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GynOnko Update: Moderne Therapien in der Gynäkologischen Onkologie Update 2019/20

Last updated: 1.9.2020

Neuigkeiten aus Chicago

Jedes Jahr veröffentlichen Prof. Dr. med. Jalid Sehouli und Kollegen ein hervorragendes Buch, das neue Studien aus einem Jahr Forschung rund um die American Society of Clinical Oncology (ASCO) zusammenfasst und greifbar macht. In Kooperation versuchen wir nun, diese Buchreihe „UPDATE Moderne Therapien in der Gynäkologischen Onkologie“ allen Ärztinnen und Ärzten zur Verfügung zu stellen, um ihnen hiermit neben unseren AMBOSS-Inhalten auch einen Überblick über die neuesten Entwicklungen in der internationalen gynäkoonkologischen Forschung geben zu können.

Wir haben die Inhalte dieses Updates wie bei unserem bekannten internistischen Studientelegramm in AMBOSS vernetzt, so dass eine einfache Navigation zwischen AMBOSS-Kapiteln (z.B. Mammakarzinom) und den hierzu passenden Buchsektionen möglich ist.

Wir danken ausdrücklich Prof. Dr. med. Jalid Sehouli und dem Akademos-Verlag zur Bereitstellung dieser Inhalte.

Vorwort

Sehr geehrte Kolleginnen und Kollegen, sehr geehrte Leserinnen und Leser, wir freuen uns sehr, Ihnen die neueste Auflage unseres Buches „UPDATE Moderne Therapien in der Gynäkologischen Onkologie“ zu präsentieren. Mit der gewohnten detaillierten Aufarbeitung und kritischen Diskussion der wichtigsten Studien des amerikanischen Krebskongresses (ASCO) diskutieren wir deren Bedeutung für die klinische und wissenschaftliche Praxis. Es ist großartig, dass wir aufgrund der intensiven nationalen und internationalen Aktivitäten der Studien kontinuierlich positive Studienergebnisse erleben und somit eine Erweiterung der Therapieoptionen für unsere Patientinnen erreichen.

Hierbei kommen den „zielgerichteten Therapien“ in der Gynäkologischen Onkologie eine Schlüsselrolle zu. Aus der einstigen Vision ist inzwischen klinische Realität geworden, die aber leider nicht allen unseren Patientinnen in adäquater Weise angeboten werden. Die Patientinnenselektion stellt weiterhin eine große Herausforderung dar, und zwar sowohl hinsichtlich der Effektivität als auch in Bezug auf die Toxizität und Lebensqualität. Immunologische und zielgerichtete Behandlungsstrategien standen beim ASCO-Meeting 2019, aber auch dem ESMO 2019 erneut im Fokus der Aufmerksamkeit. Mit unserem bewährten Buchkonzept nehmen wir nun bereits zum 21. Mal eine aktuelle und praxisbezogene Standortbestimmung des Managements für die einzelnen gynäkologischen Malignome vor. Aufgrund der sehr schnellen Entwicklung in der Onkologie ist diese zeitnahe und systematische Auseinandersetzung zwingend notwendig, um einerseits unseren Patientinnen Therapiefortschritte nicht vorzuenthalten und andererseits, um aufgrund von unreifen und noch nicht reproduzierten Studienergebnissen aktuelle und „gesicherte“ Standardtherapien nicht voreilig zu verlassen. Bei dieser Entscheidungsfindung möchte unser Buch Sie unterstützen. Namhafte Experten aus Deutschland und Österreich haben aus der Flut der Präsentationen mit mehr als 3000 Beiträgen die relevantesten Ergebnisse zum Mamma-, Ovarial-, Zervix-, Vulva- und Endometriumkarzinom unter besonderer Berücksichtigung der aktuellen Literatur, Leitlinien und laufender Studienaktivitäten analysiert und praxisnahe Schlussfolgerungen gezogen.

Besonderer Dank gebührt den Autoren und dem Redaktionsteam, denn sie haben durch ihr herausragendes Engagement die hohe Aktualität und Qualität dieses Buches erst ermöglicht. Wir würden uns sehr freuen, wenn weiterhin die Erwartungen der Kliniker und Wissenschaftler an ein Buch mit hochaktuellen und relevanten Informationen erfüllt werden und freuen uns auf Ihr Feedback.

Abschließend danken wir allen Patientinnen und den jeweiligen Studienteams für ihre so wichtigen Beiträge, damit die aktuellen Therapiekonzepte im Rahmen von Studien weiterhin verbessert werden können. Bitte unterstützen Sie weiter die Arbeit der Studiengruppen, wie der NOGGO und AGO, damit wir die Behandlungsergebnisse weiter optimieren können.

Ihr Jalid Sehouli

Herausgeber

  • Prof. Dr. med. Jalid Sehouli
    • Direktor der Klinik für Gynäkologie mit Zentrum für onkologische Chirurgie Charité
    • Europäisches Kompetenzzentrum für Eierstockkrebs Charité – Comprehensive Cancer Center (CCCC)
  • Dr. med. Klaus Pietzner
    • Klinik für Gynäkologie mit Zentrum für onkologische Chirurgie Charité
  • Prof. Dr. med. Werner Lichtenegger
    • Klinik für Gynäkologie mit Zentrum für onkologische Chirurgie Charité

Mammakarzinom

Therapie des frühen Mammakarzinoms - high-risk

  • Autoren: D. Dimitrova, Ch. Mau, M. Untch

Auf dem ASCO­-Meeting 2019 wurde die Bedeutung der neoadjuvanten Therapie (NAT) als Standard für Patientinnen mit Hochrisiko­ Mammakarzinom (Luminal B, TNBC, HER2­positive Tumoren) hervorgehoben. Die NAT gehört in Deutschland seit Jahren zum Standard und ist als solcher auch in den Leitlinien verankert. In anderen europäischen Ländern galt die NAT bei diesem Patientinnenkollektiv noch nicht als Standardtherapie. Dies soll sich nun ändern. So plädieren Brandão et al. dafür, dass die NAT in Europa nicht mehr nur eine Therapieoption darstellen sollte, sondern verbindlich für die Behandlung der Patientinnen mit einem Hochrisiko­ Mammakarzinom eingesetzt werden sollte (Brandão et al. 2019).

Es wurden die Ergebnisse von drei verschiedenen Studien zur NAT diskutiert.

Neoadjuvant Trastuzumab Emtansine and Pertuzumab in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer: Three-Year Outcomes From the Phase III KRISTINE Study (Hurvitz et al. 2019) [1]

Die KRISTINE-­Studie verglich den Ansatz einer neoadjuvanten Chemotherapie mit Trastuzumab Emtansin plus Pertuzumab (T­-DM1 + P) mit Docetaxel, Carboplatin, Trastuzumab plus P (TCH + P) zur Behandlung von Patientinnen mit einem HER2­positiven Mammakarzinom im Stadium II bis III. In der Studie wurden insgesamt 444 Patientinnen mit einem lokal fortgeschrittenen operablen HER2-­positiven bzw. inflammatorischen Mammakarzinom und einer Tumorgröße > 2 cm eingeschlossen. Es wurden 223 Patientinnen in den Arm T­-DM1 + P randomisiert und 221 Patientinnen in den Arm TCH + P. Laut Studienprotokoll hatten die Patientinnen vor der Operation sechs Zyklen einer neoadjuvanten Therapie erhalten und danach eine zwölfmonatige adjuvante Erhaltungstherapie – entweder mit Trastuzmab/Pertuzumab oder mit T­-DM1 und Pertuzumab. Eine zusätzliche adjuvante Chemotherapie war im Arm T-­DM1 + P vor der adjuvanten HER2-­gezielten Therapie zulässig. Empfohlen wurde diese Therapie für Patientinnen mit einem residualen Mammakarzinom > 1 cm und/oder einem residualen Lymphknotenbefall.

Der primäre Endpunkt der Studie war die Erfassung der pCR­Raten in beiden Gruppen. Sekundäre Endpunkte waren das ereignisfreie Überleben (EFS), das Gesamtüberleben (OS) und das invasive rezidivfreie Überleben (RFI).

Ergebnisse

Im Studienarm T­-DM1 + P ergaben sich niedrigere pCR­-Raten im Vergleich zum Standardarm TCH + P (44,4% vs. 55,7%; p = 0,016). Insgesamt hatten die Patientinnen in der T­-DM1+P­-Gruppe weniger Grad-­3­-Nebenwirkungen. Das EFS­-Risiko war größer in der T­-DM1 + P­-Gruppe (HR = 2,61; 95%­KI: 1,36–4,98), zum einen aufgrund von mehr Fällen einer Tumorprogression vor der Operation (6,7% vs. 0%) und zum anderen aufgrund von Rezidivereignissen nach der Operation (3% vs. 0%). Die 3­-Jahres-­EFS­-Raten lagen im Studienarm bei 85,3% (95%­KI: 80,5–90,1%) und im Standardarm bei 94,2% (95%­KI: 91,0–97,4).

Das Risiko eines IDFS­-Ereignisses war in beiden Armen ähnlich (HR = 1,11; 95%­KI: 0,52–2,40); Die 3­-Jahres-­IDFS-­Rate betrug bei den Patientinnen, die T-­DM1 + P erhielten, 93,0% (95%­KI: 89,4– 96,7%). Im Standardarm lag diese Rate bei 92,0% (95%­KI, 86,7– 97,3%). Das Gesamtüberleben war in beiden Armen vergleichbar.

Fazit

Zusammenfassend zeigte die Studie, wie viele andere neoadjuvante Studien auch, dass die Patientinnen, bei denen eine histopathologische Komplettremission erreicht werden konnte, das niedrigste Rezidivrisiko aufwiesen. Gerade während der neoadjuvanten Behandlung war der chemotherapiehaltige Arm der chemotherapiefreien Kombination von T-­DM1 + P überlegen.

Es sind jedoch weitere Studien notwendig, um eine chemotherapiefreie Option zu untersuchen. Der Verzicht auf eine adjuvante HER2­-Blockade bei Patientinnen mit einer histopathologischen Komplettremission muss ebenfalls untersucht werden.

Comparing Neoadjuvant Nab-paclitaxel vs Paclitaxel Both Followed by Anthracycline Regimens in Women With ERBB2/HER2-Negative Breast Cancer – The Evaluating Treatment With Neoadjuvant Abraxane (ETNA) Trial: A Randomized Phase 3 Clinical Trial [2]

Die multizentrische ETNA­-Studie beschäftigte sich ebenfalls mit der NAT. Die Studie wurde in Kooperation mit der Grupo Español de Investigación en Cáncer de Mama (GEICAM) und dem Breast Cancer Research Center – Western Australia (BCRC­WA) durchgeführt. Untersucht wurde hier die Wirkung einer neoadjuvanten Therapie mit Paclitaxel 90 mg/m2 (349 Patientinnen) im Vergleich zu Nab­Paclitaxel 125 mg/m2 (346 Patientinnen), gefolgt von Anthrazyklinen. Beide Chemotherapeutika wurden über vier Zyklen gegeben und zwar einmal wöchentlich in drei aufeinanderfolgenden Wochen mit einer Woche Pause. Primäres Ziel der Studie war der Vergleich der pCR­-Raten, sekundäres Ziel war das progressionsfreie Überleben.

Ergebnisse

Die Studie konnte keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Armen zeigen, obwohl die pCR­-Rate nach Nab­Paclitaxel (22,5%) höher war als nach Paclitaxel (18,6%; Odds Ratio [OR]: 0,77; 95%­KI: 0,52–1,13; p = 0,19). Betrachtet man die Daten etwas genauer, so kann man feststellen, dass die HR von 0,72 in der ETNA­-Studie vergleichbar ist mit der HR in der GeparSepto­-Studie zugunsten von neoadjuvantem Nab­-Paclitaxel anstatt Paclitaxel (HR = 0,66) (Untch et al. 2019). Das Studiendesign der beiden Studien war sehr ähnlich konzipiert. Der Unterschied bestand darin, dass die Patientinnen in der GeparSepto­-Studie Paclitaxel einmal wöchentlich ohne Pause erhielten und doppelt so viele Patientinnen rekrutiert wurden. Die Studie konnte signifikant höhere pCR-­Raten bei denjenigen Patientinnen nachweisen, die Nab-­Paclitaxel (38 % vs. 29 %) erhielten. Dies ging zudem mit einem längerem DFS in der Nab­-Paclitaxel­-Gruppe einher (84,0 % vs. 76,3 %; HR = 0,66; 95%­KI: 0,51–0,86; p = 0,002). Die ETNA-­Studie war „underpowered“ mit einem weniger dosisdichten Regime und konnte keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Studienarmen nachweisen.

Fazit

Zusammenfassend ist die NAT mit Nab-­Paclitaxel mit höheren pCR­-Raten und auch mit einer Risikoverminderung für Rezidive und Metastasen assoziiert. Bei Patientinnen mit einem High-­risk­-Mammakarzinom (z. B. TNBC) wird die NAT mit Nab­Paclitaxel anstatt Paclitaxel von der AGO empfohlen.

A randomized Phase II Trial to assess the Efficacy of Paclitaxel and Olaparib in Comparison to Paclitaxel / Carboplatin Followed by Epirubicin/ Cyclophosphamide as Neoadjuvant Chemotherapy in Patients With HER2-negative Early Breast Cancer and Homologous Recombination Deficiency (GeparOla) [3]

Die dritte NAT­-Studie, die vorgestellt wurde, war die GeparOla­-Studie: eine randomisierte Phase-­II-­Studie, die eine neoadjuvante Behandlung mit Paclitaxel/Olaparib verglich mit der Gabe von Paclitaxel/Carboplatin gefolgt von Epirubicin/Cyclophosphamid. In die Studie eingeschlossen wurden Patientinnen mit HER2­-negativem primärem Mammakarzinom und homologem Rekombinationsmangel (HRD) (Keimbahn­-BRCA 1/2­-Mutationen und/oder einem hohen HRD­-Score).

Ergebnisse

Die Hälfte der Patientinnen mit einem HRD­-Mangel wies auch eine BRCA-­Mutation auf. Die Studie zeigte, dass durch die Gabe von Olaparib bei Patientinnen mit HR­-positivem Mammakarzinom und vorliegendem HRD-Mangel eine deutliche Verbesserung erzielt werden konnte: 32,6 % absoluter Unterschied zugunsten der Olaparib­-Therapie. Patientinnen mit HR­negativem Mammakarzinom profitierten nicht so deutlich von einer NAT mit Olaparib. Bei diesen Patientinnen laufen neoadjuvante Studien, bei denen der PARP-­Inhibitor alleine verglichen wird mit einer Chemotherapie.

Fazit

Die GeparOla ist eine „Proof of concept“­-Studie für Patientinnen mit BRCA-­Mutation oder hohem HRD. Aus klinischer Sicht sollten alle Patientinnen mit einem HER­-negativen Mammakarzinom eine BRCA-­Testung spätestens in der metastasierten Situation erhalten, damit sie evtl. von Olaparib profitieren können, das in dieser Situation zugelassen ist.

Clinical and genomic risk to guide the use of adjuvant therapy for breast cancer [4]

Ein weiteres Highlight des ASCO­-Meetings 2019 war die Subgruppenanalyse der TAILORx-­Studie (Sparano et al. 2018). Hier wurden die klinischen Risikofaktoren als prädiktive Faktoren für die adjuvante Chemotherapie mit dem Rezidivrisiko­-Score aus den Genexpressionsprofilen verglichen. Laut der MINDACT-­Kriterien wurden Patientinnen als klinisch „low­risk“ eingestuft, wenn sie folgende Charakteristika aufwiesen:

  • niedriges Grading (G1) und Tumorgröße < 3 cm
  • G2 und Tumorgröße < 2 cm oder
  • G3 und Tumorgröße < 1 cm.

In der TAILORx­-Studie, die 2018 publiziert wurde, wurden 10 253 Patientinnen mit einem HR­positiven und HER2­-negativen Mammakarzinom rekrutiert und mittels Rezidivrisiko­-Score (RS) in drei Gruppen unterteilt:

  • RS niedrig: < 11
  • RS intermediär: 11–25
  • RS hoch: > 25

Patientinnen, die einen niedrigen RS aufwiesen, erhielten eine adjuvante endokrine Therapie und diejenigen mit hohem RS eine adjuvante Chemotherapie. Patientinnen mit einem intermediären Risiko wurden in zwei Arme randomisiert und erhielten entweder eine alleinige endokrine Therapie oder eine zusätzliche Chemotherapie vor der endokrinen Therapie.

Ergebnisse

Bei Patientinnen mit einem RS zwischen 11 und 25 konnte nach neun Jahren im endokrinen Arm ein rezidivfreies Überleben (RFS) von 92,2 % und im chemoendokrinen Arm ein RFS von 92,9 % beobachtet werden. Damit zeigten die Ergebnisse keinen zusätzlichen Nutzen der Chemotherapie. Wenn man die klinischen Risikofaktoren hinzuzieht, ergibt sich bei Patientinnen über 50 Jahren mit einem High­-RS > 25, die ebenfalls klinisch als „high­-risk“ eingestuft wurden, nach neun Jahren trotz Chemotherapie ein Metastasenrisiko von 19,8 %. In dieser Situation 26 laufen Studien zum adjuvanten Einsatz von CDK4/6-­Inhibitoren, da offensichtlich die Chemotherapie das Metastasenrisiko nicht sonderlich zu beeinflussen scheint.

Wurden die Patientinnen nach den klinischen Kriterien als „low­-risk“ eingestuft bei einem RS > 25, lag das Metastasenrisiko nach Chemotherapie bei 7%. Damit sind in dieser Konstellation bei der Prognoseeinschätzung die klinischen Parameter unerlässlich.

Patientinnen, die jünger als 50 Jahre waren, einen mittleren RS (11–25) aufwiesen und nach den klinischen Risikofaktoren in „high-risk“ eingestuft worden waren, hatten nach neun Jahren ein Metastasenrisiko von 12 % ohne Chemotherapie. Erhielten die Patientinnen eine Chemotherapie, konnte das Risiko auf 6 % halbiert werden. Hier ist der Wert des Multigenassays für den Verzicht auf eine Chemotherapie sehr kritisch zu sehen, viel wichtiger sind die klinischen Risikokriterien.

Klinische Low­risk­Patientinnen mit einem intermediären RS wiesen ohne oder mit Chemotherapie ein ähnliches Metastasenrisiko (4,7 % vs. 3,9 %) auf, hier wird der Multigenassay nicht benötigt, um die Therapieentscheidung zu treffen.

Fazit

Diese Daten betonen die Relevanz der klinischen Risikokriterien (Tumorgröße, Grading, Ki67) bei der Therapieentscheidung. In Einzelfällen kann eine Multigentestung eingesetzt werden – jedoch unter Berücksichtigung klinischer Parameter für die Therapieempfehlung, ob eine adjuvante Chemotherapie verabreicht werden sollte oder nicht.

Zusammenfassung

  • Die KRISTIN­-Studie konnte keinen neuen Standard definieren. Die neoadjuvante Therapie mit T­-DM1 plus Trastuzumab muss weiter abgeklärt werden.
  • Die T­-DM1­Therapie postneoadjuvant ist Standard bei HER2­-positiven Non­-pCR-­Patientinnen nach optimaler neoadjuvanter Therapie (Chemotherapie plus Anti­-HER2-­Therapie)
  • GeparSepto­-Studie: Neoadjuvante Nab-­Paclitaxel­-Gabe anstatt Paclitaxel bei TNBC (Leitlinie der AGO). Die ETNA­-Studie konnte die Daten nicht bestätigen (die Hazard Ratio war jedoch sehr ähnlich), sie war „underpowered“ und weniger dosisdicht.
  • GeparOla-­Studie: Die Therapie mit Olaparib ist bei Patientinnen mit BRCA­-mutiertem, HER2neu­-negativem metastasiertem Mam­makarzinom AGO-­Empfehlung. Zur neoadjuvanten Therapie bleiben weitere Daten abzuwarten.
  • TAILORx­-Studie: Die klinischen Risikokriterien (T, G, Ki67) sollten bei der Therapieentscheidung im Vordergrund stehen. In Einzel­ fällen kann eine Multigentestung sinnvoll sein – jedoch nur mit klinischem Verstand für die Therapieempfehlung adjuvante Chemotherapie „ja“ oder „nein“.

Literatur

  • Brandão M, Reyal F, Hamy A-S, Piccart-Gebhart M. Neoadjuvant treatment for intermediate/high­risk HER2­positive and triplenegative breast cancers: no longer an „option“ but an ethical obligation. ESMO Open 2019; 4(3): e000515.
  • Hurvitz SA, Martin M, Jung KH, Huang C-S, Harbeck N, Valero V, Stroyakovskiy D, Wildiers H, Campone M, Boileau J-F, Fasching PA, Afenjar K, Spera G, Lopez-Valverde V, Song C, Trask P, Boulet T, Sparano JA, Symmans WF, Thompson AM, Slamon D. Neoadjuvant Trastuzumab Emtansine and Pertuzumab in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive Breast Cancer: Three­Year Outcomes From the Phase III KRISTINE Study. J Clin Oncol 2019: JCO1900882.
  • Gianni L, Mansutti M, Anton A, Calvo L, Bisagni G, Bermejo B, Semiglazov V, Thill M, Chacon JI, Chan A, Morales S, Alvarez I, Plazaola A, Zambetti M, Redfern AD, Dittrich C, Dent RA Magazzù D, De Fato R, Valagussa P, Tusquets I. Comparing Neoadjuvant Nab­paclitaxel vs Paclitaxel Both Followed by Anthracycline Regimens in Women With ERBB2/HER2­Negative Breast Cancer – The Evaluating Treatment With Neoadjuvant Abraxane (ETNA) Trial: A Randomized Phase 3 Clinical Trial. JAMA Oncol 2018; 4(3): 302–8.
  • Untch M, Jackisch C, Schneeweiss A, Schmatloch S, Aktas B, Denkert C, Schem C, Wiebringhaus H, Kümmel S, Warm M, Fasching PA, Just M, Hanusch C, Hackmann J, Blohmer JU, Rhiem K, Schmitt WD, Furlanetto J, Gerber B, Huober J, Nekljudova V, von Minckwitz G, Loibl S. NAB­Paclitaxel Improves Disease­Free Survival in Early Breast Cancer: GBG 69–GeparSepto. J Clin Oncol 2019: JCO1801842.
  • PA, Jackisch C, Rhiem K, Schneeweiss A, Klare P, Hanusch C, Huober JB, Link T, Untch M, Schmatloch S, Denkert C, Stefek A, Uleer C, Doering G, Engels K, Seither F, Blohmer JU, Loibl S. A randomized Phase II Trial to assess the Efficacy of Paclitaxel and Olaparib in Comparison to Paclitaxel/Carboplatin Followed by Epirubicin/Cyclophosphamide as Neoadjuvant Chemotherapy in Patients With HER2­negative Early Breast Cancer and Homologous Recombination Deficiency (GeparOla). J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 506).
  • Sparano JA, Gray RJ, Makower DF, Pritchard KI, Albain KS, Hayes DF, Geyer CE Jr, Dees EC, Goetz MP, Olson JA Jr, Lively T, Badve SS, Saphner TJ, Wagner LI, Whelan TJ, Ellis MJ, Paik S, Wood WC, Ravdin PM, Keane MM, Gomez Moreno HL, Reddy PS, Goggins TF, Mayer IA, Brufsky AM, Toppmeyer DL, Kaklamani VG, Berenberg JL, Abrams J, Sledge GW Jr. Adjuvant chemotherapy guided by a 21gene expression assay in breast cancer. N Engl J Med 2018; 379(2): 111–21.
  • Sparano JA, Gray RJ, Ravdin PM, Makower DF, Pritchard KI, Albain KS, Hayes DF, Geyer CE Jr, Dees EC, Goetz MP, Olson JA Jr, Lively T, Badve SS, Saphner TJ, Wagner LI, Whelan TJ, Ellis MJ, Paik S, Wood WC, Keane MM, Gomez Moreno HL, Reddy PS, Goggins TF, Mayer IA, Brufsky AM, Toppmeyer DL, Kaklamani VG, Berenberg JL, Abrams J, Sledge GW Jr. Clinical and genomic risk to guide the use of adjuvant therapy for breast cancer. N Engl J Med 2019; 380(25): 2395–405.

Therapie des frühen Mammakarzinoms - low-risk

  • Autoren: J. Altmann, S. Kümmel

Der ASCO 2019 beschäftigte sich in Bezug auf das Low-risk-Mammakarzinom hauptsächlich mit der aktuellen Studienlage bezüglich der Wirksamkeit und den Indikationen für eine erweiterte endokrine Therapie und den Indikationen für eine Chemotherapie.

Erweiterte endokrine Therapie

GIM4-Studie [5]

Es wurden 2.056 postmenopausale Patientinnen mit ER-positivem Mammakarzinom im Stadium I, II oder III mit oder ohne Lymphknotenbefall in 64 Zentren in Italien rekrutiert (NCT01064635). Diese Patientinnen hatten nach einer brusterhaltenden Therapie oder Mastektomie adjuvant zwei bis drei Jahre Tamoxifen erhalten und wurden im Anschluss in zwei Gruppen randomisiert: Gruppe A erhielt zwei bis drei Jahre Letrozol und Gruppe B fünf Jahre Letrozol (erweiterte endokrine Therapie). Das mittlere Follow-up betrug 10,4 Jahre (8,8–11,4). Ziel der Studie war die Frage, ob das krankheitsfreie Überleben (primärer Endpunkt) durch eine fünfjährige Gabe von Aromatasehemmern, in diesem Fall Letrozol, im Anschluss an zwei bis drei Jahre Tamoxifen verlängert werden kann.

Ergebnisse

Die erweiterte endokrine Therapie im krankheitsfreien Intervall führte zu einer 19%igen Reduktion des invasiv-krankheitsfreien Überlebens (Abbildungen 1–1 ). Diese Ergebnisse decken sich mit vorherigen Studien.

Welche Patientinnen profitieren von einer erweiterten endokrinen Therapie?

Mehrere randomisierte kontrollierte Studien (MA-17R, DATA, IDEAL etc.) beschäftigten sich mit dieser Fragestellung in Bezug auf die postmenopausale Patientin. Die Patientinnen erhielten bis zu zehn Jahre Aromatasehemmer, mit oder ohne adjuvante Tamoxifengabe.

In den genannten Studien (Mamounas et al. 2019, Blok et al. 2018, Tjan-Heijnen et al. 2017) sieht man deutlich, dass eine sieben- bis achtjährige adjuvante Einnahme von Aromatasehemmern zu einer Hazard Ratio von etwa 0,8 führt, also zu einer Risikoreduktion von etwa 19%. Vergleicht man diese Daten jedoch mit Patienten, die zusätzlich in den acht bis zehn Jahren adjuvant Aromatasehemmer erhalten hatten, konnte kein additiver Vorteil beobachtet werden (GIM4-Studie NCT01064635, Mamounas et al. 2019, Blok et al. 2018, Tjan-Heijnen et al. 2017).

Außerdem konnte bisher in keiner Studie eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens (OS) durch die erweiterte endokrine Therapie gezeigt werden (GIM4-Studie NCT01064635, Mamounas et al. 2019, Blok et al. 2018, Tjan-Heijnen et al. 2017, O‘Leary et al. 2016).

Fazit

Es muss klassifiziert werden, welche Patientenpopulation von einer erweiterten endokrinen Therapie profitieren wird. Es ist bekannt, dass es innerhalb der ersten zwei Jahre zu substanziellen Abbruchraten kommt: Mindestens 20–30 % der Patientinnen brechen die antihormonelle Therapie aufgrund der teilweise eklatanten Nebenwirkungen in Form von Arthralgien, Myalgien, Hitzewallungen, Osteoporose, Frakturen etc. ab (Mamounas et al. 2019, Blok et al. 2018, Tjan-Heijnen et al. 2017). Auch nach kontinuierlicher Einnahme in den ersten beiden Therapiejahren ist die Adhärenz so gering, dass jede dritte Patientin die Medikamente im dritten oder vierten Therapiejahr selbstständig absetzte (Mamounas et al. 2019, Blok et al. 2018, Tjan-Heijnen et al. 2017). Konzepte hinsichtlich des Nebenwirkungsmanagements zu entwickeln, ist also äußerst wichtig.

Erweiterte antihormonelle Therapie anhand von klinischen Faktoren

CTS5-Kalkulator [6]

Der CTS5-Kalkulator wurde entwickelt, um das späte Fernmetastasierungsrisiko zu berechnen für Frauen mit HR-positivem Mammakarzinom, die fünf Jahre nach endokriner Therapie rezidivfrei sind. Um den CTS5 zu entwickeln, wurden Daten von postmenopausalen Frauen zweier großer klinischer Studien (ATAC und BIG1-98) verwendet. 50% dieses Patientenkollektivs erhielt fünf Jahre lang eine Tamoxifentherapie und 50% einen Aromatasehemmer mit oder ohne Tamoxifentherapie. Dieser Rechner steht im Internet zur Verfügung: www.cts5-calculator.com. Zur Risikokalkulation werden Tumorgröße, Grading, Alter der Patientin und Lymphknotenstatus herangezogen.

Ein niedriges Risiko wird definiert als ein Risiko < 5% innerhalb der nächsten fünf bis zehn Jahre eine späte Fernmetastasierung zu entwickeln, ein intermediäres Risiko als 5–10% Risiko und ein hohes Risiko als > 10% Risiko. Frauen in dem Niedrigrisiko-Kollektiv profitieren eher nicht von einer erweiterten endokrinen Therapie, während Frauen in dem Hochrisiko-Kollektiv von dieser profitieren könnten.

Der CTS5-Kalkulator wurde auf dem ASCO 2019 anhand einer Kohortenstudie aus London validiert. Hierzu wurden 766 prämenopausale, 1662 postmenopausale und HER2+-Patientinnen eingeschlossen (Abb. 1 – 2).

Ergebnisse

In Bezug auf postmenopausale Frauen trifft der CTS5 Kalkulator eine valide Aussage über das Risiko einer späten Fernmetastasierung. Der CTS5-Kalkulator sollte weder für prämenopausale Frauen noch für Frauen mit HER2-positivem Mammakarzinom angewendet werden.

Fazit

In der Mammakarzinom-Sprechstunde eignet sich diese Kalkulation insbesondere, um Hochrisiko-Patientinnen zu identifizieren und mit ihnen die Möglichkeit einer erweiterten endokrinen Therapie zu diskutieren.

Erweiterte endokrine Therapie in Abhängigkeit von Genexpressions- analysen

Trans-aTTom: Breast Cancer Index predicts benefit of extended endocrine therapy in HR+ breast cancers treated in the Adjuvant Tamoxifen – To Offer More? (aTTom) trial [7]

Der Breast Cancer Index (BCI) besteht aus zwei funktionellen Panels und umfasst elf Gene:

  • Dem Molecular Grade Index (MGI): Dieser umfasst fünf Gene, die den Proliferationsgrad des Tumors messen.
  • Dem HOXB13 und IL17BR (H : I): Dieses Panel misst das Verhältnis der Genexpression dieser Gene in Bezug auf Östrogen-Signalwege.

Der BCI stellt einen Score für das kumulative Risiko (0–10 Jahre) sowie das späte (> 5 Jahre) Fernrezidivrisiko dar. Mithilfe des Ergebnisses kann eine Vorhersage darüber getroffen werden, ob Frauen mit einem HR-positivem Mammakarzinom von einer erweiterten endokrinen Therapie profitieren könnten.

Insgesamt wurden 6.953 Patientinnen in die beiden Studienarme der Trans-aTTom-Studie randomisiert und erhielten fünf versus zehn Jahre Tamoxifen. Retrospektiv wurden 1.601 Patientinnen mittels BCI-Testung evaluiert. 1.018 Patientinnen von diesen 1.601 Patientinnen waren Lymphknoten-negativ (N0) und 583 Lymphknoten-positiv (N+). Mithilfe des BCI wurden die N+-Patientinnen in H : I Hochrisiko oder H : I Niedrigrisiko klassifiziert. Das Follow-up betrug 15 Jahre und war damit wesentlich länger als bei den meisten anderen Studien. Dies ist insofern besonders relevant, als dass sich der Haupteffekt der Therapie meist erst nach 10–15 Jahren zeigt.

Ergebnis

Die H : I-Hochrisiko-N+-Patientinnen zeigten ein statistisch signifikant verlängertes rezidivfreies Überleben (RFI) nach einer erweiterten endokrinen Therapie, das heißt nach zehn Jahren adjuvanter Therapie mit Tamoxifen (HR = 0,35; [95%-KI: 0,15–0,85; P = 0,027). Im Gegensatz dazu profitierten H : I-Niedrigrisiko-Patientinnen von der erweiterten endokrinen Therapie nicht (–0,2 % RFI; HR = 1,07; 95%-KI: 0,69–1,65; P = 0,77). Weitere Studien bestätigten den Effekt von BCI als Biomarker (Zhang et al. 2013, Sgroi et al. 2013).

Fazit

Der BCI ist ein prognostischer Biomarker bei HR-positiven Frauen. Einige Studien schreiben dem BCI auch Potenzial als prädiktiver Biomarker bezüglich einer erweiterten endokrinen Therapie zu. Die bisher noch nicht veröffentlichten Ergebnisse der aTTom-Studie zeigen, dass H : I-Hochrisiko-N+-Patientinnen von einer erweiterten endokrinen Therapie profitieren. Zuvor durchgeführte Studien hatten diesen Effekt allerdings nicht gezeigt. Die abschließenden vollständigen Ergebnisse müssen daher abgewartet werden. Eine Validierung durch weitere Studien sollte ebenso erfolgen. Der BCI hat zudem das Potenzial, Übertherapien zu reduzieren.

Gibt es eine Konkordanz zwischen klinischen Faktoren und Genexpressionsprofilen?

In einem Viertel der Fälle stimmen die Risikoklassifizierungen durch CTS5 und BCI nicht überein. Die Therapieempfehlungen der AGO sind in Tabelle 1–1 gelistet.

Tabelle 1–1 AGO-Therapieempfehlungen (AGO 2019)

Kriterien, die auf einen klinischen Benefit hinweisen:
Weitere Entscheidungsfaktoren:
  • Patientenwunsch
  • bisherige gute Verträglichkeit der AI-Therapie bzw. Nebenwirkungen
  • Knochengesundheit
  • jüngeres Alter

Zusammenfassung

Der Effekt einer erweiterten endokrinen Therapie nach bereits erfolgter Gabe von Aromatasehemmern ist gering, aber das Patientenkollektiv mit einem hohem Rezidivrisiko kann von dieser profitieren. Das klinische Risiko und das Ergebnis der Genexpressionsanalysen zusammen beeinflussen die Therapieentscheidung bezüglich Chemotherapien, endokriner Therapien, neuer Wirkstoffe und klinischer Studien.

Therapien der älteren Frau

Adjuvant endocrine monotherapy (ET) versus adjuvant breast radiation (RT) alone in healthy older women with stage I, estrogen receptor-positive (ER+) breast cancer: An analysis of the National Cancer Database (NCDB) [8]

Es wurden die Daten von 60.896 ansonsten gesunden Frauen über 70 Jahre mit ER-positivem, HER2-negativem Mammakarzinom im Stadium I nach Lumpektomie analysiert. Davon erhielten 41.683 (68,5%) eine endokrine Monotherapie (ET) und adjuvante Bestrahlung (RT), 11.036 (18,1%) nur ET und 8.177 (13,4%) nur RT. Das mittlere Follow-up betrug jeweils 5,1, 4,1 und 5,8 Jahre, bei einem mittleren Alter von 75, 79 und 77 Jahren.

Ergebnis

Das 5-Jahres-Überleben lag bei 90,9% (90,6–91,2%) bei ET + RT, 81,4% (80,5–82,3%) bei ET und 85,7% (84,8–86,5%) bei RT. Das Gesamtüberleben bei ET betrug 125,9 Monate (95%-KI: 120,1–131,8) und 127,2 Monate bei RT (95%-KI: 124,5–131,7; p < 0,0001). Das Risiko (HR) zu versterben, war 11,7% niedriger bei Frauen, die RT erhalten hatten im Vergleich zur alleinigen ET (HR = 0,883; 95%-KI: 0,834–0,936, p < 0,0001). Im Kontrast hierzu konnten Fyles et al. in diesem Patientenkollektiv zwar ein signifikant niedrigeres Rezidivrisiko nach ET + RT im Vergleich zu ET Monotherapie feststellen, jedoch keine Verbesserung des Gesamtüberlebens.

Wer benötigt eine Chemotherapie?

Trial Assigning IndividuaLized Options for tReatment (TAILORx): Impact of clinical risk category on prognosis and prediction of chemotherapy benefit in early breast cancer by age and the 21-recurrence score in TAILORx [9]

Der Oncotype DX® Breast Recurrence Score (RS) ist ein 21-Genexpressionstest, welcher bei Patientinnen mit HR-positivem, HER2-negativem Mammakarzinom und negativen oder intermediär befallenen (N1) axillären Lymphknoten (LK) prognostisch für eine Fernmetastasierung ist. Es ist anerkannt, dass bei einem RS 0–10 eine alleinige endokrine Therapie (ET) ausreichend ist und bei einem RS 26–100 eine Chemotherapie durchgeführt werden sollte.

Der primäre Endpunkt war die Frage, ob Patientinnen mit einem intermediate-risk RS (11–25) von einer Chemotherapie profitieren. Diese Gruppe macht 69% des Gesamtkollektivs aus und umfasst 6 496 randomisierte Patientinnen (Tab. 1–2).

Tabelle 1–2 Studienteilnehmerinnen (N = 9427), davon klinisch low-risk = 70 % (N = 6615) und klinisch high-risk = 30 % (N = 2812)

RS 0–10 11–25 26–100 Behandlung ET ET Chemo-ET Chemo-ET Klinisches Risiko high low high low high low high low Alter > 50 Jahre Alter ≤ 50 Jahre (N = 2 958)

RS Behandlung Klinisches Risiko Alter > 50 Jahre Alter ≤ 50 Jahre
0–10 ET high 281 64
low 879 348
11–25 high 577 265
low 1605 835
Chemo-ET high 603 252
low 1568 791
26–100 high 542 228
low 414 175

Ein Vergleich der klinischen Einschätzung mit dem Oncotype DX® Breast Recurrence Score zeigte, dass diese Methoden der Risikostratifizierung in etwa zu 30% nicht übereinstimmen.

Ergebnis

Die TAILORx-Studie zeigte, dass postmenopausale Patientinnen mit einem RS ≤ 25 nicht von einer additiven Chemotherapie profitieren, unabhängig vom zusätzlich validierten klinischen Risiko.

Prämenopausale Patientinnen mit einem RS bis 20 und klinisch negativen Risikofaktoren profitieren ebenfalls nicht von der Chemotherapie. Nur eine bestimmte Patientenpopulation der Intermediate-risk-Gruppe hatte einen Benefit durch die zusätzliche Chemotherapie (Tab. 1–3). Die Chemotherapie kann in der endokrin sensiblen prämenopausalen Zeit eine ovarielle Suppression bewirken, die sich entsprechend positiv auf dieses Patientinnenkollektiv auswirkte.

Tabelle 1-3 Klinisches Risiko in Abhängigkeit vom Alter und Recurrence-Score (RS): Absolute Differenz der 9-Jahres-Fernmetastasenrate (Sparano et al. 2019)

RS Behandlung Absolute Risikodifferenz: klinisches Risiko: high vs. low
Alter > 50 Jahre Alter ≤ 50 Jahre
0–10 ET Δ + 4,9 (± SE 3,5 %) Δ – 1,8 (± SE 0,9 %)
11–25 ET Δ + 5,8 (± SE 2,0 %) Δ – 7,6 (± SE 2,6 %)
Chemo-ET Δ + 4,3 (± SE 1,6 %) Δ – 2,2 (± SE 2,1 %)
26–100 Chemo-ET Δ + 12,8 (± SE 4,5 %) Δ – 9,0 (± SE 4,1 %)
  • SE: Standardfehler

Abbildung 1–4 zeigt einen Algorithmus zum potenziellen klinischen Nutzen von integriertem Recurrence-Score und klinischem Risiko im Hinblick auf die Therapieentscheidung bei über 50-jährigen Frauen.

Was fehlt?

Eine Studie, die einen dynamischen Test in Form von Ki67 als Marker für eine endokrine Sensitivität untersucht, ist die ADAPT-Studie. In der ADAPT-Studie erhalten HR+-Patientinnen eine dreiwöchige endokrine Induktionstherapie sowie eine sequenzielle Bewertung des RS und Ki67. Verschiedene Studien haben gezeigt, dass Ki67 ein guter Prädiktor für das Ergebnis einer endokrinen Mammakarzinom Therapie (Tamoxifen, Aromatase-Inhibitoren) ist. Ein Ki67-Abfall nach einer kurzen präoperativen endokrinen Therapie erwies sich als wichtiger Faktor für die Vorhersage der Überlebenswahrscheinlichkeit bei wiederholten Ki67-Messungen (dynamischer Test) (Hofmann et al. 2013).

Literatur

  • Bartlett J, Sgroi D, Treuner K, Zhang Y, Piper T, Salunga RC, Ahmed I, Basnet KM, Brachtel E, Pirrie S, Schnabel CA, Rea DW. Trans-aTTom: Breast Cancer Index for prediction of endocrine benefit and late distant recurrence (DR) in patients with HR+ breast cancer treated in the adjuvant tamoxifen—To offer more? (aTTom) trial.
  • Blok EJ, Kroep JR, Meershoek-Klein Kranenbarg E, Duijm-de Carpentier M, Putter H, van den Bosch J, Maartense E, van Leeuwen-Stok AE, Liefers GJ, Nortier JWR, Rutgers EJT, van de Velde CJH. Optimal Duration of Extended Adjuvant Endocrine Therapy for Early Breast Cancer; Results of the IDEAL Trial (BOOG 2006-05). J Natl Cancer Inst 2018; 1; 110(1).
  • Bui AH, Chadha M, Shao TH, Gerber NK, Cate SP, Boolbol SK, Zubizarreta NJ. Adjuvant endocrine monotherapy (ET) versus adjuvant breast radiation (RT) alone in healthy older women with stage I, estrogen receptor-positive (ER+) breast cancer: An analysis of the National Cancer Database (NCDB). J Clin Oncol 2019; 37(15): 519.
  • Dowsett M, Sestak I, Regan MM, Dodson A, Viale G, Thürlimann B, Colleoni M, Cuzick J. Integration of Clinical Variables for the Prediction of Late Distant Recurrence in Patients With Estrogen Receptor–Positive Breast Cancer Treated With 5 Years of Endocrine Therapy: CTS5. J Clin Onco. 2018; 36(19): 1941–8.
  • Fyles AW, McCready DR, Manchul LA, Trudeau ME, Merante P, Pintilie M, Weir LM, Olivotto IA. Tamoxifen with or without breast irradiation in women 50 years of age or older with early breast cancer. N Engl J Med 2004; 351(10): 963–70.
  • GIM4-Studie. ClinicalTrials.gov. Studiennummer: NCT01064635. Verantwortliche Studienärztin: Lucia Del Mastro; Studienergebnisse bisher unveröffentlicht.
  • Hofmann D, Nitz U, Gluz O, Kates RE, Schinkoethe T, Staib P, Harbeck N. WSG ADAPT – adjuvant dynamic marker-adjusted personalized theTherapie des frühen Mammakarzinoms: low-risk rapy trial optimizing risk assessment and therapy response prediction in early breast cancer: study protocol for a prospective, multi-center, controlled, non-blinded, randomized, investigator initiated phase II/III trial. Trials 2013; 14: 261.
  • Mamounas EP, Bandos H, Lembersky BC, Jeong JH, Geyer CE Jr, Rastogi P, Fehrenbacher L5, Graham ML, Chia SK, Brufsky AM, Walshe JM, Soori GS, Dakhil SR, Seay TE, Wade JL 3rd, McCarron EC, Paik S, Swain SM, Wickerham DL, Wolmark Net al. Use of letrozole after aromatase inhibitor-based therapy in postmenopausal breast cancer (NRG Oncology/NSABP B-42): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2019; 20(1): 88–99.
  • O‘Leary CG, Ellis H, Higgins M. Extended adjuvant endocrine therapy in hormone-receptor-positive early breast cancer. Curr Opin Oncol 2016; 28(6): 455–60.
  • Richman J, Ring AE, Dowsett M, Sestak I. Clinical validity of CTS5 for estimating risk of late recurrence in unselected, non-trial patients with early ER+ breast cancer. J Clin Oncol 2019; 37(15): 514.
  • Sgroi DC, Sestak I, Cuzick J Zhang Y, Schnabel CA, Schroeder B, Erlander MG, Dunbier A, Sidhu K, Lopez-Knowles E, Goss PE, Dowsett M. Prediction of late distant recurrence in patients with oestrogen-receptor-positive breast cancer: a prospective comparison of the breast-cancer index (BCI) assay, 21-gene recurrence score, and IHC4 in the TransATAC study population. Lancet Oncol 2013; 14(11):1067–76.
  • Sparano JA, Gray R. TAILORx: Questions Answered, Lessons Learned, and Remaining Knowledge Gaps. J Clin Oncol 2019; 37(21): 1841–2.
  • Tjan-Heijnen VCG, van Hellemond IEG, Peer PGM, Swinkels ACP, Smorenburg CH, van der Sangen MJC, Kroep JR, De Graaf H, Honkoop AH, Erdkamp FLG, van den Berkmortel FWPJ, de Boer M, de Roos WK, Linn SC, Imholz ALT, Seynaeve CM, Dutch Breast Cancer Research Group (BOOG) for the DATA Investigators. Extended adjuvant aromatase inhibition after sequential endocrine therapy (DATA): a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2017; 18(11): 1502–11.
  • Zhang Y, Schnabel CA, Schroeder BE, Jerevall PL, Jankowitz RC, Fornander T, Stål O, Brufsky AM, Sgroi D, Erlander MG. Breast cancer index identifies early-stage estrogen receptor-positive breast cancer patients at risk for early- and late-distant recurrence. Clin Cancer Res 2013; 19(15): 4196–205.

Therapie des metastasierten Mammakarzinoms

  • Autoren: J.-U. Blohmer, F. Schmidt

Die Zahl der Langzeitüberlebenden mit metastasiertem Mammakarzinom steigt zunehmend. Auch in Bezug auf die Lebensqualität zeigen sich deutliche Verbesserungen. Dies ist unter anderem der Verbesserung der supportiven Therapie sowie der steigenden Anzahl an alternativen Therapieansätzen zur klassischen Chemotherapie im Sinne einer zunehmend personalisierten Medizin zu verdanken.

Von den Beiträgen zum metastasierten Mammakarzinom, die auf dem ASCO-Kongress 2019 präsentiert wurden, möchten wir insbesondere auf den Stellenwert der Kombinationstherapie von Cyclinkinase-Inhibitoren wie Ribociclib oder Palbociclib mit antihormonellen Strategien beim metastasierten, Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinom eingehen.

Darüber hinaus präsentieren wir die neuesten Daten zur Anwendung der unterschiedlichen EGFR-Rezeptor-Antikörper sowie den neueren Tyrosinkinase-Inhibitoren wie Neratinib beim metastasierten HER2+-Mammakarzinom.

Zusätzlich wollen wir die Notwendigkeit der erweiterten Tumoranalyse bzgl. der Expression von PD-L1 und der Mutation von BRCA und anderen Genen der homologen Rekombination zur Erweiterung des Therapiespektrums und Verbesserung des Gesamtüberlebens verdeutlichen.

Das Mammakarzinom lässt sich grob in vier biologische Gruppen unterteilen: das luminale, das HER2-positive, das triple-negative und das BRCA-mutierte Mammakarzinom.

Das ER-positive bzw. luminale Mammakarzinom stellt immer noch die Haupttodesursache in der gynäkologischen Onkologie bzw. Senologie dar. Dies liegt zum einen daran, dass diese Form des Mammakarzinoms sehr häufig vorkommt. So beschrieb die Arbeitsgruppe um Keegan (Keegan et al. 2012) einen Anteil von ca. 80 % in der Gruppe der unter 50-Jährigen. Zum anderen ist die Letalität der endokrinen Resistenz im Verlauf geschuldet. Dieser Verlauf kann durch CDK4/6-Inhibitoren wie Ribociclib und Palbociclib deutlich beeinflusst werden.

Einfluss von CDK4/6-Inhibitoren in der Erstlinientherapie des ER+, metastasierten Mammakarzinoms auf das progressionsfreie Überleben (PFS) in Kombination mit antihormonellen Strategien

In der Zusammenstellung der Arbeitsgruppe um Hortobagyi wurden die Daten der PALOMA-1/-2, MONARCH-3 und MONALEES-2/-7 hinsichtlich der unterschiedlichen antihormonellen Strategien in Kombination mit CDK4/6-Inhibitoren gegenüber placebokontrollierten Gruppen und deren Einfluss auf das PFS präsentiert (Tab. 1–4).

Tabellen 1-4 Randomisierte Studien mit CDK4/6-Inhibitoren in der Erstlinientherapie des ER+, metastasierten Mammakarzinoms

PALOMA-1 n ORR CBR mPFS in
Monaten

HR P
Letrozol 81 33 (39) 58 10,2 (5,7 –12,6) 0,488 (0,319– 0,748) 0,0004
Letrozol + Palbociclib 84 43 (56) 81 20,2 (13,8 – 27,5)
PALOMA-2 n ORR CBR mPFS in
Monaten

HR P
Letrozol + Placebo 222 35 (44) 71 14,5 (12,9 –17,1) 0,56 (0,46– 0,72) < 0,0001
Letrozol + Palbociclib 444 42 (55) 84 24,8 (22,1 – NR)
MONALEESA-2 n ORR CBR mPFS in
Monaten

HR P
Letrozol + Placebo 334 28 (37) 72 14,7 (13,0 –16,5) 0,556 (0,429– 0,720) < 0,00000329
Letrozol + Ribociclib 334 41 (53) 80 NR (19,3 – NR)
MONALEESA-3 n ORR CBR mPFS in
Monaten

HR P
Fulvestrant + Placebo 238 N/A N/A 18,3 (N/A) 0,577 (0,415– 0,802) N/A
Fulvestrant + Ribociclib 129 N/A N/A NR (N/A)
MONALEESA-7 n ORR CBR mPFS in
Monaten

HR P
Tamoxifen/NSAI + GnRH + Placebo 337 30 (36) 67 13,0 (11,0 –16,4) 0,553 (0,441– 0,694) 0,000000098
Tamoxifen/NSAI + GnRH + Ribociclib 335 41 (51) 80 23,8 (19,2 – NR)
MONARCH-3 n ORR CBR mPFS in
Monaten

HR P
NSAI + Placebo 165 35 (44) 72 14,7 0,543 (0,409– 0,723) 0,000021
NSAI + Abemaciclib 328 48 (59) 78 NR

Hier zeigt sich in allen Kombinationen ein signifikanter Vorteil für das Gesamtansprechen (ORR) sowie eine Verlängerung des PFS in der Kombination der antihormonellen Therapie mit CDK4/6-Inhibitoren. Dies gilt in der prä- oder postmenopausalen Situation.

Bzgl. des Gesamtüberlebens in der prämenopausalen liefert die Auswertung der MONALEESA-7 neue Erkenntnisse, auf die nachfolgend eingegangen wird.

Ribociclib mit endokriner Therapie für prämenopausale Frauen mit ER/PR-positivem, fortgeschrittenem Mammakarzinom (MONALEESA-7) verlängert das Gesamtüberleben (OS) [10]

Diese randomisierte, placebokontrollierte Studie untersuchte die Wirksamkeit der Kombination von Ribociclib mit nichtsteroidalen Aromatasehemmern (NSAI) bzw. Tamoxifen und Goserelin in der Erstlinientherapie des metastasierten, ER+-Mammakarzinoms prämenopausaler Frauen. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), sekundärer Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS).

Ergebnis

Nach 35 Monaten betrug das PFS in der Verum-Gruppe 58,4 % im Vergleich zur Placebo-Gruppe mit 46,2 %. Nach 42 Monaten zeigte sich ein deutlicherer Unterschied von 54,6 % in der Verum-Gruppe im Vergleich zu 37,8 % in der Placebo-Gruppe.

Das OS betrug nach 36 Monaten in der Verum-Gruppe 71,9 % im Vergleich zur Placebo-Gruppe mit 64,9 %. Nach 42 Monaten war ein deutlicherer Unterschied von 70,2 % in der Verum-Gruppe im Vergleich zu 46 % in der Placebo-Gruppe zu beobachten. Hieraus ergab sich ein Überlebensvorteil mit einer 29%igen Risikoreduktion zu versterben. Die Subgruppenanalyse der NSAI konnte ähnliche Werte aufzeigen. Ebenso zeigte sich der Effekt in den Subgruppenanalysen nach Tumorlast und Metastasierungsmuster. Diese Studie konnte sowohl eine ausreichende Signifikanz als auch Power erreichen.

Fazit

Damit ist die MONALEESA-7 die bisher erste Studie, die neben der Wirksamkeit in Bezug auf das Ansprechen auch einen Vorteil für das Gesamtüberleben von Frauen mit metastasiertem, ER+-Mammakarzinom durch Ribociclib beweisen konnte.

Ob die Kombinationstherapie auch einer chemotherapeutischen Strategie überlegen ist, untersuchte die koreanische Studiengruppe KCSG am Beispiel von Capecitabin.

Palbociclib mit Exemestan und GnRH-Agonisten zeigt einen Vorteil für das progressionsfreie Überleben im Vergleich zu Capecitabin bei prämenopausalen Frauen mit metastasiertem, HR+-Mammakarzinom [11]

Diese randomisierte, prospektive Studie untersuchte die Wirksamkeit der Kombination von Palbociclib mit Exemestan und Leuprorelin in der Therapie des metastasierten, ER+-Mammakarzinoms prämenopausaler Frauen. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), sekundäre Endpunkte waren unter anderem das Gesamtüberleben (OS) und die Toxizitäten. In beiden Gruppen war der Großteil der Frauen antihormonell und chemotherapeutisch vorbehandelt worden.

Ergebnis

Bei einer mittleren Beobachtungsdauer von 17 Monaten betrug das mediane PFS im Chemotherapiearm 14,4 Monate mit 47 Ereignissen. Demgegenüber lag das mediane PFS im chemotherapiefreien Arm bei 20,1 Monaten mit 44 Ereignissen (HR = 0,659; 95%-KI, p = 0,0469). Unterschiede im Ansprechen mit 44,8 % für Capecitabin versus 50,8 % für Palbociclib sowie in der Dauer bis zum Ansprechen von ca. 2,8 Monaten versus 4,1 Monate waren gering und nicht signifikant. Es konnte keine Subgruppe identifiziert werden, die von einem der beiden Arme mehr profitiert. So zeigte sich zusammenfassend der endokrine Arm in Bezug auf das PFS nach Chemotherapie bei ähnlichem Ansprechen signifikant überlegen.

Fazit

Damit stellt die endokrine Behandlung kombiniert mit Palbociclib eine wirksame Alternative zur oralen Chemotherapie mit Capecitabin dar. In Deutschland wäre die Kontrollgruppe für die First-Line-Therapie des Mammakarzinoms nicht die Monotherapie mit Capecitabin, sondern Capecitabin oder ein Taxan, beides kombiniert mit Bevacizumab.

Zusammenfassung

Zusammenfassend ergibt sich daraus, dass endokrine Therapien (wie Aromatase-Inhibitoren oder Fulvestrant mit oder ohne GnRH-Analoga) in Kombination mit CKD4/6-Inhibitoren in der Erstlinientherapie des metastasierten, ER+-Mammakarzinoms allen Frauen ungeachtet der endokrinen Resistenz als wirksame Alternative zur Chemotherapie angeboten werden sollten.

Die Kombination von zwei EGFR-Antikörpern verlängert das Gesamtüberleben bei Frauen mit metastasiertem, HER2+-Mammakarzinom

Die zweite große biologische Gruppe stellten Patientinnen mit HER2+-Mammakarzinomen dar, bei denen Trastuzumab in Kombination mit Taxanen anerkannter Behandlungsstand war (Tab. 1-5).

Tabelle 1–5 Die wichtigsten Phase-III-Studien zum HER2+, metastasierten Mamma- karzinom (präsentiert von C. Barrios, ASCO Annual Meeting 2019)

First Line Second Line Third Line

Third/Fourth Line

Studie CLEOPATRA EMILIA Th3RESA EGF104900
Anzahl Patientinnen 808 991 602 291
Behandlungen im Vergleich THP vs. TH T-DM1 vs. XL T-DM1 vs. TPC HL vs. L
Überlebensvorteil (Monate) 16,3 4 6,9 4,5
Nebenwirkungen minimal vermehrt geringer mit T-DM1 geringer mit T-DM1 minimal vermehrt
vorherige Gabe von Trastuzumab nur 10% und Intervall von ≥ 12 Monate erforderlich 100 % (16 % mit adjuvantem, krankheitsfreiem Intervall < 6 Monate) vorherige Gabe von Trastuzumab + Lapatinib 100 % (≥3 Regime)

Ergebnis

In der Zusammenstellung von Barrios et al. wird der Nutzen der Kombination von EGFR-Antikörpern im Sinne der Verlängerung des Gesamtüberlebens deutlich. In der CLEOPATRA-Studie zeigte sich z. B. eine Verlängerung des Gesamtüberlebens um 16,3 Monate unter Hinzunahme von Pertuzumab zur Strategie mit Docetaxel und Trastuzumab bei nur minimal gesteigerter Toxizität. Auch die Kombination von Lapatinib mit Trastuzumab verlängerte das Überleben trotz mehrfacher Vorbehandlung der Erkrankten, hier insgesamt 4,5-fach längeres Gesamtüberleben bei ähnlicher Toxizität.

Fazit

Durch die Einführung neuer HER2-gerichter Therapien wie Pertuzumab und Lapatinib konnte das Spektrum der zielgerichteten Therapien des metastasierten Mammakarzinoms erweitert und das Überleben deutlich verlängert werden.

Trastuzumab und der Biosimilar Trastuzumab-dkst verlängern das Gesamtüberleben bei Frauen mit metastasiertem, HER2+-Mammakarzinom in Kombinationen mit wöchentlicher Taxangabe (Rugo et al. 2017).

Die von Rugo et al. initiierte Studie zum doppelblinden Vergleich von Trastuzumab und dem Biosimilar Trastuzumab-dkst in Kombination mit Paclitaxel (80 mg/m2 q1w) oder Docetaxel (75 mg/m2 q3w) konnte die Äquivalenz in einem Beobachtungszeitraum von 36 Monaten bzgl. OS und Ansprechen (ORR) nachweisen (Tab. 1–6). Auch hinsichtlich der Nebenwirkungen konnten keine Unterschiede zwischen den beiden Substanzen festgestellt werden.

Tabelle 1–6 Überlebensdaten von Patientinnen mit metastasiertem, HER2+-Mammakarzinom bei Gabe von Trastuzumab oder Trastuzumab-dkst

Woche 48 Tumorprogression PFS OS 1 AE
Taxan + Trastuzumab 43 % 44,7 % 85,1 % 94,7 %
Taxan wöchentlich + Trastuzumab-dkst 41,3 % 44,3 % 89,1 % 98,6 %

So konnten Rugo et al. zum einen die gleiche Effektivität für das Biosimilar nachweisen und zum anderen die guten Ansprech- und Überlebensdaten aus Vorgängerstudien bestätigen.

Neratinib in Kombination mit Capecitabin verlängert das progressionsfreie Überleben im Vergleich zu Lapatinib mit Capecitabin beim HER2+, metastasierten Mammakarzinom [12]

In der NALA-III-Studie wurde Neratinib plus Capecitabin mit Lapatinib plus Capecitabin in der Drittlinientherapie bei HER2+, metastasiertem Mammakarzinom hinsichtlich OS und PFS verglichen.

Im Neratinib-Arm wurde bei häufigen Diarrhoen primär Loperamid gegeben. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), sekundäre Endpunkte waren unter anderem das Gesamtüberleben (OS), Toxizitäten, Ansprechraten (ORR) oder die notwendige Intervention beim Auftreten oder Progress von Hirnmetastasen. Ca. 70 % der Teilnehmerinnen hatten bereits zwei Vorbehandlungen mit HER2-Antikörpern erhalten, ca. ein Drittel sogar mit allen drei Antikörpern.

Ergebnis

Im PFS zeigte sich ein signifikanter Unterschied zugunsten des Neratinib-Arms von 29 % versus 15 % nach 12 Monaten bzw. 16 % versus 7 % nach 18 Monaten. In der Analyse der Ansprechraten wird der Nutzen von Neratinib deutlicher. Diese Effekte waren in der Subgruppenanalyse gleich. Ein Effekt auf das Gesamtüberleben konnte nicht gezeigt werden.

Darüber hinaus zeigte sich in der Analyse der zentralnervösen Metastasierung, dass Frauen im Neratinib-Arm weniger bzw. später bzgl. symptomatischer ZNS-Metastasen behandelt werden mussten (Overall-KI: 22,8 % Lapatinib + Capecitabin vs. 29,2 % Neratinib + Capecitabin, p = 0,043). Hieraus lässt sich ein Vorteil für die Stabilisierung von ZNS-Metastasen in der Neratinib-haltigen Kombination ableiten.

In Bezug auf die Verträglichkeit waren beide Therapiearme ähnlich. Nachteilig für die Neratinib-haltige Kombination waren die Diarrhöen, die trotz Loperamid bei bis zu 25 % der Frauen auftraten.

Zusammenfassung

Zusammengefasst lässt sich anhand dieser Daten folgender Behandlungsalgorithmus ableiten und empfehlen:

  • In der ersten Linie sollte die Therapie mittels taxanhaltiger Chemotherapie mit einer doppelten Blockade durch Trastuzumab und Pertuzumab durchgeführt werden.
  • In der zweiten Linie sollte T-DM1 angewendet werden und in der dritten Linie ist die Kombination von Capecitabin mit Neratinib zu favorisieren.

Die dritte biologische und sehr heterogene Gruppe stellen die triple-negativen Mammakarzinome (TNBC) dar. Die zahlreichen Untergruppen lassen sich anhand von genetischen Markern und Expressionsprofilen mit entsprechenden therapeutischen Ansätzen unterscheiden. Grundsätzlich sollte bei primär metastasiertem TNBC die PD-L1- und Androgenrezeptorexpression sowie BRCA-Mutation bestimmt werden.

Atezolizumab verlängert mit Nab-Paclitaxel das Gesamtüberleben in der Erstlinienanwendung bei Frauen mit primär metastasiertem, triple-negativem Mammakarzinomen [13]

Ausgehend davon, dass die alleinige Chemotherapie mit rein zytotoxischer Eigenschaft zur ausreichenden Krankheitskontrolle in der metastasierten Situation nicht ausreicht und die Patientinnen von der Immunisierung, also der Aktivierung dendritischer und schlussendlich zytotoxischer T-Zellen, maßgeblich profitieren, erlangen die immuntherapeutischen Ansätze einen neuen Stellenwert.

In der IMpassion-130-Studie wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten 1:1-Randomisierung die Wirksamkeit von Nab-Paclitaxel in Kombination von Atezolizumab als PD-L1-Inhibitor bei metastasierten TNBC geprüft. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS). Vor Beginn wurde eine Analyse der PD-L1-Expression der Immunzelle durchgeführt. Es erfolgte die getrennte Analyse PD-L1-positiver Frauen (IC+) und jener mit geringerer oder keiner nachweisbaren PD-L1-Expression (ITT). Cut-off war hierbei 1 % der Immunzellen mit Oberflächenexpression. Ein Teil der Frauen war im vorausgegangen kurativen Setting mit Taxanen vorbehandelt worden.

Ergebnis

In der ITT war das PFS 7,2 Monate im Verum-Arm versus 5,5 Monate im Placebo-Arm (HR = 0,80; 95%-KI: 0,69–0,92; p = 0,002). Das mittlere OS betrug 21,3 Monate versus 17,6 Monate (HR = 0,84; 95%-KI: 0,69–1,02; p = 0,08). In der IC+ war das PFS 7,5 Monate im Verum-Arm versus 5,0 Monate im Placebo-Arm (HR = 0,62; 95%-KI: 0,49–0,78; p < 0,001). Das mittlere OS betrug 25 Monate versus 15,5 Monate (HR = 0,62; 95%-KI: 0,45–0,86). Beide Therapien wurden insgesamt gut vertragen.

Fazit

Zusammenfassend war der Effekt auf das Gesamtüberleben lediglich in der IC+-Gruppe durch die Hinzunahme von Atezolizumab nachzuweisen. In der Subgruppenanalyse zeigte sich, dass der Zeitpunkt der Immuntherapie Einfluss auf das Ansprechen hat. Der Effekt wird deutlicher, wenn die Patientinnen nicht vorbehandelt worden waren. Atezolizumab mit Nab-Paclitaxel sollte in die Erstlinientherapie bei Frauen mit metastasierten TNBC, bei denen mindestens 1 % der Immunzellen PD-L1 positiv ist, aufgenommen werden.

Die vierte biologische Gruppe fasst Frauen mit BRCA-mutierten, metastasierten Mammakarzinomen zusammen.

Die Wirksamkeit von PARP-Inhibitoren wie Talazoparib und Olaparib bei nachgewiesener Keimbahnmutation des BRCA-Gens wurde bereits in der EMBRACA- und OlympiAD-Studie gezeigt. Hier konnte in beiden Fällen das PFS signifikant verlängert werden. Der Nutzen für Wildtypmutationen konnte bisher nicht ausreichend belegt werden.

Talazoparib als Monotherapie wirkt auch bei Wildtyp-BRCA- Mutationen sowie homologen Genmutationen bei metastasierten, triple-negativen Mammakarzinomen.

Wirksamkeit von Talazoparib bei metastasiertem TNBC in Abhängigkeit des Mutationsmusters (Gruber et al. 2019)

In der TBB-Studie von Gruber et al. (2019) wurde die Wirksamkeit von Talazoparib bei metastasiertem TNBC in Abhängigkeit des Mutationsmusters untersucht. Eingeschlossen wurden Frauen, die unter Vorbehandlung eines metastasierten TNBC progredient waren. Die Anzahl und Art der Therapien waren dabei irrelevant. Des Weiteren musste der Tumor BRCA-negativ sein und eine ausreichend niedrige homologe Rekombination (HRD) besitzen. Insgesamt wurden 13 Frauen mit TNBC eingeschlossen.

Eine Kohorte bestand aus Frauen mit negativer Keimbahnmutation für BRCA, jedoch Rekombinationsdefiziten mit einem Gesamtscore im HRD-Test von > 42. Die andere Kohorte schloss Frauen mit einzelnen HR-Mutationen wie PALB2, CHEK2, ATM, NBN, BARD1, BRIP1, RAD50, RAD51C, RAD51D, MRE11, ATR, PTEN, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG und FANCL ein. Primärer Endpunkt war das Gesamtansprechen (ORR), sekundäre Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS) und der klinische Nutzen (CBR).

Ergebnis

Die Therapie wurde gut vertragen. Hauptnebenwirkung war in 25 % der Fälle eine Hämatotoxizität, die lediglich zur Dosisreduktion führte.

Ein komplettes Ansprechen konnte nicht erreicht werden, jedoch zeigten 31 % (4/13) der Frauen eine ORR und 54 % (7/13) eine CBR. Führend war hier die PALB2-Mutation, die bei drei Frauen mit ORR nachzuweisen war und in 100 % der Fälle (6/6) auf Talazoparib mindestens mit einer stabilen Erkrankung (SD) ansprachen.

Zusammenfassung

Beim Mammakarzinom in der primär metastasierten Situation ist zunächst das Ansprechen auf die medikamentöse First-Line-Therapie das entscheidende Kriterium für einen positiven Langzeitverlauf.

Bei der Behandlung von HR-positiven, HER2-Patientinnen mit primär fortgeschrittenem Mammakarzinom hat sich die Kombination aus einem CDK4/6-Inhibitor mit antihormoneller Therapie als sehr effektiv in Bezug auf das mediane progressionsfreie Überleben erwiesen. Das ging bei der MONALEESA-7-Studie sogar mit einem verlängerten Überleben bei prämenopausalen Patientinnen (mit zusätzlichem GnRHa) einher. Diese Ergebnisse entsprechen dem sogenannten Klasseneffekt der CDK4/6-Inhibitoren und zeigen den Effekt der CDK6-Inhibitoren in der Erst- und Zweitlinientherapie des fortgeschrittenen Mammakarzinoms. Eine Resistenzentwicklung oder das Fördern anderer Resistenzen in der Anwendung ist zwar vorklinisch beschrieben, konnte bis dato aber nicht nachgewiesen werden. Ebenso konnte gezeigt werden, dass die doppelte Blockade beim HER2+-Mammakarzinom nicht nur das progressionsfreie Überleben, sondern auch das Gesamtüberleben deutlich verlängert.

Ferner ist mit Atezolizumab die Wirkung von immuntherapeutischen Erweiterungen in der Erstlinienbehandlung belegt worden. Hier zeigt sich der Nutzen der Mutations- und Expressionsprofile, welcher aktuell in der Regel Frauen innerhalb von klinischen Studien oder in stark vorbehandelter und therapieresistenter Situation vorbehalten ist.

Bemerkenswert ist auch der Einsatz und die erwiesene Wirksamkeit von chemotherapiefreien Regimen. Die antihormonelle Therapie in der postmenopausalen Situation oder die PARP-Inhibitoren in differenzierten Subgruppen zeigen auch ohne zytotoxische Therapie ein Ansprechen. Dies, ebenso wie die Anwendung einzelner Substanzen in spezifischen Situationen wie Neratinib bei ZNS-Metastasen, unterstreicht die deeskalierende und personalisierte Entwicklung der onkologischen Therapie.

Auf dem ASCO-Kongress 2019 wurden viele weitere Ideen anhand von Postern zu abgeschlossenen und laufenden Studien präsentiert, die sich mit neuen oder kombinierten medikamentösen Therapien in den verschiedenen Situationen des fortgeschrittenen und metastasierten Mammakarzinoms auseinandersetzten. Die Anwendung der Mutationsanalyse in zirkulierender Tumor-DNA zur zielgerichteteren Therapie und darüber hinaus auch zur Überwachung dieser, stellt dabei einen besonders vielversprechenden Ansatz dar, sodass wir in naher Zukunft nicht nur über spezifischere, effizientere und komplikationsärmere Konzepte in der Begleitung der onkologischen Patientinnen verfügen, sondern hoffentlich auch einen deutlichen Einfluss auf das Gesamtüberleben vorweisen können.

Literatur

  • Gruber JJ, Afghahi A, Hatton A, Scott D, McMillan A, Ford JM, Telli ML. Talazoparib beyond BRCA: A phase II trial of talazoparib monotherapy in BRCA1 and BRCA2 wild-type patients with advanced HER2-negative breast cancer or other solid tumors with a mutation in homologous recombination (HR) pathway genes. J Clin Oncol 2019; 37(15): 3006.
  • Keegan THM, DeRouen MC, Press DJ, Kurian AW, Clarke CA. Occurrence of breast cancer subtypes in adolescent and young adult women. Breast Cancer Res 2012; 14(2): R55.
  • Park YE, Kim TY, Kim GM, Jung KH, Kang SY, Park IH, Kim JH, Lee KE, Ahn KK, Lee MH, Kim HJ, Kim HJ, Lee JI, Koh S, Kim J, Lee K, Sohn J, Kim S, Im Y, Im S. A randomized phase II study of palbociclib plus exemestane with GNRH agonist versus capecitabine in premenopausal women with hormone receptor-positive metastatic breast cancer (KCSG-BR 15-10, NCT02592746). J Clin Oncol 2019; 37(15): 1007.
  • Rugo HS, Barve A, Waller CF, Hernandez-Bronchud M, Herson J, Yuan J, Sharma R, Baczkowski M, Kothekar M, Loganathan S, Manikhas A, Bondarenko I, Mukhametshina G, Nemsadze G, Parra JD, Abesamis-Tiambeng ML, Baramidze K, Akewanlop C, Vynnychenko I, Sriuranpong V, Mamillapalli G, Ray S, Yanez Ruiz EP, Pennella E. Heritage Study Investigators, Effect of a Proposed Trastuzumab Biosimilar Compared With Trastuzumab on Overall Response Rate in Patients With ERBB2 (HER2)-Positive Metastatic Breast Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2017; 317(1): 37–47.
  • Saura C, Oliveira M, Feng Y, Dai M, Hurvitz SA, Kim S, Moy B, Delaloge S, Gradishar WJ, Masuda N, Palacova M, Trudeau ME, Mattson J, Yap JS, Bryce R, Yao B, Bebchuk JD, Keyvanjah K, Brufsky A, NALA Investigators. Neratinib + capecitabine versus lapatinib + capecitabine in patients with HER2+ metastatic breast cancer previously treated with ≥ 2 HER2-directed regimens: Findings from the multinational, randomized, phase III NALA trial. J Clin Oncol 2019; 37(15): 1002.
  • Schmid P, Adams S, Rugo HS, Schneeweiss A, Barrios CH, Iwata H, Diéras V, Hegg R, Im SA, Shaw Wright G, Henschel V, Molinero L, Chui SY, Funke R, Husain A, Winer EP, Loi S, Emens LA. IMpassion130 Trial Investigators. Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med 2018; 379(22): 2108–21.
  • Tripathy D, Im SA, Colleoni M, Franke F, Bardia A, Harbeck N, Hurvitz SA, Chow L, Sohn J, Lee KS, Campos-Gomez S, Villanueva Vazquez R, Jung KH, Babu KG, Wheatley-Price P, De Laurentiis M, Im YH, Kuemmel S, El-Saghir N, Liu MC, Carlson G, Hughes G, Diaz-Padilla I, Germa C, Hirawat S, Lu YS. Ribociclib plus endocrine therapy for premenopausal women with hormone-receptor-positive, advanced breast cancer (MONALEESA-7): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2018; 19(7): 904–15.

Neue molekularbiologische Therapien des Mammakarzinoms

  • Autoren: W. Janni, S. Nasser

Therapie des metastasierten HER2neu-positiven Mammakarzinoms

Margetuximab: eine Alternative zu Trastuzumab? [14]

In diesem Jahr wurde eine Phase-III-Studie mit Margetuximab vs. Trastuzumab bei Patientinnen mit metastasiertem HER2neu-positivem Mammakarzinom vorgestellt (Rugo et al. 2019). Ein wesentlicher Teil des Wirkmechanismus von Trastuzumab ist die Aktivierung der antikörpervermittelten zellulären Zytotoxizität („antibody-dependent cellular cytotoxicity“, ADCC). Margetuximab ist ein neu entwickelter chimärer monoklonaler IgG-Antikörper, welcher über eine modifizierte Fcγ-Region verfügt, die dazu entwickelt wurde, die ADCC- Aktivität zu optimieren.

Margetuximab wurde in der SOPHIA-Studie, einer multizentrischen, zweiarmigen klinischen Phase-III-Studie untersucht. Es wurden insgesamt 536 Patientinnen eingeschlossen aus 200 Zentren in Nordamerika, Europa und Asien. Die Patientinnen erhielten entweder Margetuximab (Arm 1, n = 266) oder Trastuzumab (Arm 2, n = 270) in Kombination mit einer Chemotherapie (Capecitabin, Eribulin, Gemcitabin oder Vinorelbin) im dreiwöchentlichen Schema. Einschlusskriterien waren Patientinnen mit metastasiertem HER2neu- positivem Mammakarzinom, die mindestens zwei vorherige AntiHER2-Therapielinien (inkl. Pertuzumab) sowie mindestens eine und nicht mehr als drei vorherigen Therapielinien in der metastasierten Situation erhalten hatten.

Alle Studienpatientinnen hatten zuvor Trastuzumab und Pertuzumab und etwa 90 % Ado-Trastuzumab-Emtansin erhalten.

Ergebnisse

Die Kombination von Margetuximab und Chemotherapie zeigte eine akzeptable Sicherheit und Verträglichkeit, die insgesamt mit der von Trastuzumab und Chemotherapie vergleichbar war.

Patientinnen im Margetuximab-Arm zeigten eine 24%ige Risikoreduzierung des PFS im Vergleich zu Patientinnen im Trastuzumab-Arm (HR: 0,76; p = 0,033). Bemerkenswerterweise waren ungefähr 85 % der Patienten in der Studie Träger des CD16A(FcγRIIIa)158F-Allels, das zuvor mit einer verminderten klinischen Reaktion auf Trastuzumab und andere Antikörper in Verbindung gebracht wurde. In dieser Subpopulation zeigten Patientinnen im Margetuximab-Arm eine 32%-ige Risikoreduzierung des PFS im Vergleich zu Patientinnen im Trastuzumab-Arm (HR: 0,68; p = 0,005).

Fazit

Margetuximab ist ein weiterentwickelter Antikörper mit höherer Fc-Affinität und zeigt einen deutlichen PFS- und OS-Vorteil bei Allel-Trägerinnen (CD16A-Genotyp), aber einen nur geringen Vorteil gegenüber Trastuzumab in der Gesamtkohorte. Somit stellt Margetuximab möglicherweise zukünftig eine zusätzliche Therapieoption dar, besonders im Subkollektiv mit CD16A-Genotyp und Therapieversagen nach HER2-zielgerichteter Therapie.

Pyrotinib – New Kid on the Block [15]

Pyrotinib ist ein neuartiger irreversibler EGFR/HER2-Dual-Tyrosinkinase-Inhibitor und wurde 2019 in der PHENIX-Studie für den Einsatz in Kombination mit Capecitabin zur Behandlung von HER2-positivem fortgeschrittenem oder metastasiertem Mamma- karzinom bei Patientinnen, die zuvor mit Anthrazyklin- oder Taxan-Chemotherapie behandelt wurden, vorgestellt (Jiang et al. 2019, Xu et al. 2018).

In der randomisierten multizentrischen Phase-III-Studie wurden 279 Patienten zu Pyrotinib plus Capecitabin (n = 185) oder Placebo plus Capecitabin (n = 94) randomisiert.

Ergebnisse

Das mediane PFS betrug 11,1 Monate (95%-KI: 9,66–16,53) im Pyrotinib-plus-Capecitabin-Arm und 4,1 Monate (95%-KI: 2,79–4,17) im Placebo-plus-Capecitabin-Arm. 71 Patienten im Placebo-plus-Capecitabin-Arm erhielten daraufhin Pyrotinib mit einer Einzelwirkungsrate von 38,0 % (95%-KI: 26,7–49,3 %) und einem medianen PFS von 5,5 Monaten (95%-KI: 4,07–6,90). Die häufigsten (≥ 5 %) behandlungsbedingten Nebenwirkungen ≥ Grad 3 waren Durchfall (30,8 % vs. 12,8 %) und Hand-Fuß-Syndrom (15,7% vs. 5,3 %).

Somit zeigte die Studie, dass Pyrotinib plus Capecitabin bei Frauen mit HER2-positivem metastasiertem Mammakarzinom, die zuvor mit Taxanen und Trastuzumab behandelt worden waren, ein statistisch signifikantes besseres PFS liefert.

Fazit

Pyrotinib ist ein neuer Tyrosinkinase-Inhibitor mit sehr klarem PFS-Vorteil im Vergleich zu Placebo. Da aber der Vergleichsarm in der Studie keine HER2-zielgerichtete Therapie beinhaltete, ist zunächst eine weitere Studie mit Head-to-Head-Vergleich notwendig. Somit sind die aktuellen Studienergebnisse nicht für die klinische Praxis verwertbar.

Therapie des metastasierten Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinoms

Pembrolizumab: Checkpoint-Inhibitor [16]

Studien zur Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren zeigen bis dato nur eine geringe Aktivität bei Frauen mit HR-positivem metastasiertem Mammakarzinom (HR + MBC) (Adams et al. 2017, Nanda et al. 2017, Swoboda et al. 2018).

Dieses Jahr wurde die erste randomisierte Phase-II-Studie, die Eribulin plus Pembrolizumab mit Eribulin allein bei Frauen mit HR + /HER2 – - MBC verglich, vorgestellt (Tolaney et al. 2019). Insgesamt wurden 88 Patientinnen mit HR+ /HER2 – - MBC, ≥ 2 vorherige Hormontherapielinien und 0 bis 2 Linien Chemotherapie für MBC eingeschlossen. Patientinnen erhielten entweder Eribulin 1,4 mg/m2 intravenös (IV) d1 und d8 mit Pembrolizumab 200 mg/m2 IV d1 (Arm A, n = 44) oder Eribulin allein (Arm B, n = 44). Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS). Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren die objektive Ansprechrate (ORR) und das Gesamtüberleben (OS). Zusätzlich wurde der Zusammenhang zwischen PFS und PD-L1-Status, tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TILs), Neutrophilen-Lymphozyten-Verhältnis (NLR), Tumormutaionslast (TMB) und genomischen Veränderungen durch Next-Generation-Sequenzierung untersucht.

Ergebnisse

Das mediane PFS und die ORR unterschieden sich nicht zwischen den Armen A und B (PFS 4,1 vs. 4,2 Monate, p = 0,38; ORR 25 % bzw. 34 %, p = 0,49).

54,6 % der Patientinnen zeigten Toxizitätsprofile dritten bis vierten Grades. Es traten zwei behandlungsbedingte Todesfälle in Arm A auf, beide aufgrund von bekannten Nebenwirkungen, die beiden Medikamenten zugeschrieben werden. Der PD-L1-Assay wurde bei 65 Patientinnen durchgeführt: 24 (36,9 %) hatten PD-L1-positive (>1 % bei 22C3, zentral getestet) Tumoren. PD-L1-Status, TILs, NLR, TMB und genomische Veränderungen korrelierten nicht mit dem PFS.

Die Studie zeigte, dass die Kombination von Eribulin und Pembrolizumab nicht mit einem längeren PFS einherging im Vergleich zu Eribulin allein, sowohl in der Gesamtkohorte als auch in der PD-L1-positiven Kohorte.

Fazit

Pembrolizumab ist ein Checkpoint-Inhibitor mit guter nachgewiesener Wirksamkeit bei vielen Malignomen. Diese eindeutig negative Studie zeigte jedoch keinen Vorteil von Checkpoint-Inhibitoren hinsichtlich PFS, ORR und OS bei Frauen mit HR-positivem metastasiertem Mammakarzinom.

Capivasertib: AKT-Inhibitor [17]

Capivasertib ist ein potenter und selektiver Inhibitor von AKT1- bis AKT3-Isoformen. Die synergistische Aktivität mit Fulvestrant wurde bereits in präklinischen Studien beobachtet. Eine bescheidene klinische Aktivität wurde als Monotherapie bei Tumoren mit AKT1-Mutationen festgestellt. In der BEECH-Studie konnte keine Wirkung von Capivasertib in Kombination mit Paclitaxel bei PIK3CA-mutiertem ER-positivem MBC festgestellt werden, jedoch war eine Kobehandlung mit endokriner Therapie in dieser Studie nicht erlaubt (Turner et al. 2019).

2019 wurden die Daten der FAKTION-Studie, einer randomisierten Phase-II-Studie, vorgestellt (Jones et al. 2019). Insgesamt wurden 140 postmenopausale Frauen mit ER-positivem/HER2-negativem metastasiertem oder inoperablem lokal fortgeschrittenem Mammakarzinom von 21 Standorten in Großbritannien rekrutiert. Die Patientinnen wurden 1:1 in zwei Arme mit Gabe von Fulvestrant randomisiert. Die eine Gruppe erhielt zusätzlich Capivasertib (n = 69; 400 mg zweimal täglich), die andere zusätzlich ein Placebo (n = 71). Etwa 63 % der Frauen in der Placebo-Gruppe und 57 % in der Capivasertib-Gruppe hatten zuvor eine Linie der endokrinen Therapie bei metastasierenden Erkrankungen erhalten, 28 % bzw. 29 % hatten ≥ 2 vorherige Linien bekommen. Etwa ein Viertel war mit einer vorherigen Chemotherapie bei metastasierenden Erkrankungen behandelt worden. PIK3CA-Exon-9/20-Mutationen zeigten ca. 34 % der Frauen im Placebo-Arm und 39 % im Capivasertib-Arm.

Ergebnisse

Die Analyse des PFS und PI3K/AKT/PTEN-Signalwegs ergab, dass der mediane PFS-Vorteil der Frauen, die Capivasertib erhielten und eine Aktivierung des Signalwegs (n = 59) aufwiesen, ähnlich war wie bei den Patientinnen ohne Aktivierung des Signalwegs (n = 81) (HR: 0,59; p = 0,064 vs. HR: 0,56; p = 0,035).

Die Objektreaktion wurde bei Patientinnen mit einer messbaren Erkrankung bestimmt – und zwar bei 49 Patientinnen im Capivasertib-Arm und 50 Patientinnen im Placebo-Arm. Die objektive Ansprechrate betrug 41% in der Capivasertib-Gruppe gegenüber 12 % in der Placebo-Gruppe, bei einer Odds Ratio (OR) von 5,17 (95%-KI: 1,8314,62; zweiseitig; p = 0,002).

Die klinische Nutzenrate lag bei 55 bzw. 36 % (OR: 2,17; 95%-KI: 0,97–4,87; zweiseitig p = 0,061). Die mediane Ansprechdauer betrug 7,1 Monate bei Patientinnen, die mit Capivasertib randomisiert wurden, im Vergleich zu 5 Monaten im Placebo-Arm.

Das mediane PFS betrug 10,3 Monate bei den Patientinnen, die Capivasertib erhielten, im Vergleich zu 4,8 Monate im Placebo-Arm (HR: 0,57; 95%-KI: 0,39–0,84; einseitig p = 0,0017; zweiseitig p = 0,0035). Das mediane Gesamtüberleben lag bei 26 Monaten im Capivasertib-Arm versus 20 Monaten im Placebo-Arm (HR: 0,59; 95%KI: 0,34–1,05; p = 0,071). Bei 39 % der Frauen im Capivasertib- Arm und bei 4 % in der Placebo-Gruppe musste die Dosis reduziert werden aufgrund von Nebenwirkungen. Die Hauptursache für die Dosisreduktion im Capivasertib-Arm (20 %) waren Hautausschläge, gefolgt von Diarrhö (12 %). Die Abbruchrate aufgrund von Toxizität betrug 12 %.

Fazit

Capivasertib ist ein selektiver AKT-Inhibitor, der in Kombination mit Fulvestrant einen signifikanten PFS- und ORR-Vorteil zeigt unabhängig von der Aktivierung des PI3K/AKT/PTEN-Signalwegs.

Literatur

  • Adams S, Loi S, Toppmeyer D, Cescon DW, De Laurentiis M, Nanda R, Winer EP, Mukai H, Tamura K, Armstrong A, Liu MC, Iwata H, Ryvo L, Wimberger P, Card D, Ding Y, Karantza V, Schmid P. Phase 2 study of pembrolizumab (pembro) monotherapy for previously treated metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC): KEYNOTE-086 cohort A. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 1088).
  • Jiang Z, Yan M, Hu X, Zhang Q, Ouyang Q, Feng J, Yin Y, Sun T, Tong Z, Wang X, Yao H, Zou J, Zhu X. Pyrotinib combined with capecitabine in women with HER2+ metastatic breast cancer previously treated with trastuzumab and taxanes: A randomized phase III study. J Clin Oncol 2019, 37(15): 1001.
  • Jones RH, Carucci M, Casbard AC, Butler R, Alchami F, Bale CJ, Bezecny P, Joffe J, Moon S, Twelves C, Venkitaraman R, Waters S, Howell SJ. Capivasertib (AZD5363) plus fulvestrant versus placebo plus fulvestrant after relapse or progression on an aromatase inhibitor in metastatic ER-positive breast cancer (FAKTION): A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase II trial. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 1005).
  • Nanda R, Liu MC, Yau C, Asare S, Hylton N, Van‘t Veer L, Perlmutter J, Wallace AM, Chien AJ, Forero-Torres A, Ellis E, Han H, Sanders Clark A, Albain KS, Boughey JC, Elias AD, Berry DA, Yee D, DeMichele A, Esserman L. Pembrolizumab plus standard neoadjuvant therapy for high-risk breast cancer (BC): Results from I-SPY 2. J Clin Oncol 2017; 35 (suppl; abstr 506).
  • Rugo HS, Im S-A, Wright GLS, Escriva-de-Romani S, DeLaurentiis M, Cortes J, Bahadur SW, Haley BB, Oyola RH, Riseberg DA, Musolino A, Cardoso F, Curigliano G, Kaufman PA, Pegram MD, Edlich S, Hong S, Rock EP, Gradishar WJ. SOPHIA primary analysis: A phase 3 (P3) study of margetuximab (M) + chemotherapy (C) versus trastuzumab (T) + C in patients (pts) with HER2+ metastatic (met) breast cancer (MBC) after prior antiHER2 therapies (Tx). J Clin Oncol 2019, 37(15): 1000.
  • Tolaney SM, Barroso-Sousa R, Keenan T, Trippa L, Hu J, Vaz Duarte Luis IM, Wulf GM, Spring L, Sinclair NF, Andrews C, Demeo Pittenger J, Richardson ET, Dillon D, Lin NU, Overmoyer B, Partridge AH, VanAllen E, Mittendorf EA, Winer EP, Krop IE. Randomized phase II study of eribulin mesylate (E) with or without pembrolizumab (P) for hormone receptor-positive (HR+) metastatic breast cancer (MBC). J Clin Oncol 2019, 37(15): 1004.
  • Swoboda A, Nanda R. Immune Checkpoint Blockade for Breast Cancer. Cancer Treat Res 2018; 173:155–65.
  • Turner NC, Alarcón E, Armstrong AC, Philco M, López Chuken YA, Sablin MP, Tamura K, Gómez Villanueva A, Pérez-Fidalgo JA, Cheung SYA, Corcoran C, Cullberg M, Davies BR, de Bruin EC, Foxley A, Lindemann JPO, Maudsley R, Moschetta M, Outhwaite E, Pass M, Rugman P, Schiavon G, Oliveira M. BEECH: a dosefinding run-in followed by a randomised phase II study assessing the efficacy of AKT inhibitor capivasertib (AZD5363) combined with paclitaxel in patients with estrogen receptor-positive advanced or metastatic breast cancer, and in a PIK3CA mutant sub-population. Ann Oncol 2019; 30(5): 774–80.
  • Xu B, Ma F, Ouyang Q, Li W, Jiang Z, Tong Z, Liu Y, Li H, Yu S, Feng J, Wang S, Hu X, Zhu X, Zou J. A randomized phase II trial of pyrotinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer previously treated with taxanes, anthracyclines and/or trastuzumab [abstract]. In: Proceedings of the 2017 San Antonio Breast Cancer Symposium; 2017 Dec 5-9; San Antonio, TX. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2018; 78(4 Suppl): Abstract nr PD3-08.

Gynäkologische Malignome

First-Line-Therapie des Ovarialkarzinoms

  • Autoren: A. du Bois, J. Glajzer

Einleitung

Die Standardtherapie des primären Ovarialkarzinoms besteht nach der aktuellen deutschen S3-Leitlinie und der europäischen Leitlinie European Society for Gynaecological Oncology-(ESGO‑)European Society for Medical Oncology-(ESMO‑)Consensus aus einer primären Debulking-Operation (PDS) mit dem Ziel der makroskopischen kompletten Tumorresektion und einer adjuvanten Chemotherapie, bestehend aus Carboplatin (Cb) AUC 5 und Paclitaxel (Pa) 175 mg/m2 für insgesamt sechs Zyklen alle drei Wochen (Leitlinienprogramm Onkologie 2019, Colombo et al. 2019). Für Patientinnen, bei welchen eine PDS aufgrund von ausgeprägter Tumorlast oder patientenspezifischen Gründen nicht möglich ist, wird die Durchführung einer neoadjuvanten Chemotherapie (NACT) mit nachfolgender Intervall-Operation (IDS) diskutiert. Zum Thema NACT wurde auf dem diesjährigen ASCO-Kongress ein Educational vorgestellt.

Neoadjuvante Chemotherapie

Bei Betrachtung der bisher durchgeführten Phase-III-Studien zum Thema Primärtherapie des Ovarialkarzinoms, muss festgestellt werden, dass sowohl NACT als auch HIPEC deutlich schlechtere Prognosen im Vergleich zur adjuvanten Chemotherapie und Erhaltungstherapie mit Bevacizumab aufweisen (Abb. 2–1 ). Die bekannteste Studie zum Thema NACT stellt der European Organization for Research and Treatment of Cancer-(EORTC‑)55971-Trial [18] dar. Dabei wurden 670 Patientinnen randomisiert in primäre Debulking-Operation (PDS) gefolgt von einer adjuvanten Chemotherapie (n = 336) oder eine NACT, bestehend aus drei Zyklen Chemotherapie, gefolgt von IDS und adjuvanter Chemotherapie in Form von drei weiteren Zyklen (n = 334) (Vergote et al. 2010).

Es wurde eine Tumorfreiheit in 19,7 % der Patientinnen im PDS-Arm und in 46,9 % im IDS-Arm erreicht. Das mediane Gesamtüberleben war in beiden Gruppen ähnlich mit 29 vs. 30 Monaten. Das PFS betrug in beiden Kohorten zwölf Monate.

In der gleich konzipierten CHORUS-Studie [19] wurden 276 Patientinnen in den PDS-Arm und 274 in den NACT-Arm randomisiert (Kehoe et al. 2015). Makroskopische Tumorfreiheit wurde in 17 % der Patientinnen im PDS-Arm und 39 % im IDS-Arm erreicht. Auch hier war die Gesamtüberlebensdauer ähnlich in beiden Kohorten mit 22,6 Monaten für PDS vs. 24,1 Monaten für IDS. Bei einer Betrachtung aller vorhandenen Studien zum Thema NACT liegt die durchschnittliche Komplettresektionsrate im NACT-Arm bei lediglich 42,6 %, sodass weniger als die Hälfte der Patientinnen mit NACT tumorfrei operiert wurden (Vergote et al. 2010, Kehoe et al. 2015, van der Burg et al. 1995, Rose et al. 2004, Onda et al. 2018, Rouzier et al. 2017, Fagotti et al. 2018). Im Vergleich dazu betrugen die Komplettresektionsraten im PDS-Arm beider Studien weniger als 20 %. Dies spricht jedoch für eine besondere Selektion der Patientinnen, welche durch eine fortgeschrittene Erkrankungssituation und folglich einer hohen Tumorlast häufig als inoperabel eingestuft wurden. Aufgrund der hohen Rate an inoperablen Patientinnen ist ein adäquater Vergleich zwischen NACT und PDS in diesen Studien nicht erfolgt.

Eine Studie, welche NACT vs. PDS bei operablen Patientinnen untersucht, ist die TRUST-Studie [20] (AGO Study Group 2019). Dabei handelt es sich um eine internationale, multizentrische, randomisierte Studie, welche 797 Patientinnen bis zum 31.05.2019 eingeschlossen hat. Dabei wurden Patientinnen mit einem primären, epithelialen Ovarialkarzinom FIGO IIIB–IV eingeschlossen, wenn sie einen guten American Society of Anaesthesiologists-(ASA‑)Score von ≤ 2, einen guten Eastern Cooperative Oncology Group-(ECOG‑)Status von ≤ 1 und eine adäquate Nieren- und Leberfunktion aufwiesen sowie nach Evaluation aller vorhandenen Informationen die Möglichkeit der kompletten Tumorentfernung bestand. Die Analysen sind noch ausstehend.

Zusammenfassung

  • Das OS und PFS von inoperablen Patientinnen mit NACT und IDS entsprechen einer nicht durchgeführten bzw. einer nicht erfolgreichen PDS.

Fazit

  • NACT sollte nur bei Patientinnen mit inoperablem Befund und im Einzelfall erwogen werden.
  • Der Einsatz von NACT bei operablen Patientinnen wird derzeit in der TRUST-Studie untersucht.

Als Erhaltungstherapie kommen der VEGF-Inhibitor Bevacizumab und/oder der PARP-Inhibitor Olaparib in Betracht. Die Effektivität von Olaparib als Erhaltungstherapie in der Primärsituation wurde in der SOLO-1-Studie [21] dargestellt, wobei 391 Patientinnen mit primärem, fortgeschrittenem (FIGO III oder IV), high-grade serösem oder endometrioidem Ovarial-, Peritoneal- oder Tubenkarzinom mit somatischer oder genetischer BRCA1-Mutation (BRCA1m) und/oder BRCA2- Mutation (BRCA2m) und komplettem (CR) oder partiellem (PR) Ansprechen auf die letzte platinhaltige Chemotherapie eingeschlossen wurden (Moore et al. 2018). Dabei konnte mit Olaparib das Risiko der Krankheitsprogression um 70 % gesenkt werden. So waren 60 % der Patienten nach dreijähriger Olaparib-Therapie progressionsfrei im Gegensatz zu lediglich 27 % der Patienten mit Placebo (HR für Krankheitsprogression oder Tod = 0,30; 95%-KI: 0,23–0,41 (p < 0,001). Auf dem ASCO-Kongress 2019 wurden nun mehrere Subanalysen der SOLO-1-Studie vorgestellt.

Eine Patientengruppe, die auf dem diesjährigen ASCO-Meeting in den Fokus rückte, waren die älteren und fragilen Patienten. Diese finden in den aktuellen Standards keine Erwähnung, sodass diese Patientengruppe nach Ermessen des behandelnden Arztes entweder mit der Standard-Kombinationstherapie Cb-Pa oder mit einer platinhaltigen Monotherapie behandelt wird. Zwar gibt es bereits zwei Studien, die zeigen, dass eine platinhaltige Monotherapie einer Kombinationstherapie unterlegen ist, jedoch handelt es sich dabei um Studien aus der Rezidivtherapie. Dies ist zum einen die OVAR-2.2-Studie, welche für die Kombination Platin/Pa einen Überlebensvorteil (HR: 0,82; 95%-KI: 0,69–0,97; p = 0,02) mit Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) um drei Monate im Vergleich zur platinhaltigen Monotherapie aufzeigte (13 vs. 10 Monate) (Parmar et al. 2003). Zum anderen wurde in der OVAR-2.5-Studie mit der Kombinationstherapie Cb/Gemcitabin eine Verlängerung des PFS um 2,8 Monate gegenüber einer platinhaltigen Monotherapie erreicht (8,6 vs. 5,8 Monate; HR: 0,72; 95%-KI: 0,58–0,90; p = 0,0031) (Pfisterer et al. 2006). Eine Studie für die Primärsituation wurde erstmalig auf dem diesjährigen ASCO vorgestellt.

Therapie bei älteren oder fragilen Patienten [22]

Die EWOC-1-Studie ist eine internationale, multizentrische, randomisierte Phase-II-Studie mit der Fragestellung, welches Chemotherapieregime bei älteren und vulnerablen Patientinnen die effektivste Therapieform darstellt. Eingeschlossen wurden Patientinnen ≥ 70 Jahre mit einem epithelialen, primären Ovarialkarzinom mit einem FIGO III/IV und einem Geriatric Vulnerability Score (GVS) ≥ 3. Der GVS wird ermittelt aus dem Albuminspiegel < 35 g/L, der Leukozytenzahl < 1 G/L, Acitivity of Daily Living- (ADL‑)Katz-Score < 6, Instrumental Acitivities of Daily Living-(IADL-Lawton‑)Score < 25 und Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) > 14.

Die 120 rekrutierten Patientinnen wurden in drei Therapiearme randomisiert:

  • Arm A (n = 40): dreiwöchentliche Kombinationstherapie mit Cb AUC 5–6 + Pa 175 mg/m2 q21
  • Arm B (n = 40): dreiwöchentliche Monotherapie mit Cb AUC 5–6 q21
  • Arm C (n = 40): wöchentliche Kombinationstherapie mit Cb AUC 2 + Pa 60 mg/m2 d1, 8, 15 q28

Als primärer Endpunkt wurde die Durchführbarkeit der Therapie festgelegt, welche definiert wurde als die Durchführbarkeit von sechs Chemotherapiezyklen ohne Progression oder Abbruch aufgrund von Nebenwirkungen oder Tod.

Ergebnisse

Die Charakteristika der Patientinnen waren in allen drei Armen ausgeglichen: Das mediane Alter betrug A: 70, B: 82, C: 80 Jahre, Patientinnen mit ECOG ≥ 2 waren in A: 50 %, B: 50 %, C: 47 % vorhanden, FIGO-Stadium IV lag in A: 32 %, B: 37 %, C: 27 % vor. Die PDS wurde in A: 65 %, B: 72 %, C: 70 % durchgeführt und eine makroskopische Tumorfreiheit in A: 7 %, B: 5 %, C: 7 % erreicht. Hauptgründe für einen Therapieabbruch waren Nebenwirkungen (A: 20 %, B: 15 %, C: 22,5 %; p = 0,771) und Progression der Erkrankung (A: 7,5 %, B: 30 %, C: 2 %, p = 0,004). Das mediane PFS war für die Cb-Monotherapie deutlich kürzer verglichen mit den Kombinationstherapien. So betrug das mediane PFS für Arm A 12,5 Monate (95%-KI: 10,3–15,3), Arm B 4,8 Monate (95%-KI: 3,8–15,3) und Arm C 8,3 Monate (95%-KI: 6,6–15,3), p < 0,001 (Abb. 2–2 ). Dasselbe Ergebnis zeigte sich für das OS, wobei das mediane OS für Arm A zu diesem Zeitpunkt noch nicht erreicht (NR) wurde: Arm A NR (21–32; HR: 1 [Ref], 95%-KI), Arm B 7,4 Monate (5,3–32,2; HR: 2,79; 95%-KI: 1,57–4,96) und Arm C 17,3 Monate (10,8–32,2; HR: 1,6; 95%-KI: 0,88–2,92; p = 0,001 (Abb. 2–3 ).

Zusammenfassung

  • Ältere und vulnerable Patientinnen mit Cb-Monotherapie haben eine deutlich schlechtere Prognose verglichen mit einwöchigen oder dreiwöchigen Kombinationstherapien.
  • Dieses Ergebnis wurde ebenfalls in den besonders vulnerablen Patientinnengruppen mit GCS 4 und 5 beobachtet.

Fazit

  • Älteren und vulnerablen Patientinnen mit primärem Ovarialkarzinom sollte eine Kombinationstherapie mit Cb und Pa angeboten werden.
  • Die Hürde zur Durchführung einer Cb-Monotherapie sollte deutlich hochgesetzt werden.

Subanalysen der SOLO-1-Studie [23]

1. Subanalyse zu den häufigsten Nebenwirkungen

Die erste Subanalyse von Colombo et al. (2019) untersuchte die häufigsten Nebenwirkungen (NW), welche in der SOLO-1-Studie unter Olaparib-Therapie auftraten. Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählten Übelkeit, Erbrechen, Fatigue und Anämie.

Diese traten bereits innerhalb der ersten drei Monate auf und dauerten durchschnittlich weniger als zwei Monate an (Tab. 3-1). Eine Ausnahme hiervon stellte die Fatigue dar, welche deutlich länger mit 3,48 Monaten anhielt. Es folgte die Anämie mit einer Dauer von 1,87 Monaten, Übelkeit mit 1,41 Monaten, Neutropenie mit 0,76 Monaten und Erbrechen mit lediglich 0,07 Monaten (Tab.2-1).

Tabelle 2-1 Zusammenfassung des Auftretens der häufigsten nicht hämatologischen Nebenwirkungen (NW) unter Olaparib-Therapie

Nicht hämatologische NW Übelkeit Fatigue/Asthenie Erbrechen
Olaparib Placebo Olaparib Placebo Olaparib Placebo
Pat. mit NW (alle Grade), n (%) 201 (77) 49 (38) 165 (63) 54 (42) 104 (40) 19 (15)
medianer Zeitraum bis Eintritt der NW (Monate) 0,13 (0,03– 21,49) 0,69 (0,03–17,51) 0,72 (0,03– 33,91) 1,54 (0,03–20,24) 1,46 (0,03– 20.60) 1,94 (0,03– 21,91)
Pat. mit Abklingen der NW (alle Grade), n (%) 194 (75) 47 (36) 126 (48) 44 (34) 101 (39) 19 (15)
mediane Dauer der NW (Monate) 1,41 0,43 3,4 2,30 0,07 0,03

Obwohl die Übelkeit im Verlauf abnahm und daher keine kumulativen Effekte zu erwarten sind, handelt es sich dennoch um eine langfristig bestehende Problematik. Nach zwei Jahren klagten noch immer ca. 20 % der Patientinnen über Übelkeit (Abb. 2–4). Dosisreduktionen wurden in ca. 30 % der Patientinnen durchgeführt mit Reduktion auf 250 mg bzw. 200 mg zweimal täglich. Eine Pausierung der Olaparib-Therapie war nur vereinzelt notwendig.

Zusammenfassung

  • Die häufigsten NW sind Übelkeit, Erbrechen, Fatigue, Anämie und Neutropenie.
  • Die NW treten innerhalb der ersten drei Monate auf und dauern durchschnittlich weniger als zwei Monate an.
  • Die Fatigue hält deutlich länger an mit einer medianen Dauer von 3,48 Monaten.
  • Die NW führen nur selten zu Dosisreduktionen oder Therapie- abbrüchen.

Fazit

  • Patientinnen müssen ausführlich über die Art und Dauer der NW aufgeklärt werden.
  • Eine begleitende supportive Therapie muss bei Auftreten der NW eingeleitet werden.

2. Subanalyse zum BRCA-Status [24]

Friedlander et al. (2019) untersuchten in einer Subanalyse der SOLO-1-Studie die Effektivität von Olaparib in Abhängigkeit vom BRCA1- und BRCA2-Mutationsstatus. Von 391 randomisierten Patientinnen, wiesen 282 Patientinnen eine BRCA1m (72 %), 106 Patientinnen eine BRCA2m (27 %) und drei Patientinnen (1 %) eine Mutation in beiden Genen auf. Zwei Patientinnen im Olaparib-Arm hatten eine somatische BRCAm, wohingegen alle anderen eine genetische BRCAm trugen. Nach einem Follow-up von ca. 41 Monaten wurde eine Progression der Erkrankung bei 155 BRCA1m-Patientinnen (55 %), 43 BRCA2m-Patientinnen (41 %) und keiner BRCA1/2m- Patientin nachgewiesen. Das mediane PFS betrug für die BRCA1m- Kohorte 41,4 Monate (vs. 13,8 Monate mit Placebo, HR: 0,41 [0,30-0,56]). Das PFS der BRCA2m-Kohorte wurde zum Zeitpunkt der Subanalyse noch nicht erreicht, jedoch spricht das HR von 0,20 für einen höheren Effekt als bei BRCA1m (HR: 0,20 [0,10-0,537]) (Abb. 3–5). Der Anteil an progressionsfreien Patientinnen unter Olaparib-Therapie nach ein, zwei und drei Jahren betrug bei BRCA1m 86 %, 69 % und 53 % (vs. 52 %, 36 % und 26 % mit Placebo) und bei BRCA2m 92 %, 85 % und 80 % (vs. 50 %, 32 % und 29 % mit Placebo) (Abb. 2–5a u. b ).

Zusammenfassung

  • Eine signifikante Verlängerung des PFS durch Olaparib wurde in allen Patientinnen mit BRCAm nachgewiesen.
  • Patientinnen mit BRCA2m scheinen von einer Olaparib-Therapie mehr zu profitieren als BRCA1m-Patientinnen.

Fazit

  • Die Subanalyse öffnet neuen Raum für weitere Studien. Insbesondere muss die Diskrepanz zu den Studien der Rezidivtherapie, in welchen sich kein Unterschied zwischen BRCA1m und BRCA2m gezeigt hat, näher untersucht werden.
  • Aufgrund der bestehenden Diskrepanz hat die Subanalyse aktuell keine Auswirkung auf die Praxis.

3. Subanalyse über Einfluss von Zeitpunkt der Operation, Tumorrest und Ansprechen auf die Chemotherapie [25]

Die Subanalyse von Mathews et al. (2019) untersuchte die Wirksamkeit von Olaparib abhängig vom Zeitpunkt der Debulking-Operation, vom Tumorrest und dem Ansprechen auf die vorangegangene Chemotherapie. Von den 260 Patientinnen unter Olaparib-Therapie erhielten 63 % eine PDS und 35 % der Patientinnen eine IDS. Dabei konnte in 76 % der Patientinnen eine Tumorfreiheit erreicht werden, während 21 % einen Tumorrest behielten. 74 % der Patientinnen sprachen komplett und 26 % partiell auf die platinhaltige Chemotherapie an. In der Subanalyse konnte gezeigt werden, dass eine Therapie mit Olaparib generell das PFS unabhängig vom Zeitpunkt der Operation, dem Tumorrest und dem Ansprechen auf die Chemotherapie verbessert. Bezüglich des Operationszeitpunktes konnte festgestellt werden, dass Patientinnen mit PDS ein deutlich besseres PFS mit Olaparib aufwiesen als mit Placebo (NR vs. 15,3; HR: 0,31; [0,21–0,46] 95%-KI). Gleiches wurde für die IDS beobachtet (33,6 vs. 9,8 Monate; HR: 0,37; [0,24–0,58] 95%-KI). Weiterhin wiesen Patientinnen mit makroskopischer Tumorfreiheit ein besseres PFS mit Olaparib als mit Placebo auf (NR vs. 15,3 Monate; HR: 0,33; [0,23–0,46] 95%-KI). Gleiches zeigte sich bei Patientinnen mit postoperativem Tumorrest (29,4 vs. 11,3 Monate; HR: 0,44; [0,25–0,77] 95%-KI). Dabei fiel auf, dass sogar Patientinnen mit verbliebenem Tumorrest und Olaparib eine bessere Prognose aufwiesen als Patientinnen ohne Tumorrest und Placebo (Abb. 2–6 ). Die beste Prognose hatten jedoch Patientinnen ohne Tumorrest und mit Olaparib (Abb. 2–7 ).

Bezüglich des Ansprechens auf die Chemotherapie hatten Patientinnen mit CR eine bessere Prognose mit Olaparib als mit Placebo (NR vs. 15,3 Monate; HR: 0,34; [0,24–0,47] 95%-KI). Gleiches zeigte sich bei Patientinnen mit PR (30,9 vs. 8,4 Monate; HR 0,31; [0,18–0,52] 95%-KI). Ähnlich wie beim Tumorrest, wiesen Patientinnen mit PR und Olaparib eine bessere Prognose auf als Patientinnen mit CR und Placebo.

Schlussfolgerung

  • Olaparib verbessert das PFS unabhängig vom Zeitpunkt der Operation, dem Tumorrest und dem Ansprechen auf die Chemotherapie.
  • Olaparib gleicht nicht die Operation aus. Es besteht eine starke Synergie zwischen der chirurgischen und medikamentösen Therapie, da das PFS unter Olaparib-Therapie und makroskopischer Tumor-freiheit deutlich besser war als mit verbliebenem Tumorrest. Eine erfolgreiche Operation ist somit essenzieller Bestandteil der Therapie.

ESMO 2019: Aktuelle Ergebnisse zur Erhaltungstherapie

Auf dem ESMO 2019 wurden drei Studien zur Erhaltungstherapie vorgestellt, die alle im New England Journal of Medicine publiziert wurden:

  • PAOLA-1/ENGOT-ov25-Studie mit der Evaluation von Olaparib mit der Standard-Kombination Paclitaxel/Carboplatin + Bevacizumab bei Patientinnen mit und ohne BRCA-Mutationen (Ray-Coquard et al. 2019) [26]
    • In diese Studie wurden insgesamt 806 Patientinnen mit Ovarialkarzinomen im Stadium III oder IV und einem partiellen oder kompletten Ansprechen auf eine platinbasierte Chemotherapie und Bevacizumab eingeschlossen. Die Patientinnen mussten mindestens drei Zyklen Bevacizumab gehabt haben. Nach Abschluss der Chemotherapie erhielten die Patientinnen zu der routinemäßigen Bevacizumab- Erhaltungstherapie zusätzlich entweder Olaparib oder Placebo. Das mediane PFS für die gesamte Population lag bei 22,1 Monaten im Olaparib-Arm versus 16,6 Monaten in der Placebo-Gruppe (HR = 0,59; 95%-KI: 0,49–0,72; p < 0,0001). Bei den Subgruppen der Patientinnen mit einer BRCA-Mutation (HR = 0,31) sowie bei Patientinnen mit homologer Rekombinationsreparaturdefizienz (HR = 0,33) lag der PFS-Vorteil mit 37,2 Monaten noch höher.
  • Die PRIMA-Studie evaluierte die Erhaltungstherapie mit Niraparib nach Abschluss der Erstlinien-Chemotherapie und einem klinischen Ansprechen (CR/PR) oder einem serologischen Ansprechen (Abfall CA 125 um 90 %) bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom Stadium FIGO IV oder FIGO III mit postoperativem Tumorrest (González Martín et al. 2019) [27]
    • Für die Gesamtpopulation konnte die Hinzunahme des PARP-Inhibitors das PFS von 8,2 auf 13,8 Monate signifikant verlängern begleitend zur Chemotherapie. In der Kohorte mit homologer Rekombinationsdefizienz lag das PFS doppelt so hoch wie im Placebo-Arm (21,9 Monate vs. 10,4 Monaten).
  • Die VELIA/GOG-3005-Studie untersuchte in einer dreiarmigen Studien die Gabe von Veliparib parallel zur Chemotherapie oder/und dann als Erhaltungstherapie fortgesetzt (Coleman et al. 2019) [28]
    • Auch in dieser Studie wurde im Gesamtkollektiv das PFS signifikant verlängert.

Fazit und Ausblick

Da die drei oben genannten Studien in ihren Selektionskriterien und den Studiendesigns sehr unterschiedlich sind, ist ein direkter Vergleich nicht möglich. Unabhängig hiervon zeigen Sie übereinstimmend den hohen Wert der PARP-Therapien auch in der Erstlinientherapie des high-grade Ovarialkarzinoms – und zwar sowohl bei Patientinnen mit als auch ohne BRCA-Mutation. Ein geeigneter Prädiktor für die Identifikation von Patientinnen, die nicht von einem PARP-Inhibitor profitieren können, fehlt leider noch, da auch die Bestimmung der HRD (Defizienz der homologen Reparationsprozesse) zwar Patientinnen mit einer höheren Wirkwahrscheinlichkeit beschreiben konnte, versagte aber bei der Identifikation der Subgruppe, die nicht von PARP-Inhibition profitiert – zumindest in der PRIMA-Studie. Die aktuellen Studien der AGO-und NOGGO werden den Stellenwert der PARP-Therapien noch besser definieren lassen.

Literatur

  • AGO Study Group. Trial on Radical Upfront Surgery in Advanced Ovarian Cancer (TRUST) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02828618 [Zugriff am 13.08.2019].
  • Coleman RL, Fleming GF, Brady MF, Swisher E, Steffensen KD, Friedlander M, Okamoto A, Moore K, Ben-Baruch N, Werner TL, Oaknin A, Nam J, Leath III CA, Nicum S, Cella D, Sullivan DM, Ansell PJ, Dinh M, Aghajanian C, Bookman MA. VELIA/GOG-3005: Integration of veliparib (V) with front-line chemotherapy and maintenance in women with high-grade serous carcinoma of ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal origin (HGSC). Presented at: ESMO Congress 2019, Barcelona, Spain, September 27 to October 1, 2019. Presented at: ESMO Congress 2019, Barcelona, Spain, September 27 to October 1, 2019. #LBA3z.
  • Colombo N, Moore KN, Scambia G, Oaknin A, Friedlander M, Lisyanskaya AS, Floquet A, Leary A, Sonke GS, Gourley C, Banerjee SN, Oza AM, González-Martín A, Aghajanian C, Bradley WH, Kim J-W, Lowe ES, Bloomfield R, Disilvestro P. Adverse events (AEs) with maintenance olaparib in newly diagnosed patients (pts) with advanced ovarian cancer (OC) and a BRCA mutation (BRCAm): Phase III SOLO1 trial. J Clin Oncol 2019; 37(15_suppl): 5539.
  • Colombo N, Sessa C, du Bois A, Ledermann J, McCluggage WG, McNeish I, Morice P, Pignata S, Ray-Coquard I, Vergote I, Baert T, Belaroussi I, Dashora A, Olbrecht S, Planchamp F, Querleu D. ESMO-ESGO consensus conference recommendations on ovarian cancer: pathology and molecular biology, early and advanced stages, borderline tumours and recurrent diseasedagger. Ann Oncol 2019; 30(5): 672–705.
  • Fagotti A, Vizezielli G, Ferrandina G, Fanfani F, Gallotta V, Chiantera V, Costantini B, Margariti PA, Alletti SG, Cosentino F, Tortorella L, Scambia G. Survival analyses from a randomized trial of primary debulking surgery versus neoadjuvant chemotherapy for advanced epithelial ovarian cancer with high tumor load (SCORPION trial). J Clin Oncol 2018; 36 (15_suppl): 5516.
  • Falandry C, Savoye A-M, Stefani L, Tinquaut F, Lorusso D, Herrstedt J, Bourbouloux E, Floquet A, Brachet P-E, Zannetti A, Mouret-Reynier M-A, Sverdlin R, D‘hondt V, Guillem O, Cojocarasu O, Venat-Bouvet L, Rousseau F, Lortholary A, Pujade-Lauraine E, Freyer G. EWOC-1: A randomized trial to evaluate the feasibility of three different first-line chemotherapy regimens for vulnerable elderly women with ovarian cancer (OC): A GCIG-ENGOT-GINECO study. J Clin Oncol 2019; 37(15_suppl): 5508.
  • Friedlander M, Moore KN, Colombo N, Scambia G, Kim B-G, Ana Oaknin A, Lisyanskaya AS, Floquet A, Leary A, Sonke GS, Gourley C, Banerjee SN, Oza AM, González-Martín A, Aghajanian C, Bradley WH, Lowe ES, Bloomfield R, Disilvestro P. Efficacy of maintenance olaparib for newly diagnosed, advanced ovarian cancer patients (pts) by BRCA1 or BRCA2 mutation in the phase III SOLO1 trial. J Clin Oncol 2019; 37(15_suppl): 5551.
  • González Martín A, Pothuri B, Vergote IB, Christensen RD, Graybill W, Mirza MR, McCormick C, Lorusso D, Hoskins P, Freyer G, Backes F, Baumann K, Redondo A, Moore RG, Vulsteke C, O‘Cearbhaill RE, Lund B, Li Y, Gupta D, Monk BJ. Niraparib treatment in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer (OC). Presented at: ESMO Congress 2019, Barcelona, Spain, September 27 to October 1, 2019.#LBA1.
  • Kehoe S, Hook J, Nankivell M, Jayson GC, Kitchener H, Lopes T, Luesley D, Perren T, Bannoo S, Mascarenhas M, Dobbs S, Essapen S, Twigg J, Herod J, McCluggage G, Parmar M, Swart AM. Primary chemotherapy versus primary surgery for newly diagnosed advanced ovarian cancer (CHORUS): an open-label, randomised, controlled, non-inferiority trial. Lancet 2015; 386(9990): 249–57.
  • Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft DK, AWMF). S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge maligner Ovarialtumoren, Langversion 3.0, AWMF-Registernummer: 032/035OL. Im Internet unter: https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/ovarialkarzinom (zuletzt aufgerufen am 23.06.2019).
  • Mathews CA, Moore KN, Colombo N, Scambia G, Kim B-G, Oaknin A, Friedlander M, Lisyanskaya AS, Floquet A, Leary A, Sonke GS, Gourley C, Banerjee SN, Oza AM, González-Martín A, Aghajanian C, Bradley WH, Lowe ES, Bloomfield R, Disilvestro P. Maintenance olaparib after platinum-based chemotherapy in patients (pts) with newly diagnosed advanced ovarian cancer (OC) and a BRCA mutation (BRCAm): Efficacy by surgical and tumor status in the Phase III SOLO1 trial. J Clin Oncol 2019; 37(15_suppl): 5541.
  • Moore K, Colombo N, Scambia G, Kim B-G, Oaknin A, Friedlander M et al. Maintenance olaparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer. N Engl J Med 2018; 379: 2495–505.
  • Onda T, Satoh T, Saito T, Kasamatsu T, Nakanishi T, Takehara K, Miyamoto K, Wakabayashi M, Okamoto A, Ushijima K, Kobayashi H, Kawana K, Yokota H, Takano M, Omatsu K, Watanabe Y, Yamamoto K, Yaegashi N, Kamura T, Yoshikawa H, Japan Clinical Oncology Group. Comparison of survival between upfront primary debulking surgery versus neoadjuvant chemotherapy for stage III/IV ovarian, tubal and peritoneal cancers in phase III randomized trial: JCOG0602. J Clin Oncol 2018; 36(15_suppl): 5500.
  • Parmar MK, Ledermann JA, Colombo N, du Bois A, Delaloye JF, Kristensen GB, Wheeler S, Swart AM, Qian W, Torri V, Floriani I, Jayson G, Lamont A, Trope C. Paclitaxel plus platinum-based chemotherapy versus conventional platinum-based chemotherapy in women with relapsed ovarian cancer: the ICON4/AGO-OVAR-2.2 trial. Lancet 2003; 361(9375): 2099–106.
  • Pfisterer J, Plante M, Vergote I, du Bois A, Hirte H, Lacave AJ et al. Gemcitabine plus carboplatin compared with carboplatin in patients with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer: an intergroup trial of the AGO-OVAR, the NCIC CTG, and the EORTC GCG. J Clin Oncol 2006; 24(29): 4699–707.
  • Ray-Coquard IL, Pautier P, Pignata S, Pérol D, González-Martín A, Sevelda P, Fujiwara K, Vergote IB, Colombo N, Mäenpää J. Selle F, Sehouli J, Lorusso D, Guerra Alia EM, Lefeuvre-Plesse C, Canzler U, Lortholary A, Marmé F, Pujade-Lauraine E, Harter P. Phase III PAOLA-1/ENGOT-ov25 trial: Olaparib plus bevacizumab (bev) as maintenance therapy in patients (prs) with newly diagnosed, advanced ovarian cancer (OC) treated with platinum-based chemotherapy (PCh) plus bev. Presented at: ESMO Congress 2019, Barcelona, Spain, September 27 to October 1, 2019. #LBA2_PR.
  • Reuss A, du Bois A, Harter P, Fotopoulou C, Sehouli J, Aletti G, Guyon F, Greggi S, Mosgaard BJ, Reinthaller A, Hilpert F, Schade-Brittinger C, Chi DS, Mahner S. TRUST: Trial of Radical Upfront Surgical Therapy in advanced ovarian cancer (ENGOT ov33/AGO-OVAR OP7). Int J Gynecol Cancer 2019. pii: ijgc-2019-000682. doi: 10.1136/ijgc-2019-000682. [Epub ahead of print]
  • Rose PG, Nerenstone S, Brady MF, Clarke-Pearson D, Olt G, Rubin SC, Moore DH, Small JM. Secondary surgical cytoreduction for advanced ovarian carcinoma. N Engl J Med. 2004; 351(24): 2489–97.
  • Rouzier R, Gouy S, Selle F, Lambaudie E, Floquet A, Fourchotte V, Pomel C, Colombo PE, Kalbacher E, Martin-Francoise S, Fauvet R, Follana P, Lesoin A, Lecuru F, Ghazi Y, Dupin J, Chereau E, Zohar S, Cottu P, Joly F. Efficacy and safety of bevacizumab-containing neoadjuvant therapy followed by interval debulking surgery in advanced ovarian cancer: Results from the ANTHALYA trial. Eur J Cancer 2017; 70: 133–42.
  • Tsibulak I, Zeimet AG, Marth C. Hopes and failures in front-line ovarian cancer therapy. Crit Rev Oncol Hematol 2019; 143: 14–9.
  • Van der Burg ME, van Lent M, Buyse M, Kobierska A, Colombo N, Favalli G, Lacave AJ, Nardi M, Renard J, Pecorelli S. The effect of debulking surgery after induction chemotherapy on the prognosis in advanced epithelial ovarian cancer. Gynecological Cancer Cooperative Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer. N Engl J Med 1995; 332(10): 629–34.
  • Vergote I, Tropé CG, Amant F, Kristensen GB, Ehlen T, Johnson N, Verheijen RH, van der Burg ME, Lacave AJ, Panici PB, Kenter GG, Casado A, Mendiola C, Coens C, Verleye L, Stuart GC, Pecorelli S, Reed NS. Neoadjuvant Chemotherapy or Primary Surgery in Stage IIIC or IV Ovarian Cancer. N Engl J Med 2010; 363(10): 943–53.

Second-Line-Therapie des Ovarialkarzinoms

  • Autoren: J. Sehouli, R. Armbrust

Einleitung

Trotz großer Fortschritte in der Primärtherapie des Ovarialkarzinoms, welches sich bei Erstdiagnose in ungefähr 75 % der Fälle bereits im Stadium III–IV befindet, kommt es bei etwa zwei Drittel aller Betroffenen zu einem Rezidiv oder einer Tumorprogression.

Das Ovarialkarzinomrezidiv stellt eine der schwierigsten Krankheitssituationen in der Gynäkologischen Onkologie dar, da der Großteil der Patientinnen ein weiteres Rezidiv bzw. eine Progression erfährt und damit die Erkrankung als lebensbegleitend einzustufen ist. Aufgrund verbesserter Rezidivtherapien und besonders aufgrund der Einführung der Erhaltungstherapien mit PARP-Inhibitoren haben sich aber die Langzeitüberlebensergebnisse erheblich verbessern können. Die Ergebnisse der DESKTOP-III-Studie über den Stellenwert der Operation beim ersten platinsensitiven Ovarialkarzinomrezidiv zeigten einen signifikanten Vorteil im progressionsfreien Überleben bei erreichter makroskopischer Tumorfreiheit. Ob dieser Benefit sich auch im Gesamtüberleben übersetzten lässt, wird die finale Analyse Ende dieses Jahres des primären Studienziels zeigen.

Das Wissen zur Tumorbiologie wächst weiterhin rasant. So betreten wir nun auch beim Ovarialkarzinomrezidiv in gewisser Hinsicht „wissenschaftliches Neuland“, da Erkenntnisse aus älteren Studien nur noch eingeschränkt in die aktuelle Studienlage eingebaut werden können, weil diese z. B. nicht zwischen Low-grade- und High-grade-Karzinomen unterschieden haben und auch die BRCA-Positivität bzw. BRCAness nicht berücksichtigt wurde. Neuere Studien differenzieren zudem zwischen muzinösen, low-grade und high-grade Karzinomen und Frühstadien von fortgeschrittenen Tumorstadien.

Außerdem hat sich der Terminus platinsensitiv und platinresistent komplett neu definiert und die ehemalige zeitlichen Grenze von sechs Monaten wurde aufgehoben. Neuere Studien versuchen aus praktischen Gründen eine Grenze von drei Monaten zu nutzen, auch wenn dies wissenschaftlich sich so nicht legitimieren lässt. Als Therapieentscheidungskriterien sollten aber zudem der Ausgangsstatus der Erstbehandlung mit und ohne Erhaltungstherapie (u. a. Anzahl der Vortherapien, BRCA-Status, postoperativer Rest, Verlauf des Tumormarkers, radiologische Befunde, Symptomdruck, Nebenwirkung und Nierenfunktion, Toleranz) Berücksichtigung finden.

Mit diesem genannten Wissenszuwachs und den neu zugelassenen Substanzen der besonders von der AGO und NOGGO durchgeführten Studien ergeben sich oft neue Therapie- aber auch Studienkonzepte in dieser komplexen Erkrankungssituation. Mit Spannung wurden daher auf dem ASCO 2019 Ergebnisse chemotherapiefreier Therapieregimen erwartet, entweder als Monotherapie, z. B. mit Olaparib, oder auch die Kombination aus dem PARP-Inhibitor Niraparib und einer antiangiogenetischen Substanz (Bevacizumab).

Therapieziele, Patientinnenpräferenz, Therapieentscheidungsprozess

Insbesondere der Einfluss der Therapien auf Quality-of-life-Parameter spielt dabei eine maßgebliche Rolle. Wir wissen bereits, dass bei vielen Patientinnen in der Rezidivsituation neben Defäkationsproblemen vor allem auch Schmerzen sehr häufig auftreten und oft führende Symptome darstellen. In Chicago wurden 2018 dazu zwei Analysen der NOGGO zum prognostischen Stellenwert eines neuen QoL-Scores und der Schmerzsymptomatik für die Rezidivsituation vorgestellt (Sehouli et al. 2018, Woopen et al. 2018). Dies unterstreicht die Notwendigkeit der supportiven Therapien neben der medikamentösen.

Aktuelle Therapieempfehlungen gemäß der S3-Leitlinie (Leitlinienprogramm Onkologie 2016) in der Rezidivsituation sind in Tabelle 2–1 zusammengefasst.

Tabelle 2-1 Systemische Rezidivtherapie (modifiziert nach der aktuellen S3-Leitlinie: Leitlinienprogramm Onkologie 2019)

Platinresistentes Rezidiv Platinsensitives Rezidiv

Ergebnisse des ASCO-Kongresses 2019

Auf dem Kongress der American Society of Clinical Oncology (ASCO) wurden 2019 vor allem Studien zur medikamentösen Therapie in der Rezidivsituation und insbesondere mögliche chemotherapiefreie Regimen präsentiert.

Aktuelle Ergebnisse zu Monotherapien mit PARP-Inhibitoren

Das Enzym Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP) ist zuständig für die Reparatur von DNA-Einzelstrangbrüchen während der Zellteilung. Die Inhibition von PARP kann aber zu einer Akkumulation von DNA-Einzelstrangbrüchen und deren weiterer Replikation führen. Die homologe Rekombination (HR) ist dabei ein universeller biologischer Reparaturmechanismus von potenziell „gefährlichen“ Dopplerstrangbrüchen. Ist dieser Mechanismus verändert, so ist die DNA- Reparatur fehlerhaft und das Risiko, dass ein Karzinom entsteht, erhöht. Solche Defekte der DNA-Reparaturmechanismen („homologous recombinant deficiencies“, HRD), insbesondere BRCA1/2 betreffende, finden sich bei ungefähr 50 % aller Patientinnen mit einem serösen High-grade-Ovarialkarzinom. Sobald ein Defekt in der HR vorliegt, zeigen PARPi ihre Wirksamkeit.

Aktuell sind in der Rezidivtherapie des Ovarialkarzinoms drei PARP-Inhibitoren zugelassen: Olaparib (Lynparza®), Niraparib (Zeluja®) und Rucaparib (Rubraca®). Die Zulassungen beziehen sich jeweils auf die entsprechenden Daten der SOLO-2-Studie mit Olaparib, der NOVA-Studie mit Niraparib und der ARIEL-3-Studie mit Rucaparib. Grundsätzlich haben alle drei Medikamente eine vergleichbare Wirksamkeit auf das PFS, mit allerdings unterschiedlichen Nebenwirkungsprofilen.

Bereits 2018 wurden die Daten der QUADRA-Studie vorgestellt (Moore et al. 2018). Hier wurde im Rahmen einer single-arm Phase-II-Studie die Effektivität und Sicherheit von Niraparib als alleinige Therapie (300 mg per os 1 × tgl. alle 28 d) bei Patientinnen mit Rezidiv eines high-grade serösen Ovarialkarzinoms und drei oder mehr vorherigen Chemotherapie-Linien untersucht. Die Patientinnen waren dabei massiv vorbehandelt: Die Studie konnte sowohl ihren primären Endpunkt erreichen als auch eine Aktivität einer Niraparib-Monotherapie nachweisen. Die Dauer der beobachteten Response lag hier bei 9,2 bzw. 9,4 Monaten.

Auf dem diesjährigen ASCO wurden daher mit Spannung die Ergebnisse der SOLO-3-Studie erwartet: Es handelte sich hierbei um eine prospektiv randomisierte zweiarmige Phase-III-Studie bei Rezidivpatientinnen mit nachgewiesener BRCA-Keimbahnmutation sowie einem therapiefreien Intervall nach Platin (TFIp) von mehr als zwölf Monaten. Verglichen wurde eine Olaparib-Monotherapie (300 mg) sowie eine nicht platinbasierte Chemotherapie (pegyliertes lipposomales Doxorubicin, Paclitaxel, Gemcitabin, Topotecan). Es zeigte sich in der Analyse ein beeindruckender Effekt: Sowohl die Gesamtansprechrate als auch der primäre Endpunkt sowie das PFS als sekundärer Endpunkt waren signifikant höher bzw. verlängert in der Gruppe der mit Olaparib behandelten Patientinnen (Abb. 2–8a u. b , Abb. 2–9 ).

Dabei wurden zunächst keine weiteren schweren Nebenwirkungen, als von PARPi bisher bekannt, beobachtet. Im Arm der mit Chemotherapie behandelten Patientinnen war die Wahrscheinlichkeit, aufgrund unerwünschter Nebenwirkungen die Therapie zu beenden, sogar doppelt so hoch. Es sollte aber auch angemerkt werden, dass es sich um zum Teil massiv vorbehandelte Patientinnen handelte.

In diesem Zusammenhang konnte in einer weiteren Studie auf dem ASCO 2019 die Wirksamkeit einer alleinigen PARPi-Monotherapie bei stark vorbehandelten Patientinnen nachgewiesen werden, hier in der besonders herausfordernden Situation der platinresistenten Ovarialkarzinomrezidive: Die prospektiv randomisierte Phase-II-Studie CLIO untersuchte die Effektivität einer Olaparib-Monotherapie im Vergleich zu einer Chemotherapie basierend auf der individuellen Entscheidung des behandelnden Arztes. Die insgesamt 100 eingeschlossenen Patientinnen hatten im median drei bzw. vier Linien vorheriger Chemotherapie, interessanterweise auch 16 % der Patientinnen mit einem PARP-Inhibitor. Zu erwähnen im Zusammenhang mit dieser Studie aber unbedingt, dass es eine signifikante Imbalance zugunsten des Olaparib-Armes in Bezug auf eine BRCA-Mutation gab: 21 % der Olaparib-Patientinnen hatten eine nachgewiesene Keimbahn- oder somatische Mutation im Gegensatz zu lediglich 3 % im Chemotherapie-Arm. In Bezug auf das progressionsfreie Überleben konnte hier kein signifikanter Vorteil beschrieben werden. Nichtsdestotrotz konnte eine bessere Ansprechrate von 18 % im Vergleich zu 6 % detektiert werden, in der Subgruppe der BRCA-mutierten Patientinnen war dieser Effekt unter Olaparib-Therapie, wie allerdings zu erwarten, mit 36 % noch stärker ausgeprägt.

Ist eine Kombination aus Antiangiogenese und PARP-Inhibition sinnvoll?

Pignata et al. präsentierten bereits 2018, dass ein signifikant verlängertes PFS durch eine sogenannte Bevacizumab-Rechallenge eine sinnvolle und gut verträgliche Therapie in der Rezidivsituation darstellen kann. Im gleichen Jahr konnte auch die auf dem ESMO 2018 präsentierte AGO-2.21-Studie einen Vorteil im PFS bei erneutem Einsatz von Bevacizumab, hier in Kombination mit Carboplatin und pegyliertem liposomalem Doxorubicin zeigen. Im Zusammenhang mit den bereits beschriebenen Effekten der PARP-Inhibitoren stellt sich allerdings im klinischen Alltag ein Dilemma dar. Mit sehr großer Spannung wurden daher die Daten der AVANOVA-2-Studie auf dem ASCO 2019 in Chicago erwartet. Mansoor Mirza von ENGOT und der NSGO präsentierte die Daten dieser interessanterweise erneuten Chemotherapie-Regime-freien Phase-II-Studie, welche die Kombination aus Bevacizumab und Niraparib mit einer alleinigen Niraparib-Therapie verglich.

Insgesamt wurden 97 Patientinnen eingeschlossen mit ein bis zwei vorherigen Therapielinien und einem TFI von mindestens sechs Monaten und unabhängig vom BRCA-Mutationsstatus. Die Ergebnisse waren ebenso überraschend wie beeindruckend: Es zeigte sich ein signifikant verlängertes PFS in der Gruppe der Patientinnen, die mit der Kombination aus Bevacizumab und Niraparib behandelt wurden, und zwar unabhängig vom HRD-Status oder dem chemotherapiefreien Intervall. Die Therapie wurde auch insgesamt sehr gut toleriert mit vergleichsweise wenig nebenwirkungsbedingten Therapieabbrüchen und ohne Effekt auf die QoL-Parameter. Wie zu erwarten, kam es zu etwas mehr kardiovaskulären Nebenwirkungen in dem Kombinationsarm mit Bevacizumab, welche aber gut kontrollierbar waren.

Eine entsprechende Phase-III-Studie befindet sich aktuell in Planung, in dem der Vergleich zur „Standardtherapie“ untersucht werden soll.

Updates zu Immuntherapie

In den letzten Jahren hat die Bedeutung von Therapien mit immunologischen Ansätzen beim Ovarialkarzinom deutlich zugenommen. Vor allem die sogenannten Checkpoint-Inhibitoren erlangen dabei immer größere Bedeutung. Auf dem letztjährigen ASCO wurde die mit Spannung erwarteten Daten der KEYNOTE-100-Studie präsentiert, die eher ein gemischtes Ergebnis erbrachte: Es konnte zwar erneut eine antitumorale Aktivität des Checkpoint-Inhibitors Pembrolizumab beim Ovarialkarzinomrezidiv und positiver Expression von PD-L1 nachgewiesen werden. Da aber auch hier ein Zusammenhang zwischen der Art und Stärke der Expression und dem Ansprechen gefunden werden konnte, kann nicht abschließend beurteilt werden, welche Patientinnengruppe am effektivsten von einer Pembrolizumab-Monotherapie profitieren könnte. Nichtsdestotrotz schreitet die Entwicklung weiterer immunologisch wirksamer Substanzen weiter voran: So handelt es sich bei der Substanz Ralimetinib um einen selektiven small-molecule Inhibitor der „mitogen-activated protein kinases“ (MAPK). Diese Kinase wiederum reguliert die Zytokinproduktion im Tumor-Microenvironment und kann die Resistenz von Krebszellen gegenüber einer zytostatischen Therapie bewirken. In einer Phase-I-Studie wurde die Wirksamkeit bereits als Monotherapie nachgewiesen. In Chicago wurden nun die Ergebnisse einer placebokontrollierten Phase-Ib/II-Studie vorgestellt, in der Patientinnen mit einem platinsensitiven Rezidiv entweder Carboplatin + Gemcitabin + Ralimetinib oder Carboplatin + Gemcitabin alleine erhielten.

Allerdings zeigten sich auch hier eher ernüchternde Resultate: So konnte zwar die Kombinationstherapie das PFS leicht verlängern um 2,4 Monate, alle anderen Überlebensparameter zeigten aber keinen signifikanten Vorteil. Zudem fanden sich häufiger unerwünschte Ereignisse Grad 3–4 im Ralimetinib-Arm.

Dennoch werden die immunologisch wirksamen Substanzen in weiteren Studienkonzepten untersucht. So untersuchen die Studien AGO 2.29 und 2.30 jeweils die Kombinationstherapie aus der Substanz Atezolizumab mit Bevacizumab in unterschiedlichen Therapieregimen sowohl für platinresistente Ovarialkarzinome als auch platinsensitive Rezidive.

Weitere Studienansätze (NOGGO-Ov28- EUDARIO) untersuchen beispielsweise auch den Nutzen von Pembrolizumab als Erhaltungstherapie zusammen mit Niraparib. Außerdem sind von der NOGGO und BNGO aktuell zwei spannende Observationsstudien gestartet worden, die besonders auf die Lebensqualität und Langzeittumorkontrolle fokussieren.

Abschließend soll darauf hingewiesen werden, dass Patientinnen vorzugsweise in den Studien der NOGGO und der AGO eingebunden werden sollten, um die Ergebnisse unserer Patientinnen weiter zu verbessern.

Literatur

  • Coleman RL, Oza AM, Lorusso D, Aghajanian C, Oaknin A, Dean A, Colombo N, Weberpals JI, Clamp A, Scambia G, Leary A, Holloway RW, Gancedo MA, Fong PC, Goh JC, O‘Malley DM, Armstrong DK, Garcia-Donas J, Swisher EM, Floquet A, Konecny GE, McNeish IA, Scott CL, Cameron T, Maloney L, Isaacson J, Goble S, Grace C, Harding TC, Raponi M, Sun J, Lin KK, Giordano H, Ledermann JA, ARIEL3 investigators. Rucaparib maintenance treatment for recurrent ovarian carcinoma after response to platinum therapy (ARIEL3): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2017; 39010106): 1949–61.
  • Ledermann JA, Harter P, Gourley C, Friedlander M, Vergote I, Rustin G, Scott C, Meier W, Shapira-Frommer R, Safra T, Matei D, Fielding A, Spencer S, Rowe P, Lowe E, Hodgson D, Sovak MA, Matulonis U. Overall survival in patients with platinum-sensitive recurrent serous ovarian cancer receiving olaparib maintenance monotherapy: an updated analysis from a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 2 trial. Lancet Oncol 2016; 17(11): 1579–89.
  • Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF). S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge maligner Ovarialtumoren, Langversion 3.0. Januar 2019, AWMF- Registernummer: 032/035OL. Im Internet unter: https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/ovarialkarzinom/. Stand: 22.08.2019.
  • Mirza MR, Monk BJ, Herrstedt J, Oza AM, Mahner S, Redondo A, Fabbro M, Ledermann JA, Lorusso D, Vergote I, Ben-Baruch NE, Marth C, Mądry R, Christensen RD, Berek JS, Dørum A, Tinker AV, du Bois A, González-Martín A, Follana P, Benigno B, Rosenberg P, Gilbert L, Rimel BJ, Buscema J, Balser JP, Agarwal S, Matulonis UA; ENGOT-OV16/NOVA Investigators. Niraparib maintenance therapy in platinum-sensitive, recurrent ovarian cancer. N Engl J Med 2016; 375(22): 2154–64.
  • Mirza MR, Avall-Lundqvist E, Birrer MJ, dePont Christensen R, Nyvang G-B, Malander S, Anttila M, Werner TL, Lund B, Lindahl G, Hietanen S, Peen U, Dimoula M, Roed H, Knudsen AØ, Boufercha L, Staff S, Vistisen AK, Bjørge L, Maenpaa JU. Combination of niraparib and bevacizumab versus niraparib alone as treatment of recurrent platinum-sensitive ovarian cancer. A randomized controlled chemotherapy-free study—NSGO-AVANOVA2/ENGOT-OV24. J Clin Oncol 2019; 37 (suppl): 5505.
  • Moore KN, Secord AA, Geller MA, Miller DS, Cloven N, Fleming GF, Wahner Hendrickson AE, Azodi M, DiSilvestro P, Oza AM, Cristea M, Berek JS, Chan JK, Rimel BJ, Matei DE, Li Y, Sun K, Luptakova K, Matulonis UA, Monk BJ. Niraparib monotherapy for late-line treatment of ovarian cancer (QUADRA): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 2019; 20(5): 636–48.
  • Penson RT, Valencia RV, Cibula D, Penson RT, Villalobos Valencia R, Cibula D, Colombo N, Leath CA, Bidziński M, Kim J-W, Joo-Hyun Nam, Madry R, Hernández CH, Ribeiro Mora PA, Ryu SY, Milenkova T, Lowe ES, Barker L, Scambia G. Olaparib monotherapy versus (vs) chemotherapy for germline BRCA-mutated (gBRCAm) platinum-sensitive relapsed ovarian cancer (PSR OC) patients (pts): Phase III SOLO3 trial. J Clin Oncol 2019; 37(suppl): 5506.
  • Sehouli J, Chekerov R, Keller M, Oskay-Oezcelik G, Ioana Braicu EI, Richter R. The impact of health related quality of life (HRQoL) on short term survival of recurrent ovarian cancer patients: Analysis of pooled data from the North-Eastern German Society of Gynecological Oncology (NOGGO) meta data base. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 5539).
  • Vanderstichele A, Van Nieuwenhuysen E, Han S, Concin N, Van Gorp T, Berteloot P, Neven P, Busschaert P, Lambrechts D, Vergote I. Randomized phase II CLIO study on olaparib monotherapy versus chemotherapy in platinum-resistant ovarian cancer. J Clin Oncol 2019; 37(15_suppl): 5507.
  • Vergote I, Heitz F, Buderath P, Powell MA, Jalid Sehouli, Lee CM, Hamilton Al, Fiorica J, Moore KN, Teneriello M, Golden L, Zhang W, Pitou C, Farrington DL, Bell-McGuinn KM, Wenham RM. A randomized, double-blind, placebo-controlled phase Ib/II study of ralimetinib, a p38 MAPK inhibitor, plus gemcitabine (G) and carboplatin (C) versus GC for women with recurrent platinum-sensitive ovarian cancer. J Clin Oncol 2019; 37(15_suppl): 5537.
  • Woopen H, Richter R, Alavi S, Inci G, Chekerov R, Sehouli J. The impact of pain in recurrent ovarian cancer patients: An individual participant data meta-analysis of the North-Eastern German Society of Gynecological Oncology (NOGGO) of 1226 patients. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 10112).

Therapie des Zervixkarzinoms

  • Autoren: S. Mahner, H. Brinkmann

Ein Schwerpunkt der ASCO-Vorträge 2019 waren die lang erwarteten und im Rahmen einer EORTC-Studie veröffentlichten Daten zur neoadjuvanten Chemotherapie bei Patientinnen mit Zervixkarzinom.

Results from neoadjuvant chemotherapy followed by surgery compared to chemoradiation for stage Ib2-IIb cervical cancer, EORTC GCG 55994 [29]

Diese prospektiv randomisierte Studie, in der Patientinnen mit FIGO Stadium Ib2–IIa > 4 cm oder IIb untersucht wurden (Tab. 2–3), verglich die Gabe einer neoadjuvanten cisplatinbasierten Chemotherapie (NACT; > 225 mg/m2) gefolgt von einer radikalen Hysterektomie mit der aktuellen Standardtherapie: Radiochemotherapie (RCHT) mit 45–50 Gy + Boost sowie Cisplatin im wöchentlichen Schema.

In dieser maßgeblich europäischen Studie waren insgesamt 25 EORTC-Gynecological-Cancer-Group-Institutionen aus zehn Ländern vertreten: Belgien, Portugal, Niederlande, Frankreich, Italien, Großbritannien, Polen, Österreich, Spanien und Norwegen.

Die Rekrutierungsphase fand zwischen Mai 2002 und Januar 2014 statt. Es wurden insgesamt 626 Probandinnen rekrutiert. Die Mehrheit der Patientinnen befand sich zum Zeitpunkt des Einschlusses in die Studie im Stadium FIGO IIb. Für diese Patientinnen ist die kombinierte Radiochemotherapie europäischer Therapiestandard. Zudem hatte der überwiegende Teil der Patientinnen ein Plattenepithelkarzinom der Zervix.

Tabelle 2–3 EORTC GCG 55994: Patientinnencharakteristika (Kenter et al. 2019)

NACT + Operation (N = 314) Kombinierte RCHT (N = 312)
mittleres Alter in Jahren 46 47
ECOG PS 0 88 % 88 %
1 12 % 12 %
FIGO-Stadium Ib2 26 % 28 %
IIa > 4 cm 15 % 15 %
IIb 57 % 57 %
histologischer Typ Plattenepithelkarzinom 85 % 85 %
Adenokarzinom 10 % 11 %
adenosquamöses Karzinom 5 % 4 %
BMI < 25 38 % 40 %
25–30 27 % 31 %
> 30 23 % 15 %

Die Chemotherapie im neoadjuvanten Arm bestand entweder aus einer Cisplatin-Monotherapie, einer Kombinationstherapie mit Cisplatin und Paclitaxel oder mit Cisplatin und einem anderen Chemotherapeutikum.

Die Ansprechrate im Sinne eines kompletten oder optimalen Ansprechens, was in dieser Studie am ehesten an den Vorstufenveränderungen des Zervixkarzinoms sichtbar wurde, war bei der Cisplatin-Monotherapie am niedrigsten und bei Cisplatin in Kombination mit Paclitaxel mit 45 % am höchsten. Letzteres war auch der Grund dafür, warum diese Studie ursprünglich durchgeführt wurde: Im Vorfeld zeigten vielversprechende Daten, dass Patientinnen mit fortgeschrittenem Zervixkarzinom hohe Remissionsraten unter der Chemotherapie erreichen. Deshalb erwartete man, dass diesen Patientinnen durch eine nachfolgende Operation die Radiatio erspart sowie gleichzeitig ein besseres Outcome erzielt werden könnte.

Ergebnisse

Patientinnen im neoadjuvanten Chemotherapie-Arm zeigten doppelt so viele akute Nebenwirkungen, vor allem gastrointestinale Beschwerden und hämatopoetische unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAWs), im Vergleich zu den Frauen im kombinierten RCHT-Arm (Tab. 2–4).

Tabelle 2–4 EORTC GCG 55994: Nebenwirkungsprofil der Patientinnen mit neoadjuvanter Chemotherapie (NACT) plus Operation im Vergleich zu denjenigen mit kombinierter Radiochemotherapie (Kenter et al. 2019)

Nebenwirkungen NACT + Operation (N = 299) Kombinierte RCHT (N = 292)
n (%) 122 (40,8) 66 (22,6)
gastrointestinale 34 (11,4) 20 (6,8)
hämatopoetische 36 (12) 15(5,1)
Infektionen 25 (8,4) 8 (2,7)
kardiovaskuläre 10 (3,3) 11 (3,8)
nephrologische, urogenitale 16 (5,4) 4 (1,4)
Hämorrhagie 15 (5) 2 (0,7)
konstitutionelle 7 (2,3) 8 (2,8)
Hautveränderungen 14 (4,7) 1 (0,3)
metabolische 8 (2,7) 5 (1,7)
neurologische 9 (3) 2 (0,7)
Schmerz 3 (1) 7 (2,4)

Bei den Langzeitnebenwirkungen im Follow-up (Tab. 2–5) war es umgekehrt, dort zeigten sich weniger Nebenwirkungen bei Patientinnen mit Chemotherapie plus Operation im Vergleich zu den Patientinnen mit kombinierter Radiochemotherapie.

Tabelle 2–5 EORTC GCG 55994: Langzeitnebenwirkungsprofil der Patientinnen mit neoadjuvanter Chemotherapie (NACT) plus Operation im Vergleich zu denjenigen mit kombinierter Radiochemotherapie (Kenter et al. 2019)

Nebenwirkungen NACT + Operation (N = 293) Kombinierte RCHT (N = 290) Gesamt (N = 583)
n (%) 44 (15) 60 (20,7) 104 (17,8)
Dünndarm 5 (1,7) 21 (7,2) 26 (4,5)
Blase und Urethra 13 (4,4) 11 (3,8) 24 (4,1)
Harnleiter 12 (4,1) 11 (3,8) 23 (3,9)
Uterus-Vagina-Vulva 6 (2) 14 (4,8) 20 (3,4)
Kolon (außer Sigma) 5 (1,7) 8 (2,8) 13 (2,2)
Beckenweichteile 6 (2,0) 5 (1,7) 11 (1,9)
Rektum 4 (1,4) 5 (1,7) 9 (1,5)
Sigma 1 (0,3) 5 (1,7) 6 (1,0)
Knochen 4 (1,4) 2 (0,7) 6 (1,0)
periphere Nerven 3 (1,0) 3 (1,0) 6 (1,0)
hämatopoetische 2 (0,7) 2 (0,7) 4 (0,7)
abdominal unspezifische 1 (0,3) 1 (0,3) 2 (0,3)
vesikuläre 1 (0,3) 1 (0,3) 2 (0,3)
Magen und Duodenum 0 (0) 1 (0,3) 1 (0,2)
Haut 0 (0) 1 (0,3) 1 (0,2)

Der primäre Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben der Patientinnen nach fünf Jahren. Bei allen randomisierten Patientinnen (ITT) zeigte sich in beiden Armen keine statistisch signifikante Differenz des Gesamtüberlebens nach fünf Jahren, dennoch konnte eine gering bessere Überlebensrate der Patientinnen mit kombinierter Radiochemotherapie beobachtet werden (Tab. 2–6).

Tabelle 2–6 EORTC GCG 55994: Gesamtüberleben und Ereignisse bei Patientinnen mit neoadjuvanter Chemotherapie (NACT) plus Operation im Vergleich zu denjenigen mit kombinierter Radiochemotherapie (Kenter et al. 2019)

Therapie Patientinnen (N) Ereignisse (n) Gesamtüberleben nach fünf Jahren (%)
NACT + Operation 314 104 71,7
kombinierte RCTH 312 94 75,5

Hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens (PFS) zeigte sich der Radiochemotherapie-Arm allerdings statistisch signifikant überlegen. Es wurde eine Differenz des PFS von 9 % (65,6 % RCHT vs. 56,9 % NACT + OP) festgestellt.

Im Rahmen des ASCO-Meetings 2019 wurden noch mehrere Subgruppenanalysen vorgestellt. Bei den Patientinnen, die in beiden Studienarmen vollständig nach Studienprotokoll behandelt wurden, konnte kein Unterschied bezüglich der Gesamtüberlebensrate zwischen den beiden Gruppen (77,8 % vs. 77,5 %) festgestellt werden.

In Bezug auf das PFS profitierten die Patientinnen im Radiochemotherapie-Arm stärker von der Therapie als die Patientinnen, die eine neoadjuvante Chemotherapie mit nachfolgender Operation erhielten (67,7 % vs. 61,8 %).

Im Endpunkt der Studie zählt als Hauptresultat die ITT-Analyse, da auch die Nebenwirkungen zum Wirkungsspektrum gehören und ausschlaggebend sein können für den Erfolg einer Therapie.

Eine Subgruppenanalyse zeigte, dass die Patientinnen mit einem eher frühen Stadium (Ib2) stärker von der NACT mit anschließender Operation profitieren, wohingegen Patientinnen mit einem Stadium IIb (Mehrzahl der rekrutierten Patientinnen) eher von der Radiochemotherapie zu profitieren scheinen. Dies ist allerdings nur ein Trend, der beobachtet werden konnte, und nicht ausreichend, um daraus einen Therapiestandard für die beiden Subgruppen zu formulieren.

Fazit

Die Studie lässt den Schluss zu, dass der aktuelle europäische Standard, eine kombinierte Radiochemotherapie bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Stadium eines Zervixkarzinoms einer neoadjuvanten Chemotherapie mit anschließender radikaler Operation hinsichtlich des PFS signifikant überlegen ist. Auch das Gesamtüberleben fällt nach der Gabe einer kombinierten Radiochemotherapie höher aus, allerdings nicht signifikant.

Betrachtet man die Toxizitäten, so kann man feststellen, dass die Kurzzeittoxizität bei der neoadjuvanten Chemotherapie überwiegt, die Langzeittoxizität bei der kombinierten Radiochemotherapie.

Neoadjuvant chemotherapy followed by surgery versus concomitant cisplatin and radiation therapy in patients with stage Ib2, IIa or IIb squamous carcinoma of cervix: A randomized controlled trial [30]

Eine relativ der EORTC GCG 55994 ähnliche (unizentrische) Studie, deren Ergebnisse bereits vor zwei Jahren diskutiert wurde, stammt aus Indien und wurde 2018 im Journal of Clinical Oncology publiziert.

In dieser Studie war die Chemotherapie des neoadjuvanten Arms vorgegeben (Carboplatin AUC 5–6 + Paclitaxel 175 mg/m2 alle drei Wochen für insgesamt drei Zyklen). Der neoadjuvanten Chemotherapie folgte ebenfalls eine radikale Hysterektomie. Die Kontrollgruppe wurde mit Cisplatin (40 mg/m2/wöchentlich) behandelt sowie einer Radiatio (40 Gy/20 fr) unterzogen, entweder mit 5 × 7 Gy bzw. 2 × 30 Gy über fünf Wochen.

Ergebnisse

Auch in dieser Studie zeigte sich ein Vorteil hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens (DFS) in der Kontrollgruppe gegenüber dem neoadjuvanten Arm (76,7 % vs. 69,3 %), während in Bezug auf das Gesamtüberleben kein statistisch signifikanter Unterschied vorhanden war.

Fazit

Das aktuelle Standardvorgehen in Deutschland bei Patientinnen mit einem Zervixkarzinom wird durch die neue Studienlage bestätigt. Gute Remissionsraten nach neoadjuvanter Chemotherapie lassen sich nicht in ein besseres Outcome übersetzen. Es sollte unimodal und nicht multimodal therapiert werden, dass heißt, wenn man sich für eine Operation entscheidet, sollte man sich auch sicher sein, dass eine komplette Tumorentfernung möglich ist, ohne weitere Therapien anschließen zu müssen.

Ein weiterer Schwerpunkt des ASCO-Meetings war die Frage nach dem optimalen operativen Zugang zur Behandlung des Zervixkarzinoms.

Recurrence rates in cervical cancer patients treated with abdominal versus minimally invasive radical hysterectomy: A multi-institutional analysis of 700 cases [31]

Die von Mitarbeitern der University of Michigan vorgestellte Studie vergleicht die abdominale Hysterektomie mit einer minimal invasiven, laparoskopischen Hysterektomie im Rahmen eine multiinstitutionellen (USA) retrospektiven Analyse von 700 Fällen.

Es wurden Schwächen der LACC-Studie (mehrheitlich laparoskopische und nicht Roboter-assistierte Operationen, Rekrutierung außerhalb der USA) sowie der NCDB-Studie (präoperative Tumorgröße und Margins inhomogen, wenig ausführliche pathologische Daten) aufgezeigt.

Folgende Kriterien wurden für den Studieneinschluss vorausgesetzt:

Ausschlusskriterien waren präoperativ festgestellte Fernmetastasen.

Insgesamt wurden 780 Patientinnen rekrutiert (nach Ausschluss noch N = 731), davon wurden 72,1 % (n = 527) minimal invasiv und 27,9 % (n = 204) offen abdominal-chirurgisch operiert. Von den minimal invasiven Operationen wurden 9 % (n = 58) laparoskopisch und 91 % (n = 469) Roboter-assistiert durchgeführt.

Ergebnisse

Bei den Baseline-Charakteristika zeigte sich insbesondere, dass die minimal invasiv (MIS) operierten Tumoren eher kleiner waren (1,3 cm/0–2,8 cm) als die offen operierten (2 cm/0,5–3,5 cm) und das Follow-up bei den MIS kürzer war (30,5 vs. 45 Monate durchschnittlich). Ein Vergleich der beiden Operationsverfahren im Hinblick auf das Rezidivrisiko zeigt Tabelle 2–7.

Tabelle 2–7 Rezidivrisiko von Patientinnen mit minimal invasiver und abdominal-chirurgischer Operation (Shitanshu et al. 2019)

Operationsverfahren
Offen abdominal (N = 132) Minimal invasiv (N = 125)
kein Rezidiv, n (%) 124 (93,9) 107 (85,6)
Rezidiv, n (%) 8 (6,1) 18 (14,4)

Fazit

Als Ergebnis zeigte sich, dass die minimal invasive Hysterektomie mit einem erhöhten Rezidivrisiko einhergeht im Vergleich zu einer offen abdominal-chirurgischen Hysterektomie (nicht adjustierte HR = 2,06).

Die laparoskopische oder Roboter-assistierte minimal invasive Operationstechnik ist zur Therapie des Zervixkarzinoms nicht mehr vertretbar. Generell ist dank der effektiven Vorsorge ein deutlicher Rückgang der Zervixkarzinom-Operationen zu verzeichnen.

In diesem Zusammenhang ist die Wichtigkeit operativer Studien hervorzuhoben. Es sei an dieser Stelle auf die aktuell laufende SHAPE-Studie (AGO-OP 8) hingewiesen: Diese vergleicht die radikale Hysterektomie + pelvine Lymphonodektomie mit der einfachen
Hysterektomie + pelvine Lymphonodektomie. Zum Zeitpunkt des ASCO-Kongresses 2019 wurden in Deutschland bereits 42 Patientinnen rekrutiert, 21 Zentren beteiligen sich aktiv an der Studie.

Literatur

  • Kenter G, Greggi S, Vergote I, Katsaros D, Kobierski J, Massuger L, van Doorn HC, Landoni F, Van Der Velden J, Reed NS, Coens C, van Luijk I, De Maio E, Ottevanger PB, Casado A. Results from neoadjuvant chemotherapy followed by surgery compared to chemoradiation for stage Ib2-IIb cervical cancer, EORTC GCG 55994. J Clinl Oncol 2019; 37(15_suppl): 5503.
  • Gupta S, Maheshwari A, Parab P, Mahantshetty U, Hawaldar R, Sastri Chopra S, Kerkar R, Engineer R, Tongaonkar H, Ghosh J, Gulia S, Kumar N, Shylasree TS, Gawade R, Kembhavi Y, Gaikar M, Menon S, Thakur M, Shrivastava S, Badwe R. Neoadjuvant chemotherapy followed by surgery versus concomitant cisplatin and radiation therapy in patients with stage Ib2, IIa or IIb squamous carcinoma of cervix: A randomized controlled trial. J Clin Oncol 2018; 36(16): 1548–55.
  • Uppal S, Gehrig P, Hagan Vetter M, Davidson BA, Lees BF, Brunette LL, Tucker K, Matsuo K, Bixel KL, Staley AS, Gotlieb WH, Holloway RW, Moore KN, Rose SL. Recurrence rates in cervical cancer patients treated with abdominal versus minimally invasive radical hysterectomy: A multi-institutional analysis of 700 cases. J Clinl Oncol 2019; 37(15_suppl): 5504.

Therapie des Vulvakarzinoms

  • Autoren: S. Mahner, H. Brinkmann

p53 and p16 expression profiles reveal three prognostically relevant subgroups in vulvar cancer – a TMA based study by the AGO-CaRE-translational study group (Woelber et al. 2019) [32]

Aktuell gibt es zwei Hauptwege der Tumorgenese des Plattenepithelkarzinoms der Vulva (vulvar squamous cell carcinoma, VSCC):

  • ein HPV-abhängiger Weg mit p16-Überexpression als Stellvertreter für HPV-assoziierte Transformation
  • ein HPV-unabhängiger, Lichen-sclerosus-assoziierter Weg, der durch p53-Mutation gekennzeichnet ist

Im Rahmen der AGO-CaRE-Studie wurde Gewebe von 491 Patientinnen gewonnen und mithilfe von Tissue-Microarrays auf molekularer Ebene auf die Expression von p16 sowie p53 untersucht.

Eine mögliche Korrelation zwischen HPV-Abhängigkeit und einer günstigen Prognose wurde bereits anhand vorheriger Studien vermutet. Es wurden drei Subgruppen identifiziert:

Ergebnisse

Der p16+/p53Phänotyp zeigte in multivariaten Analysen eine durchweg bessere Prognose im Vergleich zu den anderen beiden Subgruppen. Die p53/Lichen-sclerosus-assoziierten Vulvakarzinome waren mit einer schlechteren Prognose verbunden, sowohl in Bezug auf das krankheitsfreie Überleben als auch auf das Gesamtüberleben.

Die Studie zeigte zudem, dass der klinisch relevante Phänotyp p16–/p53– prognostisch am ehesten zwischen den beiden anderen Gruppen lag und noch weiter analysiert und charakterisiert werden muss.

Ausblick

Es wird interessant, welche therapeutischen Konsequenzen letztendlich aus der Sequenzierung und der Assoziation mit HPV oder dermatologischen Erkrankungen gezogen werden können. Somit bietet das Thema noch zahlreiche weitere Ansätze für verbesserte Therapiemöglichkeiten.

Literatur

  • Woelber LL, Prieske K, Eulenburg C, de Gregorio N, Klapdor R, Kalder M, Braicu EI, Fuerst S, Klar M, Strauss H-G, Mehlhorn G, Meier W, Ignatov A, Mustea A, Jueckstock JK, Schmidt G, Bauerschlag D, Hellriegel M, Mahner S, Burandt E. p53 and p16 expression profiles reveal three prognostically relevant subgroups in vulvar cancer – a TMA based study by the AGO-CaRE-translational study group. J Clinl Oncol 2019; 37(15_suppl): 5592.

Therapie des Endometriumkarzinoms

  • Autoren: A. G. Zeimet, E. Roser

Das Endometriumkarzinom ist dem Mammakarzinom folgend das zweithäufigste geschlechtsspezifische Karzinom der Frau. Die Häufigkeit steigt mit dem Patientenalter an, sodass es sich beim Endometriumkarzinom typischerweise um eine Krebserkrankung der postmenopausalen Frau handelt. Die Inzidenz in Deutschland lag nach Daten des Robert-Koch-Instituts (Krebs in Deutschland 2013/14, Berlin 2017) bei 10 680 Neuerkrankungen im Jahr 2014. Das mittlere Erkrankungsalter wurde mit 69 Jahren angegeben. Circa 80 % aller Endometriumkarzinome sind sogenannte Typ-I-Karzinome vom endometrioiden Typ. Typ-II-Karzinome sind seltener, ihnen werden die histologischen Subtypen der serösen und klarzelligen Endometriumkarzinome zugeordnet. Die Prognose des Endometriumkarzinoms ist insgesamt gut, mit einem 5-Jahres-Überleben von ca. 80 % gemittelt über alle Stadien (Krebs in Deutschland 2013/14, Berlin 2017). Meist wird die Diagnose im Frühstadium gestellt. Therapie der Wahl im lokalisierten Stadium ist die Hysterektomie mit beidseitiger Salpingoovarektomie bei der postmenopausalen Frau (Colombo et al. 2016). Je nach Risikokonstellation sollte zusätzlich eine pelvine und/oder paraaortale Lymphonodektomie durchgeführt werden (Colombo et al. 2016). Als prognostisch relevante Faktoren gelten das Tumorstadium, das Grading (G1–G3), eine bestehende Lymph- und/oder Blutgefäßinvasion, ein Lymphknotenbefall sowie die Invasionstiefe in das Myometrium (Morice et al. 2016). Die Indikation zu einer adjuvanten Radiatio und/oder Systemtherapie wird je nach Risikokonstellation gestellt. Im fortgeschrittenen, metastasierten oder rezidivierten Erkrankungsstadium ist die Prognose eingeschränkt (Temkin et al. 2009).

Die Immuntherapie mit monoklonalen Antikörpern aus der Gruppe der Immun-Checkpoint-Inhibitoren spielt auch bei der Therapie des Endometriumkarzinoms eine zunehmend wichtige Rolle (Arend et al. 2018). Tumoren mit einem hohen „mutational load“ (= hohe „tumor mutational burden“, TMB) sind beim Endometriumkarzinom nicht selten. Es handelt sich hierbei um Polymerase-Epsilon(POLε)- mutierte Karzinome oder Karzinome mit einer sogenannten Missmatch-Repair-Defizienz (dMMR), die häufig eine Mikrosatelliteninstabilität (MSI) und häufig sogenannte Frameshift-Mutationen aufweisen und polymutiert sind (Alexandrov et al. 2013). Durch die Expression von zahlreichen Neo-Antigenen zeichnen sich diese Tumoren durch ein hohes Maß an Immunogenität und damit durch eine hohe Wahrscheinlichkeit für ein Ansprechen auf eine Immuntherapie aus. Mikrosatelliteninstabile solide Tumoren erhielten daher 2017 von der FDA eine Zulassung für die Behandlung mit dem PD-L1-Inhibitor Pembrolizumab. Die Ergebnisse, welche zu dieser Zulassung führten, beruhten auf Datenauswertungen von nur 41 Patientinnen, davon zwei mit Endometriumkarzinom. In einer weiterführenden Studie von Le et al. 2017 wurden 15 Patientinnen mit Endometriumkarzinom mit einem PD-L1-Inhibitor behandelt, davon sprachen zehn an und fünf Patientinnen zeigten kein Ansprechen. Damit ist festzustellen, dass ein hoher Bedarf für weiterführende Untersuchungen in diesem Bereich besteht.

Verschiedene Studien beim ASCO Annual Meeting 2019 widmeten sich der Immuntherapie beim Endometriumkarzinom:

PHAEDRA – A phase II trial of durvalumab (Medi 4736) in advanced endometrial cancer [33]

Es handelt sich hierbei um eine australische Multicenter-Phase-II-Studie, welche den PD-L1-Inhibitor Durvalumab bei rezidiviertem oder fortgeschrittenem Endometriumkarzinom (EC) untersuchte. Nach vorausgegangener Chemotherapie liegt die objektive Tumor-Response-Rate (OTRR) auf eine weitere Chemotherapie beim fortgeschrittenen EC in der Regel bei unter 20 %. Es besteht somit für das Patientinnenkollektiv in einer solchen Erkrankungssituation ein hoher Bedarf an neuen Therapieoptionen. Es wurden zwei Kohorten mit je 35 Probandinnen miteinander verglichen. Bei einer der Kohorten lag eine Mikrosatelliteninstabilität vor (MMR-deficient; dMMR), bei der zweiten Kohorte war dies nicht der Fall (MMR-proficient, pMMR). Es wurde Durvalumab in einer Dosis von 1 500 mg i. v. alle vier Wochen verabreicht. Ein Tumorassessment erfolgte alle acht bis zwölf Wochen bis zum Progress.

Die OTRRs lagen bei 43 % für die MMR-defiziente Kohorte und bei nur 3 % in der MMR-profizienten Kohorte (pMMR). Nur eine Patientin der profizienten Kohorte erlangte eine partielle Remission. In der MMR-defizienten Kohorte lag die Rate der kompletten Remissionen unter Durvalumab bei 14 %, die der partiellen Remissionen bei 29 %. Die „disease control rate“ (DCR) betrug 60 % in der dMMR-Kohorte und nur 20 % in der pMMR-Kohorte. Bei den MMR-defizienten zeigte sich ein gutes Ansprechen, auch wenn Durvalumab first-line in der Rezidivsituation ohne vorausgegangene Chemotherapie verabreicht wurde. Die Responseraten in der First-line-Therapie mit Durvalumab lagen für die dMMR-Kohorte bei 52 %, bei vorausgegangener Chemotherapie als Second-line-Therapie bei 31 %. Die Rate an unerwünschten Ereignissen (adverse events, AE) unter einer Therapie mit Durvalumab war insgesamt niedrig.

Ähnliche Ergebnisse zeigten die von Konstantinopoulos et al. präsentierten Untersuchungen:

Phase 2, two-group, two-stage study of avelumab in patients (pts) with microsatellite stable (MSS), microsatellite instable (MSI), and polymerase epsilon (POLE) mutated recurrent/persistent endometrial cancer (EC) [34]

Es wurden ebenfalls eine dMMR-Kohorte mit mikrosatelliteninstabilen (MSI) Tumoren und eine Kohorte der mikrosatellitenstabilen (MSS)/pMMR/non-POLE-mutierten Tumoren verglichen. Auch hier erfolgte die Untersuchung beim fortgeschrittenen oder rezidivierten Endometriumkarzinom. Avelumab wurde in einer Dosierung von 10 mg/kg Körpergewicht i. v. alle zwei Wochen bis zum Progress verabreicht. Für die dMMR-Kohorte ergab sich eine ORR von knapp 27 % im Vergleich zu einer ORR von 6,25 % in der Kohorte der MMR-Profizienten. Das progressionsfreie Überleben (PFS) nach sechs Monaten lag bei 40 % für die MMR-Defizienten und bei 6,25 % in der profizienten Kohorte. Bei den Defizienten war eine insgesamt lange Therapiedauer bis zum Progress zu verzeichnen. Das progressionsfreie Überleben lag bei 4,4 Monaten in der dMMR-Kohorte und bei 1,9 Monaten in der pMMR-Kohorte.

Trotz Vorliegen einer MMR-Defizienz wurde in der Vergangenheit immer wieder beobachtet, dass einige Patientinnen nur kurz oder gar nicht auf eine Therapie mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor ansprachen. Die genauen Ursachen hierfür sind unklar.

Konstantinopoulos et al. widmeten sich in weiterführenden Untersuchungen dieser Beobachtung: Es wurden unter anderem die Responseraten in Keimbahnmutierten und somatisch mutierten dMMR-Endometriumkarzinomen verglichen. Dabei war bei Vorliegen einer somatischen Mutation oder auch einer MLH1-Promotor-Hypermethylierung ein ebenso gutes Ansprechen zu verzeichnen wie bei Vorliegen einer Keimbahnmutation. Es konnte außerdem gezeigt werden, dass beim Vorliegen oder sekundärem Auftreten zusätzlicher Mutationen, wie z. B. einer JAK-1- oder B2-Mikroglobulin(B2M)-Mutation, eine Resistenz gegenüber Avelumab bestehen oder auftreten kann, sodass hier das Ansprechen auf eine Checkpoint-Inhibition eingeschränkt ist. Weiterführend wurde untersucht, welche Mutationen immunogen und welche weniger immunogen sind. Hierzu wurde der sogenannte spezifische Mutationsphänotyp (mutational phenotype) von dMMR-Tumoren im Hinblick auf ein Ansprechen auf die Therapie mit Avelumab untersucht. Es zeigte sich, dass diejenigen MMR-defizienten Tumoren, welche eine höhere Rate an meist kleinen chromosomalen Insertionen und Deletionen auf Mono- und Polynukleotid-Repeats aufwiesen, mit einer weniger ausgeprägten Immunogenität einhergingen und somit ein schlechteres Ansprechen zeigten. Es wurden außerdem die von Alexandrov et al. 2013 publizierten Mutationssignaturen untersucht. Konstantionopoulous et al. konnten hierzu zeigen, dass besonders Tumoren, die eine 20er- Signatur oder höhere Raten an kleinen Deletionen aufwiesen, mit einem schlechteren Ansprechen auf die Therapie mit Avelumab assoziiert waren.

Eine weitere Studie von Rubinstein et al. widmete sich der Therapie mit einer dualen Inhibition von Immun-Checkpoints beim fortgeschrittenen Endometriumkarzinom und Karzinosarkom des Endometriums:

A phase II trial of durvalumab with or without tremelimumab in patients with persistent or recurrent endometrial carcinoma and endometrial carcinosarcoma [35]

Bei dem monoklonalen Antikörper Tremelimumab handelt es sich um einen CTLA4-Inhibitor. Er hemmt die Aktivierung des zytotoxisch T-Lymphozyten-assoziierten Proteins 4 (CTLA4), sodass eine verbesserte Immunantwort auf den Tumor resultiert. In der hier vorgestellten Studie wurde die doppelte Blockade, also die Kombinationstherapie zweier Checkpoint-Inhibitoren, hier die Kombination von Tremelimumab mit dem PD-L1-Inhibitor Durvalumab, untersucht. Die meisten Patientinnen im untersuchten Kollektiv waren mikrosatellitenstabil (86 %). Bei einer Patientin mit Durvalumab-Monotherapie zeigte sich eine komplette Response (CR), bei drei Patientinnen konnte eine partielle Response (PR) erreicht werden. Die ORR bei Durvalumab-Monotherapie lag bei 14,8 %, das mediane progressionsfreie Überleben bei 7,6 Wochen. In der Kombinationstherapie von Durvalumab mit Tremelimumab konnte bei zwei Patientinnen eine CR und bei einer Patientin eine partielle Response beobachtet werden. Die ORR lag bei doppelter Blockade bei 11,1 %, das mediane PFS bei 8,1 Wochen.

Es bestand also weder bei Betrachtung der ORR noch beim progressionsfreien Überleben oder bei Betrachtung der Clinical Benefit Rate (CBR) ein Vorteil der Kombinationstherapie gegenüber der Monotherapie mit Durvalumab. Im Rahmen der Kombinationstherapie waren deutlich mehr Nebenwirkungen zu verzeichnen. Es traten vermehrt Dermatotoxizität, Übelkeit und Fatigue auf. Auch die Rate an schwerwiegenden Diarrhöen war bei Kombinationstherapie höher. Erneut zeigte sich, dass ein Benefit der Immuntherapie vor allem dann zu verzeichnen war, wenn Patientinnen eine MMR-Defizienz aufwiesen.

Eine deutsche Studie von Kommoss et. al. des Universitätsklinikums Tübingen beschäftigte sich mit der Frage, ob eine MMR-Defizienz einen prädiktiven Marker für das Ansprechen auf andere Therapien, hier auf eine adjuvante Radiotherapie, darstellt.

Mismatch repair deficiency as a predictive marker for response to adjuvant radiotherapy in endometrial cancer [36]

MMR-Proteine sind wichtiger Bestandteil von DNA-Reparaturmechanismen, die eine wichtige Rolle nach erfolgter Strahlentherapie spielen. Nach aktueller Datenlage existiert keine Evidenz dafür, dass eine adjuvante Radiatio beim Endometriumkarzinom einen Überlebensvorteil erbringt. In diese retrospektive Kohortenstudie wurden insgesamt 128 Patientinnen mit endometrioidem Endometriumkarzinom im FIGO-Stadium IB/II und einem Grading G3 eingeschlossen. Der Anteil von Patientinnen mit Mismatch-Reparatur-Defizienz lag bei 44,5 %. 64,1 % der Patientinnen erhielten eine adjuvante Radiatio, davon 67 % eine externe Beckenbestrahlung und 33 % eine Brachytherapie. 46 % erhielten keine adjuvante Behandlung. Eine adjuvante Chemotherapie galt als Ausschlusskriterium.

Es konnte gezeigt werden, dass ein Therapieeffekt durch eine Radiatio nur bei Patientinnen mit einer Mismatch-Reparatur-Defizienz zu verzeichnen war. Es ergab sich eine Hazard Ratio von 0,19 für das krankheitsspezifische Überleben in der Gruppe der MMR-defizienten Patientinnen. Die pMMR-Kohorte profitierte nicht von einer adjuvanten Strahlentherapie.

Die Untersuchungen von Colon-Otero et al. widmeten sich in Analogie zur Therapie des Mammakarzinoms dem Thema der antihormonellen Behandlung in Kombination mit CDK4/6-Inhibition bei Patientinnen mit rezidiviertem Endometriumkarzinom:

Results of a phase 2 trial of ribociclib and letrozole in patients with either relapsed estrogen receptor (ER)-positive ovarian cancers or relapsed ER-positive endometrial cancers [37]

80 % aller Endometriumkarzinome sind Estrogenrezeptor(ER)- positiv, was einem höheren Prozentsatz als beim Mammakarzinom entspricht. Eine alleinige Therapie mit einem Aromatase-Inhibitor zeigte beim rezidivierten Endometriumkarzinom in der Vergangenheit allerdings nur ein sehr geringes Ansprechen mit einem medianen progressionsfreien Überleben von nur einem Monat (Rose et al. 2000). Fragestellung der hier vorgestellten Studie war es, ob durch eine Kombinationstherapie von Letrozol mit dem CDK4/6-Inhibitor Ribociclib ähnliche Ergebnisse wie beim Mammakarzinom erreicht werden können (Hortobagyi et al. 2018).

Es wurden zwei Kohorten mit je 35 Patientinnen untersucht. In Kohorte A wurden Patientinnen mit ER-positiven Adenokarzinomen des Ovars, der Tube oder mit primären Peritonealkarzinomen subsummiert. Kohorte B schloss ER-positive Patientinnen mit rezidiviertem Endometriumkarzinom ein. Die Behandlung erfolgte mit Letrozol 2,5 mg und Ribociclib 400 mg, jeweils einmal täglich per os. Als primärer Endpunkt wurde ein progressionsfreies Überleben nach zwölf Wochen festgelegt.

In Kohorte A lag das PFS nach zwölf Wochen bei 45 %, nach 23 Wochen allerdings bei nur noch 25 %. Bei den Patientinnen mit ER-positiven Endometriumkarzinomen (Kohorte B) konnte nach zwölf Wochen ein PFS von 55 % und nach 23 Wochen immerhin ein PFS von 45 % gezeigt werden. In der Gruppe der Patientinnen mit Endometriumkarzinom profitierten dabei vor allem die Patientinnen mit G1- und G2-Karzinomen. Nur 15 % der Patientinnen mit Endometriumkarzinom wiesen eine partielle Remission auf. Bei 35 % konnte eine Stabilisierung der Erkrankung (SD) gezeigt werden. Das Endometriumkarzinom zeigte insgesamt bessere Ansprechraten auf die Therapie mit Letrozol und Ribociclib als das Ovarialkarzinom. Es konnte ein medianes progressionsfreies Überleben von insgesamt 5,2 Monaten für zwölf ER-positive Endometriumkarzinome unter der Kombinationstherapie gezeigt werden.

Abschließend sollen zwei weitere wichtige Beiträge zur klassischen Behandlung des Endometriumkarzinoms aufgeführt werden:

A Comparison of adjuvant therapy approaches for Patients with early stage Uterine Serous Carcinoma [38]

Kurnit et al. präsentierten eine multizentrische retrospektive Kohortenstudie mit 634 Patientinnen mit frühem serösem Endometriumkarzinom (FIGO-Stadium I und II). 12 % der Patientinnen erhielten keine adjuvante Therapie, 7 % eine alleinige Chemotherapie, 51 % wurden einer vaginalen Brachytherapie zugeführt und 12 % erhielten sowohl eine vaginale Brachytherapie als auch eine adjuvante Chemotherapie. 19 % der Patientinnen wurden mittels externer Beckenbestrahlung („external beam radiation therapy“, EBRT) adjuvant therapiert. Verglichen mit Patientinnen, die keine adjuvante Therapie erhalten hatten, zeigte sich bei Patientinnen mit vaginaler Brachytherapie ein signifikant längeres rezidivfreies Intervall („recurrence free survival“, RFS), sowohl bei zusätzlich erfolgter Chemotherapie als auch bei alleiniger vaginaler Brachytherapie (vaginale Brachytherapie: HR: 0,70; p = 0,02; vaginale Brachytherapie und Chemotherapie: HR: 0,53; p = 0,01). Außerdem ergab sich ein besseres Gesamtüberleben (OS) (vaginale Brachytherapie: HR: 0,56; p = 0,001; vaginale Brachytherapie und Chemotherapie: HR: 0,48; p = 0,01). In einer multivariaten Analyse konnte sowohl für das progressionsfreie Überleben als auch für das OS gezeigt werden, dass die Chemotherapie allein keinen solch hohen Stellenwert besitzt wie die vaginale Brachytherapie. Brachytherapie und Chemotherapie zusammen erbrachten letztendlich die besten Ergebnisse und sollten bei dieser Entität des Endometriumkarzinoms weiterhin als Standardbehandlung gelten.

Zuletzt soll die randomisierte Phase-III-Studie von Powell et al. angeführt werden, welche die Wirksamkeiten der klassischen Chemotherapeutika Paclitaxel und Carboplatin oder Ifosfamid beim Müller‘schen Mischtumor des weiblichen Genitales untersuchte.

A randomized phase III trial of paclitaxel (P) plus carboplatin (C) versus paclitaxel plus ifosfamide (I) in chemotherapy-naive patients with stage I-IV, persistent or recurrent carcinosarcoma of the uterus or ovary: AN NRG Oncology trial (GOG 261) [39]

Beim Karzinosarkom handelt es sich um eine seltene, aber äußerst aggressive Tumorentität. Eine aggressive Chemotherapie mit Ifosfamid allein oder in Kombination wurde in der Vergangenheit in Analogie zur Therapie von Sarkomen nicht selten angewendet. Das Karzinosarkom entspricht allerdings einem entdifferenzierten, sehr stark metaplastischen Karzinom. Bei der hier vorgestellten Studie von Powell et al. handelte es sich um eine Non-inferiority-Studie von Paclitaxel in Kombination, sei es mit Carboplatin (PC) oder mit Ifosfamid (PI).

Es konnte gezeigt werden, dass PC nicht schlechter ist als PI mit einem Trend zu einer Superiorität (S) im OS in der Gruppe der PC. Es konnte außerdem ein signifikant längeres progressionsfreies Überleben in der PC-Kohorte festgestellt werden (medianes OS: 37 (PC) vs. 29 (PI) Monate, HR: 0,87; 90%-KI: 0,70–1,075; p < 0,01 für NI, p > 0,1 für S; PFS: 16 (PC) vs. 12 (PI) Monate, HR: 0,73; p = < 0,01 für NI, p < 0,01 für S).

Recht überraschend waren die Ergebnisse zur Toxizität beider Regime: Hier zeigte sich ein vergleichbar hohes Nebenwirkungspotenzial von PC und PI. Per se gilt Ifosfamid als ausgesprochen toxisches Chemotherapeutikum, sodass hier eher eine Unterlegenheit von PI gegenüber PC zu erwarten gewesen wäre. Insgesamt kann durch die Ergebnisse dieser Studie die Kombination PC als Standard der Chemotherapie bei Patientinnen mit Karzinosarkom des weiblichen Genitales festgelegt werden.

Literatur

  • Alexandrov LB, Nik-Zainal S, Wedge DC, Aparicio SA, Behjati S, Biankin AV, Bignell GR, Bolli N, Borg A, Børresen-Dale AL, Boyault S, Burkhardt B, Butler AP, Caldas C, Davies HR, Desmedt C, Eils R, Eyfjörd JE, Foekens JA, Greaves M, Hosoda F, Hutter B, Ilicic T, Imbeaud S, Imielinski M, Jäger N, Jones DT, Jones D, Knappskog S, Kool M, Lakhani SR, López-Otín C, Martin S, Munshi NC, Nakamura H, Northcott PA, Pajic M, Papaemmanuil E, Paradiso A, Pearson JV, Puente XS, Raine K, Ramakrishna M, Richardson AL, Richter J, Rosenstiel P, Schlesner M, Schumacher TN, Span PN, Teague JW, Totoki Y, Tutt AN, Valdés-Mas R, van Buuren MM, van ’t Veer L, Vincent-Salomon A, Waddell N, Yates LR. Signatures of mutational processes in human cancer. Nature 2013; 500(7463): 415–21.
  • Antill YC, Stockler MR, Kok PS, Robledo KP, Gillies K, Stark J, Yip S, Mileshkin LR. A phase II trial of durvalumab (Medi 4736) in advanced endometrial cancer: PHAEDRA. J Clin Oncol 2019; 35(15_suppl): TPS5614.
  • Arend RC, Jones BA, Martinez A, Goodfellow P. Endometrial cancer: Molecular markers and management of advanced stage disease. Gynecol Oncol 2018; 150(3): 569–80.
  • Colombo N, Creutzberg C, Amant F, Bosse T, González-Martín A, Ledermann J, Marth C, Nout R, Querleu D, Mirza MR, Sessa C. ESMO-ESGO-ESTRO Consensus Conference on Endometrial Cancer: diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2016; 27(1): 16–41.
  • Colon-Otero G, Weroha SJ, Zanfagnin V, Foster NR, Asmus E, Wahner Hendrickson AE, Jatoi A, Block MS, Langstraat CL, Glaser GE, Dinh T, Robertson M, Camoriano JK, Butler K, Copland JA. Results of a phase 2 trial of ribociclib and letrozole in patients with either relapsed estrogen receptor (ER)-positive ovarian cancers or relapsed ER-positive endometrial cancers. J Clin Oncol 37(15_suppl): 5510.
  • Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, Yap YS, Sonke GS, Paluch-Shimon S, Campone M, Blackwell KL, André F, Winer EP, Janni W, Verma S, Conte P, Arteaga CL, Cameron DA, Petrakova K, Hart LL, Villanueva C, Chan A, Jakobsen E, Nusch A, Burdaeva O, Grischke EM, Alba E, Wist E, Marschner N, Favret AM, Yardley D, Bachelot T, Tseng LM, Blau S, Xuan F, Souami F, Miller M, Germa C, Hirawat S, O‘Shaughnessy J. Ribociclib as First-Line Therapy for HR-Positive, Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2018; 379(26): 2582.
  • Kommoss S, Reijnen C, Küsters-Vandevelde HVN, Prinsen C, Massuger L, Snijders MPML, Kommoss S, Brucker S, Wallwiener D, Kwon JS, McAlpine JN, Pijnenborg JMA. Mismatch repair deficiency as a predictive marker for response to adjuvant radiotherapy in endometrial cancer. J Clin Oncol 37(15_suppl): 5586.
  • Konstantinopoulos PA, Liu JF, Luo W, Krasner CN, Ishizuka JJ, Gockley AA, Buss MK, Campos SM, Stover E, Wright AA, Growdon WB, Curtis J, Peralta A, Basada P, Quinn R, Gray KP, Penson RT, Cannistra SA, Fleming, Matulonis UA. Phase 2, two-group, two-stage study of avelumab in patients (pts) with microsatellite stable (MSS), microsatellite instable (MSI), and polymerase epsilon (POLE) mutated recurrent/persistent endometrial cancer (EC). J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 5502).
  • Krebs in Deutschland für 2013/2014. 11. Ausgabe. Berlin: Robert Koch-Institut, Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e. V. (Hrsg.) 2017.
  • Kurnit K, Nobre SP, Fellman BM, Iglesias DA, Lindemann K, Zahl Eriksson AG, Beyhan Atasevan, Glaser GE, Mueller, JJ Pamela T. Soliman PT. A comparison of adjuvant therapy approaches for patients with early-stage uterine serous carcinoma. J Clin Oncol 37(15_suppl): 5517.
  • Le DT, Durham JN, Smith KN, Wang H, Bartlett BR, Aulakh LK, Lu S, Kemberling H, Wilt C, Luber BS, Wong F, Azad NS, Rucki AA, Laheru D, Donehower R, Zaheer A, Fisher GA, Crocenzi TS, Lee JJ, Greten TF, Duffy AG, Ciombor KK, Eyring AD, Lam BH, Joe A, Kang SP, Holdhoff M, Danilova L, Cope L, Meyer C, Zhou S, Goldberg RM, Armstrong DK, Bever KM, Fader AN, Taube J, Housseau F, Spetzler D, Xiao N, Pardoll DM, Papadopoulos N, Kinzler KW, Eshleman JR, Vogelstein B, Anders RA, Diaz LA Jr. Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science 2017; 357(6349): 409–13.
  • Morice P, Leary A, Creutzberg C, Abu-Rustum N, Darai E. Endometrial cancer. Lancet 2016 12; 387(10023): 1094–108. Powell MA, Filiaci VL, Hensley ML, Huang HQ, Moore KN, Tewari KS, Copeland LJ, Secord AA, Mutch DG, Santin A, Richards W, Warshal DP, Spirtos NM, Disilverstro P, Ioffe O, Miller DS. A randomized phase 3 trial of paclitaxel (P) plus carboplatin (C) versus paclitaxel plus ifosfamide (I) in chemotherapy-naive patients with stage I-IV, persistent or recurrent carcinosarcoma of the uterus or ovary: An NRG Oncology trial. J Clin Oncol 37(15_suppl): 5500.
  • Rose PG, Brunetto VL, VanLe L, Bell J, Walker JL, Lee RB. A phase II trial of anastrozole in advanced recurrent or persistent endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 2000; 78(2): 212–6.
  • Rubinstein MM, Caird I, Zhou Q, Iasonos A, Friedman CF, Cadoo KA, Konner JA, O‘Cearbhaill RE, Tew WP, Zamarin D, Grisham RN, Kyi C, Soldan K, Lichtman SM, Ligresti L, Schweber SJ, Singh JC, Troso-Sandoval TA, Aghajanian C, Makker V. A phase II trial of durvalumab with or without tremelimumab in patients with persistent or recurrent endometrial carcinoma and endometrial carcinosarcoma. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 5582).
  • Temkin SM, Fleming G. Current treatment of metastatic endometrial cancer. Cancer Control 2009; 16: 38–45.

Quellen

  1. Hurvitz et al.: Neoadjuvant Trastuzumab Emtansine and Pertuzumab in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive Breast Cancer: Three-Year Outcomes From the Phase III KRISTINE Study In: Journal of Clinical Oncology. Band: 37, Nummer: 25, 2019, doi: 10.1200/jco.19.00882 . | Open in Read by QxMD p. 2206-2216.
  2. Gianni et al.: Comparing Neoadjuvant Nab-paclitaxel vs Paclitaxel Both Followed by Anthracycline Regimens in Women With ERBB2/HER2-Negative Breast Cancer—The Evaluating Treatment With Neoadjuvant Abraxane (ETNA) Trial In: JAMA Oncology. Band: 4, Nummer: 3, 2018, doi: 10.1001/jamaoncol.2017.4612 . | Open in Read by QxMD p. 302.
  3. Fasching: A randomized Phase II Trial to assess the Efficacy of Paclitaxel and Olaparib in Comparison to Paclitaxel / Carboplatin Followed by Epirubicin/ Cyclophosphamide as Neoadjuvant Chemotherapy in Patients With HER2-negative Early Breast Cancer and Homologous Recombination Deficiency (GeparOla) In: Journal of Clinical Oncology. 2019, .
  4. Sparano et al.: Clinical and Genomic Risk to Guide the Use of Adjuvant Therapy for Breast Cancer In: New England Journal of Medicine. Band: 380, Nummer: 25, 2019, doi: 10.1056/nejmoa1904819 . | Open in Read by QxMD p. 2395-2405.
  5. Del Mastro et al.: Benefit from letrozole as extended adjuvant therapy after sequential endocrine therapy: A randomized, phase III study of Gruppo Italiano Mammella (GIM). In: Journal of Clinical Oncology. Band: 37, Nummer: 15_suppl, 2019, doi: 10.1200/jco.2019.37.15_suppl.504 . | Open in Read by QxMD p. 504-504.
  6. Dowsett et al.: Integration of Clinical Variables for the Prediction of Late Distant Recurrence in Patients With Estrogen Receptor–Positive Breast Cancer Treated With 5 Years of Endocrine Therapy: CTS5 In: Journal of Clinical Oncology. Band: 36, Nummer: 19, 2018, doi: 10.1200/jco.2017.76.4258 . | Open in Read by QxMD p. 1941-1948.
  7. Bartlett et al.: Trans-aTTom: Breast Cancer Index for prediction of endocrine benefit and late distant recurrence (DR) in patients with HR+ breast cancer treated in the adjuvant tamoxifen—To offer more? (aTTom) trial. In: Journal of Clinical Oncology. Band: 37, Nummer: 15_suppl, 2019, doi: 10.1200/jco.2019.37.15_suppl.505 . | Open in Read by QxMD p. 505-505.
  8. Bui et al.: Adjuvant endocrine monotherapy (ET) versus adjuvant breast radiation (RT) alone in healthy older women with stage I, estrogen receptor-positive (ER+) breast cancer: An analysis of the National Cancer Database (NCDB). In: Journal of Clinical Oncology. Band: 37, Nummer: 15_suppl, 2019, doi: 10.1200/jco.2019.37.15_suppl.519 . | Open in Read by QxMD p. 519-519.
  9. Sparano, Gray: TAILORx: Questions Answered, Lessons Learned, and Remaining Knowledge Gaps In: Journal of Clinical Oncology. Band: 37, Nummer: 21, 2019, doi: 10.1200/jco.19.00828 . | Open in Read by QxMD p. 1841-1842.
  10. Tripathy et al.: Ribociclib plus endocrine therapy for premenopausal women with hormone-receptor-positive, advanced breast cancer (MONALEESA-7): a randomised phase 3 trial In: The Lancet Oncology. Band: 19, Nummer: 7, 2018, doi: 10.1016/s1470-2045(18)30292-4 . | Open in Read by QxMD p. 904-915.
  11. Park et al.: A randomized phase II study of palbociclib plus exemestane with GNRH agonist versus capecitabine in premenopausal women with hormone receptor-positive metastatic breast cancer (KCSG-BR 15-10, NCT02592746). In: Journal of Clinical Oncology. Band: 37, Nummer: 15_suppl, 2019, doi: 10.1200/jco.2019.37.15_suppl.1007 . | Open in Read by QxMD p. 1007-1007.
  12. Saura et al.: Neratinib + capecitabine versus lapatinib + capecitabine in patients with HER2+ metastatic breast cancer previously treated with ≥ 2 HER2-directed regimens: Findings from the multinational, randomized, phase III NALA trial. In: Journal of Clinical Oncology. Band: 37, Nummer: 15_suppl, 2019, doi: 10.1200/jco.2019.37.15_suppl.1002 . | Open in Read by QxMD p. 1002-1002.
  13. Schmid et al.: Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer In: New England Journal of Medicine. Band: 379, Nummer: 22, 2018, doi: 10.1056/nejmoa1809615 . | Open in Read by QxMD p. 2108-2121.
  14. Rugo et al.: SOPHIA primary analysis: A phase 3 (P3) study of margetuximab (M) + chemotherapy (C) versus trastuzumab (T) + C in patients (pts) with HER2+ metastatic (met) breast cancer (MBC) after prior anti-HER2 therapies (Tx). In: Journal of Clinical Oncology. Band: 37, Nummer: 15_suppl, 2019, doi: 10.1200/jco.2019.37.15_suppl.1000 . | Open in Read by QxMD p. 1000-1000.
  15. Jiang et al.: Pyrotinib combined with capecitabine in women with HER2+ metastatic breast cancer previously treated with trastuzumab and taxanes: A randomized phase III study. In: Journal of Clinical Oncology. Band: 37, Nummer: 15_suppl, 2019, doi: 10.1200/jco.2019.37.15_suppl.1001 . | Open in Read by QxMD p. 1001-1001.
  16. Tolaney et al.: Randomized phase II study of eribulin mesylate (E) with or without pembrolizumab (P) for hormone receptor-positive (HR+) metastatic breast cancer (MBC). In: Journal of Clinical Oncology. Band: 37, Nummer: 15_suppl, 2019, doi: 10.1200/jco.2019.37.15_suppl.1004 . | Open in Read by QxMD p. 1004-1004.
  17. Jones et al.: Capivasertib (AZD5363) plus fulvestrant versus placebo plus fulvestrant after relapse or progression on an aromatase inhibitor in metastatic ER-positive breast cancer (FAKTION): A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase II trial. In: Journal of Clinical Oncology. Band: 37, Nummer: 15_suppl, 2019, doi: 10.1200/jco.2019.37.15_suppl.1005 . | Open in Read by QxMD p. 1005-1005.
  18. Vergote et al.: Neoadjuvant chemotherapy versus debulking surgery in advanced tubo-ovarian cancers: pooled analysis of individual patient data from the EORTC 55971 and CHORUS trials. In: The Lancet. Oncology. Band: 19, Nummer: 12, 2018, doi: 10.1016/S1470-2045(18)30566-7 . | Open in Read by QxMD p. 1680-1687.
  19. Kehoe et al.: Primary chemotherapy versus primary surgery for newly diagnosed advanced ovarian cancer (CHORUS): an open-label, randomised, controlled, non-inferiority trial In: The Lancet. Band: 386, Nummer: 9990, 2015, doi: 10.1016/s0140-6736(14)62223-6 . | Open in Read by QxMD p. 249-257.
  20. Mahner et al.: TRUST: Trial of radical upfront surgical therapy in advanced ovarian cancer (ENGOT ov33 / AGO‐OVAR OP7). In: Journal of Clinical Oncology. Band: 35, Nummer: 15_suppl, 2017, doi: 10.1200/jco.2017.35.15_suppl.tps5602 . | Open in Read by QxMD p. TPS5602-TPS5602.
  21. Moore et al.: Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer In: New England Journal of Medicine. Band: 379, Nummer: 26, 2018, doi: 10.1056/nejmoa1810858 . | Open in Read by QxMD p. 2495-2505.
  22. Falandry et al.: EWOC-1: A randomized trial to evaluate the feasibility of three different first-line chemotherapy regimens for vulnerable elderly women with ovarian cancer (OC): A GCIG-ENGOT-GINECO study. In: Journal of Clinical Oncology. Band: 37, Nummer: 15_suppl, 2019, doi: 10.1200/jco.2019.37.15_suppl.5508 . | Open in Read by QxMD p. 5508-5508.
  23. Colombo et al.: ESMO–ESGO consensus conference recommendations on ovarian cancer: pathology and molecular biology, early and advanced stages, borderline tumours and recurrent disease In: Annals of Oncology. Band: 30, Nummer: 5, 2019, doi: 10.1093/annonc/mdz062 . | Open in Read by QxMD p. 672-705.
  24. Friedlander et al.: Efficacy of maintenance olaparib for newly diagnosed, advanced ovarian cancer patients (pts) by BRCA1 or BRCA2 mutation in the phase III SOLO1 trial. In: Journal of Clinical Oncology. Band: 37, Nummer: 15_suppl, 2019, doi: 10.1200/jco.2019.37.15_suppl.5551 . | Open in Read by QxMD p. 5551-5551.
  25. Mathews et al.: Maintenance olaparib after platinum-based chemotherapy in patients (pts) with newly diagnosed advanced ovarian cancer (OC) and a BRCA mutation (BRCAm): Efficacy by surgical and tumor status in the Phase III SOLO1 trial. In: Journal of Clinical Oncology. Band: 37, Nummer: 15_suppl, 2019, doi: 10.1200/jco.2019.37.15_suppl.5541 . | Open in Read by QxMD p. 5541-5541.
  26. Fizazi et al.: A phase III trial of empiric chemotherapy with cisplatin and gemcitabine or systemic treatment tailored by molecular gene expression analysis in patients with carcinomas of an unknown primary (CUP) site (GEFCAPI 04) In: Annals of Oncology. Band: 30, 2019, doi: 10.1093/annonc/mdz394 . | Open in Read by QxMD p. v851.
  27. González-Martín et al.: Niraparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer In: New England Journal of Medicine. Band: 381, Nummer: 25, 2019, doi: 10.1056/nejmoa1910962 . | Open in Read by QxMD p. 2391-2402.
  28. Coleman et al.: VELIA/GOG-3005: Integration of veliparib (V) with front-line chemotherapy and maintenance in women with high-grade serous carcinoma of ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal origin (HGSC) In: Annals of Oncology. Band: 30, 2019, doi: 10.1093/annonc/mdz394.054 . | Open in Read by QxMD p. v895-v896.
  29. Kenter et al.: Results from neoadjuvant chemotherapy followed by surgery compared to chemoradiation for stage Ib2-IIb cervical cancer, EORTC 55994. In: Journal of Clinical Oncology. Band: 37, Nummer: 15_suppl, 2019, doi: 10.1200/jco.2019.37.15_suppl.5503 . | Open in Read by QxMD p. 5503-5503.
  30. Gupta et al.: Neoadjuvant Chemotherapy Followed by Radical Surgery Versus Concomitant Chemotherapy and Radiotherapy in Patients With Stage IB2, IIA, or IIB Squamous Cervical Cancer: A Randomized Controlled Trial In: Journal of Clinical Oncology. Band: 36, Nummer: 16, 2018, doi: 10.1200/jco.2017.75.9985 . | Open in Read by QxMD p. 1548-1555.
  31. Uppal et al.: Recurrence rates in cervical cancer patients treated with abdominal versus minimally invasive radical hysterectomy: A multi-institutional analysis of 700 cases. In: Journal of Clinical Oncology. Band: 37, Nummer: 15_suppl, 2019, doi: 10.1200/jco.2019.37.15_suppl.5504 . | Open in Read by QxMD p. 5504-5504.
  32. Woelber et al.: p53 and p16 expression profiles reveal three prognostically relevant subgroups in vulvar cancer: A TMA based study by the AGO-CaRE-translational study group. In: Journal of Clinical Oncology. Band: 37, Nummer: 15_suppl, 2019, doi: 10.1200/jco.2019.37.15_suppl.5592 . | Open in Read by QxMD p. 5592-5592.
  33. Antill et al.: A phase II trial of durvalumab (Medi 4736) in advanced endometrial cancer: PHAEDRA. In: Journal of Clinical Oncology. Band: 35, Nummer: 15_suppl, 2017, doi: 10.1200/jco.2017.35.15_suppl.tps5614 . | Open in Read by QxMD p. TPS5614-TPS5614.
  34. Konstantinopoulos et al.: Phase 2, two-group, two-stage study of avelumab in patients (pts) with microsatellite stable (MSS), microsatellite instable (MSI), and polymerase epsilon (POLE) mutated recurrent/persistent endometrial cancer (EC). In: Journal of Clinical Oncology. Band: 37, Nummer: 15_suppl, 2019, doi: 10.1200/jco.2019.37.15_suppl.5502 . | Open in Read by QxMD p. 5502-5502.
  35. Rubinstein et al.: A phase II trial of durvalumab with or without tremelimumab in patients with persistent or recurrent endometrial carcinoma and endometrial carcinosarcoma. In: Journal of Clinical Oncology. Band: 37, Nummer: 15_suppl, 2019, doi: 10.1200/jco.2019.37.15_suppl.5582 . | Open in Read by QxMD p. 5582-5582.
  36. Reijnen et al.: Mismatch repair deficiency as a predictive marker for response to adjuvant radiotherapy in endometrial cancer In: Gynecologic Oncology. Band: 154, Nummer: 1, 2019, doi: 10.1016/j.ygyno.2019.03.097 . | Open in Read by QxMD p. 124-130.
  37. Colon-Otero et al.: Results of a phase 2 trial of ribociclib and letrozole in patients with either relapsed estrogen receptor (ER)-positive ovarian cancers or relapsed ER-positive endometrial cancers. In: Journal of Clinical Oncology. Band: 37, Nummer: 15_suppl, 2019, doi: 10.1200/jco.2019.37.15_suppl.5510 . | Open in Read by QxMD p. 5510-5510.
  38. Kurnit et al.: A comparison of adjuvant therapy approaches for patients with early-stage uterine serous carcinoma. In: Journal of Clinical Oncology. Band: 37, Nummer: 15_suppl, 2019, doi: 10.1200/jco.2019.37.15_suppl.5517 . | Open in Read by QxMD p. 5517-5517.
  39. Powell et al.: A randomized phase 3 trial of paclitaxel (P) plus carboplatin (C) versus paclitaxel plus ifosfamide (I) in chemotherapy-naive patients with stage I-IV, persistent or recurrent carcinosarcoma of the uterus or ovary: An NRG Oncology trial. In: Journal of Clinical Oncology. Band: 37, Nummer: 15_suppl, 2019, doi: 10.1200/jco.2019.37.15_suppl.5500 . | Open in Read by QxMD p. 5500-5500.