.a. Calprotectin als Marker für die Früherkennung von Rezidiven bei Colitis ulcerosa herangezogen werden kann, da endoskopische Rezidive mit hoher Sensitivität und Spezifität vor Auftreten einer klinischer Symptomatik erkannt werden[37][38][69][70]. Im klinischen Alltag können die fäkalen Neutrophilenmarker daher hilfreich sein, um Beschwerden der Patienten besser einordnen zu können. Aus dem individuellen longitudinalen Profil der Neutrophilenmarker können Rückschlüsse auf die Aktivität der Erkrankung gezogen werden.

Endoskopische Diagnostik

DGVS-CU-Empfehlung 2.14: Bei Verdacht auf Colitis ulcerosa sollte eine Ileokoloskopie mit Biopsien aus dem term. Ileum und allen Kolonsegmenten unter Einschluss des Rektums (zumindest zwei Biopsien/Segment; Einsendung in getrennten Probengefäßen) erfolgen, um die Diagnose zu stellen und die Ausdehnung der Erkrankung festzustellen.
Evidenzgrad 4, Empfehlungsgrad B, Konsens

Hintergrund

Die komplette Koloskopie mit Intubation des terminalen Ileums und segmentaler Entnahme von Darmbiopsien wird bei Patienten mit Verdacht auf Colitis ulcerosa in der Erstdiagnostik einer Sigmoidoskopie vorgezogen, um einerseits das Befallsmuster klassifizieren zu können und andererseits eine Ileitis terminalis Crohn weitgehend auszuschließen[71][72]. Dieses Vorgehen erscheint kosteneffektiver zu sein als eine Indexsigmoidoskopie[73][74].

Im Rahmen der Erstdiagnostik sollten zumindest jeweils 2 Stufenbiopsien aus dem Ileum und aus allen Colonabschnitten unter Einbeziehung des Rektums gewonnen werden und die bioptischen Proben bezüglich ihrer Lokalisation getrennt gekennzeichnet sein.

Eine wiederholte endoskopische Diagnostik mit entsprechender histopathologischer Begutachtung im Intervall kann bei unklaren Fällen notwendig sein. Bei ca. 10% der Patienten wurde eine Rücknahme der Diagnosestellung einer Colitis ulcerosa bzw. eine Änderung in einen Morbus Crohn innerhalb der ersten fünf Jahre beschrieben[75]. Bei Patienten mit akuter, schwerer Colitis wird die Durchführung einer kompletten Koloskopie nicht empfohlen, und sollte zunächst durch eine Sigmoidoskopie ersetzt werden.

DGVS-CU-Empfehlung 2.15: Eine routinemäßige Koloskopie sollte bei Patienten mit Colitis ulcerosa in der Remission bis zum Beginn der Karzinomüberwachung nicht erfolgen.
Expertenkonsens, Empfehlung, starker Konsens
Eine erneute endoskopische Diagnostik in der klinischen Remission kann zur Beurteilung des Therapieansprechens und unter Immunsuppression oder biologischer Therapie unter dem Aspekt einer Therapiedeeskalation erwogen werden.
Expertenkonsens, Empfehlung offen, starker Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 2.16: Eine endoskopische Evaluation kann bei therapierefraktären Verläufen zur Bestätigung der Aktivität der Erkrankung und zum Ausschluss von infektiösen oder anderen Komplikationen durchgeführt werden.
Expertenkonsens, Empfehlung offen, Konsens

Hintergrund

Trotz der Wichtigkeit zur Beurteilung der Krankheitsausdehnung bei der Festlegung der Prognose, der Notwendigkeit zur Überwachung und der Wahl der Therapie, wurde bisher noch nicht die Angemessenheit regelmäßiger Wiederholungsuntersuchungen nach einer Indexkoloskopie untersucht. Eine medikamentös induzierte klinische Remission muss nicht zwingend mit einer endoskopisch- oder histologisch-erfassten Remission einhergehen[76]. Es gibt andererseits zahlreiche Hinweise, dass eine sogenannte Mukosaheilung mit einem günstigeren klinischen Ausgang assoziiert ist[77]. In systematischen Reviews konnte eine Assoziation zwischen der Mukosaheilung und der Vermeidung einer Kolektomie, dem Erreichen einer steroid-freien und klinischen Remission nachgewiesen werden[78][79], daher kann eine endoskopische Kontrolle nach einer medikamentösen Remissionsinduktion erwogen werden.

Gleichsam kann der Mukosaaspekt auch in den Entscheidungsprozess einer Therapiedeeskalation bei stabiler klinischer Remission unter Immunsuppression/ Biologikatherapie herangezogen werden. Auch wenn die Datenlage bei der Colitis ulcerosa diesbezüglich unzureichend ist, so sind die Ergebnisse bei Morbus Crohn vielversprechend[80].

Zur Bestimmung der klinischen oder endoskopischen Entzündungsaktivität stehen zahlreiche Indices zur Verfügung. In der täglichen Routine werden diese Indices selten eingesetzt, finden ihre Anwendung aber im Rahmen von klinischen Studien. Zur Evaluation der endoskopischen Inflammation wird oftmals der endoskopische Mayo Score verwendet[81]. Den einzig validierten endoskopischen Aktivitäts-Index stellt der Ulcerative Colitis Endoscopic Index of Severity (UCEIS) dar[82].

Klinisch wird vor allem die Klassifikation einer schweren Colitis ulcerosa nach Truelove und Witts aus dem Jahr 1955[83] bis heute weitgehend verwendet, da sie einfach zu merken und anzuwenden ist. Diese Klassifikation wird immer noch als das Verfahren der Wahl angesehen, um Patienten zu identifizieren, die eine sofortige Krankenhauseinweisung und eine intensive Therapie benötigen[84]. Für pädiatrische Patienten hat sich der PUCAI nach Turner etabliert[85].

Differentialdiagnostische Abgrenzung zum Morbus Crohn

DGVS-CU-Empfehlung 2.17: Bei nicht eindeutig zu klassifizierender Colitis sollte eine Diagnostik des oberen Gastrointestinaltraktes mittels Ösophagogastroduodenoskopie (mit Biopsien) und des mittleren Gastrointestinaltraktes mittels MRT des Dünndarms und/oder abdomineller Sonographie durchgeführt werden.
Expertenkonsens, Empfehlung, starker Konsens

Hintergrund

Bei diagnostischen Unklarheiten (z.B. Aussparung des Rektums, ungewöhnliche Symptome, endoskopische Hinweise für eine Backwash-Ileitis) sollte differentialdiagnostisch das Vorliegen eines Morbus Crohn bedacht werden und in Abhängigkeit vom klinischen Kontext eine entsprechende Diagnostik des oberen und mittleren Verdauungstraktes durchgeführt werden. Hierbei sollte analog zu den bestehenden DGVS-Leitlinien zur Diagnostik und Therapie des Morbus Crohn verfahren werden[86].

Ultraschall

DGVS-CU-Empfehlung 2.18: Die hochauflösende abdominelle Sonografie sollte Bestandteil der Diagnostik bei der Erstdiagnose und in der Verlaufsdiagnostik sowie beim schweren akuten Schub zur Erfassung von Komplikationen sein.
Evidenzgrad 2, Empfehlungsgrad B, starker Konsens

Hintergrund

Der transabdominelle Ultraschall kann mit einer Sensitivität von bis zu 90% Entzündungen im Bereich des Dickdarms detektieren. Die Sonographie hat den Vorteil, preiswert und nicht invasiv zu sein. Wie alle anderen diagnostischen Erfahren auch ist die Genauigkeit des Verfahrens abhängig von der Erfahrung des Untersuchers. Darüber hinaus besteht eine geringe Spezifität zur Differenzierung einer Colitis ulcerosa von anderen Ursachen einer Dickdarmentzündung[87][88][89]. In der Hand des geübten Untersuchers kann sowohl die Aktivität der Erkrankung als auch die Krankheitsausdehnung zuverlässig bestimmt werden[90][91][92][93][94][95]. Es besteht eine gute Korrelation der Sonographie mit der endoskopischen Aktivität und durch die gute Korrelation mit dem Therapieansprechen kann die Methode auch als prognostisches Verfahren angewandt werden[90]. Die Dopplersonographie der Arteria mesenterica superior und inferior wurde angewandt, um die Krankheitsaktivität und das Risiko eines Rezidivs zu evaluieren. Sie sollte jedoch aufgrund der unzureichenden Datenlage und der geringen flächendeckenden Nutzung zum gegenwärtigen Zeitpunkt nicht als Standardverfahren verstanden werden[96][97]. Für die kontrastverstärkte Ultraschall-Untersuchung (CEUS) wurde eine Korrelation mit der histologischen Entzündungsaktivität nachgewiesen, aufgrund der zum gegenwärtigen Zeitpunkt unzureichenden Datenlage kann allerdings keine Empfehlung zur Anwendung als Standardverfahren gegeben werden[98].

Kolonstenose bei Colitis ulcerosa

DGVS-CU-Empfehlung 2.19: Da das Vorliegen einer Kolonstenose bei Colitis ulcerosa malignitätsverdächtig ist, sollte eine ausgiebige Biopsieentnahme aus dem Bereich der Stenose erfolgen und zusätzlich eine bildgebende Diagnostik (z.B. CT, MRT) erfolgen. Bei unklarer Dignität einer Kolonstenose sollte die Entscheidung zur Operation großzügig gestellt werden.
Evidenzgrad 4, Empfehlungsgrad B, Konsens

Hintergrund

Bei langjähriger Colitis ulcerosa ist eine Kolonstriktur bzw. -stenose als ein Hinweis auf das Vorliegen eines kolorektalen Karzinoms zu interpretieren; dieser erfordert daher eine histologische Abklärung[99]. Eine definitive endoskopisch-histologische Klärung ist wegen des submukösen Wachstums des Colitis-ulcerosa-assoziierten Karzinoms häufig schwierig[100][101]. Aus dem Grund wird eine entsprechende Empfehlung zur großzügigen Stellung einer OP-Indikation als gerechtfertigt angesehen. Wenn eine Koloskopie aufgrund einer Stenose bzw. Striktur inkomplett ist, sollte eine CT- oder MR-Kolonografie durchgeführt werden. Eine CT-Kolonografie oder eine MR-Kolonografie kann die Schleimhautbeschaffenheit und Ausdehnung der Colitis proximal der Striktur identifizieren, möglicherweise jedoch nicht alle Läsionen, die im Rahmen einer Koloskopie sichtbar sind, zur Darstellung bringen[102][103]. In einer retrospektiven Kohortenanalyse bei Patienten mit einer Kolonstenose bei Morbus Crohn und bei Colitis ulcerosa, die präoperativ keine Malignitätszeichen aufwiesen, wurde in 7,8% der Fälle postoperativ bei den Colitis ulcerosa Patienten ein Kolonkarzinom diagnostiziert[104]. Bei unklaren Befunden sollte daher die chirurgische Resektion erfolgen. Trotz der reduzierten Evidenzlage wurde hier diese Empfehlung ausgesprochen, um jede Verzögerung einer Operation angesichts eines möglichen Kolonkarzinoms zu vermeiden[104].

Pädiatrie

DGVS-CU-Empfehlung 2.20: Die Diagnose einer Colitis ulcerosa sollte bei Kindern bei Vorliegen von chronischen (>4 Wochen) oder rezidivierenden (>2 Episoden innerhalb von 6 Monaten) blutigen Durchfällen nach Ausschluss einer infektiösen Genese in Betracht gezogen werden.
Evidenzgrad 4, Empfehlungsgrad B, Konsens

Hintergrund

Kinder mit einer Colitis ulcerosa weisen in der Regel typische Symptome wie Anämie (84%), chronische Diarrhö (74%) und abdominelle Schmerzen, vorwiegend in Form von Tenesmen (62%), auf[105]. Bei chronischen (> 2 Wochen) oder rezidivierenden Durchfällen sollte auch ohne Blutbeimengungen eine Abklärung erfolgen. Gewichtsverlust ist weniger typisch bei der Colitis ulcerosa (35%) als beim Morbus Crohn (58%). Das häufigste extraintestinale Symptom stellen Arthropathien dar (10%). Hautmanifestationen sind selten. Gegenüber erwachsenen Patienten liegt in drei Viertel der Fälle eine ausgedehnte Colitis ulcerosa vor, während ein distaler Befall die Ausnahme darstellt. Über 50% der Patienten mit Colitis ulcerosa weisen jährlich mindestens ein Rezidiv auf. Die Diagnose einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung wird bestätigt durch klinische Evaluation und eine Kombination von biochemischen, endoskopischen, histologischen und bei Verdacht auf Morbus Crohn auch radiologischen (MRT-Enterografie oder -Enteroklysma) Untersuchungen. Die diagnostischen Kriterien entsprechen denen bei erwachsenen Patienten[106].

DGVS-CU-Empfehlung 2.21: Die initiale Diagnostik bei Kindern und Jugendlichen mit Verdacht auf eine chronisch entzündliche Darmerkrankung soll eine Ileokoloskopie mit Entnahme von Stufenbiopsien aus dem term. Ileum und allen Kolonsegmenten beinhalten.
Evidenzgrad 4, Empfehlungsgrad A, starker Konsens
Im gleichen Untersuchungsgang sollte eine Ösophagogastroduodenoskopie mit Entnahme von Stufenbiopsien erfolgen.
Evidenzgrad 4, Empfehlungsgrad B, starker Konsens

Hintergrund

Für das diagnostische Vorgehen wurden von einer Arbeitsgruppe der European Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) Empfehlungen festgelegt[107]. Kinder mit Verdacht auf eine chronisch entzündliche Darmerkrankung sollen eine komplette Koloskopie mit Intubation des terminalen Ileums und Entnahme von Stufenbiopsien (terminales Ileum, Coecum, Colon ascendens, Colon transversum, Colon descendens, Sigma und Rektum) sowie eine Ösophagogastroduodenoskopie mit Stufenbiopsien aus dem Ösophagus, Magen und Duodenum erhalten[107]. Nur bei eindeutiger Zuordnung zur Colitis ulcerosa kann auf eine Bildgebung des Dünndarms (in der Regel eine MRT-Enterografie) verzichtet werden. Im Unterschied zu erwachsenen Patienten haben drei Viertel der pädiatrischen Patienten eine ausgedehnte Colitis, sodass eine komplette Koloskopie obligat ist. Eine alleinige Sigmoidoskopie ist in der Regel nicht indiziert, mit Ausnahme einer schweren Colitis ulcerosa, bei der das Risiko einer Darmperforation erhöht ist. Die Endoskopie sollte bei pädiatrischen Patienten in Vollnarkose oder tiefer Analgosedierung durchgeführt werden. Bei Beginn der Colitis in den ersten 3 Lebensjahren, bei perianalen Läsionen, einer auffälligen Anamnese für häufige oder ungewöhnliche Infektionen unabhängig vom Alter, und Konsanguinität der Eltern sind angeborene Immundefektzustände als Ursache der Colitis durch entsprechende immunologische Untersuchungen auszuschließen. Eine allergische Colitis oder eine Nahrungsmittelallergie als modulierender Faktor der entzündlichen Aktivität sind besonders bei jüngeren Kindern mit Colitis differentialdiagnostisch zu bedenken.

Histopathologische Diagnostik – Entzündungsdiagnostik

DGVS-CU-Empfehlung 2.22: Histopathologische Kriterien, die bei der Beurteilung von Biopsien zur Diagnose einer Colitis ulcerosa herangezogen werden sollten, sind:
– diffuse panmukosale chronische Entzündung (Lymphozyten und Plasmazellen) in Kombination mit einer Störung der Kryptenarchitektur/ Kryptenatrophie,
– Plasmozytose im basalen Schleimhautstroma
– Panethzell­-Metaplasien distal der rechten Kolonflexur
– Reduktion der Anzahl von Becherzellen bzw. des Muzingehalts der Einzelzellen, kontinuierliche Verteilung der entzündlichen und strukturellen Schleimhaut-veränderungen, abnehmender Gradient von distal nach proximal
Evidenzgrad 1, Empfehlungsgrad B, starker Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 2.23: Abweichende morphologische Befundmuster können bei der Colitis ulcerosa vorkommen und sollen speziell bei pädiatrischen Patienten berücksichtigt werden.
Evidenzgrad 1, Empfehlungsgrad A, Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 2.24: Der Pathologiebefund sollte eine Aussage zur histologischen Entzündungsaktivität enthalten.
Expertenkonsens, Empfehlung, Konsens

Hintergrund

Die Diagnose einer Colitis ulcerosa basiert auf dem Nachweis einer charakteristischen Kombination von klinischen, laborchemischen, endoskopischen, radiologischen und pathomorphologischen Befunden. Einen Goldstandard für die Diagnose gibt es nicht. Auch die pathohistologische Diagnostik beruht auf der synoptischen Beurteilung einer Kombination von Charakteristika, die schwerpunktmäßig die Art und Verteilung der Entzündungsinfiltrate sowie Veränderungen der Mukosaarchitektur betreffen[108][109][110][111][112][113][114][115][116][117][118][119][120][121]. Die histologischen Einzelbefunde sind hierbei für sich genommen nicht spezifisch und können z. T. auch bei anderen Formen entzündlicher Darmerkrankungen auftreten.

Veränderungen der Mukosaarchitektur bei Colitis ulcerosa beinhalten Irregularitäten in Form, Orientierung und Größe der Krypten (>10% der Krypten; mehr als 2 verzweigte, nicht parallel orientierte Krypten in einer Biopsie)[115][117][119][121]. Der Begriff Kryptenatrophie bezeichnet den Befund einer verminderten Kryptendichte (Distanz von mehr als einem Kryptenquerschnitt zwischen 2 benachbarten Krypten) und/oder einer Distanzbildung zwischen Kryptenbasis und der Lamina muscularis mucosae, zumeist verbunden mit einem basal vermehrten mononukleären, plasmazellreichen Infiltrat[113][114][117][119]. Der Terminus „transmukosale Entzündung“ beinhaltet einen diffus gesteigerten Gehalt an mononukleären Zellen in der Lamina propria unter Einbeziehung der mittleren und basalen Schleimhautabschnitte[113][117]. Eine basale Plasmozytose ist definiert als Nachweis von Plasmazellen in den basalen Bezirken (1/5) der Lamina propria oder zwischen der Kryptenbasis und der Lamina muscularis mucosae (subkryptal)[114][115].

Die bioptische Diagnose einer Colitis ulcerosa in Abgrenzung zum Morbus Crohn und anderen entzündlichen Darmerkrankungen stützt sich insbesondere auf die Beurteilung des Ausmaßes (ausgeprägt, diffus) und der topografischen Verteilung (kontinuierliche Verteilung, abnehmender Gradient von distal nach proximal) der in der Empfehlung 2.22 genannten histopathologischen Kriterien. Daher sollen im Rahmen der Erstdiagnostik Stufenbiopsien aus dem terminalen Ileum und aus allen Kolonabschnitten unter Einbeziehung des Rektums gewonnen werden und die bioptischen Proben bezüglich ihrer Lokalisation gekennzeichnet sein. Die diagnostische Aussagekraft kann so im Vergleich zu singulären bzw. nicht systematischen Biopsien deutlich gesteigert werden[109][110][122][123][124][125]. Zum Ausschluss differenzialdiagnostisch relevanter Befunde (z.B. epitheloidzellige Granulome) ist eine Aufarbeitung der Proben in Stufen- oder Serienschnitten zu empfehlen[126][127].

Unter diesen Voraussetzungen kann die histopathologische Diagnose einer Colitis ulcerosa an Mukosabiopsien mit einer Sensitivität und Spezifität von mehr als 70%[109][110][111][116][121], in einigen Studien von bis über 90% gestellt werden[118][119][120], zumindest bei aktiver Erkrankung. Einige Autoren propagieren die Beurteilung anhand von standardisierten Score-Schemata mit numerischen Koeffizienten[118][119][120]. Die Diagnose erfordert den Nachweis von zwei bis drei der genannten histomorphologischen Kriterien.

Im Initialstadium der Erkrankung (Krankheitsdauer <4–6 Wochen) kann eine Störung der Mukosaarchitektur fehlen, eine spezifische Diagnose ist dann gegebenenfalls nicht möglich. Der Befund einer basalen Plasmozytose ist in diesem Kontext von prädiktiver Relevanz und kann als Frühzeichen einer potenziellen chronisch-entzündlichen Darmerkrankung gewertet werden[114][115][128][129].

In diagnostischer Hinsicht ist zu berücksichtigen, dass das morphologische Erscheinungsbild chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen biologischen Variationen unterliegt (phasenhafter Verlauf) und zudem durch die Therapie beeinflusst wird[130][131]. So kann es im Verlauf einer Colitis ulcerosa durchaus zur diskontinuierlichen Ausprägung des Entzündungsbildes, auch mit Aussparung des Rektums, kommen[132]. Insbesondere bei pädiatrischen CED-Patienten (jünger als 10 Jahre) ist auch ohne vorangegangene Therapie mit abweichenden Mustern zu rechnen[133][134][135][136]. Informationen zum klinischen Bild (Anamnese, Erkrankungsdauer, Art und Dauer der Therapie, Endoskopiebefund) sind daher für eine effiziente Beurteilung erforderlich und verbessern die Validität der histologischen Befundeinordnung[110]. Dies gilt insbesondere auch im Hinblick auf die differenzialdiagnostische Abgrenzung der Colitis ulcerosa von anderweitigen, ätiologisch oder phänotypisch definierten Entzündungsformen (infektiöse Colitiden, medikamentös induzierte Colitiden, Diversionscolitis, Divertikelkrankheits-assoziierte Colitis, Allergie-assoziierte Colitis u.a.)[137][138].

Die histopathologische Einordnung der Entzündungsaktivität bei der Colitis ulcerosa orientiert sich am Ausmaß der Gewebeinfiltration durch segmentkernige neutrophile Granulozyten und der hiermit assoziierten Schädigung des Darmepithels mit neutrophiler Epithelinvasion, Ausbildung von Kryptitisherden und Kryptenabszessen bis hin zu erosiven und ulzerösen Läsionen[113][116][117][119]. Histologischer Befund und klinische Krankheitsaktivität korrelieren beim individuellen Patienten nur bedingt miteinander[139]. Aus Therapiestudien gibt es allerdings Hinweise auf die Assoziation zwischen klinischer Besserung und Rückgang aktiver histologischer Veränderungen[140]. Ein aktives morphologisches Bild ist mit dem Auftreten rezidivierender Erkrankungsschübe assoziiert[141][142][143]. Eine Aussage zur histologischen Entzündungsaktivität im Pathologiebefund ist daher besonders im Hinblick auf die Verlaufsbeurteilung von Interesse. Zahlreiche Graduierungsschemata sind etabliert (z.B. Riley-Score). Die einzig bisher validierten Scores sind der Nancy histological index und der Robarts histopathology index[144][145]. Aufgrund der Heterogenität der zahlreichen verfügbaren Scores, gibt es jedoch aktuell keine Empfehlung für einen spezifischen histologischen Entzündungsscore. Der potenzielle Nutzen der Histopathologie für die Vorhersage eines Rezidivs und der Beurteilung der adäquaten Kontrolle der Entzündung hat Implikationen für das therapeutische Management und die Verringerung des Neoplasie-Risikos.

Intraepitheliale Neoplasien (IEN)

DGVS-CU-Empfehlung 2.25: Die Diagnose von intraepithelialen Neoplasien/Dysplasien bei der Colitis ulcerosa soll nach den jeweils gültigen Kriterien der WHO erfolgen; IEN/Dysplasien sollen histopathologisch graduiert werden in niedriggradig, hochgradig oder unklar (indefinite).
Expertenkonsens, starke Empfehlung, starker Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 2.26: Bei histologischer Diagnose jeder IEN/Dysplasie sollte der Prozess einer kompetenten (dokumentierten) pathologischen Zweitmeinung im Sinn eines Vier­-Augen-­Prinzips sichergestellt sein.
Evidenzgrad 3, Empfehlungsgrad B, Konsens

Hintergrund

Intraepitheliale Neoplasien/Dysplasien werden definiert als eindeutig neoplastische Läsionen des Epitheliums, welche auf die Basalmembran begrenzt sind und keine Invasion in die Lamina propria aufweisen[146]. Dysplasien sind der zuverlässigste Marker für ein erhöhtes intestinales Malignom-Risiko[147]. Intraepitheliale Neoplasien/Dysplasien werden gemäß des Grades ihrer neoplastischen Transformation histopathologisch graduiert in niedriggradig, hochgradig oder unklar (indefinite)[146]. Erschwert wird der Nachweis von IEN durch die hohe Untersuchervariabilität der Pathologen[148][149] mit einem ĸ-Wert von 0,4[150], wobei die Variabilität bei niedriggradigen und fraglichen IEN besonders hoch ist. Wegen der erheblichen therapeutischen Konsequenzen, sollte jede histopathologischeIEN/Dysplasie“-Diagnose von einem erfahrenen weiteren Pathologen durch eine Zweitbeurteilung bestätigt werden.

DGVS-CU-Empfehlung 2.27: Im Falle einer sichtbaren Läsion mit IEN/Dysplasie sollte eine Differenzierung durch den Endoskopiker der CED-­assoziierten Neoplasien in polypoide oder nicht-polypoide Läsionen, jeweils mit Angabe des IEN/Dysplasiegrades (LGIEN oder HGIEN), erfolgen, da diese Aussage von therapeutischer Bedeutung ist.
Evidenzgrad 3, Empfehlungsgrad B, Konsens

Hintergrund

In Übereinstimmung mit den Empfehlungen der ECCO[151][152] und der internationalen SCENIC Konsensuskonferenz sollen zukünftig die makroskopischen Beschreibungen von IEN/Dysplasien als DALM (Dysplasie-assoziierte Läsion oder Masse), ALM (Adenom-assoziierte Läsion oder Masse), adenomartig, nicht-adenomartig und flach nicht mehr verwendet werden, da diese makroskopischen Kriterien oftmals zur Beschreibung verschiedenartig imponierender Läsionen verwendet wurden. Sichtbare Läsionen sollen daher als polypoid oder nicht-polypoid klassifiziert werden[153].

Eine polypoide Läsion beinhaltet gestielte (Paris Klassifikation Typ 1p) oder sessile (Paris Klassifikation Typ 1s) Läsionen, welche von der Mukosa ausgehend in das Lumen hervorragen (> 2,5 mm)[153]. Diese Läsionen sind normalerweise mittels endoskopischer Resektion entfernbar[154].

Nicht-polypoide Läsionen beschreiben Paris Klassifikation Typ IIa (flat-elevated), Paris Klassifikation Typ IIb (flat-flat) und Paris Klassifikation Typ IIc (flat-depressed) Läsionen. Weiterhin umfassen diese samtartige Flecken, Plaques, irreguläre Unebenheiten und Knötchen, Verdickungen, strikturierende Läsionen und breitbasierte Massen. Diese Läsionen sind nicht immer durch eine endoskopische Resektion entfernbar[155][156][157][158]. Die Differenzierung der Läsion erfolgt aufgrund ihrer endoskopischen Erscheinung. Eine endoskopisch unsichtbare dysplastische Läsion bezeichnet eine histologisch festgestellte IEN/Dysplasie, welche während der Koloskopie nicht sichtbar war.

Überwachungskoloskopie

DGVS-CU-Empfehlung 2.28: Da die Colitis-assoziierte Kolonkarzinommortalität durch eine endoskopische Überwachung gesenkt werden kann, sollten angepasst an eine Risikostratifizierung Überwachungskoloskopien erfolgen.
Evidenzgrad 3, Empfehlungsgrad B, Konsens

Hintergrund

Die Effektivität der Überwachungskoloskopie-Programme ist bis heute nicht in randomisiert kontrollierten Studien untersucht worden. Es gibt aber eine große Anzahl von Untersuchungen als Fallkontrollstudien und auch als Fallserien, die für eine Effektivität der Vorsorgekoloskopie bei der Colitis ulcerosa sprechen[159][160][161][162][163]. Drei Fallkontrollstudien untersuchten die Effektivität der Überwachungskoloskopie bei der Colitis ulcerosa[164][165][166]. Diese drei Studien wurden dann in einer Metaanalyse zusammengefasst[167]. Bei dieser systematischen Analyse fand sich kein signifikanter Effekt auf die Mortalität der CU-Patienten mit einem kolorektalen Karzinom. Es konnte aber gezeigt werden, dass die kolorektalen Karzinome bei den Patienten, die im Rahmen eines Überwachungsprogramms gefunden wurden, in einem früheren Stadium erkannt wurden. Außerdem gibt es eine indirekte Evidenz, dass diese günstigen Effekte der Überwachungskoloskopie anscheinend weitgehend kosteneffektiv zu erbringen sind[167].

DGVS-CU-Empfehlung 2.29: Zur Festlegung der Überwachungsstrategie sollte bei allen CU-Patienten unabhängig von der Krankheitsaktivität eine Kontrollkoloskopie mit Entnahme von zumindest zwei Biopsien aus jedem Kolonsegment, zusätzlich zu gezielten Biopsien zur Erfassung des Befallmusters, 6­–8 Jahre nach Beginn der Symptomatik/Diagnosestellung erfolgen.
Evidenzgrad 2, Empfehlungsgrad B, starker Konsens

Hintergrund

Gegenüber der früheren Auffassung, dass kolorektale Karzinome relativ selten vor einer Krankheitsdauer von acht Jahren auftreten, gibt es auch Untersuchungen, die zeigen, dass ein signifikanter Anteil von kolorektalen Karzinomen auch schon vor dem 8. Krankheitsjahr auftreten kann[168][169]. Eine holländische Studie konnte zeigen, dass 22% der CU-Patienten, die ein Karzinom entwickelten, dies schon vor dem Beginn der regulären Überwachungskoloskopien zeigten[170]. Aus diesen Daten folgt die Empfehlung zwischen dem 6.-8. Erkrankungsjahr eine Kontrollkoloskopie unabhängig von der Krankheitsaktivität durchzuführen, um die Krankheitsausdehnung auch histologisch zu erheben und so das Überwachungsprogramm im Hinblick auf den zeitlichen Ablauf festlegen zu können.

DGVS-CU-Empfehlung 2.30: Wenn die Krankheitsaktivität auf das Rektum ohne Nachweis einer vorherigen oder aktuellen endoskopischen und/oder mikroskopischen Entzündung proximal zum Rektum beschränkt ist, sollte die Einbeziehung in ein regelmäßiges Überwachungskoloskopie-Programm nicht erfolgen.
Expertenkonsens, Empfehlung, starker Konsens
Zur Kontrolle und um eine Ausdehnung der Colitis ulcerosa nicht zu übersehen, kann alle 5 Jahre eine Koloskopie-Kontrolle sinnvoll sein.
Expertenkonsens, Empfehlung offen, starker Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 2.31: Bei Patienten mit Befall über das Rektum hinaus sollen regelmäßige Überwachungskoloskopien ab dem 8. Erkrankungsjahr durchgeführt werden.
Expertenkonsens, starke Empfehlung, Konsens
Die Überwachungsstrategie sollte individuell abgestimmt werden und dabei sollte sich das Intervall nach einer Risikostratifizierung richten. Nach dieser Risikostratifizierung sollte bei Patienten mit einem hohen Risiko (Stenose, IEN innerhalb der letzten 5 Jahre, ausgedehnte Colitis mit ausgeprägter Entzündung oder erstgradigem Verwandten mit KRK <50 J.) jährlich und Patienten mit einem intermediären Risiko (Colitis mit milder oder mäßiger Entzündung, viele Pseudopolypen, erstgradiger Verwandter mit KRK50 J.) alle 2­–3 Jahre und Patienten mit einem niedrigen Risiko (es liegen keine der genannten Faktoren vor) alle 4 Jahre eine Überwachungskoloskopie durchgeführt werden.
Expertenkonsens, Empfehlung, Konsens

Hintergrund

Das Kolonkarzinomrisiko ist bei Patienten mit einer Colitis ulcerosa im Vergleich zur Normalbevölkerung erhöht. Dabei hängt das Risiko von der Ausdehnung der Erkrankung ab. Nach verschiedenen Untersuchungen ist das Risiko deutlich erhöht bei einer ausgedehnten Colitis und immer noch relevant erhöht bei der Linksseitencolitis, aber nicht eindeutig erhöht bei der Proktitis ulcerosa[171].

Patienten mit Colitis ulcerosa zeigen in zahlreichen Studien ein erhöhtes Risiko für ein kolorektales Karzinom, wobei unterschiedliche Angaben über die Höhe des Risikos zu finden sind. Während frühere Studien aus Zentren – zusammengefasst in einer Metaanalyse – deutlich höhere Zahlen (KRK-Risiko bei CU-Patienten nach 10 Jahren 2%, nach 20 J. 8% und nach 30 J. 18%) aufwiesen[171], zeigten populationsbasierte Studien der letzten Jahre nur gering erhöhte Karzinomraten (KRK-Risiko nach 10 Jahren 0,6–1,2%, nach 20 Jahren 2,1–5,4% und nach 30 Jahren 4,7–7,5%)[172][173]. Lediglich in Dänemark fand sich keine erhöhte Inzidenz für das KRK bei den CU-Patienten, möglicherweise wegen einer höheren Kolektomierate in Dänemark in den Jahren der Untersuchung[168]. Die Häufigkeit korreliert mit der Erkrankungsdauer, der Ausdehnung und der entzündlichen Aktivität/Pseudopolypen[3][171][174][175][176][177].

Im Jahr 2001 publizierte Eaden eine Metaanalyse aus 116 Studien und berechnete daraus ein kumulatives Risiko für ein Colitis-Karzinom nach 30 Jahren mit 18 %[171]. In einer weiteren Metaanalyse wurde ein 2,4fach erhöhtes Risiko für ein rektales Karzinom bei CU-Patienten beschrieben[178]. In weiteren Arbeiten finden sich aber jetzt im Verlauf Hinweise, dass das kolorektale Karzinomrisiko eher abzunehmen scheint. Jess fand in ihrer Arbeit von 2013 aus Dänemark weiter kein erhöhtes KRK-Risiko für CU-Patienten mit einem Faktor von 1,12 (0,97–1,28) und Choi beschrieb in 2015 in seiner Fallserie ein nur geringer erhöhtes KRK-Risiko (10 J.: 0,1%, 20 J.: 2,9% und nach 30 J. 6,7%)[179][180].

Eine neuere australische Untersuchung[181] beschrieb ein kumulatives kolorektales Karzinomrisiko bei Colitis ulcerosa von 1% bei 10 Jahren, 3% bei 20 Jahren und 7% bei 30 Jahren. Möglicherweise spiegeln sich hier die ansteigenden Implementierungen der Überwachungsprogramme wider, ebenso wie eine effektivere entzündungskontrollierende medikamentöse Therapie[182].

Überwachungskoloskopien zielen auf die Detektion von Neoplasien mit hoher Sensitivität und Spezifität ab. Dazu gehört, dass der Darm keine wesentliche Entzündung aufweist, die als intraepithelialen Neoplasien histologisch fehlgedeutet werden könnten. In Analogie zu Vorsorgekoloskopien in der Normalbevölkerung ist davon auszugehen, dass die Qualität der Koloskopievorbereitung die Detektionsrate von Läsionen deutlich erhöht[183]. Ebenso besteht eine Korrelation zwischen der Rückzugszeit und der Detektionsrate von Neoplasien[184]. Als Neuerung in dieser Leitlinie soll das Überwachungsintervall der Vorsorgekoloskopien an eine Risikostratifizierung angepasst werden. Dafür wurden verschiedene evidenzbasierte Risikokonstellationen definiert (DGVS-CU-Tabelle 7). Angepasst an diese Risikokonstellationen liegt das Überwachungsintervall danach bei 1 Jahr, 2–3 Jahren oder 4 Jahren je nach beschriebenen Risikokonstellationen[4][148][155][174][176][182][185][186][187][188][189][190][191][192][193][194]. In manchen Studien wird auch berichtet, dass als zusätzliche Risikofaktoren ein Kolonkarzinom in der Familienanamnese, das Vorhandensein einer Backwash-Ileitis und eine Colitis-Erstmanifestation im Kindes- und Jugendalter zum Tragen kommen[171][177][195]. Die Datenlage diesbezüglich ist jedoch uneinheitlich.

DGVS-CU-Tabelle 7: Untersuchungsintervall der Überwachungskoloskopie nach Risikostratifizierung

Untersuchungsintervall ab dem 8. Erkrankungsjahr zur Überwachungskoloskopie nach Risikostratifizierung bei Colitis ulcerosa (bei Erfüllung eines Kriteriums gilt das jeweils höchste Risiko) nach Statement 2.31 und 2.32
jedes Jahr (hohes Risiko) alle 2–3 Jahre (intermediäres Risiko) alle 4 Jahre (geringes Risiko)
ausgedehnte Colitis mit hochgradiger Entzündung Colitis mit milder bis mäßiggradiger Colitis Es liegt keines der Kriterien für ein hohes oder intermediäres Risiko vor
erstgradiger Verwandter mit KRK <50 Jahre erstgradiger Verwandter mit KRK >50 Jahre
IEN in den letzten 5 Jahren viele Pseudopolypen
PSC (jährlich ab Diagnosestellung)
Stenose

DGVS-CU-Empfehlung 2.32 (modifiziert 2019): Wenn gleichzeitig eine PSC besteht, sollten die Überwachungskoloskopien unabhängig von der Krankheitsaktivität und der Ausdehnung der CU ab dem Zeitpunkt der PSC-Diagnosestellung jährlich erfolgen.
Evidenzlevel 3, Empfehlungsgrad B, Konsens
Die Überwachungskoloskopie bei PSC sollte als Chromoendoskopie oder als hochauflösende Weißlichtendoskopie (HDWLE) mit gezielten Biopsien durchgeführt werden. Zusätzlich sollten bei der PSC zufällige Stufenbiopsien entnommen werden.
Evidenzgrad 2, Empfehlungsgrad B, Konsens

Hintergrund

Eine besondere Risikogruppe sind Patienten, die gleichzeitig eine primär sklerosierende Cholangitis (PSC) haben. Eine Metaanalyse ergab ein fünffach erhöhtes Karzinomrisiko[4][187]. Deshalb sollten diese Patienten auch schon ab der Diagnosestellung jährlich in ein Überwachungskoloskopie-Programm einbezogen werden. In verschiedenen weiteren Untersuchungen zeigte sich, dass das Risiko eines kolorektalen Karzinoms bei CU-Patienten mit PSC nicht nur 5-mal höher[4] ist, sondern dass es auch früher auftritt[148] und häufiger im rechtsseitigen Kolon zu finden ist[187].

Eine jüngere Arbeit zeigt in einer Kohorte von 1.000 prospektiv untersuchten Patienten mit CU und MC, die mittels Chromoendoskopie untersucht wurden, dass der Anteil von Patienten mit einer neu entdeckten Neoplasie, die durch zusätzlich durchgeführte randomisierte Stufenbiopsien in makroskopisch unauffälliger Schleimhaut entdeckt wurden, bei etwa 15% liegt [196]. Die zusätzliche Entdeckung von Neoplasien durch randomisierte Biopsien war u.a. assoziiert mit dem gleichzeitigen Auftreten einer PSC. Wenngleich die Datenlage hierzu in der Literatur nicht völlig konsistent ist, wird daher in dieser Situation aufgrund des besonders hohen Risikos für die Entstehung eines kolorektalen Karzinoms zusätzlich zu den gezielten Biopsien aus suspekten Arealen die Entnahme von 4 quadrantenförmigen Stufenbiopsien alle 10 cm aus endoskopisch unauffälliger Schleimhaut empfohlen.

DGVS-CU-Empfehlung 2.33: Die Überwachungskoloskopie mit Biopsieentnahme sollte möglichst in der Remissionsphase durchgeführt werden, da die histomorphologische Abgrenzung von entzündlichen gegenüber neoplastischen Veränderungen sonst schwierig sein kann.
Evidenzgrad 4, Empfehlungsgrad B, Konsens

Hintergrund

Befindet sich das Colon nicht in einem weitgehend entzündungsfreien Zustand, können entzündliche Veränderungen Ähnlichkeiten zu IEN haben. Da es für den Pathologen schwierig sein kann, in entzündlichen Arealen eine IEN sicher zu beurteilen, kann es bei einer vom Pathologen als fragliche IEN eingestuften Läsion Sinn machen, innerhalb von 3 Monaten (ggf. nach einer Intensivierung der antiinflammatorischen Therapie) eine endoskopische Kontrolle durchzuführen.

DGVS-CU-Empfehlung 2.34: Gezielte Biopsien sollten aus allen endoskopisch suspekten Läsionen entnommen werden. Die Überwachungskoloskopie sollte in einem sauberen Darm mit ausreichender Rückzugszeit erfolgen.
Evidenzgrad 1, Empfehlungsgrad B, Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 2.35: Die Überwachungskoloskopie sollte als Chromoendoskopie mit gezielten Biopsien ohne zusätzliche zufällige Biopsien als Überwachungsverfahren der Wahl durchgeführt werden. Alternativ kann eine hochauflösende Weißlicht­-Endoskopie (HDWLE) mit gezielten Biopsien jeder sichtbaren Läsion ohne zusätzliche zufällige Biopsien mit besonderer Sorgfalt und entsprechender Rückzugszeit durchgeführt werden.
Evidenzgrad 1, Empfehlungsgrad B, Konsens
Falls die HDWLE Endoskopie nicht zur Verfügung steht sollen zusätzlich ungezielte Stufenbiopsien entnommen werden.
Evidenzgrad 2, Empfehlungsgrad A, Konsens

Hintergrund

Zur Durchführung der Überwachungskoloskopie gibt es seit vielen Jahren Diskussionen um die Rahmenbedingungen bezüglich zusätzlicher Zufallsbiopsien und/oder einer Durchführung einer Chromoendoskopie. Die Chromoendoskopie ist bei der Durchführung der Überwachungskoloskopie etabliert und zeigt gute Ergebnisse auch ohne die zusätzlichen Zufallsbiopsien. Darum wird in der Empfehlung auch die Chromoendoskopie mit gezielter Biopsie ohne Zufallsbiopsien als Überwachungsverfahren der Wahl angeführt. Hierzu gibt es zahlreiche Studien[197][198][199][200][201][202][203]. Vergleiche der Chromoendoskopie zur Dysplasiedetektion mit hoch auflösenden Endoskopen ohne Chromoendoskopie finden sich aber erst in den neueren Untersuchungen[196][203][204][205][206]. Die Entwicklung in den letzten Jahren mit „high-resolution“ Endoskopen haben hier die Detektionsrate von Dysplasien deutlich gesteigert[207].

Eine kürzlich publizierte Studie aus Japan[206] konnte zeigen, dass alleinige gezielte Biopsien bei der Durchführung einer „high-resolution“ Koloskopie der zusätzlichen Durchführung von Zufallsbiopsien nicht unterlegen sind. Es gibt weitere Untersuchungen zur Dysplasiediagnostik, die zeigen, dass die Zufallsbiopsien bei einem Setting mit einem hochauflösenden Koloskopiesystem keinen höheren Gewinn als die Untersuchungen mit nur gezielten Biopsien erbringen. In einem systematischen Review von randomisierten Studien aus Italien[204]fanden sich bei der gemeinsamen Betrachtung von drei Studien mit 190 Patienten keine Unterschiede bezüglich der Dysplasie-Erkennungsraten bei der Chromoendoskopie versus „high-resolution“ Weißlichtendoskopie (HDWLE). Der Unterschied bezüglich der Dysplasiefindung war allerdings bei dem Vergleich zwischen Chromoendoskopie und nicht hochauflösender Weißlichtendoskopie (WLE) signifikant. Zu einem ähnlichen Ergebnis kommt eine unizentrische Studie aus Kanada[205], die 454 IBD-Patienten in einem Surveillance-Programm untersuchte. Danach war das Ergebnis zur Erkennung von Dysplasien bei gezielten Biopsien besser als bei Zufallsbiopsien in der HDWLE und in der Chromoendoskopie. Dies Ergebnis fand sich aber nicht bei der normalen Weißlichtendoskopie (WLE). Eine randomisierte Multicenterstudie aus Japan bei 246 CU-Patienten verglich die gefundenen Dysplasieraten bei den Zufallsbiopsien und bei gezielten Biopsien, ganz überwiegend bei durchgeführten „high-resolution“ Endoskopien (HDWLE). In beiden Gruppen, Zufallsbiopsien und gezielte Biopsien, fanden sich gleich viele intraepitheliale Neoplasien (IEN)/Dysplasien. Diese neuen Studienergebnisse bei der HDWLE begründen auch die alternative Aufnahme der HDWLE mit gezielten Biopsien ohne Zufallsbiopsien als mögliche Option bei der Überwachungskoloskopie[196][203][204][204][205][206].

DGVS-CU-Empfehlung 2.36: Der Stellenwert der hochauflösenden virtuellen Chromoendoskopie (NBI, FICE, iScan) in Kombination mit gezielten Biopsien ohne zufällige Biopsien ist nicht ausreichend definiert und sollte deshalb nicht als alleinige Strategie verfolgt werden.
Evidenzgrad 1, Empfehlungsgrad B, starker Konsens

Hintergrund

Der Stellenwert der virtuellen Chromoendoskopie (NBI, FICE, iScan) als zusätzliches Tool für die Verbesserung der Effektivität der Überwachungskoloskopie bei der Colitis ulcerosa ist aufgrund der vorliegenden Studien nicht klar definiert und sollte deshalb nicht als alleinige Strategie verfolgt werde[208][209][210][211][212][213][214][215].

DGVS-CU-Empfehlung 2.37: Bei Vorliegen einer fraglichen IEN/Dysplasie sollte eine endoskopische Kontrolle ggf. nach Intensivierung der anti­inflammatorischen Therapie innerhalb von 3­–6 Monaten durchgeführt werden.
Evidenzgrad 2, Empfehlungsgrad B, Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 2.38: Bei dem Nachweis einer endoskopisch nicht resektablen Läsion mit IEN/Dysplasie oder eines Adenokarzinoms (B) soll wegen der hohen Assoziation mit einem metachronen oder synchronen Karzinom eine Proktokolektomie erfolgen.
Evidenzgrad 2, Empfehlungsgrad A, starker Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 2.39: Bei endoskopisch komplett resezierten polypoiden Läsionen mit Dysplasie/IEN ohne weitere Dysplasien im übrigen Kolon kann als Überwachungsstrategie die Koloskopie in jährlichen Abständen empfohlen werden.
Expertenkonsens, Empfehlung offen, Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 2.40: Nach der kompletten endoskopischen Resektion von nicht-­polypoiden Läsionen mit Dysplasie/IEN ohne weitere Dysplasien im übrigen Kolon sollte die endoskopische Überwachung in jährlichen Abständen durchgeführt werden.
Expertenkonsens, Empfehlung, Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 2.41: Falls durch Zweitbefundung histologisch bestätigte IEN/Dysplasien aus endoskopisch unauffälligen Arealen detektiert werden, sollte eine erneute endoskopische Abklärung primär durch Chromoendoskopie mit hochauflösender Weißlicht­-Endoskopie (HDWLE) durch einen in der Überwachungskoloskopie erfahrenen Untersucher erfolgen.
Expertenkonsens, Empfehlung, Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 2.42: Falls IEN/Dysplasien aus endoskopisch unauffälligen Arealen detektiert werden, sollte in Abhängigkeit der Graduierung der Dysplasie eine endoskopische und bioptische Kontrolle durchgeführt werden. Bei bestätigten niedriggradigen IEN sollte eine erneute endoskopisch/bioptische Kontrolle innerhalb von 3–6 Monaten durchgeführt werden.
Expertenkonsens, Empfehlung, Konsens
Alternativ kann auch eine Proktokolektomie mit dem Patienten diskutiert werden. Bei bestätigten hochgradigen IEN soll eine Empfehlung zur Proktokolektomie gegeben werden.
Expertenkonsens, offene Empfehlung, Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 2.43: Polypen mit Dysplasien, die sich proximal zu den Segmenten mit anamnestisch maximaler makroskopischer oder histologischer CU­-Beteiligung ergeben, werden als sporadische Adenome betrachtet und sollten bei endoskopischer Resektabilität entsprechend behandelt werden.
Expertenkonsens, Empfehlung, Konsens

Hintergrund

Der Nachweis einer intraepithelialen Neoplasie (IEN) sowie deren Gradeinteilung ist für die Beurteilung des Kolonkarzinomrisikos bei Patienten mit CU von entscheidender Bedeutung. Anhand von Kolektomiepräparaten mit nachgewiesenem Karzinom fanden sich in postoperativ ungezielt entnommenen Quadrantenbiopsien IEN bei 74% der Fälle und gleichzeitig enthielten Kolektomiepräparate ohne Karzinom in 26% der Fälle IEN in ungezielten Quadrantenbiopsien[216]. Eine Metaanalyse zeigte, dass sogar bei niedriggradigen IEN das Karzinomrisiko 9–fach erhöht ist[193].

Kolonkarzinome sind bei Patienten mit Colitis ulcerosa und Nachweis von IEN gehäuft. Grundsätzlich ist zwischen flachen und polypoiden Läsionen zu unterscheiden. Befindet sich das Colon nicht in einem weitgehend entzündungsfreien Zustand, können entzündliche Veränderungen Ähnlichkeiten zu IEN haben. Diese werden dann i.d.R. als fragliche IEN bezeichnet und eine Intensivierung der anti-inflammatorischen Therapie mit kurzfristiger Kontrolle erscheint sinnvoll. Zeigt sich dagegen eine flache, hochgradige IEN in endoskopisch unauffälligen Arealen liegt das Risiko, dass gleichzeitig ein Karzinom besteht, zwischen 42–45% und es sollte deshalb eine Proktokolektomie durchgeführt werden[176][189].

Aus flachen, niedriggradigen IEN können einerseits hochgradige IEN oder Karzinome hervorgehen, andererseits können niedriggradige IEN ein Indikator für synchrone Karzinome sein. Eine Metaanalyse errechnete ein 9–fach erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Karzinoms, wenn eine niedriggradige IEN nachgewiesen wird. Andererseits zeigen einzelne Studien, dass das Risiko für die Entwicklung eines Colitis-assoziierten KRK bei Patienten mit niedriggradigen IEN nicht oder nicht signifikant erhöht ist[190][193][194]. Eine Populations-basierte Studie konnte auch keinen vermehrten Übergang zu Karzinomen finden[192].

Der Nachweis einer IEN unabhängig vom Grad, korreliert mit einer Sensitivität und Spezifität von 74% mit einer KRK-Entstehung, während in der gleichen Studie eine hochgradige IEN zwar eine geringere Sensitivität (34%), aber mit 98% eine höhere Spezifität für einen KRK-Nachweis zeigte[216]. In einer Meta-Analyse war eine niedriggradige IEN mit einem 9–fach erhöhten KRK-Risiko und mit einem 12-fach erhöhten Risiko für eine fortgeschrittene Neoplasie korreliert[193]. In einer kürzlich veröffentlichten systematischen Metaanalyse von Kohortenstudien, war eine niedriggradige IEN mit einem jährlichen Risiko der Inzidenz eines KRK von 0,8% und einer fortgeschrittenen Neoplasie von 1,8% assoziiert. Faktoren, welche signifikant mit einer Progression der Dysplasie assoziiert waren, umfassten das Vorliegen einer PSC (OR 3,4), eine nicht sichtbare Dysplasie (OR 1,9), eine distale Lokalisation (OR 2,0) und multifokale Dysplasien (OR 3,5). Weiterhin wurde bei 17% der bei niedriggradiger IEN kolektomierten Patienten ein synchrones KRK nachgewiesen[217]. Einzelstudien, in denen kein erhöhtes Malignom-Risiko bei niedriggradiger IEN gefunden wurde, sollten im Kontext der Metaanalysen betrachtet werden[192]. Die Diagnose einer niedriggradigen IEN. ist daher mit einem substantiellen Karzinomrisiko assoziiert und hat erhebliche prognostische Implikationen[190][194][218].

Die Datenlage ist somit bei den niedriggradigen IEN kontrovers und eine engmaschige Überwachung mit bioptischer Kontrolle nach 3–6 Monaten wird als Alternative zur Kolektomie für vertretbar gehalten.

Erhabene Läsionen mit IEN wurden ursprünglich als Dysplasie-assoziierte Läsionen oder Massen (DALM) klassifiziert[156]. Das Risiko eines Kolonkarzinoms beim Vorliegen einer DALM wurde als sehr hoch eingeschätzt[189]. Die Einordnung als DALM ist aber nicht ganz einfach und wurde uneinheitlich vorgenommen. Wegen der schwierigen und uneinheitlichen Zuordnung wurde der Begriff DALM schon bei der ECCO-UC-Leitlinie 2012 verlassen und durch den Begriff „Raised Lesions with Dysplasia (RLD)“ ersetzt[185].

Solche Läsionen können auch sporadischen Adenomen ähneln und dann endoskopisch reseziert werden. Wenn die Resektion histologisch komplett ist, in der Umgebung keine IEN zu finden sind und wenn sich im Restkolon keine IEN findet, kann auf eine Kolektomie verzichtet werden. Allerdings sollten diese Patienten kurzfristig kontrolliert werden, weil diese Patienten zur Entwicklung erhabener Läsionen neigen (RLD)[219][220][221]. In einer Metaanalyse, in der der 10 Studien mit 376 Patienten eingeschlossen wurden, zeigte sich nach Resektion der Polypen ein geringes Risiko für die Entwicklung eines kolorektalen Karzinoms. Da diese Patienten jedoch ein etwa 10-fach erhöhtes Risiko für die Entwicklung weiterer Dysplasien haben, sind engmaschige Verlaufskontrollen auch nach endoskopischer Resektion indiziert[222].

Bei dem Nachweis einer nicht resektablen Resektion mit IEN/Dysplasie oder bei einem Adenokarzinom sollte wegen der hohen Assoziation mit einem metachronen oder synchronen Karzinom eine Proktokolektomie erfolgen. Bei endoskopisch komplett resezierbaren polypoiden Läsionen mit Dysplasie/IEN ohne weitere Dysplasien im übrigen Kolon sollte als Überwachungsstrategie die Koloskopie in jährlichen Abständen empfohlen werden[153]. Das gleiche Vorgehen gilt auch bei einer kompletten Resektion von nicht polypoiden Läsionen mit Dysplasie/IEN. Falls sich als Zufallsbefund aus endoskopisch unauffälligen Arealen eine durch Zweitbefundung histologisch bestätigte IEN/Dysplasie zeigt, sollte eine erneute endoskopische Abklärung primär durch eine Chromoendoskopie mit hoch auflösender Weißlichtendoskopie (HDWLE) durch einen Überwachungskoloskopie-erfahrenen Untersucher erfolgen.

Finden sich aus endoskopisch unauffälligen Arealen bestätigte niedriggradige intraepitheliale Neoplasien sollte erneut eine endoskopisch-bioptische Kontrolle innerhalb von drei bis sechs Monaten durchgeführt werden. Alternativ kann auch bei diesen Patienten eine Proktokolektomie diskutiert werden. Bei einer bestätigten hochgradigen intraepithelialen Neoplasie aus endoskopisch unauffälligen Arealen soll eine Empfehlung zur Proktokolektomie gegeben werden[153].

Polypen mit Dysplasien, die sich proximal zu den Segmenten mit Colitisbefall ergeben, werden als sporadische Adenome betrachtet und sollten bei endoskopischer Resektabilität entsprechend abgetragen werden.

DGVS-CU-Empfehlung 2.44: Beim zusätzlichen Nachweis einer PSC kann zur Prophylaxe eines Colitis-­assoziierten Karzinoms Ursodesoxycholsäure eingesetzt werden.
Evidenzgrad 2, Empfehlungsgrad 0, Konsens

Hintergrund

Eine Langzeittherapie mit 5-ASA sollte den CU-Patienten unter dem Aspekt der Karzinomprävention angeboten werden (siehe hierzu auch DGVS-CU-Empfehlung 3.18). Bei zusätzlichem PSC-Nachweis konnte in einer Follow-Up-Studie einer prospektiven, placebokontrollierten Studie (PSC-UDCA-Studie) gezeigt werden, dass Ursodesoxycholsäure das Kolonkarzinomrisiko bei Patienten mit PSC und Colitis ulcerosa um 74% vermindert[223]. Eine Querschnittsuntersuchung aus einer prospektiven Überwachungsstudie hatte zuvor eine deutliche Risikoreduktion gezeigt[224]. Einschränkend ist zu erwähnen, dass eine prospektiv-randomisierte Studie aus dem Jahr 2009 insgesamt eine leicht erhöhte Mortalität bei Patienten mit PSC unter einer Ursodesoxycholsäure-Hochdosistherapie (28–30 mg/kg/Tag) gefunden hat[225]. Vor diesem Hintergrund wird eine Behandlung mit 13–20 mg/kg KG pro Tag empfohlen.

Allgemeine Therapieziele

DGVS-CU-Statement 3.0: Das primäre Ziel der Colitis ulcerosa Therapie ist das rasche Erreichen einer klinischen Remission und die Bewahrung einer langfristigen steroidfreien klinischen und endoskopischen Remission.
Expertenkonsens, starker Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 3.1: Vor Einleitung einer antientzündlichen Therapie sollte eine Entzündungsaktivität objektiv nachgewiesen werden.
Expertenkonsens, Empfehlung, starker Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 3.2: Bei allen Patienten sollte nach erfolgreicher Schubtherapie eine langfristige Remissionserhaltungstherapie durchgeführt werden.
Expertenkonsens, Empfehlung, starker Konsens

DGVS-CU-Statement 3.3: Die Wahl und die Dauer der geeigneten Schub- und Erhaltungstherapie hängt von der Erkrankungsausbreitung, dem Erkrankungsverlauf (Häufigkeit und Schweregrad der Erkrankungsschübe), Ansprechen und Nebenwirkungen auf vorangegangene Therapien, Schweregrad des letzten Erkrankungsschubes, der remissionsinduzierenden Medikation, der Sicherheit der remissionserhaltenden Therapie und dem Potential einer Dysplasie und Krebsprävention ab.
Expertenkonsens, starker Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 3.4: Die medikamentösen Therapiemöglichkeiten und -risiken sollten gegen eine operative Therapie abgewogen werden.
Expertenkonsens, Empfehlung, starker Konsens

Therapie der unkomplizierten Colitis ulcerosa

Proktitis

DGVS-CU-Empfehlung 3.5: Eine leichte bis mäßig aktive Proktitis soll zunächst mit Mesalazin1.000 mg/d als Suppositorium einmal täglich behandelt werden.
Evidenzgrad 1, Empfehlungsgrad A, starker Konsens
Mesalazinschaum und Mesalazineinläufe stellen eine äquivalente therapeutische Alternative dar.
Evidenzgrad 2, starker Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 3.6: Bei Versagen der Monotherapie sollte die rektale Mesalazin Anwendung entweder mit topischen Steroiden oder mit einer oralen Gabe von Mesalazin freisetzenden Präparaten kombiniert werden.
Evidenzgrad 1, Empfehlungsgrad B, starker Konsens

Linksseitencolitis

DGVS-CU-Empfehlung 3.7: Eine leichte bis mäßig schwere linksseitige CU sollte initial mit rektalem Mesalazin in Form von Einläufen oder Schäumen (≥1 g/d) in Kombination mit oralen Mesalazin freisetzenden Präparaten (≥3 g/d) behandelt werden.
Evidenzgrad 1, Empfehlungsgrad B, starker Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 3.8: Die rektale Anwendung von Mesalazin-Einläufen oder Schäumen (≥1 g/d) soll der topischen Steroidtherapie vorgezogen werden.
Evidenzgrad 2, Empfehlungsgrad A, starker Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 3.9: Bei oraler Gabe von Mesalazin freisetzenden Präparaten sollte die einmal tägliche Gabe vorgezogen werden.
Evidenzgrad 2, Empfehlungsgrad B, starker Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 3.10: Eine systemische Steroidtherapie (0,5–1 mg/kg KG/d Prednisolonäquivalent) soll begonnen werden, wenn die Symptome der CU nicht auf die unter 3.5.-3.9. genannte Therapie ansprechen.
Evidenzgrad 1, Empfehlungsgrad A, starker Konsens
Budesonid MMX 9 mg/d sollte bei leichter bis mäßig aktiver linksseitiger CU bei unzureichendem Ansprechen oder einer Unverträglichkeit von 5-Aminosalizylaten freisetzenden Präparaten eingesetzt werden.
Evidenzgrad 1, Empfehlungsgrad B, starker Konsens

Ausgedehnter Befall

DGVS-CU-Empfehlung 3.11: Bei ausgedehntem Befall soll eine leicht bis mäßig schwere CU zunächst mit einem oralen Mesalazin freisetzenden Präparat in einer Dosierung ≥3 g/d in Kombination mit Mesalazineinläufen oder -schäumen behandelt werden.
Evidenzgrad 1, Empfehlungsgrad A, starker Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 3.12: Eine systemische Steroidtherapie (0,5–1 mg/kg KG/d Prednisolonäquivalent) soll begonnen werden, wenn die Symptome der CU nicht auf die unter 3.5–3.9 und 3.11 genannten Therapien ansprechen oder bereits bei Diagnosestellung eine schwere Form der Colitis vorliegt.
Evidenzgrad 1, Empfehlungsgrad A, starker Konsens

Remissionserhaltung bei primär unkomplizierter Colitis ulcerosa

DGVS-CU-Empfehlung 3.13: 5-Aminosalizylate sollen primär als remissionserhaltende Therapie eingesetzt werden, wenn ein Ansprechen auf Aminosalizylate oder Steroide besteht.
Evidenzgrad 1, Empfehlungsgrad A, starker Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 3.14: Der Weg der Applikation von 5-Aminosalizylaten soll sich nach dem Befallsmuster der Erkrankung richten. Die Proktitis und die linksseitige Colitis sollten primär rektal therapiert werden.
Evidenzgrad 1, Empfehlungsgrad A, starker Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 3.15: Eine Kombination von oralen und rektalen 5-Aminosalizylaten soll als Zweitlinien- Erhaltungstherapie verwendet werden.
Evidenzgrad 1, Empfehlungsgrad A, starker Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 3.16: Zur Remissionserhaltung sollen Dosierungen der 5-Aminosalizylate verwendet werden, für die klinische Wirksamkeit nachgewiesen wurde (siehe DGVS-CU-Tabelle 8).
Evidenzgrad 1, Empfehlungsgrad A
Es soll bevorzugt eine tägliche Einmalgabe verabreicht werden.
Evidenzgrad 2, Empfehlungsgrad A
Angesichts des Nebenwirkungsprofils bei vergleichbarer Effizienz sollte Mesalazin der Vorzug gegenüber Sulfasalazingegeben werden.
Evidenzgrad 1, Empfehlungsgrad B
Eine remissionserhaltende Therapie mit 5-Aminosalizylaten sollte bei Effektivität mindestens 2 Jahre durchgeführt werden.
Evidenzgrad 2, Empfehlungsgrad B, Starker Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 3.17:Der apathogene Escherichia (E.) coli-Stamm Nissle 1917 sollte als Alternative zu 5-Aminosalizylaten in Erwägung gezogen werden.
Evidenzgrad 1, Empfehlungsgrad B, Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 3.18: Eine Langzeittherapie mit 5-ASA sollte den CU-Patienten unter dem Aspekt der Karzinomprävention angeboten werden.
Evidenzgrad 2, Empfehlungsgrad B, Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 3.19: Bei erneuten Schüben soll die remissionserhaltende Therapie eskaliert werden.
Evidenzgrad 2, Empfehlungsgrad A, starker Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 3.20: Möglichkeiten zur stufenweisen remissionserhaltenden Therapieeskalation sind eine Dosiseskalation einer oralen/rektalen Kombinationstherapie mit
– Aminosalizylaten (Evidenzgrad 1, Empfehlungsgrad A)
– anti-TNF-Therapie (Evidenzgrad 1, Empfehlungsgrad A)
Therapie mit Vedolizumab (Evidenzgrad 1, Empfehlungsgrad A) oder
– Therapie mit Thiopurinen (Evidenzgrad 2, Empfehlungsgrad B).Starker Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 3.21: Kortikosteroide sollen zur Remissionserhaltung nicht eingesetzt werden.
Evidenzgrad 1, Empfehlungsgrad A, starker Konsens

Komplizierte Verlaufsformen der Colitis ulcerosa/Schwere Colitis ulcerosa

DGVS-CU-Empfehlung 3.22: Patienten mit einem schweren akuten Schub einer Colitis ulcerosa sollten stationär behandelt werden.
Evidenzgrad 1, Empfehlungsgrad B, starker Konsens
Die Behandlung sollte in enger Zusammenarbeit in einem interdisziplinären Team inkl. eines erfahrenen Abdominalchirurgen erfolgen.
Evidenzgrad 3, Empfehlungsgrad B, starker Konsens

Konventionelle Therapie

DGVS-CU-Empfehlung 3.23: Ein schwer verlaufender Schub einer Colitis ulcerosa soll mit einer systemischen Steroidtherapie (z.B. 1 mg/kg KG Prednisolonäquivalent pro Tag) behandelt werden.
Evidenzgrad 2, Empfehlungsgrad A, starker Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 3.24: Patienten mit einem schweren akuten Schub sollten eine Thromboseprophylaxe erhalten.
Evidenzgrad 3, Empfehlungsgrad B, starker Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 3.25: Zur Beurteilung des Ansprechens der systemischen Steroidtherapie sollten das klinische Bild und objektivierbare Parameter herangezogen werden.
Evidenzgrad 4, Empfehlungsgrad B, starker Konsens

Colitis ulcerosa refraktär auf systemische Steroidtherapie

DGVS-CU-Empfehlung 3.26 (modifiziert 2020): Patienten mit einer Colitis ulcerosa mit mittelschwerer bis schwerer Krankheitsaktivität, welche unzureichend auf die Behandlung mit systemischen Steroiden ansprechen bzw. bei denen Kontraindikationen oder Intoleranzen vorliegen, sollten mit TNF-Antikörpern (Evidenzgrad 2, Empfehlungsgrad B), Tofacitinib (Evidenzgrad 2, Empfehlungsgrad B), Ustekinumab (Evidenzgrad 2, Empfehlungsgrad B) oder mit Ciclosporin A (Evidenzgrad 1, Empfehlungsgrad B) oder Tacrolimus (Evidenzgrad 2, Empfehlungsgrad B) behandelt werden. Im Falle von Infliximab sollte vorzugsweise eine Kombinationstherapie mit einem Thiopurin eingesetzt werden (Evidenzgrad 2, Empfehlungsgrad B). Bei der Therapieentscheidung sollte eine Proktokolektomie mit in Erwägung gezogen werden (Evidenzgrad 5, Empfehlungsgrad B).
Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 3.27: Patienten mit einer Colitis ulcerosa mit fulminanter Krankheitsaktivität, welche refraktär auf die Behandlung mit intravenösen Steroiden sind, sollten mit Infliximab (vorzugsweise als Kombinationstherapie mit einem Thiopurin) (Evidenzgrad 2, Empfehlungsgrad B) oder mit Ciclosporin A (Evidenzgrad 1, Empfehlungsgrad B) oder Tacrolimus (Evidenzgrad 2, Empfehlungsgrad B) behandelt werden.
Eine Proktokolektomie sollte mit in Erwägung gezogen werden
Evidenzgrad 5, Empfehlungsgrad B, Starker Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 3.28: Tritt unter oben (3.27) genannter Therapie eine klinische Zustandsverschlechterung ein, sollte eine Proktokolektomie durchgeführt werden
Evidenzgrad 4, Empfehlungsgrad B
Die Proktokolektomie kann ebenso indiziert sein, wenn nach 4–7 Tagen keine Verbesserung des klinischen Zustands eintritt.
Starker Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 3.29 (modifiziert 2020): Nach Ansprechen auf eine Therapie mit Calcineurininhibitoren kann eine Therapie mit Azathioprin/Mercaptopurin (Evidenzgrad 3, Empfehlungsgrad 0) oder Vedolizumab (Evidenzgrad 4, Empfehlungsgrad 0) eingeleitet werden. Bei Ansprechen auf eine Therapie mit TNF-Antikörpern soll diese Therapie zur Remissionserhaltung fortgesetzt werden (Evidenzgrad 1, Empfehlungsgrad A). Bei Ansprechen auf eine Therapie mit Tofacitinib sollte diese Therapie weiter fortgesetzt werden (Evidenzgrad 2, Empfehlungsgrad B). Bei Ansprechen auf eine Therapie mit Ustekinumab sollte diese Therapie weiter fortgesetzt werden (Evidenzgrad 2, Empfehlungsgrad B).
Starker Konsens

Colitis ulcerosa mit steroidabhängigem Verlauf

DGVS-CU-Empfehlung 3.30 (modifiziert 2020): Patienten mit einer steroidabhängigen Colitis ulcerosa sollten mit einem Thiopurin (Evidenzgrad 2) oder TNF-Antikörpern (Evidenzgrad 1) im Falle von Infliximab ggf. kombiniert mit einem Thiopurin (Evidenzgrad 2)) mit Vedolizumab (Evidenzgrad 2) oder mit Tofacitinib (Evidenzgrad 2) oder mit Ustekinumab (Evidenzgrad 2) behandelt werden.
Empfehlungsgrad B, starker Konsens

Colitis ulcerosa mit nicht ausreichendem Ansprechen auf eine Therapie mit Thiopurinen

DGVS-CU-Empfehlung 3.31 (modifiziert 2020): Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Colitis ulcerosa, die nicht ausreichend auf eine Therapie mit Thiopurinen ansprechen, sollten mit TNF-Antikörpern (Evidenzgrad 1) im Falle von Infliximab ggf. in Kombination mit Thiopurinen (Evidenzgrad 2), mit Vedolizumab (Evidenzgrad 2), mit Tofacitinib (Evidenzgrad 2) oder mit Ustekinumab (Evidenzgrad 2) behandelt werden.
Empfehlungsgrad B, Konsens

Colitis ulcerosa mit primärem oder sekundärem Therapieversagen unter einer Therapie mit TNF-Antikörpern

DGVS-CU-Empfehlung 3.32 (modifiziert 2020): Patienten mit primärem Versagen auf eine Therapie mit TNF-Antikörpern sollten mit Vedolizumab (Evidenzgrad 2, Empfehlungsgrad B) Tofacitinib (Evidenzgrad 2, Empfehlungsgrad B), Ustekinumab (Evidenzgrad 2, Empfehlungsgrad B) oder Calcineurininhibitoren (Evidenzgrad 3, Empfehlungsgrad B) behandelt werden. Patienten mit mittelschwerer Colitis ulcerosa mit sekundärem Versagen auf eine Therapie mit TNF-Antikörpern, sollten mit alternativen TNF-Antikörpern (Evidenzgrad 4, Empfehlungsgrad B),Vedolizumab (Evidenzgrad 2, Empfehlungsgrad B), Tofacitinib (Evidenzgrad 2, Empfehlungsgrad B), Ustekinumab (Evidenzgrad 2, Empfehlungsgrad B) oder Calcineurininhibitoren (Evidenzgrad 3, Empfehlungsgrad B) behandelt werden. Eine Proktokolektomie sollte in Erwägung gezogen werden. (Expertenkonsens, Empfehlung).
Starker Konsens

Remissionserhaltung bei kompliziertem Verlauf einer Colitis ulcerosa

DGVS-CU-Empfehlung 3.33: Nach Erreichen einer Remission sollte eine remissionserhaltende Therapie mit Thiopurinen bei Patienten mit milder bis moderater Erkrankungsaktivität eingesetzt werden, wenn frühe oder gehäufte Schübe unter einer optimal dosierten Therapie mit 5-Aminosalizylaten auftreten oder eine Unverträglichkeit gegen 5-Aminosalizylate besteht (Evidenzgrad 1), wenn ein steroidabhängiger Erkrankungsverlauf besteht (Evidenzgrad 2) oder wenn ein Ansprechen auf eine remissionsinduzierende Therapie mit Ciclosporin oder Tacrolimus besteht (Evidenzgrad 3)
Empfehlungsgrad B, starker Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 3.34 (modifiziert 2020): Bei Patienten, die auf eine remissionsinduzierende Therapie mit TNF-Antikörpern ansprechen, ist eine remissionserhaltende Therapie mit TNF-Antikörpern mit oder ohne Thiopurinen sinnvoll.
Evidenzgrad 1, Empfehlungsgrad A, starker Konsens
Bei Patienten, die auf eine Induktionstherapie mit Vedolizumab ansprechen, ist eine Remissionserhaltung mit Vedolizumab sinnvoll.
Evidenzgrad 1, Empfehlungsgrad A, starker Konsens
Bei Ansprechen auf eine Induktionstherapie mit Tofacitinib sollte diese Therapie weiter fortgesetzt werden.
Evidenzgrad 2, Empfehlungsgrad B, starker Konsens
Bei Ansprechen auf eine Induktionstherapie mit Ustekinumab sollte diese Therapie weiter fortgesetzt werden.
Evidenzgrad 2, Empfehlungsgrad B, starker Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 3.35: Methotrexat, Ciclosporin und Tacrolimus sollten zur Remissionserhaltung der Colitis ulcerosa nur in Ausnahmesituationen eingesetzt werden.
Evidenzgrad 4, Empfehlungsgrad B, starker Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 3.36 (modifiziert 2020): Aufgrund fehlender Evidenz kann keine Empfehlung zur Dauer einer Remissionserhaltung mit Thiopurinen, TNF-Antikörpern, Tofacitinib, Ustekinumab und Vedolizumab gemacht werden. Eine langfristige Fortsetzung der Remissionserhaltung wird aber häufig notwendig sein.
Expertenkonsens, starker Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 3.37: Ein therapeutisches Drug-Monitoring kann unter einer Therapie mit Thiopurinen, TNF-Antikörpern und Vedolizumab durchgeführt werden, wenn dadurch eine klinische Entscheidung unterstützt wird.
Expertenkonsens, Empfehlung offen, starker Konsens
Unter einer Therapie mit Calcineurin-Inhibitoren sollen regelmäßig Spiegelbestimmungen durchgeführt werden.
Expertenkonsens, starke Empfehlung, starker Konsens

Infektiologische Probleme

DGVS-CU-Statement 4.1: Bei einer Kombinationstherapie aus mehreren immunsuppressiv wirkenden Medikamenten steigt das Risiko für Infektionen mit Hinzunahme jedes weiteren Medikaments deutlich an. Ältere Patienten, Patienten mit Komorbiditäten, Patienten mit stattgehabten schweren Infektionskrankheiten und Patienten mit Mangelernährung sind durch Infektionen besonders gefährdet.
Evidenzgrad 3, starker Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 4.2: Bei Erstdiagnose bzw. spätestens vor Beginn einer immunsuppressiven Therapie sollte bei allen Patienten ein Infektionsscreening auf Hepatitis B, Tuberkulose und EBV durchgeführt werden. Vor Einleitung einer Therapie mit Biologika ist das Tuberkulose-Screening zu aktualisieren.
Evidenzgrad 3, Empfehlungsgrad B, Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 4.3: Vor Beginn einer immunsuppressiven oder immunmodulatorischen Therapie bei Colitis ulcerosa sollte eine gezielte Anamnese, eine Röntgenaufnahme der Lunge und ein Interferon-gamma-Release-Assay (IGRA) erfolgen, um eine aktive oder latente Tuberkulose-Infektion auszuschließen.
Evidenzgrad 3, Empfehlungsgrad B, starker Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 4.4: Bei Erstdiagnose, spätestens aber vor Einleitung einer immunsuppressiven Therapie, sollte der Impfstatus überprüft und ggf. aktualisiert werden. Nicht-Lebendimpfungen unter immunsuppressiver Therapie gelten als sicher, während Lebendimpfungen kontraindiziert sind. Vor diesem Hintergrund sollten insbesondere Impfungen gegen Pneumokokken und gegen Hepatitis B sowie gegen Influenza und die pandemische Grippe in Analogie zu den Empfehlungen des RKI zu „Impfungen bei Immunsuppression“ durchgeführt werden.
Evidenzgrad 2, Empfehlungsgrad B, starker Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 4.5: Patienten, die eine dreifach immunsuppressive Therapie erhalten, sollten eine PJP-Prophylaxe erhalten
Evidenzgrad 4, Empfehlungsgrad B, Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 4.6: Bei bekannter Colitis ulcerosa sollte bei schwerem akutem Schub, atypischer Symptomatik, therapierefraktärem Verlauf und vor Intensivierung einer immunsuppressiven Therapie eine mikrobiologische Diagnostik inklusive Untersuchungen auf Clostridium difficile erfolgen.
Evidenzgrad 3, Empfehlungsgrad B, starker Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 4.7: Die Diagnostik auf eine Clostridium-difficile-Infektion sollte zeitnah durch ein sensitives Verfahren erfolgen.
Evidenzgrad 3, Empfehlungsgrad B, starker Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 4.8: In Abhängigkeit von der Schwere des Krankheitsbildes werden für die spezifische Primärtherapie der CDI folgende Empfehlungen gegeben:
– Bei leichter bis moderater Krankheitsausprägung und in Abwesenheit von Risikofaktoren für einen schweren Verlauf kann die Therapie mit Metronidazol 3 × 400 mg/Tag p. o. für mindestens 10 Tage erfolgen.
– Bei schwerer Krankheitsausprägung oder bei Vorliegen von Prädiktoren für einen schweren Verlauf sollte die Therapie mit Vancomycin 4 × 125–250 mg/Tag p. o. für mindestens 10 Tage erfolgen.
– Beim Rezidiv und zusätzlichem Vorliegen von Risikofaktoren für Komplikationen (Immunsuppression, Komorbidität, Notwendigkeit einer zusätzlichen Antibiotikatherapie) kann der Einsatz von Fidaxomicin 2 × 200 mg/Tag p. o. erwogen werden.
– Bei rezidivierender oder therapierefraktärer Clostridium difficile-Infektion kann ein fäkaler Mikrobiom-Transfer durchgeführt werden.
Expertenkonsens, Empfehlung offen, starker Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 4.9: EBV-seronegative erwachsene Patienten sollten möglichst nicht mit Thiopurinen behandelt werden.
Expertenkonsens, Empfehlung, Konsens
Die Therapieentscheidung bei Kindern stellt eine Sondersituation dar und erfordert eine Risikoabwägung
Expertenkonsens, Empfehlung offen, Mehrheitliche Zustimmung

DGVS-CU-Empfehlung 4.10: Bei einer EBV-(Re‑)Infektion sollte eine immunsuppressive/immunmodulierende Therapie pausiert werden.
Expertenkonsens, Empfehlung, Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 4.11: Bei einer EBV-assoziierten lymphoproliferativen Erkrankung sollte die immunmodulatorische Therapie mit Thiopurinen beendet werden.
Expertenkonsens, Empfehlung, starker Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 4.12: Bei Patienten mit einem unzureichenden Ansprechen auf eine medikamentöse Therapie, insbesondere eine systemische Steroidtherapie, sollte eine geeignete Diagnostik einer CMV-Neuinfektion oder Reaktivierung durchgeführt werden.
Expertenkonsens, Empfehlung, starker Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 4.13: Zur Diagnostik sollte ein immunhistochemischer CMV-Nachweis aus endoskopisch gewonnen Proben und/oder ein molekularbiologischer Nachweis aus Gewebeproben oder ein molekularbiologischer Nachweis aus Vollblut erfolgen
Evidenzgrad 3, Empfehlungsgrad B, Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 4.14: Der alleinige CMV-Nachweis sollte keine Therapie begründen. Die Therapieindikation kann sich aus dem klinischen Kontext ergeben. Die Akuttherapie sollte für mindestens 14 Tage durchgeführt werden.
Evidenzgrad 2, Empfehlungsgrad B, Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 4.15: Bei klinisch schwerwiegendem Verlauf einer CMV-Krankheit, insbesondere schwerer CMV-Colitis, Meningoenzephalitis, Pneumonitis oder Hepatitis, sollte die begleitende Immunsuppression zumindest bis zur virustatisch induzierten Restitutio pausiert werden. Bei alleiniger intestinaler Symptomatik eines CU-Schubes mit CMV-Nachweis kann die Immunsuppression fortgeführt oder modifiziert werden.
Evidenzgrad 2, Empfehlungsgrad B, starker Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 4.16: Bei nachgewiesener CMV-Erkrankung sollte bei Wiedereinführung bzw. Fortführung oder Intensivierung der immunsuppressiven Therapie eine Rezidivprophylaxe durchgeführt werden. Diese Therapie schließt sich der Akuttherapie an und sollte für 4–8 Wochen durchgeführt werden.
Expertenkonsens, Empfehlungsgrad B, starker Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 4.17: Bei aktiver VZV-Infektion sollte eine Immunsuppression nicht begonnen werden.
Expertenkonsens, Empfehlung, starker Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 4.18: Bei florider VZV-Infektion während einer immunsuppressiven Therapie sollte unverzüglich eine Therapie erfolgen. Falls möglich sollte die immunsuppressive Therapie unterbrochen werden.
Expertenkonsens, Empfehlung, starker Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 4.19: Bei Nachweis einer latenten Tuberkulose (LBTI) (Interferongamma-release-Assay (IGRA) soll eine chemopräventive Therapie mit Isoniazid nach RKI-Empfehlungen durchgeführt werden.
Expertenkonsens, starke Empfehlung, starker Konsens
Eine immunsuppressive Therapie sollte frühestens 4 Wochen nach Start der Chemoprävention begonnen werden.
Expertenkonsens, Empfehlung, starker Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 4.20: Bei Nachweis einer aktiven Tuberkulose ist eine Kombinationstherapie gemäß den RKI-Empfehlungen einzuleiten.
Expertenkonsens, starke Empfehlung
Eine immunsuppressive Therapie, insbesondere eine anti-TNF-Therapie sollte – bei stets strenger Indikationsstellung – idealerweise erst nach Beendigung der Tuberkulose-Therapie durchgeführt werden.
Expertenkonsens, Empfehlung, starker Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 4.21: Eine Vakzinierung mit Lebendimpfstoffen (Rotavirus) soll bei Neugeborenen, deren Mütter in der Schwangerschaft mit TNF-Antikörper behandelt wurden, für mindestens 9 Monate nicht durchgeführt werden.
Expertenkonsens, starke Empfehlung, starker Konsens

Der akute Schub einer Colitis ulcerosa ist gekennzeichnet durch typische Beschwerden (blutige Diarrhoen, Tenesmen, imperativer Stuhldrang). Für die Therapieentscheidung spielen neben der Intensität der Symptome das endoskopische Befallsmuster (Proktitis, Linksseitencolitis, Pancolitis), der Krankheitsverlauf, das Ansprechen auf die vorangehende Therapie, die Krankheitsdauer, extraintestinale Manifestationen wie auch Begleiterkrankungen und Patientenpräferenzen eine wichtige Rolle. Die möglichen Therapieoptionen sollten mit dem Patienten individuell abgestimmt werden. So sind insbesondere bei der Abwägung zwischen ambulanter und stationärer Therapie die Möglichkeiten von Arzt und Patienten besonders zu beachten.

DGVS-CU-Statement 3.0: Das primäre Ziel der Colitis ulcerosa Therapie ist das rasche Erreichen einer klinischen Remission und die Bewahrung einer langfristigen steroidfreien klinischen und endoskopischen Remission.
Expertenkonsens, starker Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 3.1: Vor Einleitung einer antientzündlichen Therapie sollte eine Entzündungsaktivität objektiv nachgewiesen werden.
Expertenkonsens, Empfehlung, starker Konsens

Hintergrund

Alle verfügbaren antientzündlichen Therapien zielen auf die Beeinflussung entzündlicher Aktivität ab, diese stellt somit die conditio sine qua non in der pharmakologischen Therapie der Colitis ulcerosa dar. Das Ausmaß der seitens der Patienten beklagten Beschwerden stimmt nicht selten ungenügend mit dem Ausmaß der objektiv mittels Biomarker, Endoskopie oder Sonographie überprüfbarer Inflammation überein, insbesondere bei langem Krankheitsverlauf, bei dem eine Überlappung zum Reizdarmsyndrom beschrieben ist. Eine erhöhte klinische Aktivität ist somit nicht unbedingt durch Entzündung verursacht.

DGVS-CU-Empfehlung 3.2: Bei allen Patienten sollte nach erfolgreicher Schubtherapie eine langfristige Remissionserhaltungstherapie durchgeführt werden.
Expertenkonsens, Empfehlung, starker Konsens

Hintergrund

Betrachtet man die Remissionsraten in Placebo-Gruppen umfangreicher Studien, welche den spontanen Verlauf der Colitis ulcerosa widerspiegeln, so erfahren die meisten Patienten nach einem Schub innerhalb von 12 Monaten einen erneuten Schub, sodass die Remissionsraten nach 12 Monaten oftmals <50% liegen. Eine dauerhafte Therapie mit Aminosalicylaten, Thiopurinen oder Biologika erhöht die Raten anhaltender Remission[226][227][228]. Tritt eine tiefe, klinische und endoskopische, Remission ein, erhöht sich die Wahrscheinlichkeit für eine länger anhaltende Remission, wie nachträgliche Analysen der ACT-1 und ACT-2 Studiendaten bei Patienten mit Colitis ulcerosa unter Infliximabtherapie zeigen konnten[78][229]. Es konnte ein positiver Zusammenhang zwischen tiefer Remission in Form einer Mukosaheilung und dem klinischen Verlauf aufgezeigt werden[78][79]. Nichtsdestotrotz bleibt weiterhin unklar, ob eine medikamentös induzierte Mukosaheilung im Sinne einer „treat to target“ Strategie den weiteren Verlauf beeinflusst oder ob die Patienten, die eine Mukosaheilung erfahren, nicht eine Subgruppe mit milderem Verlauf darstellen.

DGVS-CU-Statement 3.3: Die Wahl und die Dauer der geeigneten Schub- und Erhaltungstherapie hängt von der Erkrankungsausbreitung, dem Erkrankungsverlauf (Häufigkeit und Schweregrad der Erkrankungsschübe), Ansprechen und Nebenwirkungen auf vorangegangene Therapien, Schweregrad des letzten Erkrankungsschubes, der remissionsinduzierenden Medikation, der Sicherheit der remissionserhaltenden Therapie und dem Potential einer Dysplasie und Krebsprävention ab.
Expertenkonsens, starker Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 3.4: Die medikamentösen Therapiemöglichkeiten und -risiken sollten gegen eine operative Therapie abgewogen werden.
Expertenkonsens, Empfehlung, starker Konsens

Proktitis

DGVS-CU-Empfehlung 3.5: Eine leichte bis mäßig aktive Proktitis soll zunächst mit Mesalazin1.000 mg/d als Suppositorium einmal täglich behandelt werden.
Evidenzgrad 1, Empfehlungsgrad A, starker Konsens
Mesalazinschaum und Mesalazineinläufe stellen eine äquivalente therapeutische Alternative dar.
Evidenzgrad 2, starker Konsens

Hintergrund

Bei einer auf das Rektum beschränkten Aktivität der Colitis ulcerosa ist eine topische Therapie mit 5-ASA indiziert, deren Wirksamkeit in Hinblick auf symptomatisches, endoskopisches und histologisches Ansprechen durch zahlreiche Studien belegt ist[230][231][232]. Die Dosis sollte dabei mindestens 1 g/Tag betragen, ein Vorteil für höhere Dosen ist nicht belegt[233]. Dabei sollen vorzugsweise Suppositorien eingesetzt werden, da sie eine günstigere Freisetzung aufweisen und seitens der Patienten besser toleriert werden[234]. Die zusätzliche orale Gabe von 5-ASA kann erwogen werden[235], wobei keine Studien mit dem spezifischen Befallsmuster der Proktitis vorhanden sind. In einer einzelnen Studie zur Therapie der Proktitis war die rektale Gabe von 5-ASA der oralen Therapie überlegen[236].

DGVS-CU-Empfehlung 3.6: Bei Versagen der Monotherapie sollte die rektale Mesalazin Anwendung entweder mit topischen Steroiden oder mit einer oralen Gabe von Mesalazin freisetzenden Präparaten kombiniert werden.
Evidenzgrad 1, Empfehlungsgrad B, starker Konsens

Hintergrund

Bei fehlendem Ansprechen sollte eine Kombination mit topischen Steroiden erfolgen, wobei zwei Metaanalysen zeigen konnten, dass rektale 5-ASA Präparationen effektiver sind als topische Steroide[237][238]. Die Gabe von Beclomethasondiproprionat (3 mg) in Kombination mit 2 g 5-ASA Einläufen war in einer Studie den jeweils einzelnen Therapien überlegen[239]. Ebenso hat eine randomisierte Studie zeigen können, dass 2 g Budesonid Rektalschaum bei leicht- bis mäßiggradiger Proktosigmoiditis effektiver ist als Placebo[240]; sowohl mit als auch ohne Kombination mit einem 5-ASA Präparat[241]. Ein direkter Vergleich zu 5-ASA liegt jedoch nicht vor. Für dieses Befallsmuster scheint die Einnahme eines 5-ASA Granulats günstig[242].

Erzielen die o.g. Therapien nicht den gewünschten Erfolg, sollten zunächst die Therapieadhärenz sowie die endoskopische Ausprägung bestätigt werden und ggf. die Therapieprinzipien der schweren Colitis ulcerosa mit beliebiger Ausdehnung angewendet werden. Zu diesen Therapieprinzipien ergänzend war in kleinen Studien die rektale Gabe von Tacrolimus erfolgreich[243][244]. Eine solche Therapie sollte jedoch in entsprechend erfahrenen Zentren durchgeführt werden.

Linksseitencolitis

DGVS-CU-Empfehlung 3.7: Eine leichte bis mäßig schwere linksseitige CU sollte initial mit rektalem Mesalazin in Form von Einläufen oder Schäumen (≥1 g/d) in Kombination mit oralen Mesalazin freisetzenden Präparaten (≥3 g/d) behandelt werden.
Evidenzgrad 1, Empfehlungsgrad B, starker Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 3.8: Die rektale Anwendung von Mesalazin-Einläufen oder Schäumen (≥1 g/d) soll der topischen Steroidtherapie vorgezogen werden.
Evidenzgrad 2, Empfehlungsgrad A, starker Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 3.9: Bei oraler Gabe von Mesalazin freisetzenden Präparaten sollte die einmal tägliche Gabe vorgezogen werden.
Evidenzgrad 2, Empfehlungsgrad B, starker Konsens

Hintergrund

Die Erstlinientherapie einer leicht bis mäßiggradigen Linksseitencolitis ulcerosa sollte aus einer Kombinationstherapie von oraler und rektaler Therapie mit 5-ASA bestehen, da sowohl höhere Ansprechraten als auch ein schnellerer Wirkungseintritt im Vergleich zur alleinigen oralen Therapie bestehen[245]. Sowohl die orale als auch die rektale 5-ASA Gabe ist effektiver als Placebo[230][232][245], so dass bei Intoleranz der rektalen Applikation eine alleinige orale Therapie erwogen werden kann; die Wirksamkeit wurde in verschiedenen Studien beschrieben. Die lokale Applikation erzielt höhere rektale Wirkstoffkonzentrationen[246]. Für die Gabe von Einläufen bzw. Schäumen sind keine signifikant divergenten Ansprechraten beschrieben[247]. Orales 5-ASA ist nicht effektiver als orales Sulfasalazin, ist aber mit weniger Nebenwirkungen behaftet[248]. Ein signifikanter Wirkungsunterschied der einzelnen 5-ASA Präparationen scheint nicht zu bestehen[248][249]. Die optimale tägliche Dosierung ist vermutlich von der Wahl des Präparates abhängig, auf eine ausreichend hohe Dosierung (>3 g/d) sollte geachtet werden[248]. Die rektale Gabe von Beclomethasondiproprionat scheint der lokalen Applikation von 5-ASA bei der Linksseitencolitis gleichwertig zu sein, was durch eine Metaanalyse bestätigt werden konnte[250]. Ebenso war die rektale Gabe von 2 g Budesonid Schaum erfolgreich in der Remissioninduktion[240]. Ein wichtiger Aspekt ist die Therapieadhärenz insbesondere der 5-ASA Präparationen, da ein signifikanter Anteil fehlender Therapieeffekte auf eine mangelnde Einnahme zurückzuführen ist[251]. Unterschiedliche Dosierungsoptionen und Galenik (einmal tägliche Gabe; Tabletten bzw. Pellets) sollten bei der Verordnung berücksichtigt werden; die einmal hochdosierte tägliche Gabe ist der mehrfachen täglichen Einnahme nicht unterlegen[252][253]. Die Bedeutung lokaler Therapien sollten mit dem Patienten erörtert werden.

DGVS-CU-Empfehlung 3.10: Eine systemische Steroidtherapie (0,5–1 mg/kg KG/d Prednisolonäquivalent) soll begonnen werden, wenn die Symptome der CU nicht auf die unter 3.5.-3.9. genannte Therapie ansprechen.
Evidenzgrad 1, Empfehlungsgrad A, starker Konsens
Budesonid MMX 9 mg/d sollte bei leichter bis mäßig aktiver linksseitiger CU bei unzureichendem Ansprechen oder einer Unverträglichkeit von 5-Aminosalizylaten freisetzenden Präparaten eingesetzt werden.
Evidenzgrad 1, Empfehlungsgrad B, starker Konsens

Hintergrund

Die Notwendigkeit einer oralen Steroidtherapie bei gering bis mäßiggradig aktiver Colitis ulcerosa ist abhängig vom klinischen Ansprechen und der Toleranz einer 5-ASA Therapie, ebenso von dem Patientenwunsch, wie auch von der Einschätzung des Arztes; eine klare Grenzlinie existiert nicht. In einer Studie war die mediane Zeit bis zum Sistieren der rektalen Blutungen 9 Tage bei 4.8 g 5-ASA/d, wobei eine anhaltende Remission erst nach 37–45 d auftrat[254]. Daher sollte eine Steroidtherapie bei Verschlechterung der klinischen Symptomatik unter Therapie oder bei Persistieren der Blutungen über mehr als 14 d erfolgen.

Orales Budesonid ohne MMX Galenik ist in der Therapie der Colitis ulcerosa nicht wirksam[255], wohingegen Budesonid MMX sich in Studien als wirksam gezeigt hat. In der Core I Studie zeigte Budesonid MMX keinen Unterschied in der Effektivität zu 2.4 g Asacol[256]. In der Core II Studie war 9 mg Budesonid der Gabe von Placebo signifikant überlegen[257]. In einer gepoolten Analyse der Core I und Core II Studie konnte gezeigt werden, dass v.a. Patienten mit einer milden und moderat aktiven Erkrankung von der Gabe von 9 mg Budesonid MMX profitieren, ebenso wie Patienten mit Linksseitencolitis[258]. Die zusätzliche Gabe von Budesonid MMX bei inadäquatem Ansprechen von 5-ASA war in einer weiteren Studie wirksam, so dass die zusätzliche Gabe in entsprechender Situation erfolgen kann; ein direkter Vergleich zu konventionellen Steroiden liegt nicht vor[259]. Das Sicherheitsprofil von Budesonid MMX hat sich in den Zulassungsstudien als günstig erwiesen mit Langzeitsicherheitsdaten, die mit den Placebogruppen vergleichbar waren.

Ausgedehnter Befall

DGVS-CU-Empfehlung 3.11: Bei ausgedehntem Befall soll eine leicht bis mäßig schwere CU zunächst mit einem oralen Mesalazin freisetzenden Präparat in einer Dosierung ≥3 g/d in Kombination mit Mesalazineinläufen oder -schäumen behandelt werden.
Evidenzgrad 1, Empfehlungsgrad A, starker Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 3.12: Eine systemische Steroidtherapie (0,5–1 mg/kg KG/d Prednisolonäquivalent) soll begonnen werden, wenn die Symptome der CU nicht auf die unter 3.5–3.9 und 3.11 genannten Therapien ansprechen oder bereits bei Diagnosestellung eine schwere Form der Colitis vorliegt.
Evidenzgrad 1, Empfehlungsgrad A, starker Konsens

Hintergrund

Die Therapieprinzipien bei ausgedehnter, gering bis mäßiggradig aktiven Colitis ulcerosa entsprechen im Wesentlichen denen der Linksseitencolitis; die meisten Studien beinhalten beide Befallsmuster.

Die bessere Wirksamkeit der Kombination von oralem 5-ASA mit einer lokalen Therapie im Gegensatz zu einer oralen Monotherapie konnte in einer randomisierten Studie nachgewiesen werden[1]. Wie bei der Linksseitencolitis ist Sulfasalazin ebenso wirksam, jedoch mit mehr Nebenwirkungen assoziiert[248]. Die einmal tägliche Gabe ist unabhängig von der Formulation genauso wirksam[249][253]. Auf eine ausreichende Dosierung sollte geachtet werden (≥3 g)[248].

Bei unzureichendem Ansprechen einer 5-ASA Erhaltungstherapie sollte eine Steroidtherapie eingeleitet werden; eine eindeutige Indikationsstellung in Hinblick auf Ausprägung, Ausdehnung oder zeitliches Ansprechen besteht nicht. Unter bereits laufender Immunsuppression ist eine differenzierte Adaptation in Abhängigkeit von der Medikamentenhistorie notwendig. Die zusätzliche Gabe von 9 mg Budesonid-MMX war bei ausgedehntem Befall im Gegensatz zur Linksseitencolitis in zwei Studien der Placebogabe nicht überlegen[258].

DGVS-CU-Empfehlung 3.13: 5-Aminosalizylate sollen primär als remissionserhaltende Therapie eingesetzt werden, wenn ein Ansprechen auf Aminosalizylate oder Steroide besteht.
Evidenzgrad 1, Empfehlungsgrad A, starker Konsens

Hintergrund

Die Evidenz für den Einsatz von 5-Aminosalicylaten zum Remissionserhalt bei Colitis ulcerosa ist gut. Gemäß einer aktuellen Meta-Analyse mit Auswertung von 42 Studien und insgesamt 8.928 Patienten ist orales 5-ASA Placebo im Remissionserhalt nach klinischen und endoskopischen Kriterien signifikant überlegen[248]. Für die rektale Anwendung von 5-ASA erbrachte eine weitere Meta-Analyse vergleichbare Ergebnisse, nach 12 Monaten war die Remissionsrate gegenüber Placebo signifikant höher[260]. Insbesondere bei der distalen Colitis ulcerosa erweisen sich rektale 5-Aminosalicylate als effektiv, allerdings ist die Adhärenz bei rektaler Therapie sehr variabel[261].

Bisher gibt es keinen wissenschaftlichen Beleg für eine bessere Therapie als Aminosalicylate zum Remissionserhalt nach Ansprechen auf Steroide oder 5-Aminosalicylate[262]. Studien, die Aminosalicylate gegen Thiopurine oder Biologika im Remissionserhalt getestet haben, fehlen. Aufgrund des günstigeren Nebenwirkungsprofils empfehlen wir daher den primären Einsatz von Aminosalicylaten in oben genannter Situation.

Obwohl mittlerweile in drei kontrollierten Studien als effizient belegt, findet der primäre Einsatz von E. coli Nissle aufgrund der im Vergleich zu 5-ASA weniger umfangreichen Studienlage keine einheitliche Bewertung. In einer Metaanalyse über 4 randomisierte, kontrollierte und verblindete Studien zeigte sich kein Unterschied in der Remissionserhaltung zwischen Mesalazin und E. coli Nissle[263]. Auf Grund der deutlich weniger umfangreichen Studienlage im Vergleich zu 5-ASA werden weitere Studien gefordert, um die Stellung von E. coli Nissle im Therapiealgorithmus besser zu definieren[264].

DGVS-CU-Empfehlung 3.14: Der Weg der Applikation von 5-Aminosalizylaten soll sich nach dem Befallsmuster der Erkrankung richten. Die Proktitis und die linksseitige Colitis sollten primär rektal therapiert werden.
Evidenzgrad 1, Empfehlungsgrad A, starker Konsens

Hintergrund

Die orale Anwendung wurde für alle Präparate untersucht, die rektale Anwendung nur in eingeschränkter Weise und in den verschiedenen Formulierungen (Suppositorien, Rektalschaum, Klysma) nur für 5-ASA. Bei der distalen CU ist die rektale Applikation Placebo[231][260] und insbesondere gegenüber topischen Steroiden überlegen[237]. Die Kombination aus oraler und rektaler Therapie ist der oralen Monotherapie überlegen[265][266]. In dieser Kombination kann die topische Therapie durchaus intermittierend angewandt werden[267]. Eine Alternative zur rektalen Applikation bei distaler Colitis und geringer Therapie-Adhärenz können 5-Aminosalicylatformulierungen der neueren Generation (bspw. Multi-Matrix Formulierungen, Granula) mit gutem Freisetzungsprofil im linksseitigen Colon sein, sie sind den Aminosalicylaten älterer Generation mit ilealer Freisetzung in diesem Fall überlegen[242][268][269].

DGVS-CU-Empfehlung 3.15: Eine Kombination von oralen und rektalen 5-Aminosalizylaten soll als Zweitlinien- Erhaltungstherapie verwendet werden.
Evidenzgrad 1, Empfehlungsgrad A, starker Konsens

Hintergrund

In zwei kontrollierten Studien konnte eine Überlegenheit der Kombinationstherapie (orales und rektales 5-ASA) gegenüber einer alleinigen oralen 5-Aminosalicylat-Therapie hinsichtlich des Remissionserhaltes dokumentiert werden[265][266]. Kommt es unter einer oralen oder rektalen 5-ASA Monotherapie zu einem Schub, der mittels oral-rektaler Kombinationstherapie erfolgreich behandelt wird, soll nachfolgend die Kombinationstherapie zur Remissionserhaltung fortgeführt werden. In beiden oben genannten Studien wurde die rektale Therapie jedoch lediglich zweimal wöchentlich mit einer Wochendosis von 8 g[265] bzw. 2 g[266] gegeben, somit unterscheiden sich die Dosierungen und Applikationsintervalle von den aktuell zur Remissionsinduktion empfohlenen Dosierungen.

DGVS-CU-Empfehlung 3.16: Zur Remissionserhaltung sollen Dosierungen der 5-Aminosalizylate verwendet werden, für die klinische Wirksamkeit nachgewiesen wurde (siehe DGVS-CU-Tabelle 8).
Evidenzgrad 1, Empfehlungsgrad A, starker Konsens
Es soll bevorzugt eine tägliche Einmalgabe verabreicht werden.
Evidenzgrad 2, Empfehlungsgrad A, starker Konsens
Angesichts des Nebenwirkungsprofils bei vergleichbarer Effizienz sollte Mesalazin der Vorzug gegenüber Sulfasalazingegeben werden.
Evidenzgrad 1, Empfehlungsgrad B, starker Konsens
Eine remissionserhaltende Therapie mit 5-Aminosalizylaten sollte bei Effektivität mindestens 2 Jahre durchgeführt werden.
Evidenzgrad 2, Empfehlungsgrad B, Starker Konsens

Hintergrund

Für den Remissionserhalt mit 5-Aminosalicylaten konnte bisher keine klare Dosis-Wirkungsbeziehung herausgearbeitet werden. In einer aktuellen Metaanalyse war die tägliche Einnahme von 1,2 g 5-ASA statistisch nicht schlechter im Remissionserhalt nach 12 Monaten als eine Tagesdosis von 2,4 g[248]. Allerdings fiel auf, dass Patienten mit der höheren Tagesdosis von 2,4 g deutlich länger in Remission blieben (median 175 Tage) als Patienten mit einer Tagesdosis von 1,2 g (median 129 Tage), noch deutlicher wurde dies in der Subgruppenanalyse von Patienten mit ausgedehntem Befall (2,4 g/Tag: mediane Remission 143 Tage vs 47 Tage bei 1,2 g). Dieser Unterschied war nach 12 Monaten jedoch nicht mehr signifikant. In einer Meta-Analyse aus 2011 erwies sich eine Tagesdosis 5-ASA2 g einer Tagesdosis von <2 g im Remissionserhalt überlegen, allerdings wurden hier Studien mit unterschiedlichen 5-ASA Präparaten ausgewertet (Mesalazin, Olsalazin, Sulfasalazin und Balsalazid)[227]. Auch in einer Cochrane Analyse aus 2016 zeichnete sich für eine 5-ASA Dosis ≥2 g/Tag ein Trend zum besseren Remissionserhalt ab[248]. Zusammengefasst sollte die 5-ASA Dosis zum Remissionserhalt ≥2 g/Tag betragen. Unklar ist jedoch weiterhin, ob Patienten, die zur Remissionsinduktion eine höhere Dosis benötigten bzw. häufigere Schübe in der Vergangenheit hatten, auch in der Remissionserhaltung höhere 5-ASA Dosen benötigen. Hingegen scheinen höhere 5-ASA-Dosierungen nicht mit vermehrten Nebenwirkungen einherzugehen[270].

Eine einmal tägliche Einnahme von 5-ASA Präparaten erwies sich in mehreren Studien der aufgeteilten Dosis als ebenbürtig hinsichtlich des Remissionserhaltes[253][269][271][272][273][274] und sollte daher im Hinblick auf die Adhärenz bevorzugt werden. Bezüglich der rektalen Applikation von 5-ASA existieren keine Daten, die eine Dosis-Wirkungsbeziehung nahelegen. Die meisten Studien, in denen 5-ASA rektal (Suppositorien, Schäume) als Monotherapie bei Erwachsenen verabreicht wurde, setzten Dosierungen von 1 g/Tag ein[275][276][277] und konnten eine Überlegenheit gegenüber Placebo zeigen. Im Falle einer oral-rektalen 5-ASA Kombinationstherapie wurde eine Wirksamkeit von rektalem 5-ASA für die zweimal wöchentliche Gabe von jeweils 4 g[265] bzw. jeweils 1 g[266] gezeigt.

Sulfasalazin erwies sich in einer Cochrane Analyse im Vergleich zu anderen 5-ASA Präparaten im Remissionserhalt als überlegen[248], wobei der Unterschied gering war (Odds ratio 1,1; 95% CI 1,03-1,27). Zudem lag kein signifikanter Unterschied im Nebenwirkungsprofil zwischen Sulfasalazin und den anderen 5-ASA Präparaten vor, was im Kontrast zur klinischen Routine steht. Da in den meisten Studien Patienten mit bestehender Sulfasalazin-Therapie eingeschlossen wurden, ist jedoch nicht auszuschließen, dass ein Selektionsbias vorlag.

DGVS-CU-Tabelle 8: Aminosalicylat-Dosierungen mit nachgewiesener Wirkung im Remissionserhalt

Applikation Dosis Kommentar
Orale Monotherapie 5-ASA2 g/Tag[227] Kein klarer Dosis-Wirkungseffekt in mehreren Studien nachweisbar; bevorzugt als Einmalgabe[253][269][271][272][273][274]
Rektale Monotherapie 5-ASA Dosis ≥1 g/Tag[275][276][277] Keine Studien zu Dosis-Wirkungseffekt
Oral-rektale Kombinationstherapie Intermitt. rektale 5-ASA Gabe 1–4 g jeweils 2×/Woche; orales 5-ASA täglich 1,6–3 g/Tag[266]
Hintergrund

Zur Frage, ob und wann eine remissionserhaltende Dauertherapie einer nur beobachtenden Haltung überlegen ist, gibt es nur einzelne wissenschaftliche Daten. Eine kontrollierte Studie an 112 Patienten zeigte, dass bei Patienten mit einer Remissionsdauer von ein bis zwei Jahren eine Fortführung der 5-Aminosalicylattherapie über 12 Monate das Auftreten von Rezidiven im Vergleich zu Placebo vermindern kann[278]. Bestand die Remission schon länger als 2 Jahre, profitierten die Patienten nicht von einer weiteren 12-monatigen 5-ASA Therapie. Aus methodischen und statistischen Gründen (notwendige Gruppengrößen für volle statistische Aussagekraft) kann man die Ergebnisse dieser Untersuchung jedoch nicht als definitive Aussage zum Stellenwert einer remissionserhaltenden 5-ASA-Therapie bei Patienten mit über 2-jähriger Remission werten, zudem wurde mit 1,2 g 5-ASA eine Tagesdosis verwendet, die nicht der aktuellen Empfehlung entspricht.

In seltenen Fällen kann es unter 5-ASA zu Nephrotoxizität kommen. Eine Nachfrage bei 118 englischen und 45 internationalen CED-Zentren erbrachte 151 gesicherte Fälle mit einer Nierenschädigung, die im Mittel nach 3 Jahren Therapie auftrat. Es wurde eine genetische Disposition identifiziert[279]. Eine evidenzbasierte Empfehlung zu Zeitpunkt bzw. nachfolgenden Intervallen der Überprüfung der Nierenwerte unter Langzeittherapie existiert nicht, diese kann alle 6 bis 12 Monate erfolgen[280].

Besonders zu beachten ist die schlechte Therapieadhärenz mit etwa 50% bei einer Langzeittherapie[281].

DGVS-CU-Empfehlung 3.17: Der apathogene Escherichia (E.) coli-Stamm Nissle 1917 sollte als Alternative zu 5-Aminosalizylaten in Erwägung gezogen werden.
Evidenzgrad 1, Empfehlungsgrad B, Konsens

Hintergrund

Während in der Induktionstherapie keine Gleichwertigkeit von E. coli Nissle (EcN) gegenüber Mesalazin gezeigt werden konnte, ergab sich bezüglich der Remissionserhaltung in mehreren Nicht-Unterlegenheitsstudien kein signifikanter Unterschied zwischen den Wirkprinzipien. In einer Metaanalyse aus dem Jahr 2015, die vier Studien mit insgesamt 442 Patienten einschließt (223 Patienten mit E. coli Nissle, 219 Pat. mit 5-ASA behandelt), wurde ein Rezidiv in der EcN-Gruppe in 36.8% und in der Kontrollgruppe (5-ASA) in 36.1% mit einer mittleren Differenz von 0.8% und einer Odds Ratio von 1.07 (95% CI of 0.70-1.64 (p=0,74)) ermittelt[29]. Unterschiede in der Nebenwirkungsrate ergaben sich nicht. Somit besteht auf der Basis der aktuellen Studien zumindest in der Remissionserhaltung kein signifikanter Unterschied zwischen E. coli Nissle und 5-Aminosalicylsäure und beide Substanzen können bei dieser Indikation eingesetzt werden. In der klinischen Praxis wird aufgrund der größeren Datenlage zu 5-ASA sowie des zusätzlich nachgewiesenen karzinompräventiven Effekts (s. Empfehlung 3.18) häufiger 5-ASA in der Remissionserhaltung verwendet.

DGVS-CU-Empfehlung 3.18: Eine Langzeittherapie mit 5-ASA sollte den CU-Patienten unter dem Aspekt der Karzinomprävention angeboten werden.
Evidenzgrad 2, Empfehlungsgrad B, Konsens

Hintergrund

In mehreren Kohorten- sowie Fallkontrollstudien konnte gezeigt werden, dass sowohl Sulfasalazin als auch 5-ASA mit einem verminderten kolorektalen Karzinomrisiko bei Patienten mit einer Colitis ulcerosa verbunden sind[177][282]. Eine Analyse der Risikofaktoren für ein KRK bei CU von Velayos[177]zeigte eine Effektivität für 5-ASA in der Chemoprävention im Hinblick auf die Entwicklung von kolorektalen Karzinomen, wobei diese Reduktion auch statistisch signifikant war. Der Effekt von 5-ASA zur Chemoprävention bei Colitis ulcerosa ist nicht nur begrenzt auf high risk Patienten[154][188][283], so dass die Empfehlung zu einer langjährigen Chemoprävention für alle Patienten außer mit einer isolierten Proktitis gilt[99][154][174][186][188][283][284][285][286][287][288][289][290][291].

Immunsuppressiva, wie Azathioprin, können theoretisch durch die Unterdrückung der Schleimhautentzündung auch karzinompräventiv wirken. Das gleiche gilt hierbei auch für MTX und anti-TNF. Die Datenlage hierzu ist aber nicht eindeutig[174][177][186][224][284][292][293][294][295], auch wenn eine Observationskohortenstudie der CESAME-Gruppe zeigte, dass Patienten mit einer langen Azathioprin-Therapie eher ein geringeres Risiko für ein kolorektales Karzinom hatten[296]. Zusammenfassend ergibt sich keine ausreichend sichere Evidenz zur Empfehlung der Thiopurine zur Chemoprävention bei Colitis-ulcerosa-Patienten.

DGVS-CU-Empfehlung 3.19: Bei erneuten Schüben soll die remissionserhaltende Therapie eskaliert werden.
Evidenzgrad 2, Empfehlungsgrad A, starker Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 3.20: Möglichkeiten zur stufenweisen remissionserhaltenden Therapieeskalation sind eine Dosiseskalation einer oralen/rektalen Kombinationstherapie mit Aminosalizylaten (Evidenzgrad 1, Empfehlungsgrad A) , eine anti-TNF-Therapie (Evidenzgrad 1, Empfehlungsgrad A) , eine Therapie mit Vedolizumab (Evidenzgrad 1, Empfehlungsgrad A) oder eine Therapie mit Thiopurinen (Evidenzgrad 2, Empfehlungsgrad B).
Starker Konsens

Hintergrund

Kommt es unter einer remissionserhaltenden Therapie zu einem erneuten Schub, sollen die Möglichkeiten zur Therapieeskalation überprüft werden. Obwohl die Anzahl verfügbarer medikamentöser Therapien bei Colitis ulcerosa gestiegen ist und die Möglichkeit der Kombinationstherapie für gewisse Präparate vorliegt, ist die Zahl der effektiven Therapien weiterhin limitiert, sodass die verfügbaren Therapien in einer optimalen Dosierung und optimalen Dosierungsintervallen angewendet werden sollten. Neben einer Dosiseskalation einer bestehenden Therapie mit Aminosalicylaten, stellen Therapien mit Thiopurinen, TNF-Antikörpern und Vedolizumab inkl. Dosis-/Intervallanpassungen weitere Möglichkeiten der Eskalation dar. Bei der Wahl der jeweiligen Eskalationsstrategie sollten die bisherigen Therapien, eventuelle Unverträglichkeiten und Komorbiditäten berücksichtigt werden. Es gibt jedoch weder Vergleichsstudien zwischen einer Immunsuppression und einer definierten (optimierten) Basistherapie, noch zwischen den einzelnen Substanzgruppen und es fehlen formale Eskalationsstudien. Mangels direkter Vergleichsstudien ist die wirksamste Therapiestrategie nicht klar. Bezüglich ausführlicher Informationen zum Einsatz von Thiopurinen, TNF-Antikörpern und Vedolizumab sei auf das Kapitel Remissionserhalt bei kompliziertem Verlauf der Colitis ulcerosa (DGVS-CU-Empfehlung 3.33 und DGVS-CU-Empfehlung 3.34) verwiesen.

DGVS-CU-Empfehlung 3.21: Kortikosteroide sollen zur Remissionserhaltung nicht eingesetzt werden.
Evidenzgrad 1, Empfehlungsgrad A, starker Konsens

Hintergrund

Für die Wirksamkeit einer Remissionserhaltungstherapie durch Kortikosteroide gibt es sowohl in der lokalen Anwendung[297] als auch in der systemischen Applikation keine Evidenz[298]. Aufgrund des hormonellen Charakters der Steroide treten in der Langzeittherapie regelmäßig schwere unerwünschte Wirkungen wie Osteoporose und Katarakt auf. Daneben besteht unter Kortikosteroiden in der Monotherapie, besonders aber in der Kombinationstherapie, das Risiko schwerer infektiöser Komplikationen[299].

DGVS-CU-Empfehlung 3.22: Patienten mit einem schweren akuten Schub einer Colitis ulcerosa sollten stationär behandelt werden.
Evidenzgrad 1, Empfehlungsgrad B, starker Konsens
Die Behandlung sollte in enger Zusammenarbeit in einem interdisziplinären Team inkl. eines erfahrenen Abdominalchirurgen erfolgen.
Evidenzgrad 3, Empfehlungsgrad B, starker Konsens

Hintergrund

Eine mehr oder weniger einfach anwendbare und im klinischen Alltag bewährte Definition der schweren Colitis ulcerosa kann anhand der Kriterien von Truelove und Witts erfolgen[83][300]. Diese Kriterien beinhalten:

  • schwere Diarrhöen mit 6 oder mehr makroskopisch blutigen Stühlen pro Tag,
  • Fieber (mit einer mittleren Abendtemperatur von über 37,5° Celsius oder einer Temperatur >37,8° Celsius an wenigstens 2 von 4 Tagen,
  • Tachykardie mit einem Puls >90/min, Anämie mit einem Hb-Wert <75% der Norm und
  • eine BSG >30 mm/h.

Diese Parameter bilden im Prinzip eine systemische Krankheitsaktivität ab, die sich in der Regel auch direkt aus dem klinischen Bild ergibt. Es handelt sich hier um schwer kranke Patienten. Die Anwendung von Score-Systemen spielt hier im klinischen Alltag eher eine bestätigende Rolle und ist nicht zwingend geboten. Allerdings ist grundsätzlich auf Zeichen einer systemischen Krankheitsmanifestation zu achten. Bei Kindern sollte der PUCAI zur Anwendung kommen[85]. In den PUCAI fließen ein: Bauchschmerzen, rektaler Blutabgang, Stuhlkonsistenz, Stuhlfrequenz, nächtlicher Stuhlgang und die Aktivitätsbeeinträchtigung (Summenbildung mit einem Wert zwischen 0–85). Ein PUCAI von >65 Punkten zeigt einen schweren Colitisschub an.

Entscheidend ist, bei den Patienten frühzeitig die richtige Diagnose zu stellen und intestinale Infektionen auszuschließen[301]. Die schwere Colitis ulcerosa stellt nach wie vor ein bedrohliches Krankheitsbild dar, obwohl die Mortalitätsrate in spezialisierten Zentren <1% liegt[84]. Daher ist die stationäre Behandlung dieser Patienten erforderlich. Eine Metaanalyse, die das Ansprechen der schweren Colitis ulcerosa auf Kortikosteroide untersuchte, zeigte eine mittlere Proktokolektomierate von 27% und eine Mortalitätsrate von 1%[302]. Dies trifft insbesondere für Patienten mit einem Lebensalter >60 Jahre zu, da hier gezeigt werden konnte, dass die Mortalität in dieser Situation erhöht ist[303].

Konventionelle Therapie

DGVS-CU-Empfehlung 3.23: Ein schwer verlaufender Schub einer Colitis ulcerosa soll mit einer systemischen Steroidtherapie (z.B. 1 mg/kg KG Prednisolonäquivalent pro Tag) behandelt werden.
Evidenzgrad 2, Empfehlungsgrad A, starker Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 3.24: Patienten mit einem schweren akuten Schub sollten eine Thromboseprophylaxe erhalten.
Evidenzgrad 3, Empfehlungsgrad B, starker Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 3.25: Zur Beurteilung des Ansprechens der systemischen Steroidtherapie sollten das klinische Bild und objektivierbare Parameter herangezogen werden.
Evidenzgrad 4, Empfehlungsgrad B, starker Konsens

Hintergrund

Steroide stellen in dieser Situation seit Mitte des letzten Jahrhunderts die Standardtherapie dar[83][304][305][306][307][308]. Basierend auf mehreren Studien wird eine Dosis von 1 mg Prednisolon /kg KG/Tag empfohlen, höhere Dosierungen bringen keinen zusätzlichen Nutzen[309]. Eine Therapiedauer unter drei Wochen ist mit einer erhöhten Rückfallquote assoziiert, weiter gelten Dosierungen unter 15 mg Prednisolon/Tag als ineffektiv[304]. Grundsätzlich kann sowohl eine orale als auch eine intravenöse Gabe erfolgen, bei erheblicher Motilitätsstörung sollte die intravenöse Gabe bevorzugt werden. Zu den objektiven Parametern, die bezüglich des Ansprechens auf eine Therapie mit Steroiden herangezogen werden sollten, gehören u.a. die Stuhlfrequenz, Blutbeimengungen im Stuhl, Hb-Wert, Ultraschallbefund, Endoskopiebefund, CRP, Blutbild und fäkale Neutrophilenmarker.

Bei Kontraindikationen zur Steroidtherapie oder Intoleranz kommen Infliximab, Ciclosporin A oder Tacrolimus infrage. Da die Mehrheit der Studien zu diesen Substanzen in der steroidrefraktären Situation durchgeführt wurden, soll auf die Daten in diesem Abschnitt eingegangen werden.

Es ist entscheidend, dass bei einem Nichtansprechen frühzeitig (nach etwa drei Tagen) eine Therapieeskalation bzw. ein Wechsel der Therapiestrategie erwogen wird. Dies ist von Bedeutung, da gezeigt werden konnte, dass Patienten, die mit einer nicht effektiven Medikation inklusive Steroiden behandelt wurden, nicht nur eine erhöhte Morbidität aufwiesen, sondern auch verzögert operiert wurden[310][311][312][313].

Die hier notwendige Therapie geht über die pharmakologische Therapie weit hinaus und kann nur unter stationären Bedingungen gewährleistet werden, da neben der medikamentösen Therapie bei diesen Patienten vorab generelle und spezifische Maßnahmen erforderlich sein können. Hierzu gehören engmaschige Laborwertkontrollen, mikrobiologische Untersuchungen (Reiseanamnese erheben), physio- und ggf. psychotherapeutische Betreuung und Bluttransfusionen[314]. Darüber hinaus gehören dazu:

  1. Parenteraler Flüssigkeits- und Elektrolytausgleich. Insbesondere eine Hypokaliämie sowie eine Hypomagnesiämie sollten vermieden werden, da beide Zustände eine intestinale Hypomotilität und damit ein toxisches Megakolon begünstigen[315].
  2. Alle motilitätshemmenden sowie sonstige potentiell Mukosa schädigende Medikamente sollten abgesetzt werden, da sie ebenfalls ein toxisches Megakolon begünstigen[6][316][317][318].
  3. eine Sigmoidoskopie, um die Diagnose zu bestätigen und gleichzeitig Biopsien abzunehmen, die eine intestinale CMV-Reaktivierung ausschließen lassen (zusammen mit der systemischen CMV-Viruslast). Dies spielt insbesondere in der steroidrefraktären Situation eine Rolle, die CMV-Replikation sollte in dieser Situation behandelt werden[319][320][321][322][323][324].
  4. Ausschluss einer Infektion mit Clostridium difficile, die gehäuft bei Patienten mit einer schweren Colitis ulcerosa auftritt und mit einer erhöhten Mortalität und Morbidität assoziiert ist[52][303][325][326][327][328][329][330]. Wenn ein positiver Clostridium difficile Nachweis erfolgt, sollte entsprechend der DGVS-Leitlinie behandelt werden (s. Kapitel 4)[331]. Ob die immunsuppressive Therapie in dieser Situation gestoppt werden soll ist nicht klar, die Daten hierzu sind kontrovers[332][333].
  5. eine Thromboseprophylaxe mit einem niedermolekularen Heparin, da das Thromboserisiko bei einem akuten Schub unabhängig von anderen Risikofaktoren deutlich erhöht ist[330][334][335][336][337].
  6. eine Ernährungstherapie bei Patienten mit einer Malnutrition. Diese sollte vorzugsweise enteral durchgeführt werden, da diese mit weniger Komplikationen (9 versus 35%) assoziiert ist[338] und die parenterale nicht mit einem besseren Endergebnis assoziiert ist[339].

Bei Kindern liegt das Risiko, wegen eines schweren Colitisschubs stationär aufgenommen zu werden, bei 30–40% bis zum 16. Lebensjahr und damit höher als bei Erwachsenen. Bei Kindern und Jugendlichen sollte Methylprednisolon einmal täglich in einer Dosis von 1–2 mg/kg/d i.v., maximal 40–60 mg/d gegeben werden[302]. Etwa 30–40% der pädiatrischen Patienten mit schwerer Colitis ulcerosa sprechen nicht auf die initiale Therapie an und benötigen eine Therapieeskalation mit Infliximab oder Cyclosporin. Bei einem PUCAI über 45 Punkten am Tag 3 der i.v. Steroidtherapie sollte eine weitere Diagnostik (Sigmoidoskopie mit Ausschluss einer CMV-Colitis) veranlasst und Vorbereitungen für eine erweiterte Therapie getroffen werden. Beträgt der PUCAI >65 Punkte am Tag 5, empfiehlt sich, die Therapie zu erweitern, da ein Ansprechen wenig wahrscheinlich ist. Alternativ ist stets eine Kolektomie mit Eltern und Patient zu diskutieren. Für Kinder und Jugendliche wurden von der ECCO (European Crohn’s and Colitis Organization) und der ESPGHAN (European Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition) eine separate Leitlinie zur Behandlung des schweren Schubes herausgegeben[340].

Colitis ulcerosa refraktär auf systemische Steroidtherapie

DGVS-CU-Empfehlung 3.26 (modifiziert 2020): Patienten mit einer Colitis ulcerosa mit mittelschwerer bis schwerer Krankheitsaktivität, welche unzureichend auf die Behandlung mit systemischen Steroiden ansprechen bzw. bei denen Kontraindikationen oder Intoleranzen vorliegen, sollten mit TNF-Antikörpern (Evidenzgrad 2, Empfehlungsgrad B), Tofacitinib (Evidenzgrad 2, Empfehlungsgrad B), Ustekinumab (Evidenzgrad 2, Empfehlungsgrad B) oder mit Ciclosporin A (Evidenzgrad 1, Empfehlungsgrad B) oder Tacrolimus (Evidenzgrad 2, Empfehlungsgrad B) behandelt werden. Im Falle von Infliximab sollte vorzugsweise eine Kombinationstherapie mit einem Thiopurin eingesetzt werden (Evidenzgrad 2, Empfehlungsgrad B). Bei der Therapieentscheidung sollte eine Proktokolektomie mit in Erwägung gezogen werden (Evidenzgrad 5, Empfehlungsgrad B).
Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 3.27: Patienten mit einer Colitis ulcerosa mit fulminanter Krankheitsaktivität, welche refraktär auf die Behandlung mit intravenösen Steroiden sind, sollten mit Infliximab (vorzugsweise als Kombinationstherapie mit einem Thiopurin) (Evidenzgrad 2, Empfehlungsgrad B) oder mit Ciclosporin A (Evidenzgrad 1, Empfehlungsgrad B) oder Tacrolimus (Evidenzgrad 2, Empfehlungsgrad B) behandelt werden.
Eine Proktokolektomie sollte mit in Erwägung gezogen werden
Evidenzgrad 5, Empfehlungsgrad B, Starker Konsens

DGVS-CU-Empfehlung 3.28: Tritt unter oben (3.27) genannter Therapie eine klinische Zustandsverschlechterung ein, sollte eine Proktokolektomie durchgeführt werden
Evidenzgrad 4, Empfehlungsgrad B
Die Proktokolektomie kann ebenso indiziert sein, wenn nach 4–7 Tagen keine Verbesserung des klinischen Zustands eintritt.
Starker Konsens

Hintergrund

Bei einer Colitis ulcerosa mit steroidrefraktärem Verlauf sollten infektiöse Ursachen wie C. difficile oder Cytomegalievirus ausgeschlossen werden (s. Kapitel 4). Eine intravenöse Steroidtherapie hat sich u.a. in einer retrospektiven Studie mit 110 Patienten als effektiver bei oral steroidrefraktärer, gesicherter Colitis ulcerosa gezeigt[341][342]. Allerdings zeigte fast die Hälfte der Patienten in dieser Studie später einen steroidabhängigen Krankheitsverlauf. Eine generelle Priorisierung der unter DGVS-CU-Empfehlung 3.26 genannten Biologika- und Januskinase (JAK)-Inhibitoren kann zum gegenwärtigen Zeitpunkt aufgrund fehlender kontrollierter Vergleichsstudien nicht gegeben werden. Hier sei auch auf die Diskussion der Empfehlung 3.30 verwiesen. Die Reihenfolge der Aufzählung spiegelt daher auch keine Priorisierung wider. Für die TNF-Antikörper wurde ein klarer Nutzen bei Patienten mit steroidabhängigem Krankheitsverlauf mit dem Erreichen einer steroidfreien Remission gezeigt, die zum Studienbeginn Steroide einnahmen (s. Kommentare zu DGVS-CU-Empfehlung 3.29)[343][344][345][346]. Bei den genannten Studien wurden auch Patienten mit steroidrefraktärem Krankheitsverlauf eingeschlossen und es konnte eine Wirksamkeit an verschiedenen Endpunkten belegt werden. Obwohl der Anteil von Patienten mit Steroidtherapie und Grenzwerten für die Steroiddosis bei Studienbeginn jeweils erfasst wurde, sind möglicherweise die Steroiddosen vor Studienbeginn suboptimal gewesen und es ist nicht immer möglich, steroidrefraktäre von steroidabhängigen Patienten zu differenzieren und die Studiendaten getrennt für diese Gruppen zu analysieren. Verschiedene für die CU wirksame TNF-Antikörper können daher auch in der steroidrefraktären Situation eingesetzt werden. Bei der Wahl der TNF-Antikörper bei steroidrefraktären Verlaufsformen ist in der klinischen Situation letztlich die Aktivität der Erkrankung von entscheidender Bedeutung. Der Nutzen der verschiedenen TNF-Antikörper wird unter DGVS-CU-Empfehlung 3.30 ausführlich diskutiert.

  • Tofacitinib: Tofacitinib wurde in drei randomisierten, placebokontrollierten Studien (OCTAVE-1, OCTAVE-2, OCTAVE-Sustain) bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Krankheitsaktivität bei Colitis ulcerosa untersucht[347]. Mindestens 70% der Patienten wiesen einen steroidrefraktären Krankheitsverlauf auf. In der OCTAVE-1-Studie wiesen zur Woche 8 18,5% der Patienten eine Remission auf im Vergleich zu 8,2% in der Placebo Gruppe (P=0,007). In der OCTAVE-2-Studie wurde eine Remission bei 16,6% im Vergleich zu 3,6% in der Placebo-Gruppe nachgewiesen (p<0.001). Die Rate an Infektionen und schweren Infektionen war in der Tofacitinib-Gruppe etwas höher als in der Placebo-Gruppe. Bezüglich der Verbesserung der Lebensqualität konnte in einer Subanalyse eine signifikante Verbesserung in der Tofacitinib-Gruppe in allen drei Studien nachgewiesen werden [348]. Entsprechend der Zulassungsstudien wird Tofacitinb für 8 Wochen in einer Dosis von 2×10 mg/Tag gegeben, ist die Remission erreicht, wird auf 2×5 mg/Tag dauerhaft umgestellt. Besteht in Woche 8 ein Ansprechen, jedoch keine Remission, können weitere 8 Wochen 2×10 mg/Tag gegeben werden. Besteht dann keine Remission, sollte die Therapie beendet werden. Sicherheitsaspekte zum Einsatz von Tofacitinib werden unter der DGVS-CU-Empfehlung 3.29 diskutiert. Für die Behandlung der fulminanten Colitis ulcerosa liegen bisher keine Studiendaten für Tofacitinib vor, sodass hier keine Behandlungsempfehlung gegeben werden kann.
  • Ustekinumab: In den UNIFI-Studien[349] wurde die Wirksamkeit von Ustekinumab in der Induktions- und Erhaltungstherapie nachgewiesen. In Woche 8 befanden sich mehr Patienten, die Ustekinumab erhalten hatten, in klinischer Remission als in der Placebogruppe: 50 der 320 Patienten, die 130 mg Ustekinumab erhalten hatten, sowie 50 der 322 Patienten, die 6 mg/kg KG Ustekinumab erhalten hatten, jedoch nur 17 der 319 Placebopatienten (15,6% vs. 15,5% vs. 5,3 %; p< 0,001). Die Ergebnisse der sekundaren Endpunkte in Woche 8 waren ebenfalls bei den mit Ustekinumab behandelten Patienten signifikant besser als bei den Placebopatienten. Von den 233 Patienten, die keine Therapieantwort auf die erstmalige i.v.-Ustekinumabtherapie zeigten und die in Woche 8 Ustekinumab s.c. erhalten hatten, konnte bei 139 Patienten nach weiteren 8 Wochen ein Therapieansprechen nachgewiesen werden (59,7%). Von allen Patienten, die Ustekinumab erhalten hatten, zeigten 77,6% nach 16 Wochen (498 von 642) ein Therapieansprechen.

Fulminante Colitis ulcerosa

Während bei den weniger aktiven Erkrankungsformen mit geringerem Remissionsdruck unterschiedliche TNF-Antikörper, einschließlich Infliximab, Adalimumab oder Golimumab, eingesetzt werden können, sind für die fulminante Manifestation nur Infliximab oder die Calcineurininhibitoren kontrolliert untersucht worden. Für die Differenzierung der Aktivität der Erkrankung gibt es keine einheitlichen Kriterien, so dass diese letztlich der individuellen klinischen Einschätzung unterliegt. Die letzten Jahre haben zahlreiche kontrollierte Studien für die fulminante steroidrefraktäre Situation geliefert, auf die weiter unten im Detail eingegangen werden soll. Die Schwierigkeit bleibt jedoch ein Ansprechen bzw. ein Nicht-Ansprechen auf eine Therapie zu beurteilen und rechtzeitig auch die Entscheidung für oder gegen ein operatives Vorgehen zu treffen. Im Folgenden soll die Bedeutung der Faktoren diskutiert werden, die uns bei der klinischen Beurteilung helfen sollen. Bei der klinischen Evaluation zeigte sich, dass bei einer Stuhlfrequenz von >12/Tag nach 2 Tagen Behandlung mit intravenösen Steroiden einer Proktokolektomierate von 55% beobachtet wurde[350]. Die Oxford-Kriterien beurteilen den Tag drei, besteht hier eine Stuhlfrequenz von >8/Tag oder 3-8/Tag zusammen mit einem CRP >45 mg/l erfolgt eine Proktokolektomie in 85% während dieses stationären Aufenthaltes[351]. Bei den Laborparametern konnte in einer prospektiven Arbeit mit 67 Patienten gezeigt werden, dass eine BSG >75 mm/h oder eine Körpertemperatur > 38°C bei Aufnahme mit einem 5–9fach erhöhtem Risiko für eine Proktokolektomie assoziiert ist[352]. In der Radiologie sollte man sich auf die Daten beschränken, die in der Praxis heute noch relevant sind. Hierzu zählt die Kolondilatation >5,5 cm gemessen bei einer Abdomenübersichtsaufnahme, die mit einer Proktokolektomie-Rate von 75% assoziiert wurde[350]. Damit übereinstimmend zeigt eine retrospektive Studie, dass der Nachweis eines Ileus mit einer Proktokolektomie-Rate von 74% assoziiert war[353]. Die Daten für die endoskopische Beurteilung als prädiktiver Marker für den weiteren Verlauf beschränken sich auf kleine Fallserien[71][354]. Die ausgeprägtesten Läsionen sind bei der Colitis ulcerosa im distalen Kolon lokalisiert, womit eine Sigmoidoskopie zur Beurteilung ausreichend ist[355]. Im klinischen Alltag ist es entscheidend das Gesamtbild zu beurteilen. Retrospektive Daten zeigen, dass tiefe Ulzerationen, Steroidrefraktärität, Kolondilatation sowie Hypalbuminämie (< 30 g/dl) in hohem Maße (85%) mit der Notwendigkeit einer Proktokolektomie assoziiert sind[356].

Nachfolgend werden die zur Verfügung stehenden medikamentösen Optionen erläutert.

  • Antibiotika: Es liegen zwei Arbeiten vor, die die Frage adressieren, ob eine begleitende Antibiotikatherapie erfolgen sollte. In einer Arbeit wurde die Antibiotika-Therapie bei 30 Patienten mit einer Colitis ulcerosa in einem open-label Design untersucht. Die Gabe von Amoxicillin, Tetracyclin und Metronidazol über zwei Wochen schien hier einen Effekt bei der steroidrefraktären Colitis ulcerosa zu haben[357]. Im Gegensatz dazu zeigte eine frühere randomisierte plazebokontrollierte Studie an 39 Patienten mit schwerer Colitis ulcerosa keinen Effekt mit Metronidazol und Tobramycin[358].
  • Ciclosporin: Es liegen mittlerweile mehrere Arbeiten vor, die die Wirksamkeit von Ciclosporin in dieser Situation belegen. Historisch war in einer ersten randomisierten und plazebokontrollierten Studie, die noch 4 mg/kg KG/Tag intravenös einsetzte eine schnelle Wirksamkeit von Ciclosporin A in der Behandlung der steroidrefraktären Colitis ulcerosa beschrieben worden[359]. Limitierend ist, dass nur 20 Patienten in die Studie eingeschlossen wurden, wobei 9 von 11 Patienten unter Ciclosporin ansprachen und keine der 9 Patienten in der Plazebogruppe ansprach[359]. Es folgte die randomisierte, doppelt verblindete Studie von d'Haens und Kollegen, die die Frage beantworten sollte, ob Ciclosporin A eine Alternative zur Kortikosteroidtherapie darstellen kann. Es wurden 30 Patienten mit schwerer Colitis ulcerosa entweder mit 40 mg Methylprednisolon/Tag oder mit 4 mg/kg KG/Tag Ciclosporin A intravenös behandelt. Nach 8 Tagen konnte bei 8/15 Patienten der Methylprednisolongruppe und bei 9/14 Patienten der Ciclosporin-A-Gruppe ein Therapieansprechen verzeichnet werden[360]. Es folgte die Arbeit, die 4 mg/kg KG/Tag mit 2 mg/kg KG/Tag Ciclosporin verglich und keinen Unterschied in Bezug auf das Ansprechen an Tag 8 zeigen konnte[361]. Obwohl nicht alle Patienten beim Studieneinschluss einen steroidrefraktären Verlauf aufwiesen, hat sich die Dosierung 2 mg/kg KG Ciclosporin heute als Standard durchgesetzt. In der Studie wurden die Serumspiegel gemessen und die Ciclosporin-Konzentrationen ggf. angepasst. Die optimalen therapeutischen Serumspiegel sind nicht bekannt, anzustreben sind Spiegel zwischen 250 und 400 ng/ml. Die Dosisanpassung erfolgt über Messungen der Talspiegel. Die beiden aktuellsten und größten Arbeiten unterstreichen diese Ergebnisse. Die Studie der französischen Studiengruppe randomisierte 115 Patienten mit steroidrefraktärer Colitis ulcerosa entweder in den Ciclosporinarm (2 mg/kg KG) oder in den Infliximabarm[362]. Ziel war es zu zeigen, dass Infliximab Ciclosporin nicht unterlegen ist, primärer Endpunkt war daher Therapieversagen an Tag sieben. Die Daten zeigen, dass Ciclosporin nicht wirksamer ist als Infliximab. Die CONSTRUCT-Studie hat bei 135 steroidrefraktären Patienten Ciclosporin (2 mg/kg KG) mit Infliximab verglichen und konnte ebenfalls für Infliximab keine Unterlegenheit nachweisen[363]. Die Proktokolektomierate in dieser Studie betrug 25% während des stationären Aufenthaltes, 30% innerhalb von drei Monaten und 45% innerhalb des ersten Jahres[363]. Diese aktuellen Daten sind in der Metaanalyse von 2005 nicht enthalten, womit die Schlussfolgerung dieser, dass Ciclosporin der Standardtherapie, also Steroiden, nicht überlegen ist, kaum zu halten ist[364]. Limitierend sind die mit Ciclosporin assoziierten Nebenwirkungen, die den Einsatz im klinischen Alltag einschränken.
    Fasst man die Daten der verschiedenen kontrollierten und unkontrollierten Studien zusammen, so kann mit dem Einsatz von Ciclosporin zumindest kurzfristig die Proktokolektomie in 76–85% der Patienten verhindert werden[359][360][361][365][366]. In zwei Arbeiten mit 76 und 142 Patienten, die Ciclosporin erhalten hatten, kam es über sieben Jahre in 58% und 88% zur Proktokolektomie[367][368]. Mehrere Arbeiten zeigen, dass der Übergang von Ciclosporin zu einer Thiopurintherapie signifikant das Risiko für eine spätere Proktokolektomie senkt[366][367][368][369]. Für andere Medikamente wie z.B. Vedolizumab liegen für diese Situation noch keine Daten vor.
  • Tacrolimus: Die Daten zu Tacrolimus beschränken sich auf wenige Arbeiten. Es liegt eine randomisierte plazebokontrollierte Studie vor, die zwei Serumkonzentrationen in der steroidrefraktären Situation verglichen hat (5–10 ng/ml und 10–15 ng/ml). Hier konnte eine dosisabhängige Wirksamkeit nachgewiesen werden, jedoch war die Studie nicht aussagekräftig, um signifikante Unterschiede bei schwerer Colitis ulcerosa zu detektieren. Die Nebenwirkungen traten insbesondere in der Hochdosisgruppe auf[370]. Die zweite Studie ist ebenfalls eine randomisierte plazebokontrollierte Studie über zwei Wochen, die zeigen konnte, dass orales Tacrolimus signifikant Plazebo bei der steroidrefraktären Colitis ulcerosa Patienten überlegen ist[371]. Zu diesem Ergebnis kommt auch eine Metaanalyse, die beide Studien einschließt[372]. Wie die Langzeitprognose in Bezug auf die Operation ist, ist aufgrund der eingeschränkten Patientenzahlen nur schwierig zu beurteilen. Die Proktokolektomie-freien Raten nach 1, 3, 6 und 12 Monaten lagen bei 86%, 84%, 78% und 69%[372]. Nach 44 Monaten waren 57% der Patienten nicht proktokolektomiert. Verschiedene retrospektive Studien liegen vor[373]. In einer Meta-Analyse zeigten sich signifikant höhere klinische Ansprechraten unter Tacrolimus als unter Placebo (RR=4,61, 95%-CI 2,09–10,17, p=0,00015). Der Anteil der Patienten ohne zwischenzeitlich erfolgte Proktokolektomie nach 1, 3, 6 und 12 Monaten war 86%, 84%, 78% und 69%[372]. In einer offenen Studie an 100 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer CU wurde die Therapie mit Tacrolimus mit einer anti-TNF-Therapie verglichen, es zeigten sich vergleichbare Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten[374]. Aus diesen Daten und der klinischen Praxis kann geschlossen werden, dass auch Tacrolimus als Therapiealternative zur konventionellen Steroidtherapie infrage kommt.
  • Infliximab: In zwei randomisierten, doppelt verblindeten, plazebokontrollierten Studien (ACT 1 und 2) konnte zunächst generell die Wirksamkeit von Infliximab in der Behandlung der Colitis ulcerosa nachgewiesen werden[343]. In der ACT-1-Studie wurden 364 Patienten mit mäßig aktiver Colitis ulcerosa, die zuvor nicht auf Kortikosteroide und/oder Immunmodulatoren angesprochen hatte, behandelt. 69% der Patienten, die eine Dosis von 5 mg/kg KG erhielten, zeigten in Woche 8 ein klinisches Ansprechen, in der Gruppe der Patienten, die 10 mg/kg KG erhielten, waren es 61% und in der Plazebogruppe 37%, die Remissionsraten lagen bei 38,8% (5 mg/kg KG Infliximab), 32% (10 mg/kg KG Infliximab) und 14,9% (Plazebo). Die Gabe von Infliximab kann dann in einer Dosierung von 5 mg/kg KG zu den Zeitpunkten Woche 0, 2 und 6 erfolgen. Eine Fortführung in 8 wöchentlichen Abständen als Erhaltungstherapie sollte sich, bei entsprechender Wirksamkeit, anschließen[343].
    Für die steroidrefraktäre Situation liegt zum einen die doppelblinde, randomisierte Pilotstudie von Järnerot und Kollegen vor, die 45 Patienten mit schwerer Colitis ulcerosa eingeschlossen hat, die zuvor nicht auf die konventionelle Steroidtherapie angesprochen hatten[375]. Sieben Patienten der Infliximabgruppe und 14 Patienten der Plazebogruppe mussten sich innerhalb von 3 Monaten nach Randomisierung einer Proktokolektomie unterziehen (statistisch signifikanter Unterschied). Die Proktokolektomierate in diesem Kollektiv betrug nach drei Jahren 12/24 (50%) Patienten in der Infliximab-Gruppe sowie 16/21 in der Placebo-Gruppe[376]. In einer retrospektiven Multicenterstudie, mit 211 Patienten mit steroidrefraktärer Colitis, die Infliximab erhielten, betrugen die Proktokolektomieraten nach 36%, 41% und 46% nach 1, 3 und 5 Jahren[377]. Auf die französische Studie sowie die CONSTRUCT-Studie und damit die beiden größten kontrollierten Studie für diese Fragestellung wurde oben bereits eingegangen und gezeigt, dass Infliximab dem Ciclosporin nicht unterlegen ist[362][363]. Die Kolektomieraten für die mit Infliximab behandelten Patienten betrugen in der CONSTRUCT-Studie 21% während des initialen Krankenhausaufenthaltes, 29% in 3 Monaten und 35% nach 12 Monaten[363].

Welche Faktoren dienen uns als Prädiktoren?
Bestehen bei Aufnahme eines steroidrefraktären Patienten eine deutliche CRP-Erhöhung, niedrige Serumalbuminspiegel, Seropositivität für perinukleäre anti-Neutrophile zytoplasmatische Antikörper sowie schwere endoskopische Läsionen, dann ist die Wahrscheinlichkeit für ein kurzfristiges Rezidiv oder eine Proktokolektomie hoch[378][379]. Für eine Proktokolektomie-freie Remissionserhaltung spricht ein schnelles Ansprechen, mukosale Heilung und Infliximab-Serumspiegel >2,5 μg/ml in Woche 14. Damit übereinstimmend sprechen niedrige Serumspiegel in Woche 6 (<2,5 μg/ml) für ein primäres Nichtansprechen[380]. Warum sind die Serumspiegel in den Fällen der schweren Colitis ulcerosa niedrig? Es konnte gezeigt werden, dass hier Infliximab über den Stuhl verloren geht[381]. Auch wenn die Induktion in der CONSTRUCT-Studie mit einer Gabe in den Wochen 0, 2 und 6 den Standard darstellt, weist eine kleine retrospektive Studie daraufhin, dass vielleicht ein beschleunigtes Induktionsschema mit einer Reduktion der frühen Proktokolektomierate in 50 hospitalisierten Patienten assoziiert ist[382]. Zusätzlich hatten Thiopurin naive Patienten einen besseren Verlauf in Bezug auf Operation[383].

Abwägung Infliximab versus Calcineurininhibitor

Die CYSIF-Studie randomisierte 111 Thiopurin-naive Patienten mit schwerer Colitis ulcerosa (Lichtiger Score >10) trotz erfolgter fünftägiger intravenöser Steroidtherapie[362]. Die Patienten erhielten entweder Ciclosporin (2 mg/kg KG für 8 Tage, Zielspiegel: 150–250 μg/ml; gefolgt von 4 mg/kg KG Ciclosporin oral) oder Infliximab (5 mg/kg KG in den Wochen 0, 2 und 6)[362]. Alle Patienten, die ein Ansprechen an Tag 8 zeigten, erhielten orales Azathioprin und begannen die Steroide zu reduzieren. Die Studie war angelegt um zu zeigen, dass unter Ciclosporin weniger Therapieversager auftreten. Etwa 85% der Patienten in beiden Gruppen zeigten jedoch an Tag 7 ein Therapieansprechen. Ein Therapieversagen an Tag 98 zeigte sich bei 60% in der Ciclosporin- und bei 54% in der Infliximab-Gruppe (nicht signifikant). Die Proktokolektomierate an Tag 98 betrug 18% in der Ciclosporin- und 21% in der Infliximabgruppe (nicht signifikant). Ebenfalls zeigten sich keine Unterschiede bei den schweren Nebenwirkungen. Auch die oben bereits diskutierte CONSTRUCT-Studie, die als primäres Ziel hatte zu zeigen, dass Infliximab dem Ciclosporin nicht unterlegen ist, konnte keine signifikanten Unterschieden zwischen den beiden Behandlungsarmen mit Hinblick auf Lebensqualität, Proktokolektomie, Mortalität oder das Auftreten schwerer Infektion zeigen[363]. Damit übereinstimmend zeigt eine Metaanalyse, die sechs retrospektive Arbeiten einschloss, vergleichbare Remissionsraten bei Patienten mit einer schweren, steroidrefraktären Colitis ulcerosa, die entweder Ciclosporin oder Infliximab erhielten[384]. Aus ökonomischer Sicht konnten die Zeit und die Kosten des stationären Aufenthaltes gesenkt werden, jedoch stiegen gleichzeitig die gesamten Behandlungskosten an[385].

Damit kann die Frage, welche der beiden Substanzen eingesetzt werden sollte, nicht eindeutig beantwortet werden. Dies stellt eher eine individuelle Entscheidung dar. Bei Patienten mit einem niedrigen Cholesterin und Magnesium-Spiegel sollte Ciclosporin aufgrund des erhöhten Risikos neurologischer Komplikationen eher vermieden werden. Bei Ansprechen auf die Infliximab-Therapie ist der Übergang in die Erhaltungstherapie in der Praxis einfacher. Lange war das Argument lieber Ciclosporin einzusetzen, da, sollte es zur Operation kommen, mit weniger Komplikationen zu rechnen sei[386]. Die Daten beruhen jedoch auf einer kleinen Fallserie und die Daten für Infliximab erlauben derzeit keine eindeutige Aussage, womit hieraus keine sichere Schlussfolgerung gezogen werden kann. Viel entscheidender für das operative Risiko ist die langfristige Einnahme von Steroiden[387].

Die weitere Frage ist, wie medikamentös vorgegangen wird, wenn es nach Steroiden entweder mit Infliximab oder einem Calcineurininhibitor zu einem Therapieversagen kommen sollte. Ist es sinnvoll in dieser Situation die jeweils andere Option zu versuchen? Zunächst ist dies in jedem Fall eine Situation in der man die chirurgischen Optionen ausführlich besprechen und anbieten sollte. Es liegen keine kontrollierten Daten für diese Situation vor, sondern nur Fallserien, die nicht hilfreich sind[388]. Eine Drittlinientherapie sollte daher, wenn überhaupt, spezialisierten Zentren vorbehalten sein. In diesem Fall sollte eine enge Abstimmung mit dem chirurgischen Partner erfolgen.

Komplikationen

Auf die im akuten Schub vermehrt auftretenden thromboembolischen Ereignisse wurde oben bereits eingegangen, eine prophylaktische Antikoagulation stellt hier den Standard dar[334][336]. Die Perforation im akuten Schub, die spontan auftreten kann oder auch die Folge einer endoskopischen Untersuchung darstellt, ist mit einer Mortalität von bis zu 50% assoziiert[316]. Eine weitere Komplikation stellt die massive Blutung dar.

Von herausragender Bedeutung bei der Behandlung dieser schwer kranken Patienten ist es, nicht den Zeitpunkt zu versäumen, an dem die konventionelle/medikamentöse Therapie versagt und eine chirurgische Therapie (Proktokolektomie) notwendig wird. Mit der zunehmenden Anzahl an Therapiealternativen nimmt die Gefahr der Verzögerung der notwendigen chirurgischen Therapie tendenziell weiter zu. Aus diesem Dilemma ergibt sich, dass Gastroenterologen/Kindergastroenterologen und Chirurgen sehr eng miteinander kooperieren und ständig gemeinsam den Zustand der Patienten und das Ansprechen auf die Therapie beurteilen müssen. Eine intensive Überwachung der Patienten ist hierbei unerlässlich.

Sondersituation refraktäre Proktitis

Die refraktäre Proktitis stellt häufig eine klinische Herausforderung dar. Zunächst müssen die Differentialdiagnosen kritisch überprüft werden (HIV-, Chlamydien-Infektion, Reizdarmsyndrom, anatomische Besonderheit des Beckenbodens (Prolaps), Morbus Crohn, Karzinom). Im zweiten Schritt muss überprüft werden, ob der Patient die verordneten Medikamente auch einnimmt bzw. appliziert und eine verlangsamte Darmmotilität sollte ausgeschlossen werden[389]. Die Therapie erfolgt dann wie oben für die klassische refraktäre Situation dargestellt, auch wenn kaum Studien exklusiv die Proktitis im Fokus haben. Darüber hinaus liegen kleine Studien vor, die den Einsatz von lokalen Calcineurininhibitoren (als Einlauf) favorisieren[373][390][391][392][393]. Desweiteren liegen eine Reihe unkontrollierter Studien vor, die keine allgemeine Schlussfolgerung erlauben. Kritisch bleibt festzuhalten, dass bis zu 10% der Patienten die aufgrund einer therapierefraktären Colitis eine Koloproktektomie erhalten, nur an einer distalen Colitis leiden.

DGVS-CU-Empfehlung 3.29 (modifiziert 2020): Nach Ansprechen auf eine Therapie mit Calcineurininhibitoren kann eine Therapie mit Azathioprin/Mercaptopurin (Evidenzgrad 3, Empfehlungsgrad 0) oder Vedolizumab (Evidenzgrad 4, Empfehlungsgrad 0) eingeleitet werden. Bei Ansprechen auf eine Therapie mit TNF-Antikörpern soll diese Therapie zur Remissionserhaltung fortgesetzt werden (Evidenzgrad 1, Empfehlungsgrad A). Bei Ansprechen auf eine Therapie mit Tofacitinib sollte diese Therapie weiter fortgesetzt werden (Evidenzgrad 2, Empfehlungsgrad B). Bei Ansprechen auf eine Therapie mit Ustekinumab sollte diese Therapie weiter fortgesetzt werden (Evidenzgrad 2, Empfehlungsgrad B).
Starker Konsens

Hintergrund

Aufgrund der hohen Kolektomierate bei Patienten, die wegen eines steroidrefraktären Verlaufs eine Therapie mit Cyclosporin oder Tacrolimus erhielten, empfielt sich selbst bei 5-ASA naiven Patienten die Durchführung einer remissionserhaltenden Therapie[359][366][394][395]. Da Calcineurinhibitoren aufgrund der Nebenwirkungsraten nach spätestens 6 Monaten abgesetzt werden sollten, sollten zur Remissionserhaltung andere Substanzen, wie beispielsweise Thiopurine eingesetzt werden. Retrospektive Analysen belegen, dass Thiopurine das Risiko einer Kolektomie nach Induktion mit Ciclosporin reduzieren[368][395]. Insbesondere bei thiopurinnaiven Patienten empfiehlt sich ein überlappender Therapiebeginn mit Thiopurinen sobald ein Ansprechen bzw. eine Remission mit einem Calcineurininhibitor erreicht wurde. Nach einer intravenösen Remissionsinduktion mit Ciclosporin kann eine überbrückende Therapie mit oralem CsA bis zur Erreichung des therapeutischen Effektes von Azathioprin durchgeführt werden.

Neuerdings wird bei Patienten, die einen azathioprinrefraktären Verlauf aufweisen, nach erfolgreicher Remissionsinduktion mit Calcineurininhibitoren auch eine Erhaltungstherapie mit Vedolizumab vorgeschlagen[396]. Die remissionserhaltende Therapie mit TNF-Antikörpern nach entsprechender Remissionsinduktion wird unter der DGVS-CU-Empfehlung 3.33 ausführlich diskutiert.

Die remissionserhaltende Therapie mit Tofacitinib wurde in der OCTAVE-Sustain-Studie untersucht [347]. Hier wurden Patienten aus der OCTAVE-1- und OCTAVE-2-Studie mit Ansprechen auf Tofacitinib eingeschlossen. Die Remissionsrate betrug 34,3% zu Woche 52 bei Patienten in der 5-mg-Gruppe und 40,6% in der 10-mg-Gruppe versus 11,1% in der Placebo-Gruppe (p<0,001 für beide Vergleiche mit Placebo). Studien zur Sicherheit von Tofacitinib in der Langzeittherapie zeigen vergleichbare Nebenwirkungen zwischen Tofacitinib und Placebo mit Ausnahme einer numerischen Erhöhung der Rate an Herpes-Zoster-Infektionen bei den Patienten, die 5 mg Tofacitinib zweimal täglich erhielt (2,1; 95% CI, 0,4–6,0) und statistisch höher bei den Patienten, die 10 mg zweimal täglich erhielt (IR, 6,6; 95% CI, 3,2–12,2) im Vergleich zu Placebo (IR, 1,0, 95% CI, 0,0–5,4) [397]. Die STIKO empfiehlt daher eine Immunisierung mit dem neuen Herpes-zoster-Totimpfstoff (Shingrix®) bei CU-Patienten ab einem Alter von 50 Jahren.

In einem kürzlich veröffentlichten Rote-Hand-Brief wurde darauf hingewiesen, dass in einer derzeit laufenden klinischen Prüfung bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA), die Tofacitinib 10 mg zweimal täglich erhielten, ein erhöhtes Risiko von Lungenembolie und Gesamtmortalität beobachtet wurde. Die Studie umfasste Patienten mit RA im Alter ab 50 Jahren mit mindestens einem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor. Bei dieser klinischen Prüfung war die Gesamtinzidenz von Lungenembolie im Studienarm mit Tofacitinib 10 mg zweimal täglich im Vergleich zum Kontrollarm der Studie um das Fünffache erhöht. Patienten, die Tofacitinib erhalten, sollten daher ungeachtet des jeweiligen Anwendungsgebiets auf Zeichen und Symptome von Lungenembolie überwacht werden. Verschreibende Ärzte sollten die in der Fachinformation für Tofacitinib zugelassene Dosis der Erhaltungstherapie beachten, die für das Anwendungsgebiet CU 5 mg zweimal täglich beträgt sowie weitere Sicherheitsempfehlungen der EMA, die unter https://www.ema.europa.eu/en/news/restrictions-use-xeljanz-while-ema-reviews-risk-blood-clots-lungs abrufbar sind.

Die Dosis von zweimal täglich 10 mg Tofacitinib wird für die Erhaltungstherapie bei Patienten mit CU und bekannten Risikofaktoren für venöse thromboembolische Ereignisse (VTE) nicht empfohlen, es sei denn, es gibt keine geeignete Behandlungsalternative.
Patienten über 65 Jahre haben ein zusätzlich erhöhtes Risiko für schwerwiegende Infektionen sowie ein erhöhtes Mortalitätsrisiko aufgrund von Infektionen. Bei Patienten, die älter als 65 Jahre alt sind, sollte Tofacitinib laut Fachinformation nicht bzw. nur bei Fehlen anderer möglicher Therapieoptionen eingesetzt werden.

Die Wirksamkeit von Ustekinumab in der Erhaltungstherapie wurde in den UNIFI-Studien untersucht[398]. Bei den Patienten, die in der Induktionsphase auf die Therapie mit Ustekinumab ansprachen und in die Erhaltungstherapie eingeschlossen wurden, konnte in Woche 52 (Woche 44 der Therapiephase) bei den Patienten, die alle 12 Wochen oder alle 8 Wochen 90 mg Ustekinumab s.c. erhalten hatten, haufiger eine klinische Remission gezeigt werden als bei den Placebopatienten (38,4% bzw. 43,8% vs. 24,0%; p= 0,002 bzw. p< 0,001). In beiden Ustekinumabgruppen waren die Ergebnisse hinsichtlich der sekundaren Endpunkte (klinisches Ansprechen, endoskopische Heilung, kortikosteroidfreie klinische Remission und gesundheitsbezogene Lebensqualitatswerte) signifikant besser als in der Placebogruppe.
Maligne Tumoren wurden In UNIFI bei 7 Patienten in der Ustekinumab-Gruppe festgestellt (davon 3 Patienten mit „Nicht-Melanom“ Hautkrebs) und nur bei einem Patienten in der Placebogruppe. Diese potentielle Assoziation muss weiter beobachtet werden. Mutmaßlich opportunistische Infektionen wurden bei 4 Patienten in der Ustekinumab-Gruppe festgestellt. Auch diese potentielle Nebenwirkung, die sich in der bisherigen klinischen Anwendung bei Patienten mit Morbus Crohn nicht gezeigt hat, muß bei CU weiter beobachtet werden.

DGVS-CU-Empfehlung 3.30 (modifiziert 2020): Patienten mit einer steroidabhängigen Colitis ulcerosa sollten mit einem Thiopurin (Evidenzgrad 2) oder TNF-Antikörpern (Evidenzgrad 1) (im Falle von Infliximab ggf. kombiniert mit einem Thiopurin (Evidenzgrad 2)) mit Vedolizumab (Evidenzgrad 2) oder mit Tofacitinib (Evidenzgrad 2) oder mit Ustekinumab (Evidenzgrad 2) behandelt werden.
Empfehlungsgrad B, starker Konsens

Hintergrund

Die Wirksamkeit von Thiopurinen, TNF-Antikörpern, Vedolizumab, Tofacitinib und Ustekinumab bei der steroidabhängigen Verlaufsform einer Colitis ulcerosa wurde in verschiedenen Studien untersucht. Eine generelle Priorisierung bezüglich der Wahl der geeigneten Therapie bei Steroidabhängigkeit kann aufgrund fehlender Vergleichsstudien nicht gegeben werden. Die Wahl des Therapeutikums ist u.a. abhängig von der Aktivität der Erkrankung, dem Alter und den Komorbiditäten des Patienten, dem potenziellen Nebenwirkungsprofil, dem klinischen Remissionsdruck und der mutmaßlichen Geschwindigkeit des Wirkungseintritts, den Kosten sowie dem Patientenwunsch. Bei steroidabhängiger Colitis ulcerosa ist Azathioprin signifikant wirksamer als 5-ASA zur Induktion einer klinischen und endoskopischen Remission. In einer open-Label-Studie wurden 72 Patienten zwischen einer Therapie mit Azathioprin 2 mg/kg/d und oralem 5-ASA 3,2 g/d ergänzend zu einer Steroidtherapie mit 40 mg/d Prednisolon randomisiert[399]. 53% der Patienten unter Azathioprin erreichten eine steroidfreie klinische und endoskopische Remission nach 6 Monaten, verglichen mit 21% der mit 5-ASA behandelten Patienten. In einer Open-Label Kohortenstudie mit 42 Patienten unter Azathioprintherapie ergaben sich steroidfreie Remissionsraten von 55%, 52% und 45% nach 12, 23 und 36 Monaten[400]. Aus diesen Studien lässt sich eine effektive Wirkung von Thiopurinen bei Patienten mit steroidabhängiger Colitis ulcerosa ableiten.

Steroidfreie Remission war ein sekundärer Endpunkt der großen klinischen anti-TNF-Studien. Eine klare Differenzierung zwischen steroidabhängigem und steroidrefraktärem Verlauf wurde in keiner dieser Studien durchgeführt. Es liegen lediglich Daten dazu vor, wie hoch der Anteil der Patienten war, die unter dieser Therapie Steroide erhielten. Bezüglich Infliximab untersuchten die ACT-1 und die