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DGVS S3-Leitlinie Hepatitis-C-Virus(HCV)-Infektion - Prophylaxe, Diagnostik und Therapie - AG 1-3

Letzte Aktualisierung: 3.12.2020

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Das 2020 erschienene Addendum zu dieser Leitlinie enthält einige Aktualisierungen und Ergänzungen. An entsprechenden Stellen wird auf das Addendum verwiesen.

Kapitelübersicht

Gesamtübersicht

Besonderer Hinweis

Die Medizin unterliegt einem fortwährenden Entwicklungsprozess, so dass alle Angaben, insbesondere zu diagnostischen und therapeutischen Verfahren, immer nur dem Wissensstand zur Zeit der Drucklegung der Leitlinie entsprechen können. Hinsichtlich der angegebenen Empfehlungen zur Therapie und der Auswahl sowie Dosierung von Medikamenten wurde die größtmögliche Sorgfalt beachtet. Gleichwohl werden die Benutzer aufgefordert, die Beipackzettel und Fachinformationen der Hersteller zur Kontrolle heranzuziehen und im Zweifelsfall einen Spezialisten zu konsultieren. Fragliche Unstimmigkeiten sollen bitte im allgemeinen Interesse der Redaktion mitgeteilt werden. Der Benutzer selbst bleibt verantwortlich für jede diagnostische und therapeutische Applikation, Medikation und Dosierung.

In dieser Leitlinie sind eingetragene Warenzeichen (geschützte Warennamen) nicht besonders kenntlich gemacht. Es kann also aus dem Fehlen eines entsprechenden Hinweises nicht geschlossen werden, dass es sich um einen freien Warennamen handelt.

Das Werk ist in allen seinen Teilen urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung außerhalb der Bestimmung des Urhebergesetzes ist ohne schriftliche Zustimmung der DGVS unzulässig und strafbar. Kein Teil des Werkes darf in irgendeiner Form ohne schriftliche Genehmigung reproduziert werden. Dies gilt insbesondere für Vervielfältigungen, Übersetzungen, Mikroverfilmungen und die Einspeicherung, Nutzung und Verwertung in elektronischen Systemen, Intranets und dem Internet.

Autoren und Fachgesellschaften

Sarrazin C*, Zimmermann T*, Berg T, Neumann U, Schirmacher P, Schmitt HH, Spengler U, Timm J, Wedemeyer H, Wirth S, Zeuzem S.
* Geteilte Erstautorenschaft.


in Kooperation mit folgenden Fachgesellschaften und Organisationen/Institutionen:
Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS)
Deutsche Gesellschaft für Pathologie e.V. (DGP)
Deutsche Leberstiftung
Gesellschaft für Virologie e.V. (GfV)
Gesellschaft für Pädiatrische Gastroenterologie und Ernährung (GPGE)
Österreichische Gesellschaft für Gastroenterologie und Hepatologie (ÖGGH)
Schweizerische Gesellschaft für Gastroenterologie (SGG)
Deutsche Transplantationsgesellschaft e.V. (DTG)
Deutsche Leberhilfe e.V.
Deutsche Gesellschaft für Infektiologie e.V. (DGI)
Deutsche Gesellschaft für Suchtmedizin e.V. (DGS)
Deutsche AIDS-Gesellschaft e.V. (DAIG) "
Deutsche Arbeitsgemeinschaft niedergelassener Ärzte für die Versorgung HIV-Infizierter (DAGNÄ)
Robert Koch-Institut

Eine Online-Vorabveröffentlichung dieses Therapieteils der Leitlinie wurde aufgrund der raschen Weiterentwicklung, widersprüchlicher Informationen aus internationalen Leitlinien und fehlenden eindeutigen Therapiealgorithmen aus den Fachinformationen bei hohen Therapiekosten notwendig. Die vorläufige Version wurde im Dezember 2016 online publiziert (www.dgvs.de/wissen-kompakt/leitlinien/ leitlinien-der-dgvs/hepatitis-c/).

Die vorliegenden Leitlinien-Empfehlungen zur Therapie der Hepatitis C beruhen auf dem Konsens der Leitliniengruppe, dem wiederum die Bewertung der recherchierten Publikationen und der Daten aus den Fachinformationen zugrunde liegt.

Liegt auf der Grundlage der vorhandenen Daten eine nachgewiesene oder vermutliche Äquivalenz der SVR-Raten vor, sollte individuell neben der Verträglichkeit und möglicher Medikamenteninteraktionen zusätzlich auch die Wirtschaftlichkeit auf der Grundlage der Medikamentenkosten (z.B. Kosten der direkt antiviralen Substanzen, notwendige Dauer der Gabe der direkt antiviralen Substanzen in einer Kombinationstherapie, eventuelle Selektivverträge mit Krankenkassen, etc.) beachtet werden.

Die Empfehlungen entsprechen nicht notwendigerweise der Nutzenbewertung des GBA. Dies sollte insbesondere bei Konstellationen berücksichtigt werden, bei denen der GBA mit "Zusatznutzen ist nicht belegt" bewertet hat bzw. solche, zu denen der GBA (noch) keine Stellungnahme hinsichtlich eines Zusatznutzens abgegeben hat.

Indikationen zur Durchführung einer HCV-Diagnostik

DGVS-HepC-Empfehlung 1.1: Ein „HCV-Screening“ soll angeboten werden bei (A):
1. Personen mit erhöhten Aminotransferase-Aktivitäten und/oder klinischen Zeichen einer Hepatitis bzw. chronischen Lebererkrankungen oder HCC (I)
2. Empfängern von Blut und Blutprodukten (vor 1992) (I)
3. Transplantatempfängern (vor 1992) (EK)
4. Hämodialyse-Patienten (I)
5. aktiven und ehemaligen i. v./nasal Drogengebrauchern (I)
6. Insassen von Justizvollzugsanstalten (I)
7. Personen, die Tätowierungen oder Piercings tragen (II)
8. HIV- und/oder HBV-Infizierten (I)
9. Haushaltsangehörigen bzw. Sexualpartnern HCV-Infi­zierter (I)
10. Patienten mit Hochrisiko-Sexualpraktiken und STD (I)
11. Kindern von HCV-infizierten Müttern (I),
12. Personen mit Migrationshintergrund aus Regionen mit erhöhter HCV-Infektionsrate (I)
13. Personen mit beruflich bedingtem Infektionsrisiko (EK)
14. Blut-, Organ- und Gewebespendern (EK)
Konsensstärke: 92%, Konsens
Darüber hinaus kann eine HCV-Diagnostik einschließlich adäquater Beratung jedem gewährt werden, der eine entsprechende Untersuchung explizit wünscht (I / C).
Konsensstärke: 100% starker Konsens

Virologische Diagnostik der HCV-Infektion

DGVS-HepC-Empfehlung 1.2:
1. Das „HCV-Screening“ basiert auf der Bestimmung von Antikörpern gegen HCV (anti-HCV) mit einem Immunoassay. Positive (reaktive) Befunde sollen zur Sicherung der Diagnose einer HCV-Infektion durch einen HCV-RNA-Nachweis verifiziert werden (I / A).
2. Bei Immunkompromittierten soll parallel eine HCV-RNA-Bestimmung erfolgen, da bei diesen anti-HCV-Antikörper fehlen können (l / A).
3. Bei Verdacht auf eine akute HCV-Infektion bzw. HCV-Reinfektion nach vorangegangener spontaner oder therapeutischer Viruselimination sowie zum Ausschluss einer Mutter-Kind-Transmission soll der Nachweis direkt durch die Bestimmung der HCV-RNA erfolgen (I / A).
4. Die Bestimmung der HCV-RNA-Konzentration soll vor Beginn einer Therapie und zur Kontrolle des Therapieerfolgs durchgeführt werden (I / A).
5. Unter Therapie kann die Bestimmung der HCV-RNA-Konzentration der Überwachung einer antiviralen Kombinationstherapie dienen (II / C).
6. Vor Einleitung einer antiviralen Kombinationsbehandlung soll der HCV-Genotyp sowie bei Genotyp-1-Isolaten zusätzlich der Subtyp (1a oder 1b) bestimmt werden (II / A).
Konsensstärke: 89%, Konsens

HCV-Resistenztestung

Weitere Diagnostik bei Erstdiagnose einer HCV-Infektion

DGVS-HepC-Empfehlung 1.4: Bei Erstdiagnose einer HCV-Infektion sollen neben der virologisch-serologischen Diagnostik folgende Untersuchungen durchgeführt werden (EK):
- Anamnese (inkl. Risikofaktoren, Familien-, Sexual- und Partneranamnese) und klinische Untersuchung,
- Virologisch-serologische HAV-, HBV- und HIV-Diagnostik (Ko-Infektionen, Hepatitis-A/B-Impfung),
- Klinisch-chemische Basistests,
- Oberbauchsonografie,
- AFP bei erhöhtem HCC-Risiko und/oder verdächtigem Leberherd.
Konsensstärke: 88%, Konsens

Bestimmung des Grads der Leberfibrose

DGVS-HepC-Empfehlung 1.5:
1. Bei jedem Patienten soll untersucht werden, ob eine Leberzirrhose vorliegt (EK).
2. Die Bestimmung des Stadiums der Leberfibrose soll durch eine Leberbiopsie oder nicht-invasive Verfahren erfolgen (I / A).
Konsensstärke: 91%, Konsens
3. Die Leberbiopsie sollte bei Patienten mit chronischer HCV-Infektion angestrebt werden, wenn sich daraus Konsequenzen für Diagnose, Verlaufsbeurteilung und/oder Therapie ableiten lassen (I / B).
Konsensstärke: 78%, Konsens

Follow-up bei nicht behandelter HCV-Infektion

DGVS-HepC-Empfehlung 1.6:
- Bei Patienten mit einer chronischen HCV-Infektion sollen regelmäßige Verlaufsuntersuchungen durchgeführt werden (III / A).
- Bei Vorliegen einer Zirrhose soll zumindest alle 6 Monate eine Oberbauchsonografie zur Früherkennung eines HCC durchgeführt werden (II / A).
- Die AFP-Bestimmung kann zusätzlich zur Sonographie erfolgen (II / C).
Konsensstärke: 86%, Konsens

AG Leiter:

P. Schirmacher, Heidelberg
J. Timm, Düsseldorf

AG Mitglieder:

  1. U. Drebber, Köln
  2. Friedrich-Rust, M, Frankfurt (Main)
  3. Holzmann, H., Wien
  4. Kasper, HU, Münster
  5. Kessler HH, Graz
  6. Niederau, C, Oberhausen
  7. Petersen, J, Hamburg
  8. Protzer, U, München
  9. Zeichhardt, H., Berlin

Akute Hepatitis C-Virus (HCV)-Infektion

Definition: Eine akute Hepatitis-C-Virus(HCV)-Infektion ist definiert als eine vor weniger als sechs Monaten erworbene Infektion mit dem HCV. Sie kann mit einer Erhöhung der Aminotransferase-Aktivitäten („Transaminasen“) einhergehen und zu einer Leberfunktionseinschränkung führen (akute Hepatitis C).*
* Keine Veränderung im Vergleich zur Vorversion der Leitlinie.

Chronische HCV-Infektion

Definition: Eine chronische Hepatitis-C-Virus(HCV)-Infektion ist definiert als eine länger als sechs Monate fortbestehende Infektion mit dem HCV (HCV-RNA positiv). Diese kann zu einer klinisch-chemisch und/oder histologisch nachweisbaren Leberschädigung unterschiedlichen Ausmaßes und extrahepatischen Manifestationen führen (chronische Hepatitis C).*
* Keine Veränderung im Vergleich zur Vorversion der Leitlinie.

  • Fragestellung:
    • Bei welchen Personen sollte ein „HCV-Screening“ erfolgen?

DGVS-HepC-Empfehlung 1.1: Ein „HCV-Screening“ soll angeboten werden bei (A):
1. Personen mit erhöhten Aminotransferase-Aktivitäten und/oder klinischen Zeichen einer Hepatitis bzw. chronischen Lebererkrankungen oder HCC (I),
2. Empfängern von Blut und Blutprodukten (vor 1992) (I)
3. Transplantatempfängern (vor 1992) (EK)
4. Hämodialyse-Patienten (I)
5. aktiven und ehemaligen i. v./nasal Drogengebrauchern (I)
6. Insassen von Justizvollzugsanstalten (I)
7. Personen, die Tätowierungen oder Piercings tragen (II)
8. HIV- und/oder HBV-Infizierten (I)
9. Haushaltsangehörigen bzw. Sexualpartnern HCV-Infi­zierter (I)
10. Patienten mit Hochrisiko-Sexualpraktiken und STD (I)
11. Kindern von HCV-infizierten Müttern (I)
12. Personen mit Migrationshintergrund aus Regionen mit erhöhter HCV-Infektionsrate (I)
13. Personen mit beruflich bedingtem Infektionsrisiko (EK)
14. Blut-, Organ- und Gewebespendern (EK*)
Konsensstärke: 92%, Konsens
Darüber hinaus kann eine HCV-Diagnostik einschließlich adäquater Beratung jedem gewährt werden, der eine entsprechende Untersuchung explizit wünscht (I / C).
Konsensstärke: 100% starker Konsens
EK: Expertenkonsens
* Vorschrift gemäß EU-Recht

Erläuterungen

Zu 1.: Infektionen mit dem Hepatitis-C-Virus können zu einer Schädigung der Leber und dadurch zu erhöhten Aminotransferase-Aktivitäten im Serum führen. Entsprechend ist im Vergleich zu einer Kontrollgruppe die Prävalenz von anti-HCV und HCV-RNA in einem Kollektiv mit erhöhten Aminotransferase-Aktivitäten im Serum signifikant erhöht (I)[1]. Eine chronische Hepatitis C ist assoziiert mit dem Risiko für eine fortschreitende Leberfibrose und die Entstehung eines HCC (I)[2][3][4][5]. Es wird geschätzt, dass in Europa etwa 35% der Leberzirrhosen und 32% der hepatozellulären Karzinome auf eine HCV-Infektion zurückzuführen sind[6]. Entsprechend sollen Personen mit klinischen, biochemischen oder bildmorphologischen Hinweisen auf eine chronische Lebererkrankung auf eine Infektion mit dem HCV untersucht werden.

In der „Studie zur Gesundheit Erwachsener in Deutschland“ DEGS1 von 2008–2011 wurde für anti-HCV eine Prävalenz von 0,3% und für HCV-RNA eine Prävalenz von 0,2% beschrieben (I)[7]. In einem systematischen Review, der die Literatur und Daten von 1990 bis 2013 berücksichtigte, wurde die anti-HCV-Prävalenz für Deutschland und Österreich mit 0,5%, für die Schweiz mit 1,6% angegeben und für die HCV-RNA lag sie bei je 0,3% bzw. 1,2% (I)[8]. In einer prospektiven Untersuchung der HCV-Prävalenz in der Gruppe der 18–70-jährigen aus dem Jahr 1999 war die anti-HCV-Prävalenz 0,63%[9]. In einer prospektiven Analyse der HCV-Prävalenz in allgemeinmedizinisch tätigen Arztpraxen im Rahmen des sogenannten Check-up 35+ war die HCV-Prävalenz etwas höher (I)[1]. In 0,95% der Patienten war anti-HCV positiv und in 0,43% der Patienten war HCV-RNA nachweisbar. Bei 65% der anti-HCV-positiven Patienten war vorher keine HCV-Infektion bekannt. In einer prospektiven Analyse der HCV-Prävalenz in Notaufnahmen von Krankenhäusern in Berlin und Frankfurt am Main wurde für anti-HCV eine Prävalenz von 2,6% und für HCV-RNA eine Prävalenz von 1,6% beschrieben[10]. In einer vergleichbaren Erhebung in der Notaufnahme in Bern lag die Prävalenz von anti-HCV bei 2,7%[11]. Für die weiteren unter den Punkten 2.–12. aufgeführten Personengruppen wurde in Studien im Vergleich zur Gesamtbevölkerung eine erhöhte HCV-Prävalenz berichtet.

Zu 2.: Die Prävalenz von HCV-Infektionen bei Neuspendern von Blut zur Herstellung von Blutprodukten lag in den Jahren zwischen 2008-2010 bei etwa 70–80 pro 100.000 Spenden[12]. Seit 1991 werden alle Blut- und Plasmaspenden auf anti-HCV untersucht und seit 1999 zusätzlich verbindlich auf HCV-RNA mittels Nukleinsäure-Amplifikationstest (NAT). Seit Einführung des verbindlichen HCV-NAT Screening wurde in Deutschland nur noch ein Fall einer HCV-Übertragung dokumentiert. Dagegen war der Empfang von Blutprodukten vor 1992 in einer prospektiven Analyse der HCV-Prävalenz in allgemeinmedizinisch tätigen Arztpraxen ein Risikofaktor für eine HCV-Infektion (I)[1].

Zu 3.: Für die HCV-Prävalenz bei Transplantatempfängern liegen für Deutschland, Österreich oder die Schweiz keine systematischen Auswertungen vor. Vor 1991 wurden Spenderorgane, Knochenmark- oder Stammzellpräparationen nicht auf HCV untersucht, so dass auch hier ähnlich wie bei Blutprodukten von einem erhöhten Übertragungsrisiko ausgegangen werden muss.

Zu 4.: In einer großen Querschnittuntersuchung der anti-HCV- und HCV-RNA-Prävalenz bei 2.786 dialysepflichtigen Patienten in den Jahren 1996–1997 wurde für anti-HCV eine Prävalenz von 6,1% und für HCV-RNA eine Prävalenz von 4,0% ermittelt[13]. In der Gruppe der HCV-RNA-positiven Patienten konnte bei 21,6% kein anti-HCV mittels eines ELISA der dritten Generation detektiert werden. In einer ähnlichen Untersuchung von 2909 Patienten aus dem Jahr 2002 fanden sich ähnliche Ergebnisse für die Prävalenz (anti-HCV 5,2% und HCV-RNA 4,0%), allerdings wurden in dieser späteren Studie keine HCV-RNA-positiven Patienten ohne Nachweis von anti-HCV identifiziert[14]. In der multivariaten Analyse blieben als Risikofaktor Transfusionen vor dem Jahr 1991 übrig. Das Fehlen von seronegativen HCV-Infektionen in der Gruppe der Dialysepatienten konnte in einer späteren Studie aus Deutschland erneut bestätigt werden[15]. Die Dauer der Dialysepflicht hatte aber auch in der Gruppe von Patienten, die keine Bluttransfusionen erhalten hatte, einen Einfluss auf die HCV-Prävalenz. Mit Zunahme der Dialysedauer stieg die HCV-Prävalenz [13]. Mit den heute etablierten Maßnahmen zur Prävention von HCV-Übertragungen in Dialyseeinrichtungen scheinen Neuinfektionen sehr selten geworden zu sein. Von einem Kollektiv von 2100 Patienten aus Dialyseeinrichtungen in Deutschland wurden im Abstand von einem Jahr zwei Proben untersucht. Dabei fand sich kein Hinweis auf eine Neuinfektion[14].

Zu 5.: Der intravenöse Gebrauch von Drogen gehört in Deutschland, Österreich und der Schweiz zu den wichtigsten Risikofaktoren für eine HCV-Infektion. In prospektiven Analysen in allgemeinmedizinisch tätigen Arztpraxen und in Notaufnahmen der Krankenhäuser in Deutschland war der intravenöse Drogenkonsum der wichtigste Risikofaktor für eine HCV-Infektion[1][10]. In einer vom Robert-Koch-Institut (RKI) initiierten Studie in Einrichtungen der Drogenhilfe zu „Drogen und chronischen Infektionskrankheiten“ (DRUCK-Studie) bei Drogenkonsumenten von acht großen deutschen Städten fand sich für anti-HCV eine Prävalenz zwischen 37% und 73% und für HCV-RNA eine Prävalenz zwischen 23% und 54%[16]. Bei den Meldungen der HCV-Infektionen an das RKI im Jahr 2014 wurde bei 81,5% der Fälle mit belastbaren Angaben zum Übertragungsweg intravenöser Drogenkonsum als wahrscheinlichster Übertragungsweg angegeben[17][18].

Zu 6.: Die Prävalenz für Marker einer Hepatitis C (anti-HCV oder HCV-RNA) lag in einer prospektiven Untersuchung von 1.125 Insassen einer Justizvollzugsanstalt (JVA) in Hameln bei 8,6%[19]. In einer retrospektiven Auswertung der HCV-Infektionen in 31 deutschen JVAs wurde eine HCV-Prävalenz von 14,3% ermittelt[20]. Die erhöhte HCV-Prävalenz korrelierte mit der erhöhten Zahl von i.v.-Drogengebrauchern (21,9%) in den JVAs.

Zu 7.: Aus Deutschland, Österreich oder der Schweiz liegen keine systematischen Daten zur Bedeutung von Tätowierungen als Risikofaktor für HCV-Infektionen vor. International ist die Datenlage ebenfalls kontrovers. In einer multizentrischen Fall-Kontroll-Studie aus Frankreich war das Vorhandensein von Tätowierungen auch nach Ausschluss von Patienten mit anderen Risikofaktoren ein unabhängiger Risikofaktor für eine HCV-Infektion (IV)[21]. In einer Metaanalyse zur Bedeutung von Tätowierungen und Piercings für das Risiko einer Hepatitis C gab es keine Hinweise auf ein erhöhtes HCV-Risiko, wenn die Tätowierungen oder Piercings durch professionelle Anbieter vorgenommen wurden (II)[22]. Dagegen war das Risiko für eine Hepatitis C bei Tätowierungen oder Piercings im nicht-professionellen Setting signifikant erhöht (II)[22].

Zu 8.: In verschiedenen Studien wurde eine erhöhte HCV-Prävalenz in HIV-positiven Personen beobachtet. In einer Untersuchung von 232 HIV-positiven Patienten in einem deutschen Zentrum aus den Jahren 1992–93 waren 23% anti-HCV-positiv [23]. In einer Untersuchung der HCV-Prävalenz in einer prospektiv gesammelten Kohorte von 918 therapienaiven HIV-positiven Patienten aus den Jahren 2002–2010 waren 10,6% anti-HCV-positiv [24]. In der HIV-Serokonverter-Studie waren in einer Gruppe von 1.838 HIV-positiven Männern, die Sex mit Männern (MSM) haben, 8,2% anti-HCV-positiv (I)[25]. Bei Personen mit serologischen Markern für eine HBV-Infektion wurde ebenfalls eine erhöhte HCV-Prävalenz beobachtet. In einer prospektiven Untersuchung von 5.312 Personen im Alter von 18–70 wurde in der Gruppe der anti-HBc-positiven Personen eine anti-HCV-Prävalenz von 3,1% beschrieben[26].

Zu 9.: Obwohl in prospektiven Studien kein Hinweis auf eine sexuelle Übertragung von HCV in diskordanten heterosexuellen Paaren gefunden wurde, war in verschiedenen Untersuchungen die HCV-Prävalenz von Sexualpartnern und Haushaltsangehörigen von HCV-positiven Personen auf ca. 2–10% erhöht[27]. Dabei können andere gemeinsame Risikofaktoren für eine parenterale Übertragung eine mögliche Erklärung für die beobachtete erhöhte HCV-Prävalenz sein.

Zu 10.: Die HCV-Prävalenz ist bei Patienten mit sexuellem Risikoverhalten erhöht. So ist das Risiko für eine HCV-Infektion bei heterosexuellen Personen mit multiplen Sexpartnern auf etwa das doppelte erhöht[27]. Die erhöhte HCV-Inzidenz in homosexuellen Personen, MSM und hier in der Gruppe der Personen mit häufig wechselnden Sexualpartnern bzw. mit Hochrisiko-Sexualpraktiken wurde in vielen Untersuchungen dokumentiert[27]. Auch Personen mit anderen sexuell übertragbaren Infektionen (STI) haben ein erhöhtes Risiko für eine HCV-Infektion, dies gilt insbesondere für die Gruppe der HIV-positiven Personen[27]. In einer Untersuchung aus Deutschland aus dem Jahr 1992 war die Prävalenz von anti-HCV in einer Personengruppe mit STI bei 5,3% und lag damit signifikant höher im Vergleich zu einer Kontrollgruppe[28].

Zu 11.: In einer Untersuchung der Mutter-zu-Kind-Übertragung von HCV in Deutschland aus dem Jahr 1997 wurde eine Übertragungsrate von 5% ermittelt[29]. In einer Meta-Analyse aus dem Jahr 2001 waren ebenfalls durchschnittlich 5% der Neugeborenen von anti-HCV-positiven Müttern mit HCV infiziert[30]. Eine Ko-Infektion mit HIV war in der Meta-Analyse ein Risikofaktor für eine Übertragung von HCV. In einer retrospektiven Analyse von 711 Kindern von anti-HCV-positiven Müttern aus Spanien war die Übertragungsrate insgesamt 2,4% (III)[31]. Nachweis von HCV-RNA bei der Mutter, invasive Prozeduren während der Geburt und eine Episiotomie waren in dieser Studie Risikofaktoren für eine Übertragung von HCV (III)[31].

Zu 12.: In einer prospektiven Studie der HCV-Prävalenz in allgemeinmedizinisch tätigen Arztpraxen im Rahmen des sogenannten Check-up 35+ war ein Migrationshintergrund aus Asien, Afrika, Osteuropa, Südamerika oder aus dem Mittelmeerraum ein Risikofaktor für eine HCV-Infektion[1]. In dieser Personengruppe war die Prävalenz von Anti-HCV auf 1,5% erhöht. In einer gezielten Untersuchung der HCV-Prävalenz bei Patienten mit Migrationshintergrund (87% aus dem Mittelmeerraum und 12% aus Osteuropa) lag die Prävalenz von anti-HCV bei 1,9% (I)[32]. In einer Untersuchung von Insassen einer JVA in Deutschland war die HCV-Prävalenz bei Insassen mit Migrationshintergrund aus Osteuropa im Vergleich zu Insassen aus Deutschland signifikant erhöht[19].

Systematische Daten zur Prävalenz von Anti-HCV bei Personen mit beruflich bedingtem Infektionsrisiko liegen aus Deutschland, Österreich und der Schweiz nicht vor. In einer Meta-Analyse aus dem Jahr 2003 schien die HCV-Prävalenz im Vergleich zur übrigen Bevölkerung nicht deutlich erhöht zu sein[33]. In einer jüngeren Meta-Analyse wurde dagegen das Risiko für eine HCV-Infektion bei Personen mit beruflich bedingtem Infektionsrisiko als erhöht bewertet[34]. Das Risiko einer Übertragung bei einer Nadelstichverletzung mit einer Hohlnadel, die mit HCV-positivem Blut kontaminiert ist, wird auf etwa 1% geschätzt. Der HCV-Status sollte bei Personen mit beruflich bedingtem Infektionsrisiko überwacht werden und der Verdacht auf eine HCV-Infektion durch berufliche Exposition bei den zuständigen Stellen gemeldet werden. Die Kenntnis über den HCV-Status kann außerdem für die Einschätzung des Übertragungsrisikos bei bestimmten Tätigkeitsprofilen bedeutsam sein. Die jeweiligen nationalen gesetzlichen Vorgaben sind dabei zu beachten.

Bei Spendern von Blut, Organen und Geweben soll zum Schutz vor Neuinfektionen eine HCV-Infektion ausgeschlossen werden. Die jeweiligen nationalen gesetzlichen Vorgaben zum infektiologischen Spender-„Screening“ sind dabei zu beachten.

  • Fragestellungen:
    • Wie wird eine Infektion mit dem HCV diagnostiziert?
    • Welche Parameter sollten initial, welche im Verlauf bestimmt werden?

DGVS-HepC-Empfehlung 1.2:
1. Das „HCV-Screening“ basiert auf der Bestimmung von Antikörpern gegen HCV (anti-HCV) mit einem Immunoassay. Positive (reaktive) Befunde sollen zur Sicherung der Diagnose einer HCV-Infektion durch einen HCV-RNA-Nachweis verifiziert werden (I / A).
2. Bei Immunkompromittierten soll parallel eine HCV-RNA-Bestimmung erfolgen, da bei diesen anti-HCV-Antikörper fehlen können (l / A).
3. Bei Verdacht auf eine akute HCV-Infektion bzw. HCV-Reinfektion nach vorangegangener spontaner oder therapeutischer Viruselimination sowie zum Ausschluss einer Mutter-Kind-Transmission soll der Nachweis direkt durch die Bestimmung der HCV-RNA erfolgen (I / A).
4. Die Bestimmung der HCV-RNA-Konzentration soll vor Beginn einer Therapie und zur Kontrolle des Therapieerfolgs durchgeführt werden (I / A).
5. Unter Therapie kann die Bestimmung der HCV-RNA-Konzentration der Überwachung einer antiviralen Kombinationstherapie dienen (II / C).
6. Vor Einleitung einer antiviralen Kombinationsbehandlung soll der HCV-Genotyp sowie bei Genotyp-1-Isolaten zusätzlich der Subtyp (1a oder 1b) bestimmt werden (II / A).
Konsensstärke: 89%, Konsens

Erläuterungen

Zu 1.: Die Sensitivität von anti-HCV-Suchtests der „dritten Generation“ wird auf etwa 98% geschätzt und die Spezifität liegt in Risikogruppen bei nahezu 100%[35]. Wegen der sehr geringen HCV-Prävalenz in der Allgemeinbevölkerung weisen negative (nicht-reaktive) Resultate im anti-HCV-Immunoassay zwar negativ-prädiktive Werte von mehr als 95% auf, positive (reaktive) Ergebnisse entsprechen jedoch lediglich positiv-prädiktiven Werten von weniger als 20%[36]. Daher erfordert die Diagnose einer HCV-Infektion zusätzlich den HCV-RNA-Nachweis mit Hilfe einer Nukleinsäure-Amplifikationstechnik aus Serum oder Plasma. Die zugelassenen kommerziellen Testsysteme ermöglichen den Nachweis von HCV-RNA mit einer hohen Sensitivität und Spezifität. In etwa 20–40% der Fälle mit einer akuten Hepatitis C kommt es zu einer spontanen Ausheilung der Infektion (I)[37][38]. Eine spontane Ausheilung einer akuten Hepatitis C wird signifikant häufiger bei Frauen, bei Personen mit einem „günstigen“ IL28B-Genotyp und bei Infektionen mit dem Genotyp 1 beobachtet (I)[38]. In diesen Fällen nach spontaner Ausheilung ist anti-HCV typischerweise positiv bei fehlendem Nachweis von HCV-RNA im Serum. Erbringt die Untersuchung mittels Nukleinsäure-Amplifikationstechnik das Ergebnis "nicht nachweisbar", kann man zunächst von einer ausgeheilten Infektion ausgehen. Ein zusätzlich durchgeführter anti-HCV-Immunoblot ermöglicht in diesem Zusammenhang die Erkennung unspezifischer Reaktivitäten im Immunoassay. Wegen einer möglicherweise nur "intermittierenden" Virämie insbesondere während der frühen Phase der Infektion ist in Fällen mit initial nicht nachweisbarer HCV-RNA eine Wiederholung der Untersuchung innerhalb der nächsten 3–6 Monate anzuraten (Abbildung 1 )(III)[37].

Zu 2.: Bei immunkompromittierten Patienten können Antikörper gegen das HCV erheblich verzögert gebildet werden oder gänzlich fehlen, so dass eine zusätzliche Bestimmung der HCV-RNA durchzuführen ist[39].

Zu 3.: Das "serodiagnostische Fenster", in dem gegenwärtig eingesetzte anti-HCV-Immunoassays nach akuter Infektion durchschnittlich negative Resultate liefern, beträgt 7–8 Wochen[35]. Daher ist der Nachweis der HCV-RNA, die typischerweise bereits ein bis zwei Wochen nach der Infektion detektierbar ist[40], die Methode der Wahl zur Diagnostik einer akuten HCV-Infektion im "antikörpernegativen Intervall". Allerdings kann bei einer Infektion durch eine Nadelstichverletzung in Einzelfällen die Zeit bis zum sicheren Nachweis der HCV-RNA im Blut bis zu 2 Monate betragen[41]. Immunoassays der vierten Generation, die – ähnlich wie in der HIV-Diagnostik – den Antigen- und Antikörper-Nachweis kombinieren, reduzieren zwar das "serodiagnostische Fenster" um rund vier Wochen, sind aber Nukleinsäure-Amplifikationstechniken hinsichtlich der Sensitivität noch immer unterlegen[42][43]. Nach spontaner oder therapeutischer Viruselimination bleibt der anti-HCV-Immunoassay in der Regel positiv. Erst nach einer sehr lange zurückliegenden HCV-Infektion kann es vereinzelt zu einem Verlust von anti-HCV kommen[44]. Diaplazentar übertragene Antikörper der Mutter können im kindlichen Blut bis zu 18 Monate nachweisbar sein. Daher können eine HCV-Reinfektion und eine vertikal übertragene HCV-Infektion in den ersten 18 Lebensmonaten nur durch den Nachweis von HCV-RNA diagnostiziert werden.

Zu 4.: Die Bestimmung der HCV-RNA-Konzentration ist für die Planung und Durchführung einer antiviralen Kombinationstherapie von Bedeutung (vgl. auch DGVS-HepC-AG 4). Die Bestimmung der HCV-RNA-Konzentration ist mit kommerziellen Tests weitgehend zuverlässig, wobei auch nach der Etablierung von WHO-HCV-RNA-Standards die Ergebnisse zwischen den unterschiedlichen Methoden variieren können (II)[45][46]. Ob die Unterschiede zwischen den Messergebnissen von unterschiedlichen Testsystemen insbesondere im Bereich therapierelevanter Cut-offs bedeutsam sind, ist nicht abschließend geklärt (III)[47][48]. Für den Fall, dass die Vergleichbarkeit zwischen zwei unterschiedlichen Bestimmungen der HCV-RNA-Konzentration von klinisch-therapeutischer Bedeutung ist, sollte die Anwendung desselben molekularen Tests angestrebt werden[45][46]. Eine anhaltende Therapieantwort („Sustained Viral Response“ - SVR) ist als fehlender Nachweis von HCV-RNA 12 Wochen (SVR12) nach Abschluss der antiviralen Therapie definiert. Ein Therapieversagen mit erneutem Nachweis von HCV-RNA zu einem späteren Zeitpunkt ist sehr selten, so dass der Therapieerfolg zu diesem Zeitpunkt bestimmt werden sollte (I)[49][50].

Zu 5.: Die Bestimmung der Kinetik der Viruskonzentration im Blut unter Therapie hat für die Steuerung der Therapie mit direkt antiviralen Substanzen an Bedeutung verloren (II)[51]. Die Bestimmung der Viruskonzentration kann der Überwachung der Medikamenteneinnahme dienen.

Zu 6.: Die Bestimmung des HCV-Genotyps ist für die Planung und Durchführung einer antiviralen Kombinationstherapie von Bedeutung (vgl. DGVS-HepC-AG 4). Kommerziell verfügbare Typisierungs-Methoden ermöglichen in mehr als 90% der Fälle eine korrekte Zuordnung des HCV-Genotyps, wobei bei weniger häufigen Genotypen (z.B. Genotyp 6) eine direkte Sequenzierung überlegen ist (II)[52][53][54][55][56][57]. Beim Genotyp 1 ist zusätzlich eine Unterscheidung zwischen den häufigsten Subtypen 1a und 1b für die Planung und Durchführung einer antiviralen Kombinationstherapie von Bedeutung. Rekombinante Virusisolate von HCV wurden beschrieben[58] und die Identifizierung von Rekombinanten kann für die Therapieplanung von Bedeutung sein (IV)[59]. Die korrekte Identifizierung von rekombinanten Virusisolaten erfordert eine Genotypisierung anhand von zwei unterschiedlichen Regionen des Virusgenoms, z.B. HCV-Core und NS5B[60].

Abbildung 1: Algorithmus der virologisch-serologischen Diagnostik bei klinischem Verdacht auf eine HCV-Infektion.


(Postnatal: innerhalb der ersten 18 Lebensmonate)

  • Fragestellung:
    • Wann sollte eine genotypische HCV-Resistenzanalyse durchgeführt werden?

Siehe DGVS-HepC-Empfehlung 4.5 (DGVS-HepC-AG 4: Therapie).

  • Fragestellung:
    • Welche weitere Diagnostik ist bei der Erstdiagnose einer HCV-Infektion erforderlich?

DGVS-HepC-Empfehlung 1.4: Bei Erstdiagnose einer HCV-Infektion sollen neben der virologisch-serologischen Diagnostik folgende Untersuchungen durchgeführt werden (EK):
- Anamnese (inkl. Risikofaktoren, Familien-, Sexual- und Partneranamnese) und klinische Untersuchung,
- Virologisch-serologische HAV-, HBV- und HIV-Diagnostik (Ko-Infektionen, Hepatitis-A/B-Impfung),
- Klinisch-chemische Basistests,
- Oberbauchsonografie,
- AFP bei erhöhtem HCC-Risiko und/oder verdächtigem Leberherd.
Konsensstärke: 88%, Konsens*
* Empfehlungen der alten Leitlinie wurden nicht neu abgestimmt.

Erläuterungen

Um die Erkrankung und insbesondere die entzündliche Aktivität und Leberfunktion einzuschätzen, sind verschiedene klinisch-chemische Basistests (Aminotransferasen, γ-GT, AP, K, Na, Kreatinin, Gesamteiweiß, Eiweiß-Elektrophorese, Bilirubin, TSH, Gerinnungsstatus) sowie ein Blutbild erforderlich. Bei Verdacht auf eine fortgeschrittene Lebererkrankung sind zur Bestimmung der Leberfunktion zusätzliche Tests (z.B. Albumin, Quick/INR) sinnvoll[61][62][63][64]. Die AFP-Bestimmung zusätzlich zur Oberbauchsonografie ist aufgrund der begrenzten Sensitivität und Spezifität der alleinigen Sonografie gerechtfertigt, wenn zumindest der Verdacht auf eine Zirrhose besteht[65][66][67][68].

  • Fragestellung:
    • Bei welchen Patienten und mit welcher Methode soll der Grad der Leberfibrose bestimmt werden?

DGVS-HepC-Empfehlung 1.5:
1. Bei jedem Patienten soll untersucht werden, ob eine Leberzirrhose vorliegt (EK).
2. Die Bestimmung des Stadiums der Leberfibrose soll durch eine Leberbiopsie oder nicht-invasive Verfahren erfolgen (I / A).
Konsensstärke: 91%, Konsens*
3. Die Leberbiopsie sollte bei Patienten mit chronischer HCV-Infektion angestrebt werden, wenn sich daraus Konsequenzen für Diagnose, Verlaufsbeurteilung und/oder Therapie ableiten lassen (I / B).
Konsensstärke: 78%, Konsens
* Die Punkte 1 und 2 wurden zusammen abgestimmt.

Erläuterungen

Zu 1.: Für die Beurteilung der Gesamtprognose von Patienten mit einer Hepatitis C und für die optimale Planung einer antiviralen Therapie ist die Kenntnis des Fibrosegrads der Leber von Bedeutung. Daher soll bei der Erstdiagnose einer Hepatitis C geprüft werden, ob eine Leberzirrhose vorliegt. In Österreich wird die Bestimmung des Fibrosegrads vor Beginn einer antiviralen Therapie gefordert.

Zu 2.: Bei einer chronischen Hepatitis ist die Leberbiopsie in der Beurteilung der Bewertung der entzündlichen Aktivität und der Fibrose bzw. der Störung der Leberarchitektur derzeit der Goldstandard[69]. In der Ermittlung der Fibrose und entzündlichen Aktivität ist die Leberbiopsie serologischen Parametern und hierauf basierenden Algorithmen überlegen. Alternative nicht-invasive Untersuchungsmethoden, wie z.B. Ultraschall-basierte Messungen der Lebersteifigkeit (Elastographie), können in der Fibrosediagnostik eingesetzt werden[70]. Nach bisherigen Erkenntnissen bestehen ihre Vorteile in einer guten Reproduzierbarkeit, einfachen Wiederholbarkeit und fehlenden Risiken, ihre Nachteile in reduzierter Aussagekraft bei entzündlichem Schub, Stauung, Cholestase, Leberverfettung, Adipositas und Aszites. Andere Parameter der Leberbiopsie, wie entzündliche Aktivität, Architekturstörung und Komorbiditäten sind mit der Bestimmung der Lebersteifigkeit nicht beurteilbar. Bisherige Untersuchungen sprechen dafür, dass der Wert der Elastographie zukünftig insbesondere in der Verlaufsbewertung zu sehen ist. Bei Berücksichtigung der o.g. Einschränkungen kann die Elastographie zuverlässig unterscheiden, ob eine Zirrhose vorliegt oder nicht. Die Differenzierung geringerer Fibrosestadien bis hin zur mäßigen Fibrose ist hingegen unzuverlässig[70].

Zu 3.: Maßgebend für die Biopsieentscheidung ist die Frage, ob das diagnostische Ergebnis für das therapeutische Vorgehen bedeutsam ist. Die bioptische Diagnostik dient der Klärung folgender Fragen[71][72][73][74]:

  1. Diagnose einer Hepatitis und deren Chronizität (Absicherung bzw. Bestätigung)
  2. Bestimmung der entzündlichen Aktivität (Grading)
  3. Bestimmung des Fibroseausmaßes und einer mögl. Architekturstörung (Staging)
  4. Aussagen zur Ätiologie (insb. Komorbidität)

Bei einer HCV-Infektion ist zu jedem Punkt pathologisch-diagnostisch explizit Stellung zu beziehen. Bei fortgeschrittener Leberzirrhose ist die perkutane Leber-Biopsie riskant, es muss eine sorgfältige Risiko-Nutzen-Abwägung erfolgen. Ist eine Zirrhose mit den oben genannten klinisch-diagnostischen Maßnahmen hinreichend gesichert, kann bezüglich der Fibroseabklärung auf die Biopsie verzichtet werden.

DGVS-HepC-Empfehlung 1.6:
- Bei Patienten mit einer chronischen HCV-Infektion sollen regelmäßige Verlaufsuntersuchungen durchgeführt werden (III / A).
- Bei Vorliegen einer Zirrhose soll zumindest alle 6 Monate eine Oberbauchsonografie zur Früherkennung eines HCC durchgeführt werden (II / A).
- Die AFP-Bestimmung kann zusätzlich zur Sonographie erfolgen (II / C).
Konsensstärke: 86%, Konsens

Erläuterungen

Die Kontrollintervalle bei einer nicht unter Therapie stehenden, chronischen HCV-Infektion hängen vom klinischen Verlauf ab. Der wichtigste Faktor zur Festlegung der Kontrollintervalle ist das Krankheitsstadium. Je fortgeschrittener die Fibrose der Leber ist, desto engmaschiger sollten Kontrollen durchgeführt werden. Insbesondere bedürfen Patienten mit Leberzirrhose einer kurzfristigeren Überwachung zur rechtzeitigen Detektion von Komplikationen (siehe dazu DGVS S2k-Leitlinie – Komplikationen der Leberzirrhose (1)). Weitere Faktoren, die zu einer engmaschigeren Überwachung Anlass geben können, sind eine hohe Krankheitsaktivität oder besondere Begleitumstände (z.B. Immunsuppression)[75][76][77].

In der Regel ist bei Patienten ohne Verdacht auf bzw. Nachweis einer Leberzirrhose eine Überwachung in 6–12-monatigen Abständen ausreichend. Es sollte eine klinisch-chemische Analyse der Aminotransferasenaktivität, der Lebersynthesefunktion (z.B. Albumin, Quick-Wert/INR), des Bilirubins sowie ein Blutbild durchgeführt werden. Bei Verdacht auf einen Krankheitsprogress ist eine Sonographie zur Detektion von Zirrhosezeichen indiziert. Bei Patienten mit Verdacht auf eine bzw. Nachweis einer Leberzirrhose sollten die laborchemischen Kontrollen in 3- bis maximal 6-monatigen Abständen durchgeführt werden.

Das Risiko der Entstehung eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) beträgt bei Hepatitis-C-induzierter Leberzirrhose ca. 5%/Jahr. Da kleine HCCs einer operativen oder lokal-ablativen Therapie besser zugänglich sind, sollte eine frühzeitige Diagnosestellung angestrebt werden[78][79][80].

Die Sonographie weist eine Sensitivität zwischen 35% und 84% in der Detektion hepatozellulärer Karzinome bei Leberzirrhose auf. Der knotige Umbau der zirrhotischen Leber erschwert die HCC-Diagnose. Bei unklaren Situationen sollten weitere bildgebende Verfahren (CT und MRT) eingesetzt werden. Zusätzlich zur Sonographie kann insbesondere die Bestimmung der AFP-Konzentration die Sensitivität erhöhen. Hohe AFP-Konzentrationen (>800 ng/ml) haben einen hohen Vorhersagewert für ein HCC, bei niedrigen Konzentrationen ist aber auch eine unspezifische Fluktuation möglich.

Hepatitis C und Nadelstich

DGVS-HepC-Empfehlung 2.1:
- Unmittelbar nach der Verletzung/Kontamination soll beim Exponierten anti-HCV und ALT bestimmt werden (II / A).
- Eine Postexpositionsprophylaxe soll nicht durchgeführt werden (II / A).
- Im Verlauf sollte nach 2–4 Wochen eine Bestimmung der HCV-RNA erfolgen (II / B). Falls negativ, kann diese Untersuchung 6–8 Wochen nach Exposition wiederholt werden (II / C).
- Nach 12 und 24 Wochen sollte eine Bestimmung von anti-HCV und ALT durchgeführt werden, wobei sich bei pathologischen Werten eine HCV-RNA Untersuchung anschließen sollte (II / B).
Konsensstärke: 97%, starker Konsens

Maßnahmen zur Vermeidung nosokomialer HCV-Infektionen

DGVS-HepC-Empfehlung 2.2: Die üblichen Hygienemaßnahmen reichen aus und sollen zur Prävention der Hepatitis-C-Virus-Infektion angewendet werden (II / A).
Konsensstärke: 100%, starker Konsens

Vorsichtsmaßnahmen bei HCV-RNA positiven Mitarbeitern in medizinischen Berufen

DGVS-HepC-Empfehlung 2.3:
- Alle Personen, die mit Patienten oder Patientenmaterial Kontakt haben, sollen vor Antritt ihrer Tätigkeit auf ihren HCV-Serostatus untersucht werden (EK). Diese Untersuchung soll in regelmäßigen Abständen sowie am Ende der Beschäftigung wiederholt werden (EK).
- Die Tätigkeit von Anti-HCV-Positiven mit nicht nachweisbarer HCV-RNA soll nicht eingeschränkt werden (EK).
- Nicht-verletzungsträchtige Tätigkeiten können durch HCV-RNA-positive Personen durchgeführt werden (EK).
- HCV-RNA-positiven Mitarbeitern soll eine antivirale Therapie angeboten werden (EK).
- Für HCV-RNA-Positive ist ein völliges Verbot verletzungsträchtiger Tätigkeiten nach dem gegenwärtigen Wissensstand nicht gerechtfertigt. Derartige Tätigkeiten sollten aber auf das notwendige Minimum beschränkt und unter strikter Beachtung erhöhter Sicherheitsauflagen durchgeführt werden (EK). Ein Expertengremium sollte eine Empfehlung zum Einsatzgebiet des Mitarbeiters geben (EK). (Hinweis: Sonderregelung für Österreich im Erläuterungstext).
Konsensstärke: 87%, Konsens

Vorsichtsmaßnahmen bei intrafamiliärem oder sexuellem Kontakt mit HCV-positiven Personen

DGVS-HepC-Empfehlung 2.4.1:
- Gegenstände, die mit Blut kontaminiert sein können (z.B. Zahnbürsten, Rasierer, Rasierapparate, Nagelscheren, Spritzen), sollten nicht gemeinsam verwendet und für Kinder unzugänglich aufbewahrt werden (II / B).
- Der Besuch von Gemeinschaftseinrichtungen durch Personen mit chronischer Hepatitis C soll nicht eingeschränkt werden (EK).
Konsensstärke: 95%, starker Konsens

DGVS-HepC-Statement 2.4.1: Gemeinsames Benutzen von Geschirr, Besteck, Wäsche, Bad und Toilette muss nicht vermieden werden, da eine HCV-Übertragung extrem unwahrscheinlich ist.

DGVS-HepC-Empfehlung 2.4.2:
- Ein Kondomgebrauch ist in einer stabilen heterosexuellen Partnerschaft nicht notwendig (II; Statement).
- Kondome sollten während der Menstruationsblutung und bei verletzungsintensiven Sexual-Praktiken, Promiskuität, Vorliegen einer HIV-Infektion oder anderer sexuell übertragbarer Erkrankungen verwendet werden (II / B).
- Männer, die Sex mit Männern haben (MSM), sollten Kondome beim Geschlechtsverkehr benutzen (II / B).
- Partner von anti-HCV-positiven Personen sollten mindestens einmal auf Hepatitis C untersucht werden (EK).
Konsensstärke: 81%, Konsens

Vorsichts- und Überwachungsmaßnahmen bei Drogenkonsumierenden

DGVS-HepC-Empfehlung 2.5:
- Sowohl injizierend Drogenkonsumierende als auch Personen mit nicht-injizierendem Konsum von Rauschmitteln sollten möglichst frühzeitig über potentielle Übertragungswege des Hepatitis-C-Virus informiert werden (II / B).
- Intravenös Drogenkonsumierenden sollte der Zugang zu sterilen Konsumutensilien, zur Drogenberatung und zur Drogenbehandlung ermöglicht werden (II / B).
- Nach spontaner oder Therapie-induzierter Ausheilung einer akuten Hepatitis C sollten Betroffene beraten und ggf. suchtmedizinisch betreut werden, um erneute Risiken für eine Infektion mit Hepatitis C zu vermeiden (II / B).
- Bei Drogenkonsumierenden sollte, sofern keine HCV-Infektion bekannt ist, in mindestens jährlichen Intervallen ein HCV-Antikörpertest durchgeführt werden (EK). Bei ausgeheilter HCV-Infektion (anti-HCV-positiv/HCV-RNA-negativ) sollte regelmäßig eine HCV-RNA-Testung durchgeführt werden (EK).
- HCV-RNA-positive Drogenkonsumierende sollten zu Präventionsmaßnahmen gegen HCV-Übertragungen auf andere beraten werden (II / B). Die Hepatitis-C-Behandlungsindikation sollte überprüft werden (EK).
Drogenkonsumierende sollten gegen Hepatitis A und B geimpft werden, falls keine Immunität besteht (EK).
Konsensstärke: 100%, starker Konsens

Therapie der akuten Hepatitis C

DGVS-HepC-Empfehlung 2.6.1:
- Die akute Hepatitis C stellt im Allgemeinen keine Therapieindikation dar (II; Statement).
- In besonderen Fällen kann eine Behandlung durchgeführt werden (II / C).
Konsensstärke: 100%, starker Konsens

DGVS-HepC-Empfehlung 2.6.2: Die akute Hepatitis C sollte mit einer Interferon-freien Therapie behandelt werden (III / B).
Konsensstärke: 97%, starker Konsens

AG Leiter:

H. Wedemeyer, Hannover

AG Mitglieder:

  1. Ciesek, S, Hannover
  2. Gschantler, M, Wien
  3. Reimer, J, Hamburg
  4. Schulze zur Wiesch, J, Hamburg
  5. Steinmann, E, Hannover
  6. Thimme, R, Freiburg
  7. Wiegand, J, Leipzig
  8. Zimmermann, R, Berlin
  • Fragestellung:

DGVS-HepC-Empfehlung 2.1:
- Unmittelbar nach der Verletzung/Kontamination sollen beim Exponierten anti-HCV und ALT bestimmt werden (II / A).
- Eine Postexpositionsprophylaxe soll nicht durchgeführt werden (II / A).
- Im Verlauf sollte nach 2–4 Wochen eine Bestimmung der HCV-RNA erfolgen (II / B). Falls negativ, kann diese Untersuchung 6–8 Wochen nach Exposition wiederholt werden (II / C).
- Nach 12 und 24 Wochen sollte eine Bestimmung von anti-HCV und ALT durchgeführt werden, wobei sich bei pathologischen Werten eine HCV-RNA-Untersuchung anschließen sollte (II / B).
Konsensstärke: 97%, starker Konsens

Erläuterungen

Das Risiko, eine HCV-Infektion nach Stichverletzung mit HCV-kontaminierten Nadeln zu entwickeln, ist im Durchschnitt kleiner als 1% und beträgt bei europäischen Patienten ca. 0,4% (II)[81][82]. Einzelne Studien beschreiben aber auch ein Risiko von über 2%, wie z.B. in einer Umfrage bei Personen, die im Gesundheitswesen im Vereinigten Königreich arbeiteten (IV)[83]. Das Ausmaß des Risikos für eine HCV-Infektion hängt unter anderem von der Viruslast des Indexpatienten, der Schwere der Verletzung, der Zeit zwischen Nadel-Indexpatientenkontakt und Verletzung des Mitarbeiters und der Menge der übertragenen infektiösen Flüssigkeit ab (II)[81][83][84][85]. Frühe Modellierungen schätzten das jährliche Risiko für einen Chirurgen eine HCV-Infektion zu erleiden auf nur 0.001–0,032% pro Jahr in einem Krankenhaus mit einer anti-HCV-Prävalenz der Patienten von 1,4%[86].

HCV-RNA kann häufig schon nach 3–7 Tagen nach der Infektion im Blut des Betroffenen nachgewiesen werden[87] (IIb). Da in Einzelfällen fluktuierende HCV-RNA-Verläufe im Verlauf einer akuten Hepatitis C beschrieben worden sind[88][89] (IIb), kann bei initial negativer HCV-RNA-Testung bei hohem Risiko für eine HCV-Infektion eine zweite Testung auf HCV-RNA nach 6–8 Wochen erfolgen. Ein engmaschigeres Monitoring von HCV-RNA und ALT kann in Einzelfällen durchaus sinnvoll sein. Der Zeitpunkt der Serokonversion zu anti-HCV ist sehr variabel und tritt nach 4–24 Wochen auf[87].

Im Gegensatz zu Nadelstichverletzungen mit dem Hepatitis-B- und/oder HI-Virus, bei denen sofort (bzw. bei der HBV-Infektion nur bei niedrigem oder nicht vorhandenem Impfschutz) eine Postexpositionsprophylaxe verabreicht wird, hat eine Postexpositionsprophylaxe mit Interferonen bei Verletzungen mit HCV-kontaminierten Nadeln mit Interferon alfa keinen Nutzen (III)[90][91][92]. Für den postexpositionellen Einsatz von Hyperimmunglobulinen gibt es ebenso wenig eine Evidenz wie für den Einsatz neuer direkt antiviraler Substanzen gegen Hepatitis C.

  • Fragestellung:
    • Welche präventiven Maßnahmen müssen bei medizinischen Eingriffen bei HCV-positiven Patienten ergriffen werden?

DGVS-HepC-Empfehlung 2.2: Die üblichen Hygienemaßnahmen reichen aus und sollen zur Prävention der Hepatitis-C-Virus-Infektion angewendet werden (II / A).
Konsensstärke: 100%, starker Konsens

Erläuterungen

Eine effektive Desinfektion ist wesentlicher Bestandteil der Prävention. HCV weist abhängig vom umgebenden Medium (flüssig oder angetrocknet) unterschiedliche Stabilitäten auf. In flüssigen Medien ist HCV bis zu 3 Wochen bei Raumtemperatur stabil (V)[93], während nach Antrocknung auf einer Metalloberfläche nach 5 Tagen das Virus noch infektiös war (V)[94]. Die sicherste Methode zur Inaktivierung von HCV ist Erhitzen (Einwirken feuchter Wärme) auf 90 °C für mind. 5 min. Daher sind zur Desinfektion von Instrumenten möglichst thermische Verfahren anzuwenden. Für die Desinfektion von Oberflächen sind Mittel mit nachgewiesener „begrenzt viruzider“ Wirksamkeit (Wirksamkeit gegenüber behüllten Viren; Prüfung gemäß Leitlinie von DVV/RKI), z.B. auf der Basis von Aktivchlor, Perverbindungen bzw. Aldehyde einzusetzen. Zur routinemäßigen Händedesinfektion sollten als Arzneimittel zugelassene Mittel mit nachgewiesener „begrenzt viruzider“ Wirksamkeit, z.B. auf der Basis von Alkohol bzw. Aktivchlor, verwendet werden. Die Einwirkzeit sollte mindestens 30 Sekunden betragen. Von Ciesek et al. konnte gezeigt werden, dass verschiedene kommerzielle Desinfektionsmittel eine komplette Inaktivierung von HCV erlauben[93]. Eine Liste zugelassener Desinfektionsmittel findet sich auf der Internetseite des RKI (www.rki.de).

Eine medizinische Behandlung stellte in älteren Publikationen in einzelnen Kliniken / Settings einen Risikofaktor für HCV-Infektionen dar. In der HepNet-Datenbank zur akuten Hepatitis C war bei 16% der Patienten als einziger Risikofaktor eine medizinische Behandlung zu identifizieren[95]. Besondere Vorsichtsmaßnahmen sind bei Tätigkeiten mit erhöhter Übertragungsgefahr (siehe Kap. 2.3 „Vorsichtsmaßnahmen bei HCV-RNA positiven Mitarbeitern“ → DGVS-HepC-AG 2) sowie bei zahnärztlichen/kieferchirurgischen Eingriffen erforderlich[96]. Als potentielle Risikofaktoren für eine nosokomiale HCV-Infektion wurden beispielsweise beschrieben: das unsachgemäße Verwenden von "multidose vials"[97], der stationäre Aufenthalt in hepatologischen Zentren, insbesondere bei Patienten mit langen Liegedauern >10 Tage[98], Sklerotherapie[99], Hämodialyse Behandlung[100][101], endoskopische Eingriffe bei unsachgemäßer Desinfektion[102] und kontrastmittelunterstützte bildgebende Verfahren[103].

Bei Einhaltung der gebotenen Hygiene- und Desinfektionsmaßnahmen ist bezüglich der Reihenfolge der Untersuchung/Behandlung von HCV-positiven Patienten bei invasiven endoskopischen Eingriffen bzw. im OP eine spezifische Regelung nicht zwingend.

Im Gesundheitsdienst Beschäftigte sind einem aufgabenspezifischen HCV-Risiko ausgesetzt. Wesentlich ist eine regelmäßige Unterweisung des Personals bezüglich konsequenter Durchführung der erforderlichen Hygiene- und Vorsichtsmaßnahmen (Vermeidung von Kanülenstichverletzungen, so etwa durch Unterlassen eines Recapping (Wiederaufsetzen der Kunststoffhülle auf die Kanüle nach Blutentnahme), Tragen doppelter Handschuhe bei operativen/invasiven Eingriffen, das Unterlassen der Verwendung von Spikes zur Mehrfachentnahme aus Infusions- oder Medikationslösungen, Verwendung von Instrumenten, bei denen das Risiko einer Verletzung minimiert wird, Gebrauch von Schutzkleidung, ggf. Schutzbrille oder Visier bzw. Mund-Nasenschutz oder Visier). Durch geschultes Training und verbesserte Sicherheitsmaßnahmen kann das Risiko einer Nadelstichverletzung deutlich reduziert werden kann[104][105]. Die Technische Regel für Biologische Arbeitsstoffe (TRBA) 250 von März 2014 empfiehlt zudem die Verwendung von sicheren Arbeitsgeräten zur Verhütung von Stich- und Schnittverletzungen (Instrumente mit integrierten Sicherheitsvorrichtungen zur Vermeidung von Nadelstichverletzungen).

  • Fragestellung:
    • Welche Vorsichtsmaßnahmen sind bei HCV-RNA-positiven Mitarbeitern in medizinischen Berufen indiziert?

DGVS-HepC-Empfehlung 2.3:
- Alle Personen, die mit Patienten oder Patientenmaterial Kontakt haben, sollen vor Antritt ihrer Tätigkeit auf ihren HCV-Serostatus untersucht werden (EK). Diese Untersuchung soll in regelmäßigen Abständen sowie am Ende der Beschäftigung wiederholt werden (EK).
- Die Tätigkeit von Anti-HCV-Positiven mit nicht nachweisbarer HCV-RNA soll nicht eingeschränkt werden (EK).
- Nicht-verletzungsträchtige Tätigkeiten können durch HCV-RNA-positive Personen durchgeführt werden (EK).
- HCV-RNA-positiven Mitarbeitern soll eine antivirale Therapie angeboten werden (EK).
- Für HCV-RNA-Positive ist ein völliges Verbot verletzungsträchtiger Tätigkeiten nach dem gegenwärtigen Wissensstand nicht gerechtfertigt. Derartige Tätigkeiten sollten aber auf das notwendige Minimum beschränkt und unter strikter Beachtung erhöhter Sicherheitsauflagen durchgeführt werden (EK). Ein Expertengremium sollte eine Empfehlung zum Einsatzgebiet des Mitarbeiters geben (EK). (Hinweis: Sonderregelung für Österreich im Erläuterungstext).
Konsensstärke: 87%, Konsens

Erläuterungen

Gemäß § 15 Biostoffverordnung sowie der Technischen Regel für Biologische Arbeitsstoffe (TRBA 250) müssen Arbeitnehmer, die Tätigkeiten durchführen, bei denen es regelmäßig und in größerem Umfang zu Kontakt mit Körperflüssigkeiten, -ausscheidungen oder -gewebe kommen kann, auf das Vorliegen einer HCV-Infektion untersucht werden. Diese Untersuchungen sind in regelmäßigen Abständen zu wiederholen, wobei die Abstände zwischen den einzelnen Untersuchungen abhängig von Art, Ausmaß und Dauer des Infektionsrisikos zwischen 1 und 3 Jahren betragen sollten[106]. In diese Untersuchungen müssen auch Studierende der Medizin und Zahnmedizin und selbständig Tätige wie niedergelassene Ärzte und Hebammen einbezogen werden. (Biostoffverordnung, Berufsgenossenschaftlicher Grundsatz G42[106])

Zur HCV-RNA-Bestimmung sollte ein Test mit einer Nachweisgrenze von mindestens 50 IU/l eingesetzt werden[107]. HCV-RNA-Positive müssen über ihre Infektion und deren Bedeutung für die Betroffenen selbst und für den Umgang mit Patienten aufgeklärt werden. Ebenso müssen sie gegebenenfalls auf die Möglichkeit einer Therapie hingewiesen werden[108][109].

Bisher wurden 14 im medizinischen Bereich tätige HCV-infizierte Personen bekannt, die ihre Infektion auf insgesamt 55 Patienten übertrugen. Die Zahl der dabei im Rahmen von Rückverfolgungsuntersuchungen getesteten Patienten betrug 13.180; damit lag die mittlere Übertragungsrate bei 0,4%. Bei sechs Überträgern, bei denen die Viruslast bestimmt wurde, wurden Werte zwischen 2,7 × 105 IU/ml und 2 × 107 IU/ml gemessen[110][111][112][113][114][115][116][117][118][119][120][121][122][123]. Deshalb wurde von der Deutschen Vereinigung zur Bekämpfung der Viruskrankheiten (DVV) gefordert, Personen mit einer HCV-Viruslast von >105 IU/ml die Durchführung sogenannter verletzungsträchtiger Tätigkeiten (s.u.) zu untersagen. Liegt die Viruslast um einen Faktor von wenigstens 100 niedriger (≤103 IU/l), so erscheint eine Einschränkung der Tätigkeit nicht mehr gerechtfertigt. Bei Viruslasten zwischen diesen beiden Werten soll ein Gremium entscheiden, ob der/die Betroffene verletzungsträchtige Tätigkeiten durchführen darf. Zusammensetzung und Aufgabe dieses Gremiums siehe Empfehlungen der DVV[108][109]. (Hinweis: Die Empfehlungen der DVV werden derzeit überarbeitet).

Als Tätigkeiten mit erhöhter Übertragungsgefahr („verletzungsträchtige Tätigkeiten“) gelten z.B.[119]:

  • Operationen in beengtem Operationsfeld
  • Operieren mit unterbrochener Sichtkontrolle
  • Operationen mit langer Dauer
  • Operationen, bei denen mit den Fingern/Händen in der Nähe scharfer/spitzer Instrumente gearbeitet wird
  • Operationen mit manueller Führung bzw. Tasten der Nadel
  • Verschluss der Sternotomie

Spezielle Vorsichtsmaßnahmen, die von HCV-positiven Personen (mit einer Viruslast von 103–105 IU/ml) bei verletzungsträchtigen Tätigkeiten eingehalten werden sollten, sind:

  • das Tragen doppelter Handschuhe mit Stichindikator
  • die Verwendung „sicherer“ Instrumente (z.B. Verwendung von stumpfen Kanülen), bei denen, wenn immer möglich, das Risiko einer Verletzung durch die Berücksichtigung der Sicherheitstechnik in der Konstruktion minimiert wird.

Zusatzvermerk für Österreich:

In Österreich gibt es keinerlei Verordnung, die zu einer Testung von im Gesundheitswesen Tätigen verpflichtet. Es ist somit dem Einzelnen überlassen, sich am Anfang und/oder im Laufe seiner Berufslaufbahn testen zu lassen. Die einzige Ausnahme stellen Mitarbeiter der Blutspendezentrale dar, da sie unter das Arzneimittelgesetz § 71 fallen, welches alle mit der Produktion von Arzneimitteln (=Blutkonserven etc.) befassten Personen zur regelmäßigen Testung verpflichtet.

In Österreich ist weiterhin eine Testung auf HCV-RNA bei anti-HCV-Positiven wie bei jedem anderen Patienten auch zu empfehlen, aber nicht verpflichtend.

In Österreich gilt derzeit keine Einschränkung der medizinischen Tätigkeiten für HCV-RNA-positive Personen. Dies basiert auf einem 2003 von einer Expertengruppe an den obersten Sanitätsrat gemachten Vorschlag, der wiederum auf den unten zitierten Leitlinien beruht und zu 100% übernommen wurde[110].

  • Fragestellung:
    • Welche Verhaltensmaßnahmen sind für Personen im Umfeld von Patienten mit chronischer Hepatitis C zu beachten?

DGVS-HepC-Empfehlung 2.4.1:
- Gegenstände, die mit Blut kontaminiert sein können (z.B. Zahnbürsten, Rasierer, Rasierapparate, Nagelscheren, Spritzen), sollten nicht gemeinsam verwendet und für Kinder unzugänglich aufbewahrt werden (II / B).
- Der Besuch von Gemeinschaftseinrichtungen durch Personen mit chronischer Hepatitis C soll nicht eingeschränkt werden (EK).
Konsensstärke: 95%, starker Konsens

DGVS-HepC-Statement 2.4.1: Gemeinsames Benutzen von Geschirr, Besteck, Wäsche, Bad und Toilette muss nicht vermieden werden, da eine HCV-Übertragung extrem unwahrscheinlich ist.

Erläuterungen

Familienangehörige von anti-HCV-positiven Patienten haben eine höhere Wahrscheinlichkeit, ebenfalls anti-HCV-positiv getestet zu werden. So war die anti-HCV-Prävalenz bei Angehörigen von ägyptischen anti-HCV-positiven Thalassämie-Patienten mit 14/24 deutlich höher als bei Angehörigen von anti-HCV-negativen Patienten (4/27) (IV)[124]. Ähnliche Daten liegen aus vielen anderen Ländern in Afrika und Asien vor. In einer größeren Fallkontroll-Studie aus Ägypten war die Wahrscheinlichkeit für eine intra-familiäre Transmission aber deutlich niedriger mit 3/100 Fällen (III)[125]. Andere Studien berichten dagegen von einer noch niedrigeren Wahrscheinlichkeit einer intra-familiären Übertragung oder sogar fehlenden Hinweisen für ein erhöhtes Risiko (II)[126][127][128]. Das Risiko für eine intra-familiäre Übertragung ist unterschiedlich zwischen Geschwistern und Eltern, wobei das höchste Risiko in einer großen französischen Studie mit 3.994 Familienmitgliedern bestand, wenn der Vater anti-HCV-positiv war (IV)[129].

Die Übertragung des Hepatitis-C-Virus erfolgt vor allem parenteral über Blut. Entsprechend kann ein Übertragungsrisiko von potentiell kontaminierten Gegenständen ausgehen. So ist auf Zahnbürsten, die von HCV-Infizierten benutzt wurden, HCV-RNA nachweisbar gewesen (IV)[130]. Ebenso kann eine Gefahr von Kanülen (z.B. Insulin-, Heparin- und Interferonspritzen) ausgehen, die in entsprechenden Behältern gesammelt und ordnungsgemäß entsorgt werden müssen (Rückgabe bei Arzt, Krankenhaus, Apotheke). Es ist darauf hinzuweisen, dass Kanülen nicht im Hausmüll entsorgt werden dürfen.

HCV-RNA kann auch in Tränenflüssigkeit, Speichel und Stuhl nachgewiesen werden (IV)[130][131][132][133]. Dennoch ist der bloße Nachweis von HCV-RNA in den entsprechenden Sekreten nicht notwendigerweise mit Infektiosität gleichzusetzen. Dementsprechend sind intrafamiliäre nicht-sexuelle Übertragungen von HCV sehr selten (III)[134]. Für eine Infektion ist in jedem Falle eine Verletzung notwendig, die einen Eintritt der HCV-kontaminierten Flüssigkeit ermöglicht. Daher sollten individuelle Entscheidungen über spezielle Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern mit ungewöhnlich aggressivem Verhalten getroffen werden. Kratzen und Beißen können im Einzelfall sehr wohl Infektionsrisiken darstellen. Es gibt aber keine Evidenz, dass Personen mit chronischer Hepatitis C, die in Gemeinschaftseinrichtungen leben oder sich zeitweise dort aufhalten, eine Gefahr für andere Menschen darstellen und dass diesen Personen der Zutritt zu den Einrichtungen verwehrt werden sollte.

  • Fragestellung:
    • Wie kann eine sexuelle Übertragung des HCV verhindert werden?

DGVS-HepC-Empfehlung 2.4.2:
- Ein Kondomgebrauch ist in einer stabilen heterosexuellen Partnerschaft nicht notwendig (II; Statement).
- Kondome sollten während der Menstruationsblutung und bei verletzungsintensiven Sexual-Praktiken, Promiskuität, Vorliegen einer HIV-Infektion oder anderer sexuell übertragbarer Erkrankungen verwendet werden (II / B).
- Männer, die Sex mit Männern haben (MSM), sollten Kondome beim Geschlechtsverkehr benutzen (II / B).
- Partner von anti-HCV-positiven Personen sollten mindestens einmal auf Hepatitis C untersucht werden (EK).
Konsensstärke: 81%, Konsens

Erläuterung

HCV-RNA kann in Sperma und Vaginalsekret nachgewiesen werden[135][136]. Entsprechend ist Geschlechtsverkehr mit HCV-Positiven in zahlreichen Studien als Risikofaktor für eine HCV-Infektion identifiziert worden[137][138] (IIa). Umgekehrt ist das Ansteckungsrisiko in stabilen Partnerschaften jedoch extrem gering. Zahlreiche Studien, Fallserien und systematische Reviews geben eine HCV-Übertragungsrate in festen Partnerschaften mit <1% pro Jahr an (II)[128][137][139][140]. Eine Verlaufsbeobachtungsstudie aus Italien mit 895 monogamen Partnern konnte keine HCV-Infektion nach 10 Jahren finden (III)[141]. Die US-amerikanische „HCV Partners Study“ konnte eine HCV-Prävalenz in 4% der heterosexuellen Partner von monogamen, HIV-negativen Hepatitis C-Patienten finden. Jedoch lag nur in 0,6% der Fälle eine sehr ähnliche Virussequenz vor. Es wurde ein maximales Risiko für eine HCV-Transmission von 0,07% pro Jahr oder von 1:190.000 Sexualverkehren errechnet[134]. Das sexuelle Übertragungsrisiko steigt jedoch mit der Anzahl der Geschlechtspartner und bei verletzungsintensiven Sexual-Praktiken sowie wenn der Geschlechtspartner intravenösen Drogenkonsum betreibt (II)[128][142].

Das höchste sexuelle Übertragungsrisiko besteht für Männer, die Sex mit Männern (MSM) haben, insbesondere, wenn sie HIV-infiziert sind. Das Risiko für eine akute Hepatitis C ist jedoch wahrscheinlich auch bei HIV-negativen Männern, die Sex mit Männern haben, erhöht, wie verschiedene Fallserien und Studien nahelegen[143]. Eine Metaanalyse mit gepoolten HCV-Inzidenzdaten von HIV-ko-infizierten und HIV-negativen MSM hat gezeigt, dass die HCV-Inzidenz bei HIV-Positiven 19 mal höher war als bei Negativen[144]. Die Gesamtinzidenz lag bei 6,3/100 Personenjahren (95% KI 5.0–7.5)[144].

In den letzten Jahren sind mehrere Ausbrüche von akuten HCV-Hepatitiden in Europa, den USA und Australien bei HIV-positiven MSM beschrieben worden (III)[145][146][147]. Das Risiko für eine HCV-Serokonversion im europäischen EUROSIDA-Register war 4%/Jahr bei HIV-positiven Personen, wobei hier das relative Risiko in Westeuropa niedriger als in Nord-, Süd- und Osteuropa war (IV)[148]. Ein deutlicher Anstieg von anti-HCV-Serokonversionen wird in den 2010er Jahren gegenüber den 1990er Jahren beobachtet (III)[149]. Risikofaktoren für eine HCV-Infektion bei MSM sind insbesondere Fisting, Gruppensex, Benutzung von Sexspielzeug, Drogenkonsum (per Sniefen oder Injektion) und das Vorliegen von anderen sexuell übertragbaren Erkrankungen[144][146][150][151]. Bei sexuellen Kontakten, an denen mehr als zwei Personen beteiligt sind, kann durch Blut-kontaminierte Sexspielzeuge (z.B. Dildos), aber auch durch die Verwendung desselben Kondoms bei unterschiedlichen Partnern und gemeinsamer Verwendung von Gleitmitteln ein Übertragungsrisiko bestehen. Insbesondere HIV-infizierte und sexuell sehr aktive MSM sollten über solche möglichen Übertragungswege informiert werden. Studien zeigen bei HIV-positiven MSM nach Ausheilung der HCV-Infektion hohe Re-Infektionsraten zwischen 7 und 15/100 Personenjahren[152][153].

  • Fragestellung:
    • Welche Vorsichts- und Überwachungsmaßnahmen sind bei Drogenkonsumierenden indiziert?

DGVS-HepC-Empfehlung 2.5:
- Sowohl injizierend Drogenkonsumierende als auch Personen mit nicht-injizierendem Konsum von Rauschmitteln sollten möglichst frühzeitig über potentielle Übertragungswege des Hepatitis C-Virus informiert werden (II / B).
- Intravenös Drogenkonsumierenden sollte der Zugang zu sterilen Konsumutensilien, zur Drogenberatung und zur Drogenbehandlung ermöglicht werden (II / B).
- Nach spontaner oder Therapie-induzierter Ausheilung einer akuten Hepatitis C sollten Betroffene beraten und ggf. suchtmedizinisch betreut werden, um erneute Risiken für eine Infektion mit Hepatitis C zu vermeiden (II / B).
- Bei Drogenkonsumierenden sollte, sofern keine HCV-Infektion bekannt ist, in mindestens jährlichen Intervallen ein HCV-Antikörpertest durchgeführt werden (EK). Bei ausgeheilter HCV-Infektion (anti-HCV-positiv/HCV-RNA-negativ) sollte regelmäßig eine HCV-RNA-Testung durchgeführt werden (EK).
- HCV-RNA-positive Drogenkonsumierende sollten zu Präventionsmaßnahmen gegen HCV-Übertragungen auf andere beraten werden (II / B). Die Hepatitis-C-Behandlungsindikation sollte überprüft werden (EK).
Drogenkonsumierende sollten gegen Hepatitis A und B geimpft werden, falls keine Immunität besteht (EK).
Konsensstärke: 100%, starker Konsens*
* Da sich keine Veränderung im Vergleich zur früheren Leitlinienversion ergab, erfolgte keine neue Abstimmung.

Erläuterungen

Intravenös Drogenkonsumierende haben ein hohes Risiko, eine HCV-Infektion zu erwerben. Die anti-HCV-Prävalenz bei Drogenabhängigen in Europa lag in einem systematischen Review zwischen 53% und 97% (Median 72%) (II)[154]. Umgekehrt war die mediane HCV-Inzidenz bei 13 pro 100 Patientenjahre[154]. Ein systematisches Review, das die globale Epidemiologie von HBV und HCV bei Drogenkonsumierenden untersuchte, beschreibt anti-HCV-Prävalenzen zwischen 60% und 80% (II)[155]. Unter den nach Infektionsschutzgesetz in Deutschland gemeldeten HCV-Erstdiagnosen des Jahres 2015 wurde für 76% der Fälle mit belastbaren Angaben zum wahrscheinlichen Übertragungsweg i.v.-Drogenkonsum angegeben[18]. Eine multizentrische Querschnittsstudie unter Personen mit aktuellem injizierendem Drogenkonsum in acht deutschen Städten hat eine HCV-Antikörperprävalenz unter allen 2077 Personen von 63% (je nach Stadt 37–73%) und eine Prävalenz virämischer Infektionen von 44% (Spanne der Städte: 23–54%) gezeigt[16]. Ein erhöhtes Risiko für HCV-Infektionen besteht aber auch bei Personen mit anderen Konsumformen wie Rauchen, Inhalieren und Sniefen[156][157]. Zwar scheint bei anderen Applikationsformen als intravenösen Injektionen ein geringeres Infektionsrisiko im Vergleich zum intravenösen Konsum zu bestehen, dennoch besteht durch gemeinschaftliche Benutzung von Crackpfeifen, „Sniefröhrchen“ oder anderen Utensilien ein erhöhtes Infektionsrisiko[156][157][158]. Entsprechend spielen andere Faktoren über die Injektion von Substanzen hinaus eine gesicherte Rolle für die HCV-Übertragung, wie in einer Metaanalyse gezeigt wurde (II)[159]. In dieser Analyse von 16 Studien war die HCV-Prävalenz 59% und die HCV-Inzidenz 11% bei Personen, die „needle-sharing“ verneinten. Drogenkonsumierende Frauen scheinen ein höheres Risiko für HCV zu haben als Männer (III)[160].

Personen mit riskantem Drogenkonsum sollten möglichst frühzeitig über potentielle Übertragungswege des HCV informiert werden, um sich und andere Personen vor einer Infektion mit HCV zu schützen[161] (IIc). Eine Maßnahme ist, Drogenkonsumierenden niedrigschwellig den Zugang zu sterilen Konsumutensilien, zur Drogenberatung und zur Drogenbehandlung wie Opioidsubstitutionstherapie zu ermöglichen. Dies ist von Bedeutung, als dass gezeigt wurde, das HCV auf Konsumbestecken, in Wasserflaschen und in Filtern über Wochen infektiös bleiben kann[162]. Zahlreiche systematische Reviews zur Effektivität von Programmen, die Drogengebrauchenden sterile Konsumutensilien zur Verfügung stellen, sind publiziert worden, wobei die Effektivität bezüglich der Verhinderung einer HIV-Infektion höher zu sein scheint als bei der Verhinderung einer HCV-Infektion (II)[163]. Weitere Maßnahmen beinhalten Schulungen in „safer use“-Praktiken“, die Vermittlung von „safer sex“-Praktiken sowie Aufklärung über die Übertragungsrisiken beim Tätowieren oder Piercen[22]. Tätowierung war in einer Meta-Analyse mit einem erhöhten Risiko für HCV-Infektionen assoziiert (II)[164], wobei keine ausreichenden Daten für deutsche Tattoo-Studios vorliegen. Von Bedeutung ist, dass in prospektiven randomisierten Studien mit Aufklärungsmaßnahmen die Häufigkeit von unsicheren Injektionspraktiken reduziert werden konnte[165][166].

Bei positivem HCV-Antikörper (AK)-Testergebnis sollte eine spezielle Beratung stattfinden, wie HCV-Infektionen Dritter zu vermeiden sind. Einem positiven HCV-AK-Testergebnis sollte eine PCR folgen, und die Person hinsichtlich ihres Infektionsstatus aufgeklärt werden. Die Indikation für eine antivirale Therapie der Hepatitis C ist zu überprüfen. Schließlich sollten die Patienten bezüglich der Vermeidung von Ko-Risikofaktoren für eine Lebererkrankung explizit beraten und geschult werden, insbesondere in Bezug auf die Vermeidung von Alkoholkonsum.

Alle Maßnahmen (Prävention, Testung, Beratung, Substitutionstherapie, HCV-Therapie und Prävention einer Re-Infektion) sollten auch Drogenkonsumierenden, die inhaftiert sind, zugänglich sein.

Das Risiko für Krankheitsprogressionen mit der Entwicklung eine Leberzirrhose, einer hepatischen Dekompensation und eines hepatozellulären Karzinoms bei intravenös Drogenkonsumierenden wurde in einer Metaanalyse mit 6,6 (Zirrhose), 1,1 (Dekompensation) bzw. 0,3 (HCC) pro 1.000 Personenjahre angegeben (II)[167].

Eine spontane Ausheilung der akuten Hepatitis C findet sich bei Drogenkonsumierenden im Mittel bei etwa 25%, wobei diese niedriger bei HIV-positiven Personen ist (II)[168]. Nach spontaner oder Therapie-induzierter Heilung einer Hepatitis-C-Infektion oder nach erfolgreicher Hepatitis-C-Therapie ist eine weitere (ggf. suchtmedizinische) Betreuung sinnvoll, um erneute Risiken für eine Infektion mit Hepatitis C zu vermeiden. Hepatitis-C-Reinfektionen nach Ausheilung sind grundsätzlich aufgrund fehlender komplett sterilisierender Immunität gegen HCV möglich. In Studien bewegte sich die Re-Infektionsrate unter injizierenden Drogengebrauchenden zwischen 2 und 6/100 Personenjahre, deutlich geringer als unter HIV-positiven MSM[169][170].

Mit einem regelmäßigen Screening auf anti-HCV bzw. auf HCV-RNA bei bekannter Seronarbe können bei Drogenkonsumierenden HCV-Infektionen frühzeitig erkannt werden, wobei das Intervall für eine Testung in Abhängigkeit vom Risikoprofil des Betroffenen individuell gesetzt werden sollte. So ist eine Testung sicher auch nach einem außergewöhnlichen Risiko-Ereignis (z.B. Drogenrückfall bei ansonsten Abstinenten) indiziert. Hier ist dann ggf. eine HCV-RNA-Testung unabhängig vom anti-HCV-Befund zu erwägen. Mit einem halbjährlichen Screeningprogramm können HCV-Infektionen im Stadium der akuten Hepatitis C erkannt werden. Umgekehrt kann bei stabiler Drogen-Abstinenz und fehlendem Risikoverhalten das Screening-Intervall verlängert werden.

  • Fragestellung:

DGVS-HepC-Empfehlung 2.6.1:
- Die akute Hepatitis C stellt im Allgemeinen keine Therapieindikation dar (II; Statement).
- In besonderen Fällen kann eine Behandlung durchgeführt werden (II / C).
Konsensstärke: 100%, starker Konsens

Erläuterungen

Die akute HCV-Infektion heilt entweder spontan aus oder führt zu einer chronischen Infektion. Die akute Hepatitis C ist nicht mit einer erhöhten Mortalität assoziiert. Vereinzelte Fallberichte von fulminanten Hepatitis-C-Virusinfektionen, die in den 1990er Jahren publiziert wurden[171][172], konnten in zahlreichen Kohortenstudien nicht bestätigt werden[173]. In Deutschland wurde in den akuten HCV-1-[174], HCV-2-[138], HCV-3[175] und HCV-4-(III)[176]Studien kein Fall einer fulminanten Hepatitis C beschrieben. Da die chronische Hepatitis C mit Interferon-freien Therapien in über 95% der Fälle geheilt werden kann, besteht auch keine Notwendigkeit mehr zu einer frühen Behandlung der akuten Hepatitis C mit (pegylierten) Interferonen, die bis 2013 allgemein empfohlen wurde. Somit kann in der Regel der Spontanverlauf der akuten Hepatitis C abgewartet werden, da die HCV-Infektion in 10–50% der Fälle ohne therapeutische Intervention ausheilt. Die Wahrscheinlichkeit einer spontanen Ausheilung ist abhängig von der Ausprägung der Symptomatik, dem Geschlecht, bestimmten genetischen Faktoren wie zum Beispiel dem Interferon-lambda 4-Genotyp oder dem HCV-Genotyp (HCV-Genotyp 1 häufiger als HCV-Genotyp 3). Sollte eine Infektion länger als sechs Monate bestehen, liegt per Definition eine Chronifizierung vor. Diese frühe chronische Hepatitis C sollte dann analog der jeweils aktuell gültigen Leitlinien zur Behandlung der chronischen Hepatitis C (siehe DGVS-HepC-AG 4) therapiert werden.

In besonderen Fällen kann allerdings eine Indikation für eine antivirale Therapie der akuten Hepatitis C bestehen. Bei einer Infektion nach Nadelstichverletzung kann eine frühe Viruselimination eine zeitnahe erneute berufliche Tätigkeit mit der Ausübung von verletzungsträchtigen Tätigkeiten ermöglichen. Die antivirale Behandlung führt auch zu einer sehr schnellen Verbesserung der Symptomatik[176], die bei ausgeprägter Symptomatik im Einzelfall eine Therapie rechtfertigen kann. Im Fall von schweren Komorbiditäten oder extrahepatischen Manifestationen, die andere therapeutische Maßnahmen erfordern, kann eine zeitnahe Ausheilung ebenfalls sinnvoll sein.

  • Fragestellung:

DGVS-HepC-Empfehlung 2.6.2: Die akute Hepatitis C sollte mit einer Interferon-freien Therapie behandelt werden (III / B).
Konsensstärke: 97%, starker Konsens

Erläuterungen

Die Therapie der akuten Hepatitis C mit (pegylierten) Interferonen wurde bis zum Jahr 2013 durchgeführt. Hiermit konnten Ausheilungen der Infektion in 82%–100% der Fälle mit einer 12- bis 24-wöchigen Behandlung erreicht werden[138][174][175]. Die Behandlung war allerdings mit Nebenwirkungen assoziiert, die in Häufigkeit und Schwere der Behandlung der chronischen Hepatitis C vergleichbar waren. Die Behandlung der akuten Hepatitis C mit einer Dreifachtherapie von pegyliertem Interferon alfa mit Ribavirin und einem HCV-Proteaseinhibitor der ersten Generation (Boceprevir oder Telaprevir) ist in kleineren Studien untersucht worden und zeigte Ausheilungsraten von 86% (Boceprevir, n=65; (III)[177]) bzw. 84% (Telaprevir, n=19; (IV)[178]; Telaprevir, n=34; (III)[179]). In Anbetracht der Verfügbarkeit von deutlich nebenwirkungsärmeren Interferon-freien antiviralen Therapien gegen HCV ist ein Einsatz von pegylierten Interferonen zur Therapie der akuten Hepatitis C nicht mehr gerechtfertigt.

Eine akute Hepatitis C vom HCV-Genotyp 1 kann durch eine Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvir für 6 Wochen ausgeheilt werden (III)[176]. In einer deutschen Studie wurden alle HCV-monofizierten Patienten mit einer akuten Hepatitis C mit einer Therapie über 6 Wochen geheilt. Von Bedeutung ist, dass fast alle Patienten bereits nach 2 Wochen HCV-RNA negativ und auch die Transaminasen und das Bilirubin normalisiert waren. Im Gegensatz dazu kam es bei drei von 26 HIV-positiven Patienten mit akuter Hepatitis C mit dem gleichen Therapieregime zu Rückfällen nach Therapieende (III)[180]. Diese Rückfälle traten insbesondere dann auf, wenn die Viruslast zu Therapiebeginn deutlich über 1 Million IU/ml lag. In dieser Studie wurden auch 7 Patienten mit dem HCV-Genotyp 4 behandelt. Somit scheint eine Therapie der akuten Hepatitis C mit der Kombination von Ledipasvir/Sofosbuvir für 6 Wochen grundsätzlich möglich. Zu beachten ist allerdings, dass aktuell nur 4-Wochen-Packungen für das Kombinationspräparat Ledipasvir/Sofosbuvir vorliegen und dass bei Patienten mit sehr hoher Viruslast ein erhöhtes Rückfallrisiko besteht. Wie lang diese Patienten mit hoher Viruslast behandelt werden sollten (8 oder 12 Wochen), ist aktuell nicht untersucht. Weiterhin liegen keine ausreichenden Daten zur Therapie der akuten Hepatitis C mit den Genotypen 2, 3, 5 und 6 vor. Eine Behandlung der akuten oder frühen chronischen Hepatitis C mit Sofosbuvir und Ribavirin für 6 Wochen ist nicht ausreichend. In einer australischen Studie konnten mit diesem Regime nur 6 von 19 Patienten geheilt werden (III)[181]. Auch eine längere Therapie mit Sofosbuvir und Ribavirin für 12 Wochen resultierte in einer Studie bei HIV-positiven Patienten mit akuter Hepatitis C in einer Rückfallrate von 41% (7/17) (III)[182]. In einer anderen Fallserie wurde dagegen eine Ausheilung der HCV-Infektion bei 11 von 12 Patienten mit einer 12-wöchigen Therapie mit Sofosbuvir und Ribavirin erreicht (III)[183]. Insgesamt zeigen die verfügbaren Daten aber, dass die akute Hepatitis C bevorzugt mit einer Kombination von mindestens zwei direkt antiviralen Substanzen gegen HCV behandelt werden sollte. Vorläufige Daten zur Therapie der akuten Hepatitis C mit verschiedenen anderen Therapieregimen (z.B. Simeprevir/Sofosbuvir für 8 Wochen; Ledipasvir/Sofosbuvir für 4 Wochen) sind auf Kongressen vorgestellt worden. Eine abschließende Bewertung kann aber aktuell nicht erfolgen. Offene Fragen in der Therapie der akuten Hepatitis C mit direkt-antiviralen Substanzen betreffen somit weiterhin die optimale Therapiedauer sowie die Verträglichkeit und Effektivität verschiedener Kombinationstherapien in einzelnen HCV-Genotypen.

DGVS-HepC-Statement 3.1:
1. Die chronische HCV-Infektion führt in der Mehrzahl aller Fälle zu einer langsam progredienten chronischen Hepatitis, reduziert die Lebensqualität und ist mit einer erhöhten Morbidität und Letalität assoziiert (I).
2. Die mit der HCV-Infektion assoziierte erhöhte Morbidität und Letalität ist dabei sowohl Folge einer Steigerung hepatischer als auch nicht-hepatischer Endpunkte und Erkrankungen (I).
3. Eine individuelle Prognoseabschätzung zum Verlauf der Erkrankung ist in Frühstadien aufgrund der variablen Krankheitsprogression nicht möglich (I).
4. Bei fortgeschrittener Fibrose/kompensierter Zirrhose (Stadium F3/F4 nach Scheuer bzw. METAVIR) liegt das 5-Jahresüberleben bei ca. 80–90% (I). Das HCC stellt in diesen Stadien die häufigste Komplikation dar (I).

Prognoseparameter für den natürlichen Verlauf

Therapieindikation der chronischen Hepatitis C

Therapieindikation der chronischen Hepatitis C im kompensierten Stadium der Lebererkrankung

DGVS-HepC-Empfehlung 3.2.1:
- Patienten mit chronischer Hepatitis C soll eine antivirale Therapie angeboten werden (I / A).
- Erhöhte Transaminasen und/oder der Nachweis einer Fibrose sind keine notwendigen Voraussetzungen für die Indikationsstellung zur Therapie (I).
- Für Patienten mit einer fortgeschrittenen Fibrose (Stadium F3 nach Scheuer bzw. METAVIR) bzw. kompensierter Zirrhose (Child A) besteht eine dringliche Behandlungsindikation (I).
- Extrahepatische Manifestationen, berufliche Gründe, eine Elimination des Transmissionsrisikos, Ko-Infektionen mit HBV oder HIV sowie ein Therapiewunsch des Patienten stellen ebenfalls unabhängig von der Erkrankungsaktivität eine Behandlungsindikation dar (EK).
Konsensstärke: 95%, starker Konsens

Therapieindikation der chronischen Hepatitis C im dekompensierten Stadium der Lebererkrankung

DGVS-HepC-Empfehlung 3.2.2:
- Alle Patienten, bei denen eine hohe Wahrscheinlichkeit besteht, dass durch die Induktion einer SVR eine Rekompensation der Erkrankung erreicht bzw. eine Transplantation vermieden werden kann, sollten antiviral behandelt werden (I / B). Die antivirale Behandlung der dekompensierten Zirrhose sollte in Absprache mit hepatologischen Zentren mit Transplantationserfahrung erfolgen (EK).
- Das Ausmaß der Leber- und Niereninsuffizienz soll bei der Wahl des antiviralen Behandlungsregimes berücksichtigt werden (I / A).
Konsensstärke: 92%, Konsens

Therapieindikation der chronischen Hepatitis C beim hepatozellulären Karzinom (HCC)

DGVS-HepC-Empfehlung 3.2.3:
- Bei kurativen Therapieoptionen für ein HCC soll eine antivirale Therapie angestrebt werden (EK). Die antivirale Behandlung kann dabei im Vorfeld, parallel oder auch im Anschluss an die HCC-Behandlung erfolgen (EK).
- In der Palliativsituation sollte die Therapieindikation individuell, in Abhängigkeit von der Prognose des HCCs und der Lebererkrankung, entschieden werden (EK).
Konsensstärke: 92%, Konsens

Therapieindikation der chronischen Hepatitis C mit extrahepatischen Manifestationen

DGVS-HepC-Empfehlung 3.2.4: Bei extrahepatischen Manifestationen soll eine antivirale Therapie als kausaler Therapieansatz geprüft werden (II / A).
Konsensstärke: 100%, starker Konsens

Therapieindikation der chronischen Hepatitis C bei Patienten mit Niereninsuffizienz bzw. Dialyse

DGVS-HepC-Statement 3.2.5: Die Behandlungsindikation unterscheidet sich grundsätzlich nicht von der bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (I).
Konsensstärke: 94%, Konsens

Therapieindikation der chronischen Hepatitis C bei Patienten mit Suchterkrankungen

DGVS-HepC-Empfehlung 3.2.6:
- Eine Drogenabhängigkeit stellt per se keine Kontraindikation für eine antivirale Therapie dar (I).
- Die Indikationsstellung soll unter Berücksichtigung der zu erwartenden Therapieadhärenz, der aktuellen Drogensituation sowie psychiatrischer und somatischer Begleiterkrankungen erfolgen (I / A).
- Eine interdisziplinäre Betreuung des Patienten sollte gewährleistet sein (I / B).
- Eine Substitutionstherapie stellt aufgrund der engen Patientenanbindung eine günstige Voraussetzung für die Durchführung einer antiviralen Therapie dar (I).
- Patienten mit aktuellem unkontrolliertem Drogen- und/oder Alkoholkonsum sollen nur in Einzelfällen bei individueller Nutzen-Risikoabwägung antiviral behandelt werden (EK).
Konsensstärke: 78%, Konsens

Indikation zur Re-Therapie

DGVS-HepC-Empfehlung 3.3:
- Bei Patienten ohne SVR nach Interferon-basierter bzw. Interferon-freier Therapie besteht grundsätzlich die Indikation zur Re-Therapie (I).
- Die Dringlichkeit zu einer Re-Therapie nach DAA-Versagen resultiert aus individuellen Faktoren und soll unter Berücksichtigung aktueller wie auch zukünftiger Therapieoptionen geprüft werden (II / A).
Konsensstärke: 84%, Konsens

Kontraindikationen, Einschränkungen und Interaktionen einer DAA-basierten Therapie

DGVS-HepC-Empfehlung 3.4:
- Eine antivirale Therapie soll während der Schwangerschaft oder Stillzeit vermieden werden (EK).
- Darüber hinaus existieren keine absoluten Kontraindikationen für eine DAA-basierte Therapie.
- Das Ausmaß der Leber- und Niereninsuffizienz sowie potentielle Medikamenteninteraktionen sollen bei der Wahl des Therapieregimes berücksichtigt werden (siehe DGVS-HepC-Kapitel 4.6) (EK).
- Die Prognose des Patienten aufgrund HCV-unabhängiger Begleiterkrankungen sollte für die Therapieentscheidung berücksichtigt werden (EK).
Konsensstärke: 76%, Konsens

AG Leiter:

T. Berg, Leipzig

AG Mitglieder:

  1. Berg, C, Tübingen
  2. Hinrichsen, H, Kiel
  3. Kautz, A, Köln
  4. Kraus, M, Burghausen
  5. Moradpour, D, Lausanne
  6. Schäfer, M, Essen
  7. Trauner, M, Wien
  8. Hüppe, D, Herne

DGVS-HepC-Statement 3.1: *
1. Die chronische HCV-Infektion führt in der Mehrzahl aller Fälle zu einer langsam progredienten chronischen Hepatitis, reduziert die Lebensqualität und ist mit einer erhöhten Morbidität und Letalität assoziiert (I*).
2. Die mit der HCV-Infektion assoziierte erhöhte Morbidität und Letalität ist dabei sowohl Folge einer Steigerung hepatischer als auch nicht-hepatischer Endpunkte und Erkrankungen (I).
3. Eine individuelle Prognoseabschätzung zum Verlauf der Erkrankung ist in Frühstadien aufgrund der variablen Krankheitsprogression nicht möglich (I*).
4. Bei fortgeschrittener Fibrose/kompensierter Zirrhose (Stadium F3/F4 nach Scheuer bzw. METAVIR) liegt das 5-Jahresüberleben bei ca. 80–90% (I*). Das HCC stellt in diesen Stadien die häufigste Komplikation dar (I*).
* Unveränderte Statements der alten Leitlinie.

Erläuterungen

Im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung haben Personen mit chronischer HCV-Infektion ein signifikant erhöhtes Leber-bezogenes Mortalitätsrisiko mit einer standardisierten Mortalitätsratio von 16,8 (95% CI 15,4–18,3) (Ia)[184][185][186].

Innerhalb der nächsten 10–20 Jahre wird eine signifikante Zunahme der HCV-induzierten Leber-bezogenen Komplikationen (hepatische Dekompensationen und Leberzellkarzinom[HCC]) sowie der HCV-induzierten Letalität erwartet, sollte es nicht gelingen, die Hepatitis-C-Diagnose- und Therapierate in den nächsten Jahren deutlich zu steigern[187][188][189][190]. Dies ist auch mit einer Steigerung der Kosten im Gesundheitssystem verbunden (Ia)[188][190].

Weltweit sind 27% der Zirrhose und 25% der HCC-Entwicklungen auf die HCV-Infektion zurückzuführen[3]. Die Zunahme der HCC-Inzidenz in den westlichen Industrieländern kann wesentlich auf die HCV-Epidemiologie zurückgeführt werden (Ia)[189][191][192].

Nach den Berechnungen des „Global Burden of Disease Reports“ sind im Jahr 2013 weltweit über 700.000 Todesfälle auf die HCV-Epidemie zurückzuführen – im Vergleich zu 1990 eine Steigerung von über 130%.

Die jährliche altersadjustierte Sterblichkeitsrate aufgrund einer HCV-Infektion zeigt auch in den USA seit 1990 eine kontinuierliche Zunahme, die bereits 2007 die Sterblichkeitsrate durch eine HIV-Infektion überschritten hat[193]. Vergleichbare Daten wurden für die Europäische Union (EU) erhoben. 2010 sind in der EU 58.000 Personen an den Folgen der chronischen HCV-Infektion gestorben im Vergleich zu 8.000 Personen mit HIV-Infektion (I)[194].

Bereits 2010 hat daher die Welt-Gesundheitsbehörde (WHO) im Rahmen der Welt-Gesundheitsversammlung ihre Resolution im Hinblick auf die Anerkennung der viralen Hepatitis als globales Gesundheitsproblem adaptiert[195][196].

Der Verlauf der chronischen HCV-Infektion bzw. die Aktivität der Fibrose-Entwicklung weist eine hohe Variabilität auf. Bei 2–35% der Patienten erreicht der Krankheitsprozess nach 20–25 Jahren das Stadium der Leberzirrhose[197][198].

Liegt eine Leberzirrhose im Stadium Child A vor, so beträgt die jährliche Mortalitätsrate ca. 4%. In diesem Erkrankungsstadium stellt das HCC mit einer jährlichen Inzidenz von ca. 4% (2–5%) die Hauptkomplikation und auch Haupttodesursache dar (Ia)[199][200].

Die Höhe der Hepatitis-C-Virämie stellt keinen wesentlichen Risikofaktor für den natürlichen Verlauf der chronischen Hepatitis C dar[198]. Allerdings scheinen Patienten mit sehr niedriger HCV-RNA-Konzentration im Blut, d.h. <100.000 IU/ml, ein geringeres Risiko für die Entwicklung eines HCC zu besitzen als solche mit einer Virämie >5 log IU/ml[201]. Eine beschleunigte Fibroseprogression wurde bei Infektionen mit dem HCV-Genotyp 3 beschrieben[202]. Folgende Wirtsfaktoren sind mit einem ungünstigen natürlichen Verlauf d.h. rascher Fibroseprogression/Entwicklung von Zirrhose assoziiert (keine gewichtete Reihung) (Ia)[198][203][204][205][206][207][208][209][210][211]:

Die Progression der Fibrose wird auch von genetischen Faktoren mitbestimmt. Genetische Varianten, die an der Regulation der Apoptose beteiligt sind (MERTK und TULP1), zeigten eine Genom-weite Assoziation mit der Fibroseprogression in einer großen europäischen Kohorte[212].

Eine genetische Assoziation mit der Fibroseprogression wurde auch in mehreren Studien für die Varianten der folgenden Gene beschrieben: PNPLA, TM6SF2, IL28B, Interferon lambda, CXCL1, DEPCD5 und Vitamin-D-Rezeptor.

Die Prognoseabschätzung im Einzelfall bleibt jedoch problematisch, da die Fibroseprogression nicht linear verläuft (Ia)[209]. In vielen Fällen kann auch bei langjährig gering progredientem Verlauf ein rascher Übergang in ein Zirrhosestadium eintreten[213]. Ein histologischer Befund ohne Nachweis einer signifikanten Fibrose (Stadium 0–1) in der initialen Leberbiopsie schließt zudem eine rasche Progression der Fibrose im weiteren Verlauf der Erkrankung nicht aus. Ein höheres Alter des Patienten zum Infektionszeitpunkt und im Verlauf hat offenbar eine signifikante Bedeutung für die Fibrose-Progressionsgeschwindigkeit (Ic)[205][206]. Mehrere Studien belegen zudem, dass der Prozentsatz der Patienten, die im Verlauf (Median ca. 4 Jahre) eine signifikante Progression der Fibrose entwickeln, bei Patienten mit initial geringem (Stadium 0–1) oder fortgeschrittenem Fibrosestadium (Stadium 2–4) vergleichbar ist (24% vs. 16% Fibroseprogression um >2 Punkte im Ishak-Score) (Ic)[214][215]. Ebenfalls schließen normale Transaminasen eine Fibroseprogression oder das Vorliegen einer fortgeschrittenen Erkrankung nicht aus (Ia)[207][213][216].

Die chronische HCV-Infektion ist mit einer statistisch signifikanten Minderung der Lebensqualität assoziiert. Bis zu 35–68% der Patienten leiden unter Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Einschränkung der Leistungsfähigkeit, subklinischen kognitiven Störungen sowie psychomotorischer Verlangsamung. Bei 2–30% können depressive Symptome (nicht Therapie-assoziiert) dokumentiert werden (Ib)[217][218][219][220][221][222]. Psychometrische und funktionelle Magnet-Resonanz Spektroskopie-Untersuchungen sprechen dafür, dass bestimmte zentralnervöse Funktionen sowie die Neurotransmission durch die HCV-Infektion beeinflusst werden (Ib)[221][223][224].

Die signifikante Besserung der Lebensqualität, die sich unabhängig vom Alter der Patienten und des Krankheitsstadiums bereits wenige Wochen nach Beginn einer Interferon-freien Therapie nachweisen lässt, ist ein weiterer Beweis für die pathogenetische Relevanz der chronischen HCV-Infektion bei der Entwicklung neuropsychiatrischer und neurokognitiver Symptome und Erkrankungen (I)[225][226][227][228].

Zusätzlich können im Rahmen der HCV-Infektion eine Vielzahl weiterer extrahepatischer Symptome und Erkrankungen auftreten (siehe DGVS-HepC-Tabelle 1 [229][230][231]. 40–76% der Patienten mit chronischer Hepatitis-C(CHC)-Infektion entwickeln im zeitlichen Verlauf mindestens eine extrahepatische Manifestation (Ib)[229]. Zu den häufigsten extrahepatischen Manifestationen zählen, nach einer aktuellen Metaanalyse der Daten von 102 Studien, Diabetes mellitus (in 15%) und Depressionen (in 25%) (I)[232]. Die Assoziation von HCV-Infektion und Entwicklung maligner lymphoproliferativer Erkrankungen (insbesondere follikuläre Non-Hodgkin-Lymphome [NHL] und Marginalzonen-Lymphome, MALT) kann inzwischen als gesichert gelten[233][234][235][236][237][238] (Ia). Die chronische HCV-Infektion erhöht das Risiko für die Entstehung eines NHL um das ca. 2- bis 4-Fache[234][235][236][239].

Eine erhöhte Sterblichkeit bedingt durch Nicht-Leber-Malignome wurde erstmals bei asiatischen Patienten mit chronischer HCV-Infektion (Taiwan) beschrieben. Eine groß angelegte Studie aus den USA bei 12.126 chronisch HCV-infizierten Patienten der “Chronic Hepatitis Cohort Study” (CHeCS) bestätigt diese Ergebnisse[240]. Im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung (SEER data base) war die Inzidenzrate für Karzinome des Rektums, Pankreas, Lunge, Niere und NHL bei chronischer HCV-Infektion signifikant erhöht (1.6- bis 2.5-fach). Auch die Sterblichkeitsrate für Karzinome des Mundbodens, Rektums, Pankreas und NHL zeigte eine signifikante Erhöhung um das 1,6- bis 5,2-Fache. Die Karzinomdiagnose wurde zudem bei Patienten mit chronischer HCV-Infektion im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung im Mittel 8,5 Jahre früher gestellt und die Patienten starben im Durchschnitt 11,3 Jahre früher (III)[240]. Das Risiko für die Entwicklung eines Diabetes mellitus Typ 2 erhöht sich bei chronischer HCV-Infektion um einen Faktor von 1,7 bis 1,9[241][242].

Ein Vitamin-D-Mangel ist signifikant mit der chronischen HCV-Infektion assoziiert[243][244]. Zur Frage der Wahrscheinlichkeit eines kausalen Zusammenhangs zwischen der chronischen HCV-Infektion und der Entwicklung einer Osteopenie bzw. Osteoporose und dem Risiko der osteoporotischen Fraktur sind zahlreiche Studien publiziert worden (I)[245][246][247][248][249][250][251][252][253][254][255][256][257][258][259][260][261][262][263][264][265][266]. Insgesamt bestätigen diese Arbeiten das signifikant erhöhte Risiko für eine Osteoporose sowie für die Entwicklung von Osteoporose-assoziierten Frakturen bei Patienten mit chronischer Hepatitis C. Im Rahmen einer populationsbezogenen Studie wurde die Beziehung zwischen HCV-Infektion und Risiko der Osteoporose auf der Grundlage einer Krankenkassendatenbasis bei über 10.000 HCV-infizierten Patienten untersucht. Es zeigte sich in der Hepatitis-C-Gruppe eine signifikant höhere Osteoporose-Inzidenz im Vergleich zur Kontrollgruppe (8,27 versus 6,19 pro 1000 Personenjahre, „hazard ratio“ = 1,33). Die Inzidenz der Osteoporose war bei Frauen höher als bei Männern und nahm mit zunehmendem Alter und Komorbiditäten zu. Das Risiko für die Osteoporose-Entwicklung war bei HCV-infizierten Patienten auch nach Adjustierung für weitere Risikofaktoren wie Alter, Geschlecht, Diabetes, Bluthochdruck, Hyperlipidämie, Herzinsuffizienz und Zirrhose signifikant erhöht. Das HCV-spezifische Risiko für Osteoporose nahm jedoch mit zunehmendem Alter und der Präsenz von weiteren Komorbiditäten ab.

Eine Assoziation zwischen HCV-Infektion und der Entwicklung peripher arterieller Erkrankungen wurde beschrieben (III)[267]. Neuere Populations-bezogene Studien belegen zudem, dass die chronische HCV-Infektion auch mit einer Steigerung der Sterblichkeit durch extrahepatische Manifestationen einhergeht, als Folge der erhöhten Prävalenz von kardiovaskulären Erkrankungen, Schlaganfall, Diabetes mellitus und nicht-leberbezogenen Malignomen (I)[268][269][270].

DGVS-HepC-Tabelle 1: Im Zusammenhang mit der HCV-Infektion beschriebene extrahepatische Manifestationen bzw. Erkrankungen

Betroffenes Organsystem / Formenkreis Manifestation
Endokriner Formenkreis Autoimmune Schilddrüsenerkrankungen (insbesondere Hashimoto Thyreoiditis)
Insulinresistenz / Diabetes mellitus*
Vitamin-D-Mangel
Osteopenie und Osteoporose
Wachstumshormon(GH)-Insuffizienz
Rheumatischer Formenkreis Gemischte Kryoglobulinämie*
Kryoglobulinämische Vaskulitis*
Periphere Neuropathie*
Membrano-proliferative Glomerulonephritis (GN)*
Membranöse GN*
Rheumatoide Gelenkbeschwerden / Oligo-Polyarthritis
Rheumafaktor Positivität*
Sicca-Syndrom
Hämatologischer Formenkreis Lymphoproliferative Erkrankungen/Non-Hodgkin-Lymphome*
Immun-Thrombozytopenie (ITP)
Monoklonale Gammopathie*
Autoimmun-hämolytische Anämie
Dermatologischer Formenkreis Palpable Purpura
Porphyria cutanea tarda (PCT)
Lichen planus
Pruritus
Zentrales Nervensystem Fatigue; Einschränkung der Leistungsfähigkeit (Müdigkeit, Abgeschlagenheit)*,
Neurokognitive Störungen, psychomotorische Verlangsamung, depressive Symptome, Depressionen*
Sonstiges Myopathie
Kardiomyopathie / Myokarditis
Peripher arterielle Erkrankungen
Idiopatische Pulmonalfibrose
Nicht-Lebermalignome (Karzinome der Lunge, Pankreas, Rektum, Niere)

* Manifestation, bei denen der kausale Zusammenhang mit der HCV-Infektion als gesichert angesehen werden kann.

Therapieindikation der chronischen Hepatitis C im kompensierten Stadium der Lebererkrankung

DGVS-HepC-Empfehlung 3.2.1:
- Patienten mit chronischer Hepatitis C soll eine antivirale Therapie angeboten werden (I / A).
- Erhöhte Transaminasen und/oder der Nachweis einer Fibrose sind keine notwendigen Voraussetzungen für die Indikationsstellung zur Therapie* (I).
- Für Patienten mit einer fortgeschrittenen Fibrose (Stadium F3 nach Scheuer bzw. METAVIR) bzw. kompensierter Zirrhose (Child A) besteht eine dringliche Behandlungsindikation (I).
- Extrahepatische Manifestationen, berufliche Gründe, eine Elimination des Transmissionsrisikos, Ko-Infektionen mit HBV oder HIV sowie ein Therapiewunsch des Patienten stellen ebenfalls unabhängig von der Erkrankungsaktivität eine Behandlungsindikation dar (EK).
Konsensstärke: 95%, starker Konsens

* In der Schweiz werden DAA-basierte Therapien derzeit erst ab einem METAVIR-Fibrosestadium 2 (dokumentiert durch eine Leberbiopsie oder zwei FibroScan-Werte von ≥ 7.5 kPa im Abstand von mindestens 3 Monaten) oder – unabhängig vom Fibrosestadium – bei extrahepatischen Manifestationen vergütet.

Erläuterungen

Bei Nachweis einer chronischen Hepatitis C ist prinzipiell eine Indikation zur antiviralen Therapie gegeben. Auch extrahepatische Manifestationen und der Patientenwunsch werden in die Indikationsstellung mit einbezogen. Im Gegensatz zu anderen europäischen Ländern hat in Deutschland das Stadium der Erkrankung (Stadium der Fibrose) für die Frage der Therapieindikation keine ausschlaggebende Relevanz. Patienten mit fortgeschrittener Fibrose bzw. Zirrhose sollen jedoch bevorzugt behandelt werden – hier besteht eine hohe Therapiedringlichkeit.

Die Argumente, die für einen frühen Therapiezeitpunkt im Verlauf der Erkrankung sprechen, sind:

  • Hohe Heilungsraten bei geringerer Therapieintensität
  • Hohe Chance auf Reversibilität der morphologischen Veränderungen der chronischen Hepatitis (Fibroseregression)
  • Verhinderung des Eintretens eines sog. „point of no return“; das bedeutet, Verhinderung der Entwicklung eines Stadiums der Erkrankung, bei welchem trotz Heilung der chronischen Infektion die mit der chronischen Hepatitiserkrankung assoziierten Komplikationen nicht mehr reversibel sind (z.B. Persistenz des-HCC Risikos trotz viraler Eradikation bei Patienten mit fortgeschrittener Fibrose zum Therapiebeginn oder fehlende Rekompensation bei dekompensierter Zirrhose). Reduktion des Risikos der Entwicklung extrahepatischer Manifestationen der HCV-Infektion und der damit verbundenen Morbidität und Letalität
  • Reduktion des Risikos der HCV-Transmission („treatment as prevention“)
  • Patientenwunsch

In einer kürzlich auf dem internationalen Leberkongress der Europäischen Association for the Study of Liver diseases (ILC EASL) publizierten Studie konnte gezeigt werden, dass auch Patienten mit frühen Fibrosestadien (F0–1) von der erfolgreichen Behandlung profitieren mit einem im Vergleich zur unbehandelten Kontrollgruppe signifikant verbessertem Langzeitüberleben[271].

Therapieindikation der chronischen Hepatitis C im dekompensierten Stadium der Lebererkrankung

DGVS-HepC-Empfehlung 3.2.2:
- Alle Patienten, bei denen eine hohe Wahrscheinlichkeit besteht, dass durch die Induktion einer SVR eine Rekompensation der Erkrankung erreicht bzw. eine Transplantation vermieden werden kann, sollten antiviral behandelt werden (I / B). Die antivirale Behandlung der dekompensierten Zirrhose sollte in Absprache mit hepatologischen Zentren mit Transplantationserfahrung erfolgen (EK).
- Das Ausmaß der Leber- und Niereninsuffizienz soll bei der Wahl des antiviralen Behandlungsregimes berücksichtigt werden (I / A).
Konsensstärke: 92%, Konsens

Erläuterungen

Für Patienten im Stadium Child B/C einer Leberzirrhose besteht prinzipiell eine dringliche Indikation zur Behandlung der Hepatitis C mit einer DAA-Therapie, vor allem dann, wenn die Aussicht besteht, dass durch die Therapie der Hepatitis C eine Rekompensation der Lebererkrankung erreicht werden kann.

Für Patienten, bei welchen unabhängig vom Ausgang der antiviralen Therapie die Indikation zur Lebertransplantation mit hoher Wahrscheinlichkeit bestehen bleibt, sollte die Entscheidung zur antiviralen Therapie mit dem Ziel der Prävention der HCV-Reinfektion unter Berücksichtigung individueller Faktoren getroffen werden. Dazu zählen das Ausmaß der Leber- und ggf. Niereninsuffizienz und die damit verbundenen potenziellen Therapie-Risiken, die Wahrscheinlichkeit der Therapieresponse bzw. des Risikos der Resistenzentwicklung, die voraussichtliche Wartezeit bis zur Transplantation sowie Effekte der antiviralen Therapie auf die Allokation (MELD-Score, Modell of End stage Liver Disease). Da bisher keine eindeutigen prädiktiven Faktoren für eine klare Indikationsstellung zu einer antiviralen Therapie vor oder nach Lebertransplantation existieren, sollte die Therapieentscheidung in diesen Fällen in Absprache mit einem hepatologischen Zentrum mit Transplantationserfahrung erfolgen.

Inzwischen existiert eine Reihe von (Kohorten‑)Studien, die den Erfolg und auch die Risiken einer DAA-Therapie bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose im Stadium CHILD B/C untersucht haben (I)[272][273][274][275][276][277]. Allen Untersuchungen gemeinsam ist, dass es bei dem überwiegenden Teil der Patienten zu einer teils deutlichen Verbesserung des MELD- und CHILD-Pugh-Scores unter DAA-Therapie kommt. Ein kleiner Teil der Patienten (ca. 5–10%) weist aber auch einen klinischen Progress der Leberzirrhose unter DAA-Therapie auf, vor allem bei bereits fortgeschrittener, portal dekompensierter Leberzirrhose im Stadium CHILD C. In einer neueren Kohortenstudie an über 400 Patienten mit dekompensierter Zirrhose zeigt sich allerdings, dass das Ausmaß der Verschlechterung (MELD-Anstieg) im Vergleich mit einer unbehandelten Kohorte deutlich geringer ausgeprägt ist[277]. Dies deutet darauf hin, dass die Verschlechterung des MELD-Scores unter DAA-Therapie im Regelfall nicht Therapie-assoziiert ist, sondern Ausdruck eines „natürlichen“ Progresses der Zirrhose. Die gute Verträglichkeit der DAA-Kombinationen aus NS5B- plus NS5A-Inhibitoren ± RBV im Kontext einer dekompensierten Zirrhose wird in allen Studien hervorgehoben (I)[272][272][273][273][275][276][277]. Auf der anderen Seite existieren bisher keine (Langzeit‑) Studien, die den Effekt einer erfolgreichen DAA-Therapie bei dekompensierter Leberzirrhose in Bezug auf Endpunkte wie transplantationsfreies Überleben oder verringerte Morbidität und Mortalität im follow up >6 Monate darstellen.

Mit den neuen DAA-Regimen kann die HCV-Reinfektion nach Lebertransplantation sehr effektiv und sicher behandelt werden (siehe DGVS-HepC-AG 5: Therapie nach Lebertransplantation). Die Dringlichkeit zur Therapie auf der Warteliste ist daher v.a. dann gegeben, wenn erhofft werden kann, dass im Rahmen der Viruseradikation sich der Zustand des Patienten so verbessert, dass auch auf die Transplantation verzichtet werden kann. Die Indikationsstellung zur DAA-Therapie bei dekompensierter Zirrhose soll auch von den potenziell zu erwartenden SVR-Raten abhängig gemacht werden (siehe dazu auch DGVS-HepC-AG 4: Therapie). Ein hohes Risiko für ein Therapieversagen und damit verbundener Resistenzentwicklung gegenüber der DAA-Therapie (v.a. NS5A-Resistenzen) kann ein Argument gegen eine Therapie auf der Warteliste darstellen. Die bisherigen Studien zeigen, dass die Chancen eine SVR zu erreichen für GT1-Patienten mit 87–100% (I)[272][273][275][276][277] günstiger sind als beim GT3 mit 50–85% (I)[273][276][277]. Ebenso besteht eine Tendenz für höhere SVR-Raten im Stadium CHILD B mit 87–96% im Vergleich zum Stadium CHILD C mit 50–86% (I)[272][273][275]. Anzumerken ist dabei die in allen Studien relativ kleine Fallzahl von behandelten Patienten in fortgeschrittenen Stadien der Dekompensation, d.h. im Stadium CHILD C oder mit MELD-Score >20. Die Vergleichbarkeit der einzelnen Studien bezüglich der SVR-Raten wird dadurch erschwert, dass die verwendeten Therapieregime (u.a. mit oder ohne Ribavirin) wie auch die Dauer der Therapie (12–24 Wochen) teils stark variieren. Nach aktueller Studienlage können folgende Faktoren als eher negative Prädiktoren für das Erreichen einer SVR angesehen werden: 1. CHILD-C-Stadium, 2. Alter >65 Jahre, 3. Serum-Natrium <135 mmol/l, 4. Albumin <35 g/l, 5. Thrombozyten <60.000/μl, 6. Genotyp 3 (I)[272][273][275][276][277]. Vermutlich beeinflusst auch die Höhe des MELD-Scores das Therapieansprechen, allerdings existieren derzeit keine Daten, die es zulassen einen klaren „cut off“-Wert zu definieren.

Insgesamt erscheint es jedoch bei dekompensierter Leberzirrhose einen Punkt im Verlauf der Krankheit zu geben („Point of no return“), ab welchem auch nach erfolgreicher Viruseradikation kaum ein Prognose-relevanter Vorteil für die Patienten zu erwarten ist.

In der französischen Kohorte betrug die Rate der Abmeldungen von der Warteliste 16% und in einer weiteren europäischen Multizenter-Studie 19,2% (III)[278][279]. Unabhängige prädiktive Faktoren für die Chance einer Abmeldung von der Warteliste waren der initiale MELD-Score (≤20 vs >20 Punkte) sowie die Verbesserung von MELD-Score und Albumin zu Follow-up Woche 12.

Die Autoren empfehlen eine Therapie auf der Warteliste bei MELD <16, ein individuelles Vorgehen bei MELD 16–20 und keine Therapie bei MELD >20. Die deutsche Expertengruppe empfiehlt die Therapie bei MELD <18 und in den aktuellen EASL-Leitlinien wird bei einem MELD-Score ≥ 18–20 eine Therapie erst nach Transplantation empfohlen, es sein denn, die erwartete Wartezeit auf der Warteliste >6 Monate ist (I)[280][281].

Zusammengefasst bedarf die Indikationsstellung zur DAA-Therapie bei dekompensierter Zirrhose einer individualisierten Entscheidung, wobei das Vorliegen mehrerer negativer Prädiktoren eines Therapieansprechens die Entscheidung eher gegen eine Therapie steuern sollte, wenn die Option zur Lebertransplantation noch besteht. Bei Patienten ohne Chance auf eine Transplantation erscheint ein antiviraler Therapieversuch gerechtfertigt.

Therapieindikation der chronischen Hepatitis C beim hepatozellulären Karzinom (HCC)

DGVS-HepC-Empfehlung 3.2.3:
- Bei kurativen Therapieoptionen für ein HCC soll eine antivirale Therapie angestrebt werden (EK). Die antivirale Behandlung kann dabei im Vorfeld, parallel oder auch im Anschluss an die HCC-Behandlung erfolgen (EK).
- In der Palliativsituation sollte die Therapieindikation individuell, in Abhängigkeit von der Prognose des HCCs und der Lebererkrankung, entschieden werden (EK).
Konsensstärke: 92%, Konsens

Erläuterungen

Die antivirale Therapie stellt einen integralen Bestandteil in der Behandlung eines Patienten mit HCC auf dem Boden einer chronischen Hepatitis C dar. Daher soll die Indikation zur Interferon-freien Therapie bei jedem Patienten mit HCV-induziertem HCC erwogen werden. Bei kurativen Therapieoptionen für das HCC soll eine antivirale Therapie angestrebt werden. Die antivirale Behandlung kann dabei im Vorfeld, parallel oder auch im Anschluss an die HCC-Behandlung erfolgen.

In der Palliativsituation sollte die Therapieindikation individuell, in Abhängigkeit von der Prognose des HCC und der Lebererkrankung, entschieden werden. Eine durch die antivirale Therapie zu erwartende Verbesserung der Leberfunktion und damit verbunden der Therapiefähigkeit und den Therapieoptionen für das HCC kann auch im Einzelfall eine Behandlungsindikation darstellen.

Eine unerwartet hohe HCC-Rezidivrate von 27,6% nach einem medianen Follow-up von 5,7 Monaten nach Beginn einer DAA-Therapie wurde in einer retrospektiven spanischen Studie bei 58 chronisch HCV-infizierten Patienten mit HCC in kompletter Response nach unterschiedlichen Therapieverfahren beobachtet (III)[282]. Ähnliche hohe Rezidivraten (29%) zeigten sich auch in einer zweiten retrospektiven Studie aus Italien bei 59 Patienten mit HCC in Remission (III)[283]. Diese Ergebnisse konnten allerdings in einer großen prospektiven französischen Kohortenstudie nicht bestätigt werden (III)[284]. Es zeigte sich dort kein erhöhtes HCC-Rezidiv-Risiko nach DAA-Therapie im Vergleich zu den unbehandelten Patienten. Inzwischen wurden die Ergebnisse zum HCC-Risiko nach DAA-induzierter SVR bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose aus dem englischen “early access program“ (EAP) publiziert (III)[285]. In dieser retrospektiven Kohortenstudie zeigte sich in den ersten 6 Monaten nach Therapiebeginn im Vergleich zu den unbehandelten Patienten keine erhöhte HCC-Inzidenz (jeweils 4%). Im weiteren Verlauf nach SVR (Monat 6–15 nach Therapiebeginn) betrug die HCC-Inzidenz 2,5%.

Aufgrund der widersprüchlichen Datenlage und dem retrospektiven Design der Studien erscheint bisher ein signifikanter Zusammenhang zwischen DAA-Therapie und Risiko des HCC-Rezidivs fraglich. Die Datenlage rechtfertigt nicht, Änderungen der DAA-Therapieempfehlungen bei Patienten mit HCV-induziertem HCC vorzunehmen. Es sollten die Patienten mit HCC in Remission vor und nach einer DAA engmaschig hinsichtlich der Entwicklung eines HCC-Rezidivs überwacht werden. Im Einzelfall, v.a. bei unzureichender Untersuchungsqualität im Ultraschall, erscheint die zusätzliche Durchführung einer Schnittbildgebung (idealerweise MRT mit leberspezifischem Kontrastmittel) gerechtfertigt.

Therapieindikation der chronischen Hepatitis C mit extrahepatischen Manifestationen

DGVS-HepC-Empfehlung 3.2.4: Bei extrahepatischen Manifestationen soll eine antivirale Therapie als kausaler Therapieansatz geprüft werden (II / A).
Konsensstärke: 100%, starker Konsens

Erläuterungen

Die Zahl der Studien zur DAA-Therapie bei Patienten mit extrahepatischen Manifestationen der chronischen HCV-Infektion ist noch begrenzt. Aus der Interferon-Ära liegen jedoch zahlreiche Studien vor, welche die grundsätzliche Wirksamkeit der antiviralen Therapie bei diesen extrahepatischen Manifestationen (siehe DGVS-HepC-Tabelle 1) belegen. Ein eindeutiger Zusammenhang zwischen virologischer Response und Besserung der Symptome bzw. der extrahepatischen Erkrankung konnte in allen Studien nachgewiesen werden. Somit wird unabhängig vom Schweregrad der Lebererkrankung bei Patienten mit extrahepatischen Manifestationen primär eine antivirale Therapie empfohlen. Ausnahme stellen schwerste klinische Manifestationen der gemischten Kryoglobulinämie dar, bei welchen primär eine Kurzzeittherapie mit Rituximab, ggf. in Kombination mit einer antiviralen Therapie, empfohlen wird. Alternative bzw. zusätzliche Therapiemöglichkeiten umfassen Kortikosteroide, Cyclophosphamid sowie eine Plasmapherese. Niedrig-maligne Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) in stabiler Krankheitsphase sollten gemeinsam mit Kollegen der Hämatologie bevorzugt primär antiviral behandelt werden, da anhaltende NHL-Remissionen nach alleiniger antiviraler Therapie mit Ausheilung der HCV-Infektion in zahlreichen Fallserien dokumentiert worden sind[233][234][286].

Therapieindikation der chronischen Hepatitis C bei Patienten mit Niereninsuffizienz bzw. Dialyse

DGVS-HepC-Statement 3.2.5: Die Behandlungsindikation unterscheidet sich grundsätzlich nicht von der bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (I).
Konsensstärke: 94%, Konsens

Erläuterungen

Zahlreiche Studien belegen eine enge Assoziation zwischen HCV-Infektion und chronischer Nierenerkrankung. Die chronische Hepatitis C erhöht das Risiko für chronische Nierenerkrankungen und Proteinurie. Membranoproliferative Glomerulonephritiden gehören in das Spektrum der extrahepatischen Manifestationen der HCV-Infektion, meist auf dem Boden einer HCV-induzierten kryoglobulinämischen Vaskulitis.

Bei der Mehrzahl der chronisch HCV-infizierten Patienten unter Langzeitdialyse ist die HCV-Infektion asymptomatisch. Trotz normaler Transaminasen haben jedoch 80–90% der Patienten eine histologisch nachweisbare chronische Hepatitis. Die Häufigkeit einer fortgeschrittenen Fibrose/Zirrhose liegt je nach Studie bei 0–28% (Ib)[287][288][289][290][291]. Die chronische Hämodialyse stellt offenbar einen Risikofaktor für eine raschere Fibrose-Progression dar. HCV-infizierte Patienten mit Dialyse-pflichtiger terminaler Niereninsuffizienz haben nach den Daten einer aktuellen Metaanalyse das höchste Risiko der Zirrhose-Entwicklung mit einer Rate von ca. 40% nach 20 Jahren und 60% nach 30 Jahren (Ia)[209].

Der Nachweis einer chronischen HCV-Infektion bei Patienten unter Dialyse ist mit einer erhöhten Gesamtsterblichkeit und Sterblichkeit aufgrund kardiovaskulärer Ursachen assoziiert, mit einer Steigerung der Letalitätsrate um den Faktor 1.57[292][293][294], Übersicht bei (Ia)[295][296]. Eine erhöhte Rate an Zirrhose- und HCC-Entwicklungen war dabei wesentlich für die Steigerung der Letalität verantwortlich[292].

Nach Nierentransplantation hat die HCV-Infektion einen signifikant ungünstigen Effekt auf das Transplantat- und Patienten-Überleben[297], Übersicht bei (Ia)[295]. Daher sollte vor geplanter Nierentransplantation eine Eradikation der HCV-Infektion angestrebt werden. Welche DAA-Regime in Abhängigkeit des Grades der Niereninsuffizienz sicher empfohlen werden können, ist im Abschnitt Therapie (DGVS-HepC-AG 5) dargestellt.

Therapieindikation der chronischen Hepatitis C bei Patienten mit Suchterkrankungen

  • Fragestellung:
    • Was sind Besonderheiten bei der Therapie-Indikationsstellung von Patienten mit Suchterkrankungen?

DGVS-HepC-Empfehlung 3.2.6:
- Eine Drogenabhängigkeit stellt per se keine Kontraindikation für eine antivirale Therapie dar (I).
- Die Indikationsstellung soll unter Berücksichtigung der zu erwartenden Therapieadhärenz, der aktuellen Drogensituation sowie psychiatrischer und somatischer Begleiterkrankungen erfolgen (I / A).
- Eine interdisziplinäre Betreuung des Patienten sollte gewährleistet sein (I / B).
- Eine Substitutionstherapie stellt aufgrund der engen Patientenanbindung eine günstige Voraussetzung für die Durchführung einer antiviralen Therapie dar (I).
- Patienten mit aktuellem unkontrolliertem Drogen- und/oder Alkoholkonsum sollen nur in Einzelfällen bei individueller Nutzen-Risikoabwägung antiviral behandelt werden (EK).
Konsensstärke: 78%, Konsens

Erläuterungen

Unter Menschen mit einer chronischen Hepatitis-C-Infektion finden sich signifikant gehäuft Menschen mit einer Suchterkrankung (Substanzmißbrauch bzw. Substanzabhängigkeit)[298][299]. Intravenöser Drogenkonsum stellt in den meisten westlichen Ländern den wichtigsten Risikofaktor für HCV-Infektionen dar. 50%–80% der intravenösen Drogenkonsumenten weisen eine chronische Hepatitis-C-Infektion auf[155][300][301]. Innerhalb der Gruppe der HCV-infizierten Patienten mit einer Drogenabhängigkeit oder Substanzmissbrauchserkrankung ist mit einer erhöhten Rate an psychischen Erkrankungen und komplexen sozialen Problemen zu rechnen (I)[299][302]. Zudem stellt die chronische Hepatitis eine der wichtigsten somatischen Probleme während einer Langzeitsubstitutionstherapie Drogenabhängiger dar[303].

Die Hepatitis-C-Behandlung bei bestehender Suchterkrankung ist prinzipiell möglich, bedarf aber eines Netzwerkes mit interdisziplinärer Zusammenarbeit zur Diagnostik, Vorbereitung und Therapiedurchführung. In diesem Zusammenhang wurden in den letzten Jahren regelmäßig Empfehlungen zur Verbesserung der Diagnose, des Managements und der Therapie von HCV bei Menschen mit Substanzmissbrauchserkrankungen, insbesondere intravenösem Drogenkonsum durch ein internationales Netzwerk von Sucht- und Hepatitis-C-Spezialisten erarbeitet (INHSU: International Network for Hepatitis Care in Substance Users) (I)[304][305].

Eine Vorbehandlungs- bzw. Vorbeobachtungsphase vor Beginn der antiviralen Therapie zur Optimierung psychiatrischer Medikationen, Information und Schulung des Patienten sowie Förderung der Compliance sollte erfolgen. Potentielle Interaktionen zwischen den Substanzen der Substitutionstherapie, bestehender psychiatrischer Begleitmedikation und den direkt antiviralen Medikamenten sollen berücksichtigt werden.

Mangelnde Kenntnisse und ungenaue Vorstellungen entweder über die HCV-Infektion selbst von Seiten der Suchtbehandler oder über die psychosozialen Probleme bei HCV-infizierten Suchterkrankten bei den HCV-Experten stellen demnach wichtige Hindernisse bei der Evaluierung der HCV-Behandlung dar (Übersicht bei[305]) (I). Unterschiedliche Gründe führten dazu, dass eine indizierte antivirale Therapie bei dieser speziellen Patientengruppe in der Vergangenheit nicht oder seltener durchgeführt wurde: eine aktuelle Opiat-Substitutionstherapie, fortlaufender oder früherer Drogenkonsum, fortlaufender Alkoholkonsum, fortgeschrittene Lebererkrankung, komorbide medizinische und/oder psychiatrische Erkrankungen, mangelnde soziale Unterstützung sowie eine fehlende Behandlungsbereitschaft (Übersicht bei[305]) (I).

Die Datenlage zu Interferon-freien Therapie bei Patienten mit Suchterkrankungen ist aktuell noch eingeschränkt. Vorhandene Studien weisen jedoch auf eine vergleichbare Rate des anhaltenden virologischen Ansprechens hin[306][307][308][309]. Therapietreue und Drogenkonsum während der Therapie können den Therapieerfolg jedoch signifikant beeinflussen. Vor Beginn der antiviralen Therapie sollte daher eine Vorbehandlungs- bzw. Vorbeobachtungsphase zur Information und Schulung des Patienten sowie Förderung der Compliance erfolgen. Auch eine Optimierung einer möglicherweise bestehenden psychiatrischen Medikation sollte erfolgen. Potentielle Interaktionen zwischen den Substanzen der Substitutionstherapie, bestehender psychiatrischer Begleitmedikation und den direkt antiviralen Medikamenten sollten hierbei besonders berücksichtigt werden (I)[305]. Die DAA-Therapie erfordert keine spezifische Dosisanpassung von Methadon und Buprenorphin, jedoch sollte eine Überwachung auf Anzeichen einer Opioid-Toxizität oder eines Opioid-Entzugs durchgeführt werden und auf mögliche Einflüsse/Interaktionen mit Psychopharmaka geachtet werden. Patienten sollten auch auf mögliche schwerwiegende Komplikationen durch Interaktionen bei einem Beigebrauch von anderen Substanzen, darunter v.a. Amphetamine bzw. Ecstasy, hingewiesen werden (I)[305]. Patienten mit unkontrolliertem Alkohol- oder Drogenkonsum vor der Therapie sollten zunächst suchtmedizinisch stabilisiert und bezüglich Ihrer Therapiefähigkeit überprüft werden. Auf eine langfristige enge interdisziplinäre Anbindung ist zu achten (I)[302].

  • Fragestellung:
    • Wann ist eine Re-Therapie indiziert?

DGVS-HepC-Empfehlung 3.3:
- Bei Patienten ohne SVR nach Interferon-basierter bzw. Interferon-freier Therapie besteht grundsätzlich die Indikation zur Re-Therapie (I).
- Die Dringlichkeit zu einer Re-Therapie nach DAA-Versagen resultiert aus individuellen Faktoren und soll unter Berücksichtigung aktueller wie auch zukünftiger Therapieoptionen geprüft werden (II / A).
Konsensstärke: 84%, Konsens

Erläuterungen

Bei Patienten mit fehlendem dauerhaftem Ansprechen auf eine antivirale Vortherapie leitet sich die prinzipielle Indikation zur Re-Therapie aus der bereits erfolgten Vorbehandlung ab. Da jedoch in Abhängigkeit von der Art und Intensität der Vorbehandlung die Wahrscheinlichkeit durch die Re-Therapie eine anhaltende virologische Response zu induzieren unterschiedlich ist, sollte eine individuelle Entscheidung hinsichtlich des Zeitpunkts zur Re-Therapie getroffen werden (siehe auch DGVS-HepC-Kapitel 4.4). Bei allen Patienten mit Versagen einer Interferon-basierten Therapie besteht grundsätzlich eine Indikation zur Re-Therapie mit einem Interferon-freien DAA-Regime mit sehr guten Heilungschancen (siehe DGVS-HepC-AG 4). Bei einem Rückfall nach DAA-Therapie kann vom Vorliegen von DAA-Resistenz-assoziierten Varianten ausgegangen werden. Zur Therapieplanung empfiehlt sich eine Resistenzanalyse (siehe auch DGVS-HepC-Kapitel 4.5). In Abhängigkeit von den Therapieoptionen und der Dringlichkeit zur Re-Therapie sollte die Indikation individuell geprüft werden. Diese Empfehlung basiert auf der Erwartung, dass mit dem Einsatz neuer direkt antiviraler Substanzen mit verbessertem Resistenzprofil in naher Zukunft effektivere Therapieoptionen für Patienten mit komplexen Resistenzsituationen oder NS5A-Hochresistenzvarianten zur Verfügung stehen werden.

  • Fragestellung:
    • Wann bestehen Kontraindikationen bzw. Einschränkungen für eine DAA-basierte Therapie?

DGVS-HepC-Empfehlung 3.4:
- Eine antivirale Therapie soll während der Schwangerschaft oder Stillzeit vermieden werden (EK).
- Darüber hinaus existieren keine absoluten Kontraindikationen für eine DAA-basierte Therapie.
- Das Ausmaß der Leber- und Niereninsuffizienz sowie potentielle Medikamenteninteraktionen sollen bei der Wahl des Therapieregimes berücksichtigt werden (siehe DGVS-HepC-Kapitel 4.6) (EK).
- Die Prognose des Patienten aufgrund HCV-unabhängiger Begleiterkrankungen sollte für die Therapieentscheidung berücksichtigt werden (EK).
Konsensstärke: 76%, Konsens

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