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HOMe-AMBOSS-Studientelegramm Archiv

Letzte Aktualisierung: 27.9.2021

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Zusammen mit der HOMe-Academy der medizinischen Fakultät der Universität des Saarlandes und dem Ärzte-Team des Agaplesion-Markus Krankenhauses Frankfurt bietet AMBOSS einen Newsletter zu internistischen Studien und Publikationen an. Der Newsletter richtet sich insb. an alle interessierten Kollegen aus Klinik und Praxis, die neben der alltäglichen Praxis wichtige wissenschaftliche Entwicklungen im Blick behalten möchten. Unter Tipps & Links findest du den Link zur Anmeldung.

Im Folgenden werden ab dem Beginn der Newsletter-Versendung die Inhalte aller bisherigen Ausgaben im Jahr 2021 als Archiv zur Verfügung gestellt werden.

Archive weiterer AMBOSS-Studientelegramme

Die Auswahl und Zusammenfassung der Studien und Publikationen findet in enger Zusammenarbeit mit der kardiovaskulären Studiengruppe HOMe statt.

Verantwortliche Ärzte:
Prof. Dr. med. Gunnar Heine (Nieren- und Hochdruckerkrankungen, Diabetes mellitus, Fettstoffwechselerkrankungen und Gefäßerkrankungen, AGAPLESION MARKUS KRANKENHAUS Frankfurt a.M./Universität des Saarlandes), Prof. Dr. Dr. Stephan Schirmer (Kardiologie, Universität des Saarlandes/Kardiologische Praxis Kaiserslautern), Prof. Dr. Dr. Sören Becker (Infektionserkrankungen und Tropenmedizin, Universität des Saarlandes), Dr. med. Paul Diefenhardt (Nephrologie, Innere Medizin II - Uniklinik Köln), Anja Scheuer (Innere Medizin IV - Nieren- und Hochdruckkrankheiten, Universität des Saarlandes)

Verantwortlicher Studienkoordinator: Fabio Lizzi (Universitätsklinikum des Saarlandes)

Grippeimpfung gegen Herzinfarkt (IAMI-Studie)

Studientelegramm 188-2021-1/3 - In großen Beobachtungsstudien konnte bereits eine Assoziation zwischen einer Infektion mit dem Influenzavirus und dem vermehrten Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse (CVE) gezeigt werden. Kleinere randomisierte Studien wiesen außerdem auf einen möglichen Vorteil einer Influenza-Impfung hinsichtlich des Auftretens von CVE hin. Neben der geringeren Eintrittswahrscheinlichkeit von CVE durch eine Influenza-Infektion werden auch direkte antiinflammatorische und plaquestabilisierende Effekte der Impfung diskutiert.

In der nun auf dem ESC-Kongress präsentierten großen randomisierten Doppelblindstudie IAMI (Influenza Vaccination after Myocardial Infarction) erhielten 2.532 Teilnehmende entweder die für die jeweilige Saison von der WHO empfohlene Influenza-Impfung oder Kochsalzlösung als Placebo. Eingeschlossen wurden überwiegend Personen mit Zustand nach akutem Myokardinfarkt sowie ein kleiner Anteil ≥75-Jähriger mit chronischem Koronarsyndrom und mind. einem weiteren Risikofaktor. Keiner der Teilnehmenden hatte in der jeweiligen Saison eine Influenza-Impfung erhalten. Diese erfolgte ≤72 h nach Behandlungsbeginn bzw. Krankenhauseinweisung, der Follow-up-Zeitraum betrug 12 Monate.

Der primäre Endpunkt aus Tod jedweder Genese, Myokardinfarkt oder Stentthrombose trat bei 67 Teilnehmenden (5,3%) in der Verumgruppe und bei 91 (7,2%) in der Placebogruppe auf (HR 0,72; 95% KI: 0,52–0,99; p = 0,04). Auch die einzelnen sekundären Endpunkte Tod jedweder Genese und kardiovaskulärer Tod wurden um je 41% reduziert (HR 0,59; 95% KI: 0,39–0,89, p = 0,01; resp. HR 0,59; 95% KI: 0,39–0,90, p = 0,014).

Trotz des vorzeitigen Abbruchs der Studie aufgrund der COVID-19-Pandemie zeigt sich ein deutlicher Schutz vor CVE und Tod durch eine Influenza-Impfung, was die aktuelle Klasse-IB-Empfehlung der amerikanischen [1] und europäischen Leitlinien [2] für eine Impfung bei koronarer Herzkrankheit unterstreicht – insb. für Hochrisikopatientinnen und -patienten unmittelbar nach Myokardinfarkt.

Ein Interview mit dem Initiator der IAMI-Studie, Prof. Frøbert, kann auf unserem MARKUS @ HOMe–YouTube-Kanal abgerufen werden [3].

PVK-Wechsel: Nach Plan oder nach Phlegmone?

Studientelegramm 188-2021-2/3 -Die Mehrzahl der stationär behandelten Patientinnen und Patienten (ca. 60%) erhält mind. einen peripheren Venenverweilkatheter (PVK). Dennoch erlaubte die Evidenzlage bisher keine eindeutigen Empfehlungen für eine optimale Katheterwechselstrategie (routinemäßig vs. klinisch indiziert) zur Prävention PVK-assoziierter Butstrominfektionen (PVK-BSI).

Eine Kohortenanalyse untersuchte zu dieser Fragestellung nun 164.331 Personen, die im Studienzeitraum im Genfer Universitätsklinikum behandelt wurden und mind. einen PVK erhielten. In einer Baseline-Phase (Januar 2016–März 2018 mit 241.432 PVK) erfolgte der PVK-Wechsel routinemäßig alle 4 Tage, während der anschließenden Interventionsphase (April 2018–Oktober 2019 mit 130.779 PVK) nur bei klinischer Notwendigkeit, zuletzt in einer Postinterventionsphase (bis Februar 2020 mit 40.420 PVK) erneut routinemäßig.

Während im Interventionszeitraum 46 PVK-BSI auftraten (Inzidenzrate 0,9 pro 10.000 Kathetertage), waren es in der Baseline-Phase nur 11 (Inzidenzrate 0,13 pro 10.000 Kathetertage) und in der Postinterventionsphase 4 Fälle. Das Risiko für eine PVK-BSI war somit in der Interventions- gegenüber der Baseline-Phase signifikant erhöht (Incidence Rate Ratio (IRR) 7,20; 95% KI: 3,65–14,22; p<0,001). Der Zusammenhang blieb auch nach Korrektur für Alter, Geschlecht und PVK-Lokalisation bestehen. Weiterhin wurde im Interventionszeitraum ein insg. geringerer Anteil der PVK-BSI durch koagulasenegative Staphylokokken verursacht, während die potenziell schwerwiegenderen Staphylococcus-aureus-Infektionen häufiger auftraten (21,7% vs. 6,7% in der Baseline-Phase).

Auch wenn PVK-BSI insgesamt selten waren, sind diese Ergebnisse aufgrund des breiten Einsatzes von PVK relevant für den klinischen Alltag. Einschränkend ist zu beachten, dass es sich um eine retrospektive Analyse von prospektiv erhobenen Beobachtungsdaten handelt, nicht um eine randomisierte kontrollierte Studie.

Neue KDIGO-Leitlinie zur Glomerulonephritis

Studientelegramm 188-2021-3/3 -Wir hatten bereits im letzten Jahr im Studientelegramm eine neue Leitlinie der globalen KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes)-Kommission zur Glomerulonephritis (GN) angekündigt, die nun im Kidney International veröffentlicht wurde. Dieses Leitlinien-Update war mit Spannung erwartet worden, da die letzte Revision beinahe 10 Jahre zurücklag. Als Ergänzung oder Alternative zur 276-seitigen, frei verfügbaren Volltextversion sei auf unsere Interviews zu den wichtigsten GN-Formen verwiesen, die wir u.a. mit Prof. Floege, einem der Leitlinienautoren, auf dem MARKUS @ HOMe-YouTube-Kanal geführt haben [6].

Fokus SARS-CoV-2-Impfung: STIKO-Empfehlung für Schwangere und Stillende

Studientelegramm 187-2021-1/3 - Wir hatten im Studientelegramm bereits mehrfach die Datenlage zu SARS-CoV-2-Infektionen und -Impfungen während Schwangerschaft und Stillzeit diskutiert (siehe: Studientelegramm 178-2021-3/3, Studientelegramm 168-2021-2/3). Zwar verläuft die Mehrzahl der SARS-CoV-2-Infektionen in der Schwangerschaft mild, jedoch sind sowohl das Morbiditäts- als auch das Mortalitätsrisiko für Mutter und Kind signifikant erhöht. Demgegenüber steht eine wachsende Evidenz für eine hohe Sicherheit der mRNA-basierten SARS-CoV-2-Impfung auch bei Schwangeren.

Die verbesserte Datenlage hat nun zu einer generellen Impfempfehlung der STIKO (mit 2 Impfdosen eines mRNA-Impfstoffs) für Schwangere ab dem 2. Trimenon und Stillende geführt, die in einer Pressemitteilung veröffentlicht wurde. Eine Publikaton der ausführlichen Empfehlung wird nach Durchlaufen des Stellungnahmeverfahrens zeitnah erwartet.

Eine umfassende Diskussion zur SARS-CoV-2-Impfung von Schwangeren und Stillenden mit Dr. Zöllkau, Erstautorin mehrerer interdisziplinärer Konsensusempfehlungen, findet sich auf dem MARKUS @ HOMe-YouTube-Kanal [8].

Entwicklung der MIS-C-Fallzahlen während der Pandemie

Studientelegramm 187-2021-2/3 - Das Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C, auch als Pediatric Inflammatory Multisystem Syndrome (PIMS) bezeichnet) ist eine seltene, aber schwerwiegende Komplikation einer SARS-CoV-2-Infektion im Kindes- und Jugendalter. Während akute SARS-CoV-2-Infektionen in dieser Altersgruppe überwiegend asymptomatisch oder mild verlaufen, erfordert das MIS-C häufig eine intensivmedizinische Behandlung.

Da MIS-C im gesamten Kindes- und Jugendalter beschrieben ist (der Median liegt bei etwa 9 Jahren), sind auch Altersgruppen betroffen, für die bisher keine SARS-CoV-2-Impfung zugelassen ist. Vor diesem Hintergrund ist der in den letzten Monaten in pädiatrischen Abteilungen beobachtete Rückgang der MIS-C-Inzidenz bemerkenswert. Davon berichtet Dr. Armann, pädiatrischer Infektiologe und Intensivmediziner am Dresdner Universitätsklinikum Carl Gustav Carus und einer der Verantwortlichen u.a. für das PIMS Survey der Deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Infektiologie [10], im Interview mit MARKUS @ HOMe [11]. Dieser Inzidenzrückgang kann demnach nicht (alleine) auf Impfungen zurückgeführt werden. Angesichts der steigenden SARS-CoV-2-Infektionszahlen bleibt allerdings abzuwarten, wie sich sowohl die Anzahl der MIS-C-Nachmeldungen als auch die MIS-C-Inzidenz in den nächsten Wochen entwickelt, da das MIS-C meist mit einer Latenz von 2–6 Wochen nach der akuten Infektion auftritt.

Eine aktuelle Analyse der US-amerikanischen MIS-C-Fälle seit Beginn der Pandemie wurde nun von den Centers for Disease Control and Prevention (CDC) veröffentlicht.

Balancierte Elektrolytinfusion vs. isotone Kochsalzlösung

Studientelegramm 187-2021-3/3 - Seit Jahren wird kontrovers diskutiert, ob zur Flüssigkeitssubstitution bei intensivpflichtigen Personen balancierte Elektrolytlösungen der isotonen Kochsalzlösung überlegen sind. Als potenzieller Vorteil der balancierten Lösungen wird die geringere Chloridbelastung diskutiert, da höhere Chloridspiegel möglicherweise mit einem erhöhten Risiko für ein Organversagen assoziiert sind. Bisherige randomisierte kontrollierte Studien (SMART [13], SALT-ED [14], SPLIT [15]) erbrachten jedoch widersprüchliche Ergebnisse (siehe auch: Studientelegramm 18-2018-2/3).

In der brasilianischen randomisierten, doppelblinden BaSICS-Studie (Balanced Solutions in Intensive Care) erhielten nun 10.520 intensivpflichtige Personen, die mind. einen Risikofaktor für einen schweren Verlauf hatten und bei denen ein Aufenthalt auf der Intensivstation von >24 h erwartet wurde, entweder balancierte Vollelektrolytlösung (Plasma-Lyte 148) oder 0,9%ige Kochsalzlösung.

Der primäre Endpunkt war definiert als 90-Tage-Überleben und unterschied sich zwischen den Gruppen nicht signifikant: Während 1.381 der 5.230 Patientinnen und Patienten (26,4%) starben, die die balancierte Elektrolytlösung erhalten hatten, waren es in der NaCl-Gruppe 1.439 von 5.290 (27,2%) (adjustierte HR 0,97; 95% KI, 0,90–1,05; p=0,47). Auch bzgl. des Auftretens einer akuten Nierenschädigung und der Dauer des Intensivstations- bzw. Krankenhausaufenthalts gab es keine signifikanten Unterschiede. Teilnehmende, die eine balancierte Elektrolytlösung bekommen hatten, wiesen allerdings an Tag 7 einen signifikant höheren SOFA-Score auf, bedingt v. a. durch das neurologische Kriterium. Der Erhalt von 0,9%iger Kochsalzlösung führte erwartungsgemäß zu einer höheren Chloridkonzentration im Serum als die Gabe der balancierten Lösung (p<0,001).

Auf Grundlage dieser Ergebnisse besteht keine Notwendigkeit, im klinischen Alltag auf der Intensivstation von der routinemäßigen Verwendung isotoner Kochsalzlösung abzuweichen. Zu beachten ist allerdings, dass insg. geringe Flüssigkeitsvolumina verabreicht wurden (Median 2,9 L innerhalb der ersten 3 Tage) und daher keine eindeutigen Rückschlüsse auf Personen mit sehr hohem Flüssigkeitsbedarf gezogen werden können.

ESC-Update V – FIGARO-DKD: Kardiovaskuläre Effekte von Finerenon

Studientelegramm 186-2021-1/3 - Beim AHA-Kongress 2020 war die FIDELIO-DKD-Studie vorgestellt worden, die bzgl. renaler Endpunkte einen Vorteil für den Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten Finerenon in der Behandlung der chronischen Nierenerkrankung diabetischer Genese zeigen konnte (siehe: Studientelegramm 145-2020-1/3). Die nun auf dem ESC-Kongress präsentierte FIGARO-DKD-Studie zielte auf die Wirkung von Fineron hinsichtlich kardiovaskulärer Ereignisse ab (kardiovaskulärbedingter Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Herzinsuffizienz-Hospitalisation (HHF)).

Knapp 7.500 Personen mit Typ-2-Diabetes und beeinträchtigter – aber im Vergleich zu FIDELIO-DKD besserer – Nierenfunktion wurden auf 10–20 mg Finerenon oder Placebo randomisiert. Es lag entweder eine eGFR von 25–90 mL/min/1,73 m2 mit einer mäßiggradigen Mikroalbuminurie oder eine eGFR von ≥60 mL/min/1,73 m2 mit einer schwergradigen Mikroalbuminurie vor. Mutmaßlich wegen der allgemein besseren Nierenfunktion war die Rate an Hyperkaliämien bei FIGARO-DKD mit 10,8% niedriger im Vergleich zu 18,3% in FIDELIO-DKD. Alle Teilnehmenden in FIGARO-DKD erhielten bereits vor Studienbeginn einen RAAS-Inhibitor in maximal tolerierter Dosis, 8,4% zusätzlich einen SGLT2-Inhibitor und 55% Insulin.

Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 3,4 Jahren trat der primäre kombinierte Endpunkt bei 458 Teilnehmenden (12,4%) in der Finerenon- und 519 (14,2%) in der Placebo-Gruppe auf und konnte somit signifikant reduziert werden (HR 0,87; 95% KI, 0,76–0,98; p = 0,03). Diese Reduktion war insb. durch die um 29% verminderte Rate an HHF bedingt (HR 0,71; 95% KI, 0,56–0,90). Der kombinierte sekundäre Endpunkt (Nierenversagen, Verschlechterung der eGFR um ≥40% und renalbedingter Tod) wurde knapp verfehlt.

Die aufgrund dieser Studien für das Frühjahr 2022 zu erwartende Zulassung von Finerenon wird eine neue Therapieoption bei chronischer Nierenerkrankung diabetischer Genese mit Mikroalbuminurie bieten.

FIDELIO-DKD und FIGARO-DKD wurden von Bayer, dem Hersteller von Finerenon, finanziert.

Neue ESC-Leitlinie zur Herzinsuffizienz

Studientelegramm 186-2021-2/3 - Auf dem ESC-Kongress wurde ebenfalls die mit Spannung erwartete neue Leitlinie der European Society of Cardiology zur Herzinsuffizienz präsentiert:

Ein ausführliches Interview mit Prof. Maack, dem Sprecher des Deutschen Zentrums für Herzinsuffizienz, zur neuen Leitlinie kann auf dem MARKUS @ HOMe-YouTube-Kanal angesehen werden [18].

Long-COVID vs. Long Lockdown: Pandemieauswirkungen auf Jugendliche

Studientelegramm 186-2021-3/3 - Während akute SARS-CoV-2-Infektionen im Kindes- und Jugendalter überwiegend mild verlaufen, wird die Bedeutung von (Spät‑)Komplikationen in dieser Altersgruppe – insb. des Pediatric Inflammatory Multisystem Syndrome und des Post-COVID-Syndroms – intensiv diskutiert. Die Epidemiologie von Post- bzw. Long-COVID bei Kindern und Jugendlichen ist jedoch weiterhin weitgehend unklar. Im Rahmen der SchoolCoviDD19-Studie wurde nun die Häufigkeit von möglicherweise mit Long-COVID assoziierten Beschwerden bei seropositiven und seronegativen Jugendlichen verglichen. Dazu wurden bei 1.553 sächsischen Schülerinnen und Schülern der 8.–12. Klasse neurokognitive und psychische Symptome sowie Schmerzen in den zurückliegenden 7 Tagen (mit einem Fragebogen) und der SARS-CoV-2-Serostatus (durch serielle Antikörpertests) erhoben. Nicht erfasst wurden dagegen bspw. respiratorische Beschwerden und Geruchs- bzw. Geschmacksstörungen.

12% der Schülerinnen und Schüler (188 Personen) wiesen Anti-SARS-CoV-2-Antikörper auf. Während ein insg. hoher Anteil der Teilnehmenden Beschwerden in den zurückliegenden 7 Tagen angab (≥35% je abgefragtem Symptom; am häufigsten Angespanntheit, Antriebslosigkeit und Konzentrationsstörungen), unterschied sich die Häufigkeit nicht zwischen seropositiven und seronegativen Jugendlichen. Das Autorenteam sieht die Ursache der erfassten Symptome daher überwiegend in den pandemiebedingten Einschränkungen, weshalb sie bei Entscheidungen über Maßnahmen zum Infektionsschutz eine Berücksichtigung der weitreichenden gesundheitlichen Folgen des Lockdowns für Jugendliche fordern.

Ein Interview mit Dr. Armann, dem korrespondierenden Autor der Studie, findet sich auf dem MARKUS @ HOMe-YouTube-Kanal [11].

ESC-Update I – EMPEROR-Preserved: Empagliflozin in HFpEF

Studientelegramm 185-2021-1/4 - Bei einer Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (Heart Failure with preserved Ejection Fraction, HFpEF) stand bisher keine spezifische Therapie zur Verfügung. Nun wurden die angekündigten Ergebnisse der EMPEROR-Preserved-Studie (siehe auch: Studientelegramm 177-2021-1/3) am 1. Tag des Kongresses der European Society of Cardiology (ESC) präsentiert.

Insg. 5.988 Teilnehmende mit einem NYHA-Stadium II–IV, einer NTproBNP-Erhöhung >300 pg/mL bzw. >900 pg/mL bei Vorhofflimmern sowie einer Ejektionsfraktion (EF) >40% wurden zu einer Therapie mit dem SGLT2-Inhibitor Empagliflozin (10 mg/Tag) oder Placebo randomisiert. Der primäre kombinierte Endpunkt (kardiovaskulärer Tod oder herzinsuffizienzbedingte (HF‑)Hospitalisierung) trat in einer etwas länger als 2-jährigen Beobachtungsphase bei 415 Personen (13,8%) in der Empagliflozin- und bei 511 Personen (17,1%) in der Placebo-Gruppe auf. Dies entspricht einer 21%igen Risikoreduktion (HR 0,79; 95% KI, 0,69–0,90; p <0,001). Der Effekt war getrieben von der Reduktion der HF-Hospitalisierungen (407 vs. 541; HR 0,73; 95% KI, 0,61–0,88; p <0,001), während sich keine Auswirkungen auf kardiovaskuläre Todesfälle oder die Gesamtmortalität zeigten. Außerdem spielten weder Alter, Geschlecht noch das Vorhandensein eines Diabetes mellitus eine Rolle. Zu beachten sei, dass ca. ein Drittel der Teilnehmenden eine Herzinsuffizienz mit einer EF von 40–50% aufwies, die allerdings gemäß der ESC-Klassifikation derzeit nicht zu den HFpEF gezählt, sondern als Herzinsuffizienz mit mittelgradig reduzierter EF (HFmrEF) bezeichnet wird. Die Therapie war gut verträglich, allerdings traten Hypotensionen, unkomplizierte Harnwegs- sowie genitale Infektionen unter Empagliflozin häufiger auf.

Mit EMPEROR-Preserved wurde erstmals ein positiver pharmakologischer Effekt bei Herzinsuffizienz mit einer EF >40% identifiziert, sodass – nach Zulassungserweiterung – zum ersten Mal eine Therapie für diese Patientengruppe mit Effekt auf HF-Hospitalisierung durch Empagliflozin zur Verfügung stehen könnte.

EMPEROR-Preserved wurde vom Hersteller von Empagliflozin, Boehringer Ingelheim und Eli Lilly, unterstützt.

ESC-Update II – EMPEROR-Pooled: The EMPEROR’s New Clothes?

Studientelegramm 185-2021-2/4 - In einem eigenständigen Letter to the Editor vergleichen Packer et al. die renalen Ereignisse aus EMPEROR-Pooled – einer prospektiven gepoolten Analyse von EMPEROR-Preserved und -Reduced –, was aufgrund des ähnlichen Studiendesigns möglich war. Die Studien unterschieden sich nur hinsichtlich des Kriteriums der Ejektionsfraktion (EF): EMPEROR-Reduced schloss Teilnehmende mit einer EF <40%, EMPEROR-Preserved solche mit einer EF >40% ein. Insg. 9.718 Teilnehmende wurden untersucht.

In EMPEROR-Preserved zeigte sich zwar ein günstiger Effekt auf den sekundären Endpunkt “Abnahme der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR)” in der Empagliflozin- im Vergleich zur Placebo-Gruppe (–1,25 vs. –2,62 mL/min/1,73 m2/Jahr). Dagegen war der Effekt in EMPEROR-Pooled auf den primären kombinierten renalen Endpunkt (chronische Dialysetherapie, renale Transplantation oder anhaltende eGFR-Reduktion in Abhängigkeit von der eGFR bei Studienbeginn) bei einer EF >40% weniger überzeugend. Dies unterschied EMPEROR-Preserved in der gepoolten Analyse signifikant (p = 0,016) von der EMPEROR-Reduced-Studie, in der bei einer EF <40% ein klarer Benefit für den primären kombinierten renalen Endpunkt zu beobachten war.

Noch nicht publizierte Ergebnisse [23] von EMPEROR-Pooled [24], die beim ESC-Kongress in einer Hot-Line-Sitzung von Packer präsentiert wurden, zeigten bei genauerer Analyse in Abhängigkeit der EF, dass durch Empagliflozin bei Subgruppen mit einer EF <65% durchgehend in etwa eine 30%ige Reduktion der Hospitalisierungen erreicht werden konnte. Dieser Effekt war bei einer EF >65% jedoch nicht mehr so ausgeprägt. Ein ähnlicher Effekt der EF wurde für den primären kombinierten renalen Endpunkt beobachtet, bei dem ein Benefit noch bis zu einer EF von ca. 50% erreicht werden konnte.

Ob sich die Reduktion der HF-Hospitalisierungen tatsächlich auf eine EF <65% beschränken und welche Effekte auf nephrologische Endpunkte erzielt werden können, wird vielleicht durch die DELIVER-Studie des SGLT2-Inhibitors Dapagliflozin bei HFpEF geklärt werden können. Die Ergebnisse dieser Studie werden im nächsten Jahr erwartet.

ESC-Update III – MASTER DAPT: Kürzere DAPT bei erhöhtem Blutungsrisiko nach PCI?

Studientelegramm 185-2021-3/4 - In mehreren Studien konnte zuletzt gezeigt werden, dass eine kürzere duale Thrombozytenaggregationshemmung (DAPT) durch Deeskalation auf eine Monotherapie mit einem P2Y12-Inhibitor 1–3 Monate nach koronarem Stenting – anstelle der leitliniengerechten 6–12 Monate – zu einer Reduktion von Blutungen ohne Steigerung ischämischer Ereignisse führt (siehe auch: Studientelegramm 128-2020-2/3).

In der MASTER-DAPT-Studie wurden 4.434 Studienteilnehmende mit erhöhtem Blutungsrisiko nach perkutaner Koronarintervention (40% bei stabiler Angina pectoris) mit Sirolimus-eluierendem Stent und einem Monat DAPT zu einer Monotherapie oder in der Standardgruppe zur Fortführung der DAPT auf mind. 2 Monate randomisiert.

Durch eine Monotherapie (in 53,9% der Fälle Clopidogrel) blieb der kombinierte Endpunkt aus sowohl Gesamtmortalität, Myokardinfarkt und Schlaganfall als auch schwerer Blutung netto unverändert (Differenz −0,23 Prozentpunkte; 95% KI, −1,80 bis 1,33; p <0,001 für Nicht-Unterlegenheit). Es zeigte sich bei Betrachtung kardialer oder zerebraler Nebenwirkungen keine Unterlegenheit (Differenz 0,11 Prozentpunkte; 95% KI, −1,29 bis 1,51; p = 0,001) und in Hinblick auf schwere oder klinisch relevante Blutungen eine Überlegenheit für die Monotherapie (Differenz −2,82 Prozentpunkte; 95% KI, −4,40 bis −1,24; p <0,001).

MASTER DAPT unterstreicht hiermit erneut die Möglichkeit einer verkürzten DAPT, was bei erhöhtem Blutungsrisiko von enormer klinischer Relevanz sein kann. Limitierend ist der verwendete Stent-Typ, der in Deutschland noch nicht in gängiger Praxis zum Einsatz kommt.

MASTER DAPT wurde von Terumo, dem Hersteller des in der Studie genutzten Stents, unterstützt.

  • Titel der Studie: Dual Antiplatelet Therapy after PCI in Patients at High Bleeding Risk [27]
  • Autorenschaft: Valgimigli et al.
  • Journal: NEJM
  • AMBOSS-Links: DAPT l Herzkatheteruntersuchung l ACS

ESC-Update IV – HUYGENS: Schnelle LDL-Cholesterinsenkung nach ACS

Studientelegramm 185-2021-4/4 - Der Plaque-stabilisierende Effekt einer starken LDL-Cholesterinsenkung durch Statine und PCSK9-Inhibitoren ist durch Studien mit intravaskulärem Ultraschall (IVUS) bekannt. In HUYGENS wurde nun ein Kollektiv mit akutem Koronarsyndrom (ACS) untersucht, das entweder eine intensivierte Therapie mit Evolocumab oder ein Placebo zusätzlich zu einer bestehenden Statintherapie erhielt. Mittels optischer Kohärenz-Tomografie (OCT) wurden intrakoronar die nicht initial gestenteten Läsionen mit einer Stenose von 20–40% auf die Dicke der fibrösen Kappe (primärer Endpunkt) und die Ausbreitung des Lipidbogens (sekundärer Endpunkt) untersucht. Durch die Therapie ergab sich nach einem Jahr eine Vergrößerung der fibrösen Kappe um 75% (vs. 39% in der Placebogruppe; p = 0,01) sowie eine Reduktion des Lipidbogens (p = 0,01).

Die Daten suggerieren, dass in der klinisch vulnerablen Phase kurz nach ACS eine intensivierte Lipidsenkung mit Evolocumab zu einer Plaquestabilisierung führt, was ggf. Ereignisse verhindern könnte. Sie unterstreichen ebenfalls die Empfehlung, bereits früh im Krankenhaus eine möglichst optimale LDL-Cholesterinkontrolle anzustreben.

HUYGENS wurde von AMGEN, dem Hersteller von Evolocumab, unterstützt.

HOPE-3: Anhaltender Statineffekt auch nach Absetzen

Studientelegramm 184-2021-1/3 - Der günstige Effekt von Statinen auf kardiovaskuläre Endpunkte ist unumstritten. Während die meisten Interventionsstudien zu Statinen sekundärpräventiv (d.h. nach kardiovaskulärem Ereignis) durchgeführt wurden, zählt die HOPE-3-Studie hingegen zu den großen primärpräventiv durchgeführten Analysen. Bei insg. 11.994 Studienteilnehmenden hatte eine Therapie mit 10 mg Rosuvastatin den primären kombinierten Endpunkt (Myokardinfarkt, Schlaganfall oder kardiovaskulärer Tod) signifikant reduziert. Ein solcher Effekt konnte durch eine blutdrucksenkende Therapie mit 16 mg Candesartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid nicht beobachtet werden.

Nun wurde 3,1 Jahre nach Ende der randomisierten Studie eine erneute Analyse mit entsprechend verlängerter Beobachtungszeit (insg. 8,7 Jahre) publiziert. Nach Studienende konnte die Therapie der zuvor randomisierten Teilnehmenden wieder frei gewählt werden. Ein Jahr nach Studienende bis zum Ende der Nachbeobachtungszeit erhielten 36% im ursprünglichen Rosuvastatin-Arm bzw. 38% im ursprünglichen Placebo-Arm ein Statin. In der verlängerten Beobachtungszeit konnte der primäre kombinierte Endpunkt um weitere 20% reduziert werden (HR 0,80; 95% KI, 0,64–0,99, p = 0,04). So scheint der günstige Effekt der Statintherapie aus der initialen Studienphase auch noch nach Angleichen der Therapie (ggf. Absetzen der Therapie im ehemaligen Rosuvastatin- und Ansetzen eines Statins im ehemaligen Placebo-Arm) weiter anzuhalten.

Wie schon die Langzeitanalysen von ASCOT-LLA [29] und WOSCOPS [30] zeigt somit auch diese Analyse einen anhaltenden protektiven Effekt einer Statintherapie.

Die HOPE-3-Studie wurde von Canadian Institutes of Health Research und AstraZeneca gesponsert.

SARS-CoV-2-Infektionen bei Säuglingen

Studientelegramm 184-2021-2/3 - Während Berichte von SARS-CoV-2-Infektionen unter Säuglingen erfreulicherweise selten sind, gibt es viele Empfehlungen verschiedener Fachgesellschaften zum Umgang mit Müttern und ihren Kindern [32] sowie zu Maßnahmen bei nachgewiesener mütterlicher Infektion [33] in Pandemiezeiten.

Um das SARS-CoV-2-Übertragungsrisiko von infizierten Müttern auf ihre Säuglinge zu evaluieren, wurden kanadische Mutter-Kind-Paare zwischen Januar und Oktober 2020 untersucht. Die Ergebnisse wurden nun als “Research Letter” publiziert.

Von 96.689 Säuglingen wurden insg. 6.176 auf SARS-CoV-2 getestet, 177 der Tests waren positiv. 1.724 wurden in den ersten 2 Wochen nach der Geburt untersucht, worunter weniger als 12 Tests positiv ausfielen.

Von 82.484 Müttern wurden 156 2 Wochen vor bis 2 Wochen nach der Geburt positiv auf SARS-CoV-2 getestet. Nur 6 Säuglinge, die von den infizierten Müttern geboren wurden, wiesen im selben und nur weitere 9 zu einem späteren Zeitpunkt einen positiven SARS-CoV-2-Befund auf.

Somit sind SARS-CoV-2-Infektionen bei Säuglingen im Allgemeinen sowie eine Ansteckung durch die Mutter in zeitlicher Nähe zur Geburt des Kindes also insg. selten.

Fokus SARS-CoV-2-Impfung: Bedeutung der Antikörpertiter

Studientelegramm 184-2021-3/3 - Der Stellenwert der Bestimmung der humoralen Antwort nach SARS-CoV-2-Impfung wurde bisher kontrovers diskutiert. Insbesondere war unklar, ob aus den Antikörpertitern Rückschlüsse auf den Schutz gegenüber zukünftigen Infektionen gezogen werden können.

In einer Vorab-Publikation der Daten einer Studie zum SARS-CoV-2-Impfstoff mRNA-1273 von Moderna wird nun beschrieben, dass Geimpfte mit niedrigeren Antikörpertitern ein höheres Risiko für eine zukünftige Infektion haben als Geimpfte mit hohen Antikörpertitern. Aber auch bei niedrigen Antikörpertitern Geimpfter besteht gegenüber Ungeimpften ein sehr viel geringeres Erkrankungsrisiko.

Für den klinischen Alltag ist zu beachten, dass insbesondere die komplexer zu bestimmenden neutralisierenden Antikörper prognostische Relevanz haben. Vor einem breiten Einsatz von Antikörpertests sollte jedenfalls zunächst abgewartet werden, wie sich die STIKO (vermutlich in der nächsten Woche) zur Drittimpfung äußern wird. Nicht zuletzt zeigt die Publikation als Preprint, dass solche Daten in Review-Verfahren sorgfältig geprüft werden müssen, bevor Empfehlungen sicher ausgesprochen werden können.

Fokus SARS-CoV-2-Impfung: Einwände gegen Drittimpfung

Studientelegramm 183-2021-1/3 - Seit mehreren Wochen wird die Frage nach der Notwendigkeit einer dritten SARS-CoV-2-Impfung kontrovers diskutiert. So wird aus medizinischer Sicht einerseits argumentiert, dass der beobachtete Rückgang der Antikörper gegen SARS-CoV-2 einige Monate nach Zweitimpfung mit einem erhöhten Risiko für schwere COVID-19-Erkrankungen einhergehen könnte. Andererseits wird vermutet, dass die persistierenden SARS-CoV-2-spezifischen B-Lymphozyten bzw. Plasmazellen auch über einen längeren Zeitraum ausreichend schützen. Neben medizinischen Erwägungen gibt es aber insb. auch ethische Bedenken, da es bei Drittimpfungen der breiten Bevölkerung in Ländern des Globalen Nordens zu weiteren Ungleichheiten in der internationalen Impfstoffversorgung kommen wird. Außerdem würde durch die geringe Impfrate in Ländern des Globalen Südens die Entwicklung weiterer Virusvarianten begünstigt werden.

Der WHO-Generaldirektor Dr. Tedros Adhanom Ghebreyesus appellierte bereits an die entsprechenden Länder, Drittimpfungen zunächst auszusetzen. [37] Ein Ziel ist es, bis Ende September in jedem Land eine vollständige Impfung bei mind. 10% der jeweiligen Bevölkerung zu erreichen.

Im JAMA erschien nun auch ein Beitrag, der vor der generellen Verabreichung einer dritten Dosis zunächst eine faire globale Verteilung der (noch) begrenzten Impfmengen fordert. Neben der Gefahr neuer Virusvarianten in ärmeren Teilen der Welt wird als weiteres Argument angeführt, dass in Ländern des Globalen Nordens kaum noch Menschen nach Zweifachimpfung an COVID-19 versterben (>99% der COVID-19-bedingten Todesfälle in den USA seit Januar 2021 traten bei Ungeimpften auf). Die Länder mit nicht ausreichendem Impfangebot weisen hingegen die global höchsten COVID-19-bedingten Todesraten auf.

Interessanterweise sprechen sich die zwei US-Amerikanischen Behörden Food and Drug Administration (FDA) und Centers for Disease Control and Prevention (CDC) bisher auch nicht für eine Drittimpfung der Allgemeinbevölkerung aus.

Fokus SARS-CoV-2-Impfung: Centers for Disease Control and Prevention (CDC) erweitert Impfempfehlungen

Studientelegramm 183-2021-2/3 - Wir berichteten in der Vergangenheit bereits über erste Daten zur Sicherheit (siehe: Studientelegramm 167-2021-1/3) und Wirksamkeit (siehe: Studientelegramm 178-2021-3/3) mRNA-basierter SARS-CoV-2-Impfstoffe bei Schwangeren. Nun empfiehlt die US-amerikanische Behörde CDC in einer neuen Stellungnahme eine Impfung für alle Menschen ab einem Alter von 12 Jahren, in der explizit auch Schwangere, Stillende und Frauen mit Kinderwunsch mit inbegriffen sind. [39]

Anlass für die erweiterte Empfehlung ist eine als Vorabpublikation erschienene Auswertung des US-amerikanischen “v-safe pregnancy registry”, in dem insg. 2.456 Frauen nachbeobachtet wurden, die präkonzeptionell oder vor der 20. Schwangerschaftswoche (SSW) mind. eine SARS-CoV-2-Impfung mit einem mRNA-basierten Impfstoff erhalten hatten.

In der Studie wurde das kumulative Risiko für den Verlust der Schwangerschaft von der 6. bis einschließlich der 19. SSW ermittelt. Frauen, die einen Spontanabort vor der 6. SSW berichteten, wurden ausgeschlossen. Das kumulative Risiko betrug 14,1% (95% KI; 12,1–16,1%) und altersstandardisiert 12,8% (95% KI; 10,8–14,8%). Für ungeimpfte Frauen in Ländern des Globalen Nordens wird insg. eine Spontanabortrate vor der 20. SSW von 11–16% angegeben.

Limitierend ist, dass andere Risiken wie bspw. Fehlbildungen (noch nicht) mitbetrachtet wurden. Hier könnten longitudinale Auswertungen der Registerdaten weitere Klärung erbringen. Dennoch trägt die aktuelle Arbeit wesentlich zur Verdichtung der Evidenz bzgl. der Sicherheit mRNA-basierter SARS-CoV-2-Impfstoffe bei Schwangeren bei, insb. in den ersten beiden Trimestern. Sie kann somit als weitere Grundlage in der Aufklärung zur SARS-CoV-2-Impfung genutzt werden.

In Deutschland empfehlen Expertinnen und Experten verschiedener Fachgesellschaften auf Basis der oben genannten Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit schon seit einigen Monaten eine mRNA-basierte Impfung für Schwangere. Die Ständige Impfkommission (STIKO) hingegen sieht diese Daten weiterhin nicht als ausreichend an und empfiehlt eine Impfung nur bei erhöhtem Risiko. Eine erneute Stellungnahme der STIKO wurde bereits für Ende August angekündigt. [40]

Postoperative akute Nierenschädigung – neue Konsensusempfehlungen

Studientelegramm 183-2021-3/3 - Im Rahmen größerer operativer Eingriffe besteht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer akuten Nierenschädigung (AKI). Daher wird seit vielen Jahren mittels prophylaktischer und interventioneller Maßnahmen versucht, das Auftreten einer AKI zu verhindern bzw. diese rechtzeitig zu erkennen.

Die renommierte Acute Disease Quality Initiative hat nun gemeinsam mit der PeriOperative Quality Initiative die aktuelle Evidenz zu diesem Thema zusammengestellt und einen Konsensusbericht veröffentlicht. Neben Empfehlungen zur perioperativen Blutdruck- und Volumenkontrolle sowie zum Verzicht auf nephrotoxische Medikamente wird überraschenderweise trotz mangelnder Evidenz dazu geraten, präoperativ ACE-Hemmer und AT1-Rezeptor-Blocker zu pausieren. Allerdings wird diese Empfehlung mit dem Hinweis versehen, dass eine zukünftige Revision bei besserer Datenlage wahrscheinlich ist. Innerhalb von 48 Stunden nach dem operativen Eingriff können bei stabiler Nierenfunktion ACE-Hemmer und AT1-Rezeptor-Blocker wieder verabreicht werden. Dabei wird insb. darauf hingewiesen, dass ein Versäumnis des erneuten Ansetzens mit einer erhöhten 30-Tage-Mortalität assoziiert ist.

Aerobes Bewegungstraining bei therapierefraktärer arterieller Hypertonie

Studientelegramm 182-2021-1/3 - Es gibt bislang wenig Evidenz für eine Therapieeskalation bei therapierefraktärer arterieller Hypertonie, die als nicht ausreichend eingestellter Blutdruck trotz antihypertensiver Dreifachtherapie in maximaler oder maximal tolerierter Dosis definiert ist (ACE-Hemmer oder Sartan plus Calciumantagonist plus Diuretikum). Im Vergleich verschiedener Wirkstoffe erwies sich Spironolacton u.a. in der PATHWAY-2-Studie als bestes “Add-on”-Pharmakon (siehe auch: Studientelegramm 20-2018-3/3). [43]

Vor einer Intensivierung der pharmakologischen Therapie sollte aber ohnehin zunächst die Lifestyle-Optimierung stehen. Hierzu untersuchten Lopes et al. in einer kleinen randomisierten Studie mit insg. 53 Teilnehmenden den Effekt eines 12-wöchigen aeroben Bewegungstrainings (3×40 Minuten pro Woche) auf den (24-h‑)Blutdruck. Im Vergleich zur Kontrollgruppe sank der systolische 24-h-Blutdruck in der Interventionsgruppe um 7,1 mmHg (95% KI, −12,8 bis −1,4; p = 0,02). Auch der diastolische 24-h-Blutdruck, die im Studienzentrum gemessenen systolischen Blutdruckwerte sowie die kardiorespiratorische Fitness (gemessen in Milliliter Sauerstoff pro Kilogramm Körpermasse pro Minute) konnten in der Interventionsgruppe signifikant verbessert werden.

DAPA-CKD: EMA-Zulassungserweiterung für Dapagliflozin

Studientelegramm 182-2021-2/3 - Wir hatten im Studientelegramm bereits ausführlich über die nephroprotektiven Effekte von SGLT2-Inhibitoren bei chronischer Nierenerkrankung (CKD) berichtet (siehe: Studientelegramm 73-2019-3/3 und Studientelegramm 140-2020-3/3). Diese zeigten sich in den Studien CREDENCE (zu Canagliflozin bei CKD und Typ-2-Diabetes) sowie DAPA-CKD (zu Dapagliflozin bei CKD unabhängig vom Vorliegen eines Typ-2-Diabetes). Empagliflozin wird aktuell bei CKD (mit und ohne Typ-2-Diabetes) in der EMPA-KIDNEY-Studie untersucht.

Am 09.08.2021 erweiterte die EMA die Zulassung für das Antidiabetikum Dapagliflozin um die Indikation der CKD. Damit ist Dapagliflozin seit Jahrzehnten das erste Medikament, das zur Progressionshemmung der CKD für eine breite Gruppe von Betroffenen unabhängig vom Vorliegen eines Diabetes mellitus zugelassen wurde.

Interessanterweise erhält Dapagliflozin sogar eine über die Studienevidenz hinausgehende Zulassung, da in DAPA-CKD nur Personen mit einer Albuminurie ≥200 mg/g Kreatinin eingeschlossen wurden. Ob auch chronisch Nierenkranke mit geringerer Albuminurie von SGLT2-Inhibitoren profitieren, ist bisher unklar. Genauere Daten dazu werden nach der Veröffentlichung von EMPA-KIDNEY erwartet, da diese Studie auch Personen mit einer Albuminurie <200 mg/g Kreatinin untersucht. Bei chronisch Nierenkranken mit höherer Albuminurie sollte Dapagliflozin dagegen schon jetzt aufgrund seines günstigen Nutzen-Risiko-Profils als Standardtherapie eingesetzt werden.

Nach Abschluss der EMPA-KIDNEY-Studie könnte in den nächsten Jahren zusätzlich auch Empagliflozin zur CKD-Behandlung zugelassen werden.

Ende des DIAMOND-Fiebers?

Studientelegramm 182-2021-3/3 - Mehrere kardio- und nephroprotektive Medikamente, insb. RAAS-Inhibitoren oder Betablocker, erhöhen das Risiko einer Hyperkaliämie, sodass die therapeutisch angestrebten Dosierungen häufig nicht erreicht werden können. Zur Senkung des Kaliumspiegels wurde daher in der Vergangenheit häufig das mit gastrointestinalen Nebenwirkungen assoziierte Resonium eingesetzt (siehe: Studientelegramm 81-2019-2/4). Seit wenigen Jahren steht auch der besser untersuchte, aber teurere Kaliumbinder Patiromer zur Verfügung.

Ob durch Patiromer bei Personen mit Herzinsuffizienz sowohl höhere RAAS-Inhibitor-Dosierungen als auch eine Verbesserung der kardialen Prognose erreicht werden können, sollte in der DIAMOND-Studie untersucht werden (siehe: Studientelegramm 91-2019-3/3). Die Studie war von besonderem Interesse, da die Hyperkaliämie-Neigung bei Herzinsuffizienz als mögliches Warnsignal für eine zu hohe RAAS-Inhibition diskutiert wird. In dem Fall brächte eine weitere Dosissteigerung der Medikation daher keinen Benefit.

Leider hat der Sponsor der DIAMOND-Studie und Hersteller von Patiromer, Vifor Pharma, inzwischen angekündigt, aufgrund einer durch die SARS-CoV-2-Pandemie erschwerten Rekrutierung als Studienendpunkt statt kardialer Ereignisse nur die Wirksamkeit von Patiromer im Kaliummanagement zu untersuchen.

Fokus SARS-CoV-2-Impfung: Thrombose-Thrombozytopenie-Syndrom nach AZD1222-Zweitimpfung

Studientelegramm 181-2021-1/3 - Wir hatten im Studientelegramm bereits mehrmals das Thrombose-Thrombozytopenie-Syndrom (TTS) im Zusammenhang mit der Anwendung des SARS-CoV-2-Impfstoffs AZD1222 (von AstraZeneca) diskutiert (siehe auch: Studientelegramm 165-2021-2/3). Von dieser Nebenwirkung wurde bisher überwiegend nach der Erstimpfung berichtet, das TTS-Risiko nach der Zweitimpfung war dagegen noch unklar.

Bhuyan et al. untersuchten nun alle bis zum 30.04.2021 in der globalen AstraZeneca-Datenbank erfassten TTS-Fälle, die in zeitlichem Zusammenhang (≤14 Tage) mit einer AZD1222-Impfung auftraten. TTS wurde hierbei als Thrombose bzw. Thromboembolie mit Thrombozytopenie definiert, Antikörper gegen Plättchenfaktor 4 waren dagegen kein Bestandteil der Falldefinition.

Insgesamt wurden 13 TTS-Fälle nach AZD1222-Zweitimpfung erfasst. Bei 5,62 Millionen verimpften Zweitdosen in Europa ergibt sich daraus eine TTS-Inzidenz von 2,3 Fällen pro Million Zweitgeimpfter. Diese liegt somit im Bereich der geschätzten Inzidenz in der Allgemeinbevölkerung. Nach der Erstimpfung ergab sich dagegen eine erhöhte TTS-Inzidenz von 8,1 Fällen pro Million Erstgeimpfter (bei insg. 399 Fällen auf 49,23 Millionen verimpfte Erstdosen in Europa).

Allerdings muss bei Datenbankanalysen stets ein „Underreporting“ befürchtet werden. Zudem ist anzunehmen, dass bei stattgehabtem TTS nach AZD1222-Erstimpfung keine Zweitimpfung mit diesem Impfstoff erfolgte. Dadurch könnten Personen mit hohem TTS-Risiko von der Zweitimpfung ausgeschlossen worden sein.

Die Untersuchung wurde von AstraZeneca finanziert und durchgeführt.

Antikoagulation bei COVID-19: Abhängig von der Schwere der Erkrankung?

Studientelegramm 181-2021-2/3 - Wir haben bereits mehrfach Studien zur Frage der Antikoagulation bei einer COVID-19-Erkrankung vorgestellt (siehe: Studientelegramm 168-2021-1/3 und Studientelegramm 154-2021-1/3). Bei den drei größeren randomisierten Interventionsstudien ATTACC, ACTIV-4a und REMAP-CAP, die eine Antikoagulation mit Heparin in therapeutischer Dosierung mit einer pharmakologischen Thromboseprophylaxe verglichen hatten, wurden zwei Kollektive (nicht-kritisch sowie kritisch COVID-19-Erkrankte) untersucht und die finalen Ergebnisse nun in zwei separaten Veröffentlichungen publiziert. Primärer Endpunkt war die Anzahl der stationären Tage ohne respiratorische oder kardiovaskuläre Organunterstützung. Aufgrund des Zusammenführens der Daten aus drei Studien und zwei divergenten Kohorten sind die Statistik und die Ergebnisse komplex. Nicht unerwartet traten schwere thromboembolische Ereignisse seltener und Blutungen häufiger unter therapeutischer Antikoagulation auf. Zusammenfassend zeigte sich zwar bei kritisch COVID-19-Erkrankten – wie bereits berichtet – eher ein Nachteil, bei nicht-kritisch Erkrankten jedoch eher ein Vorteil der therapeutischen Antikoagulation.

Triglyceridsenkung: REDUCE-IT vs. STRENGTH

Studientelegramm 181-2021-3/3 - Da hohe Triglyceridlevel mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko einhergehen, wird seit Jahren nach einem Medikament gesucht, das diese nicht nur senkt, sondern gleichzeitig auch das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse verhindert.

In den letzten Jahren wurden zwei große Studien zur Gabe hochdosierter Omega-3-Fettsäuren in kardiovaskulären Risikogruppen veröffentlicht: REDUCE-IT, die ein Eicosapentaensäure(EPA)-Derivat mit einem Placebo (Mineralöl) verglich, und STRENGTH, die eine Mischung aus EPA und Docosahexaensäure (DHA) einem Placebo (Maisöl) gegenüberstellte (siehe auch: Studientelegramm 149-2020-3/3). Während bei REDUCE-IT eine deutliche kardiovaskuläre Risikoreduktion nachgewiesen werden konnte, wurde bei STRENGTH kein Benefit in der Interventionsgruppe gezeigt.

Es sollte nun herausgefunden werden, ob möglicherweise die anteilig höhere Dosierung von EPA in REDUCE-IT diese divergenten Ergebnisse verursacht haben könnte oder ob negative Auswirkungen der DHA einen EPA-Vorteil überlagerten. Dazu verglichen Nissen et al. nun in einer Subgruppenanalyse der STRENGTH-Studie die Placebogruppe mit den Personen der Verumgruppe, bei denen die EPA- bzw. DHA-Spiegel am stärksten angestiegen waren. Diese erreichten ähnlich hohe EPA-Spiegel wie die Verumgruppe der REDUCE-IT-Studie. Dabei zeigten sich allerdings weder ein Benefit der EPA-Anwendung noch ein Nachteil der DHA-Gabe gegenüber dem Placebo.

Als weitere mögliche Erklärung für die diskrepanten Studienergebnisse werden auch die unterschiedlichen Placebosubstanzen diskutiert: Es gibt Hinweise auf eine mögliche Toxizität des in REDUCE-IT verwendeten Mineralöls, worauf u.a. erhöhte LDL-Cholesterin- und CRP-Spiegel in der Placebogruppe schließen lassen.

Bei erhöhten Triglyceriden sollten daher zunächst insb. die klassischen kardiovaskulären Risikofaktoren minimiert werden, indem bspw. durch Lebensstil-Interventionen (zucker- und alkoholarme Diät, Gewichtskontrolle) eine Triglyceridsenkung angestrebt wird.

Hochdosierte Omega-3-Fettsäuren sollten auch aufgrund des erhöhten Risikos für Vorhofflimmern, dessen Ursache bisher nicht geklärt werden konnte, nicht unbedacht eingesetzt werden. [50]

Ein aktuelles Interview zum Thema mit dem Erstautor der Studie, Dr. Nissen, ist auf dem MARKUS @ HOMe YouTube-Kanal abrufbar. [51]

Fokus SARS-CoV-2-Impfung: Datenlage zum Myokarditis-Risiko

Studientelegramm 180-2021-1/3 - Die zunehmende Evidenz zum Myokarditis- und Perikarditis-Risiko nach SARS-CoV-2-Impfung mit mRNA-Impfstoffen hat inzwischen zur Veröffentlichung eines Rote-Hand-Briefs geführt und auch in der breiten Bevölkerung erhebliche Aufmerksamkeit erlangt.

Bozkurt et al. veröffentlichten nun in Circulation eine Übersicht der bislang publizierten Fallberichte und -serien sowie US-amerikanische Surveillance-Daten zur impfassoziierten Peri-/Myokarditis, die anhand des VAERS (“vaccine adverse event reporting system”) und Vaccine Safety Datalink erhoben wurden.

Demnach wurden in den USA 1.226 Fälle einer wahrscheinlichen und 323 Fälle einer gesicherten Myokarditis oder Perikarditis bei insg. rund 300 Mio. mRNA-basierten Impfdosen erfasst. Die bereits vorbeschriebene Häufung bei Männern (79%) und in jüngeren Altersgruppen bestätigte sich dabei: Bei 12- bis 39-Jährigen wurden 12,6 Fälle pro Million Zweitimpfungen gemeldet (während die Inzidenz in der Normalbevölkerung dieser Altersgruppe abhängig von Geschlecht und genauem Alter bei max. 2 Fällen pro Million Personen pro Woche liegt).

Den internationalen Fallstudien zufolge berichteten alle Betroffenen über Brustschmerz, der meist 2–3 Tage nach der Impfung auftrat. Als diagnostisch wegweisend erwiesen sich eine Troponin-Erhöhung und ein auffälliges Kardio-MRT. Die Prognose zeigte sich zwar insg. günstig, die Datenlage zur Therapie ist aktuell jedoch noch begrenzt. Bei kardialer Dysfunktion empfiehlt die Übersichtsarbeit – neben kreislaufunterstützenden Maßnahmen (bspw. Betablockern und ACE-Hemmern bei linksventrikulärer Dysfunktion) – eine intravenöse Immunglobulin- und Glucocorticoidtherapie zu erwägen.

Anhand einer Gegenüberstellung des impfassoziierten Myokarditis-Risikos (getrennt nach Geschlecht und Alter) und des Risikos für eine SARS-CoV-2-Infektion bzw. deren Komplikationen (Hospitalisierung, Intensivpflichtigkeit, Tod) veranschaulichen Bozkurt et al. abschließend das insg. positive Nutzen-Risiko-Verhältnis der Impfung.

Long-COVID/Post-COVID-Syndrom: Die deutsche S1-Leitlinie

Studientelegramm 180-2021-2/3 - Seit mehreren Monaten werden persistierende Beschwerden nach einer COVID-19-Erkrankung intensiv diskutiert. Ab einer Dauer von >4 Wochen wird eine im Zusammenhang mit der durchgemachten SARS-CoV-2-Infektion neu aufgetretene, anhaltende oder intensivierte Symptomatik als „Long-COVID“ und ab >12 Wochen als „Post-COVID-Syndrom“ bezeichnet. Nun liegt die erste interdisziplinäre deutschsprachige S1-Leitlinie zur Diagnostik und Therapie dieser Komplikationen unter Erstautorenschaft von Prof. Koczulla vor.

Die Häufigkeit von Long-COVID und Post-COVID-Syndrom nach COVID-19-Erkrankung wird darin mit bis zu 15% angegeben (je nach Studienkriterien und untersuchter Population). Die häufigsten Symptome sind Dyspnoe, eingeschränkte körperliche und geistige Leistungsfähigkeit sowie Fatigue. Letztere tritt auch nach vielen anderen (insb. viralen) Infektionskrankheiten auf (z.B. durch Herpesviren wie EBV, Influenza oder Rickettsien).

Als Risikofaktoren werden insb. schwere Verläufe einer COVID-19-Erkrankung, vorbestehende ähnliche Symptome sowie eine hohe psychosoziale Belastung diskutiert. Darüber hinaus gehen Koczulla et al. auch auf mögliche Ursachen von Long-COVID und Post-COVID-Syndrom ein, bspw. Autoimmunphänomene, chronische Inflammation, anhaltende Gewebeschäden und Persistenz von Viren oder Virusbestandteilen.

Schließlich betont die Leitlinie die fehlende Evidenz für therapeutische Interventionsmöglichkeiten. In einer kleinen Observationsstudie zeigte sich zwar eine mögliche Besserung der Beschwerden nach SARS-CoV-2-Impfung, zur Überprüfung der Effektivität sind jedoch größere, kontrollierte prospektive Studien notwendig.

Fokus SARS-CoV-2-Impfung: Auftreten autoimmuner Glomerulopathien

Studientelegramm 180-2021-3/3 - Nach Impfungen gegen z.B. Influenza, Herpes zoster, Pneumokokken, Hepatitis B oder Tetanus/Diphtherie/Pertussis können in sehr seltenen Fällen autoimmune glomeruläre Erkrankungen neu auftreten oder rezidivieren. In Einzelfällen wurden Glomerulonephritiden oder Vaskulitiden auch nach SARS-CoV-2-Impfung beobachtet, wie Bomback et al. jetzt in einer Übersicht der bisher publizierten Fallberichte darstellen. Die meisten Fälle (n = 23) wurden nach einer mRNA-basierten Impfung (BioNtech/Pfizer, Moderna) dokumentiert, nur ein kleiner Anteil (n = 3) dagegen nach einer Impfung mit einem vektorbasierten (AstraZeneca) oder einem Ganzpartikelimpfstoff (Sinovac).

Minimal Change Disease trat vermehrt nach der ersten mRNA-basierten SARS-CoV-2-Impfung auf, während eine IgA-Nephropathie häufig mit der Zweitimpfung assoziiert war. Ätiologisch werden eine gesteigerte Zytokinproduktion sowie eine B-Zell-Stimulation diskutiert, welche ebenfalls bei der Pathogenese von infektgetriggerten glomerulären Erkrankungen eine Rolle spielen.

Da das Risiko für eine akute Nierenschädigung mit Dialysepflicht im Rahmen einer COVID-19-Erkrankung deutlich höher ist als das Risiko einer Glomerulonephritis nach SARS-CoV-2-Impfung, sprechen sich Bomback et al. auch bei Personen mit vorbestehender glomerulärer Erkrankung für eine Impfung aus. Allerdings sollte berücksichtigt werden, dass bei Immunsupprimierten die Immunantwort teils schwächer ausfallen kann. Betroffene sollten insb. innerhalb des ersten Monats nach der Impfung verstärkt auf Symptome eines möglichen Rezidivs achten. Ist nach einer SARS-CoV-2-Impfung bereits eine glomeruläre Erkrankung aufgetreten, sollte für weitere Impfungen ein Wechsel des Impfstofftyps erwogen werden.

Fokus SARS-CoV-2-Impfung: Schlägt Moderna bei Dialysepflichtigen BioNTech?

Studientelegramm 179-2021-1/3 - Da Menschen mit dialysepflichtiger chronischer Nierenerkrankung sowohl ein höheres Risiko für einen schweren COVID-19-Verlauf aufweisen als auch ein insg. vermindertes Ansprechen auf die gängigen SARS-CoV-2-Impfstoffe zeigen (siehe: Studientelegramm 178-2021-1/3), stellt sich in diesem Patientenkollektiv in besonderer Weise die Frage nach einer etwaigen Überlegenheit bestimmter Impfstoffe.

Kaiser et al. verglichen nun in einer nicht-randomisierten Studie bei 116 hämodialysepflichtigen Personen ohne vorherige SARS-CoV-2-Infektion die Immunogenität der beiden mRNA-Impfstoffe: 39 Teilnehmende (33,6%) erhielten BNT162b2 von BioNTech/Pfizer und 77 Teilnehmende (66,4%) mRNA-1273 von Moderna. 3 Wochen nach Zweitimpfung waren bei 113 Teilnehmenden (97,4%) Anti-SARS-CoV-2-Antikörper nachweisbar. Mit mRNA-1273 Geimpfte zeigten signifikant höhere Antikörpertiter als jene, die BNT162b2 erhalten hatten (mRNA-1273: Median 1.507 Binding Antibody Units (BAU)/mL, Interquartilsabstand (IQR) 612–3.112 BAU/mL; BNT162b2: Median 676 BAU/mL, IQR 197–1.363 BAU/mL; p<0,0013). Auch nach Korrektur für Alter, Geschlecht, Diabetesstatus, Serumalbuminspiegel, Dialysedosis, vorangegangene Nierentransplantation, systemische Immunsuppression und aktive Malignome blieb ein ca. dreifach höherer Impftiter nach mRNA-1273-Impfung bestehen (p<0,0003).

Allerdings sollte einschränkend beachtet werden, dass die Bedeutung von Anti-SARS-CoV-2-Antikörpertitern im Hinblick auf die Immunität weiterhin unzureichend untersucht ist.

Finerenon bei CKD und Diabetes mellitus: Figaro hier, Figaro da

Studientelegramm 179-2021-2/3 - In der Vorwoche berichteten wir bereits über die FDA-Zulassung von Finerenon bei Personen mit Diabetes mellitus Typ 2 und chronischer Nierenerkrankung (CKD) (siehe: Studientelegramm 178-2021-2/3). Der Einsatz von Finerenon bei diabetischer Nephropathie wurde parallel in zwei großen Phase-III-Studien untersucht: Bei der bereits veröffentlichten FIDELIO-DKD-Studie mit einem renalen primären Endpunkt und einem kardiovaskulären sekundären Endpunkt, bei FIGARO-DKD (FInerenone in reducinG cArdiovascular moRtality and mOrbidity in Diabetic Kidney Disease) umgekehrt.

Inzwischen wurde nun auch FIGARO-DKD [58] beendet und vorzeitig ein positives Ergebnis hinsichtlich des primären Endpunkts (stationäre Aufnahme wegen Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Schlaganfall, kardiovaskulärer Tod) berichtet. Die detaillierten Ergebnisse von FIGARO-DKD (bspw. Ausmaß der Risikosenkung bzgl. des primären Endpunktes, Effekte auf den sekundären renalen Endpunkt) sollen beim ESC-Kongress in sechs Wochen präsentiert werden.

Fokus SARS-CoV-2-Impfung: Vergleich der Antikörpertiter homologer Impfschemata

Studientelegramm 179-2021-3/3 - Wir haben in den letzten Wochen wiederholt klinische Studien diskutiert, die sowohl die humorale als auch die zelluläre Immunantwort homo- und heterologer Kombinationen der SARS-CoV-2-Impfstoffe BNT162b2 (BioNTech/Pfizer) und AZD1222 (ChAdOx1 von AstraZeneca) verglichen hatten (siehe: Studientelegramm 177-2021-2/3 und Studientelegramm 174-2021-2/3). Relativ konsistent zeigten diese Studien, dass die immunologische Antwort nach homologer AZD1222-Impfung zumeist schwächer war als in den Vergleichsgruppen. Entsprechende Untersuchungen wurden meist kurzfristig nach der Zweitimpfung durchgeführt.

In einer aktuellen Datenanalyse der englisch-walisischen Virus-Watch-Kohortenstudie [60] untersuchten Shrotri et al. nun die Antikörpertiter gegen die S1-Subunit des Spike-Proteins bei insg. 605 Personen. Der Untersuchungszeitraum umfasste 14–154 Tage nach Zweitimpfung mit einer homologen BNT162b2- oder AZD1222-Impfstoffkombination. In beiden Gruppen fielen die Antikörpertiter mit zunehmendem Abstand zur Zweitimpfung, wobei sie nach homologer BNT162b2-Impfung rein numerisch sogar 2 Monate nach Zweitimpfung noch deutlich höher waren, als zu jedem früheren Zeitpunkt nach einer homologen AZD1222-Impfung.

So ergibt sich hinsichtlich der humoralen Immunantwort über den gesamten untersuchten Zeitraum ein deutlicher Vorteil für die homologe BNT162b2-Impfung. Es muss jedoch weiterhin bedacht werden, dass die Korrelation zwischen Antikörpertitern und klinischer Protektion noch nicht abschließend geklärt ist.

Fokus SARS-CoV-2-Impfung: Immunogenität bei Nierenkranken

Studientelegramm 178-2021-1/3 - Trotz der insg. hohen Immunogenität von SARS-CoV-2-Impfstoffen zeigen einzelne Patientengruppen eine deutlich reduzierte Impfantwort, insb. chronisch Nierenkranke und Immunsupprimierte (etwa nach Organtransplantation). Carr et al. haben nun in einem systematischen Review alle bisher (prä‑)publizierten Primärstudien zur Immunantwort bei chronisch Nierenkranken (dialysepflichtig oder nierentransplantiert) nach SARS-CoV-2-Impfung zusammengefasst.

Bei Dialysepflichtigen war nach zweifacher Impfung mit einem mRNA-Impfstoff meist eine humorale Immunantwort nachweisbar (Spanne 68–96%; gepoolte Analyse: 89%; 95% KI, 85–91%), allerdings mit signifikant geringeren Antikörpertitern als bei gesunden Vergleichspersonen (so weit untersucht). Nierentransplantierte entwickelten dagegen deutlich seltener eine Antikörperantwort auf zwei Dosen eines mRNA-Impfstoffes (Spanne 3–59%; gepoolte Analyse: 35%; 95% KI, 29–42%).

Aufgrund der insg. geringen Immunogenität der SARS-CoV-2-Impfung bei Organtransplantierten wird in Frankreich eine Drittimpfung für diese Patientengruppe empfohlen (siehe Studientelegramm 168-2021-3/3 und MARKUS @ HOMe INTERNATIONAL Gespräch mit Prof. Kamar [62]). Doch auch eine Drittimpfung führte nicht bei allen Organtransplantierten zu einer zuverlässigen humoralen Immunantwort (siehe Studientelegramm 176-2021-3/3). Darüber hinaus ist die klinische Bedeutung von Antikörpertitern nach SARS-CoV-2-Impfungen weiterhin unklar, zumal verschiedene diagnostische Tests konkurrieren und serologische Messungen die zelluläre Immunantwort vernachlässigen. Daher äußerte ein Expertenteam in einem aktuellen Personal Viewpoint im American Journal of Transplantation große Bedenken gegen routinemäßige serologische Untersuchungen und eine generelle Empfehlung zur Drittimpfung bei Organtransplantierten [63].

High FIDELI(O)ty: Beschleunigte FDA-Zulassung für Finerenon

Studientelegramm 178-2021-2/3 - Dass die Mineralocorticoidrezeptor-Antagonisten (MRA) Spironolacton und Eplerenon einen günstigen Einfluss auf die Proteinurie haben, ist bereits seit vielen Jahren bekannt. Die postulierte nephroprotektive Wirkung dieser Wirkstoffe wurde jedoch nie in größeren Phase-III-Studien untersucht. Für den neuen nicht-steroidalen selektiven MRA Finerenon zeigte die FIDELIO-DKD-Studie (siehe Studientelegramm 145-2020-1/3) im Vorjahr einen signifikanten nephroprotektiven Effekt im Placebovergleich (zusätzlich zur Standardtherapie) bei Diabetes mellitus mit chronischer Nierenerkrankung und Albuminurie. Auch der sekundäre Endpunkt, bei dem kardioprotektive Effekte untersucht wurden, erwies sich als statistisch signifikant. Auf Basis dieser Daten hat die FDA nun in dieser Woche Finerenon in den USA beschleunigt für Personen mit diabetischer chronischer Nierenerkrankung zugelassen; das Zulassungsverfahren bei der EMA läuft parallel.

Die Studienergebnisse von FIGARO-DKD, der zweiten großen Phase-III-Studie, die primär kardioprotektive Effekte von Finerenon in einem ähnlichen Studienkollektiv wie FIDELIO-DKD untersucht [58], werden beim diesjährigen Kongress der European Society of Cardiology (ESC) präsentiert werden.

In einem MARKUS @ HOMe TALK haben wir bereits Anfang Juli mit dem Erstautor von FIDELIO, Prof. Bakris, das Studiendesign und zukünftige Optionen zum Einsatz von Finerenon diskutiert [65].

Fokus SARS-CoV-2-Impfung: Infektionsrisiken bei Schwangeren

Studientelegramm 178-2021-3/3 - Nachdem kürzlich Sicherheitsdaten zur SARS-CoV-2-Impfung von Schwangeren aus dem US-amerikanischen “v-safe pregnancy registry” publiziert wurden (siehe Studientelegramm 167-2021-1/3), gibt es jetzt erste israelische Daten zur Wirksamkeit.

In einer retrospektiven Kohortenstudie wurden 7.530 mit dem mRNA-basierten Impfstoff BNT162b2 (von BioNTech/Pfizer) geimpfte Schwangere 1:1 mit nicht-geimpften Schwangeren gematcht und für im Median 37 Tage nachverfolgt. Primärer Endpunkt war eine PCR-positive SARS-CoV-2-Infektion ≥28 Tage nach Erstimpfung.

Insg. traten unter den geimpften Schwangeren noch 118 und unter den nicht-geimpften 202 Infektionen auf. 83,8% der Infektionen bei den Geimpften waren symptomatisch vs. 83,2% bei den Nicht-Geimpften. Betrachtet man allerdings den Zeitraum ab Tag 28 nach der ersten Impfung, traten mit 10 vs. 46 Infektionen signifikant weniger SARS-CoV-2-Infektionen bei den geimpften Schwangeren auf (adjustierte HR = 0,22; 95% KI, 0,11–0,43; p <0,001). Es wurden keine schweren Nebenwirkungen berichtet.

Diese Daten sprechen einmal mehr für die Sicherheit und Effektivität einer SARS-CoV-2-Impfung auch bei Schwangeren. In einem aktuellen Konsensusdokument interdisziplinärer Expertinnen und Experten wird diese auch bereits empfohlen (siehe Studientelegramm 168-2021-2/3). Ein Interview mit der Erstautorin Frau Dr. Zöllkau kann auf dem MARKUS @ HOMe-YouTube-Kanal abgerufen werden [8].

EMPEROR-Preserved: Empagliflozin bei HFpEF

Studientelegramm 177-2021-1/3 - Bei einer Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) gab es bislang keine medikamentöse Therapieoption zur Reduktion herzinsuffizienzbedingter Hospitalisierungen oder kardiovaskulärer Todesfälle. Zur Prävention dieser kardiovaskulären Ereignisse bei einer Herzinsuffizienz mit reduzierter(!) Ejektionsfraktion (HFrEF) erwies sich hingegen der SGLT2-Inhibitor Empagliflozin in der Studie EMPEROR-Reduced (EMPagliflozin outcomE tRial in patients with chrOnic heaRt failure) gegenüber Placebo als signifikant überlegen (siehe: Studientelegramm 138-2020-1/4). Nun gab Boehringer Ingelheim (Hersteller von Empagliflozin und Sponsor der EMPEROR-Studien) diese Woche in einer Pressemitteilung vorab bekannt, dass Empagliflozin in der randomisiert-placebokontrollierten EMPEROR-Preserved-Studie das Risiko des kombinierten Endpunktes aus Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz und kardiovaskulären Todesfällen bei HFpEF ebenfalls signifikant (um 25%) reduzierte.

Die detaillierten Studienergebnisse werden beim Kongress der European Society of Cardiology (ESC) im August präsentiert und anschließend von uns erneut diskutiert. Eine bleibende Herausforderung für die Zukunft wird weiterhin die korrekte Diagnose einer HFpEF sein, die echokardiografisch komplexer als die Diagnose einer HFrEF ist.

Fokus SARS-CoV-2-Impfung: Erfolgreiche Kombinationen?

Studientelegramm 177-2021-2/3 - Mit der schnellen Entwicklung unterschiedlicher SARS-CoV-2-Impfstoffe im Laufe der letzten 12 Monate stellt sich – auch angesichts weltweit anhaltender Impfstoffknappheit und der Ausbreitung von SARS-CoV-2-Varianten – die Frage einer Kombinierbarkeit verschiedener Präparate. Von besonderem Interesse ist derzeit die Kombination des vektorbasierten Impfstoffs AZD1222 (ChAdOx1 von AstraZeneca) mit dem mRNA-basierten Impfstoff BNT162b2 (von BioNTech/Pfizer), die seit Kurzem von der Ständigen Impfkommission bei Anwendung von AZD1222 für alle Altersgruppen empfohlen wird.

Die randomisierte britische Com-COV-Studie verglich nun die Immunogenität und Sicherheit heterologer Impfschemata (in der Studie als “ChAd/BNT” und “BNT/ChAd” bezeichnet) mit homologen Impfungen (“ChAd/ChAd” und “BNT/BNT”). Dafür erhielten 830 ≥50-jährige Personen jeweils eine der vier Impfstoffkombinationen mit einem Impfintervall von 28 oder 84 Tagen.

Eine Auswertung der Subgruppe mit 28-tägigem Impfabstand (463 Teilnehmende) ist bereits präpubliziert worden. Beide heterologen Impfschemata (ebenso wie eine homologe BNT162b2-Impfung) erwiesen sich im Vergleich zu einer homologen AZD1222-Impfung als stärker immunogen hinsichtlich der humoralen und zellulären Immunantwort. Gegenüber einer homologen BNT162b2-Impfung zeigten die heterologen Impfungen dagegen zwar eine (tendenziell) überlegene zelluläre Immunantwort, das “BNT/ChAd”-Impfschema induzierte jedoch geringere Antikörpertiter. Systemische unerwünschte Wirkungen traten nach heterologen Impfschemata häufiger auf als bei homologen, schwere impfbedingte Nebenwirkungen wurden jedoch in keiner Gruppe beobachtet.

Mit Spannung werden nun in den nächsten Wochen die Ergebnisse der Subgruppe mit 84-tägigem Impfintervall erwartet. Ein Interview mit Prof. Faust, der an Com-COV beteiligt war, kann auf dem MARKUS @ HOMe-YouTube-Kanal abgerufen werden [69]. Prof. Faust blickt darin auch auf die aktuell initiierte COV-Boost-Studie, die eine Drittimpfung (Booster-Immunisierung) mit verschiedenen Impfstoffen vergleicht. Mögliche Auswirkungen der hohen Zuschauerzahlen bei der Fußball-EM auf das Pandemiegeschehen werden ebenfalls diskutiert.

Benefit durch IL-6-Antagonisten bei COVID-19?

Studientelegramm 177-2021-3/3 - Neben einer Steroidtherapie ist die Gabe von IL-6-Antagonisten eine häufig diskutierte Therapieoption bei COVID-19-Erkrankten. Große Interventionsstudien erbrachten bisher diskrepante Ergebnisse [71]. Nun liegt eine prospektive Metaanalyse von 27 randomisierten Studien mit insg. 10.930 Teilnehmenden vor.

In der Gesamtanalyse war die 28-Tage-Mortalität bei Gabe von IL-6-Antagonisten geringgradig, aber signifikant niedriger als bei Placebogabe oder Standardtherapie (Odds Ratio (OR) 0,86; 95% KI, 0,79–0,95; p = 0,003). Tocilizumab erschien im Vergleich mit der Standardtherapie bzw. Placebo (OR der 28-Tage-Mortalität 0,83; 95% KI, 0,74–0,92) effektiver als Sarilumab (OR 1,08; 95% KI, 0,86–1,36). Allerdings wurden beide Substanzen in verschiedenen Studien eingesetzt und konnten deshalb nur indirekt verglichen werden. Patientinnen und Patienten unter Steroidtherapie hatten einen numerisch größeren Vorteil durch eine Therapie mit IL-6-Antagonisten als solche ohne Steroidtherapie.

Als Limitation muss beachtet werden, dass noch nicht alle eingeschlossenen Studien ein Peer-Review-Verfahren durchlaufen haben. Allerdings weisen Sensitivitätsanalysen mit Fokussierung auf Arbeiten mit abgeschlossenem Peer-Review auf einen ähnlichen Benefit der IL-6-Antagonisten hin.

Bridging over troubled water: Postprozeduraler Vitamin-K-Antagonisten-Ersatz (PERIOP2)

Studientelegramm 176-2021-1/3 - Trotz der guten Studienlage zum perioperativen bzw. periinterventionellen Pausieren von Vitamin-K-Antagonisten (VKA) ohne Bridging durch Heparine wird noch immer vielerorts überlappend niedermolekulares Heparin (LMWH) gegeben. In der BRIDGE-Studie erwies sich schon 2015 ein fünftägiges perioperatives Pausieren der VKA-Therapie (Warfarin) ohne Bridging bei Personen mit chronischem Vorhofflimmern oder -flattern als vorteilhaft gegenüber einem LMWH-Bridging, da weniger Blutungskomplikationen ohne signifikant vermehrte thromboembolische Ereignisse auftraten [73]. Ein mechanischer Klappenersatz stellte jedoch in dieser Studie ein Ausschlusskriterium dar.

In der jetzt im BMJ veröffentlichen multizentrischen, randomisierten, doppelblinden PERIOP2-Studie wurde bei 1.471 Personen mit VKA-Therapie (Warfarin) aufgrund von Vorhofflimmern/-flattern (79,3%) und/oder singulärem mechanischen Klappenersatz (20,7%) ein postprozedurales LMWH-Bridging der VKA-Therapie mit einem Placebo verglichen. Nach Absetzen des VKA 5 Tage vor dem Eingriff erhielten alle Teilnehmenden zunächst präprozedural dreimalig LMWH (Dalteparin), postoperativ dann parallel zur Wiederaufnahme der VKA-Therapie für mind. 4 Tage (bis zum Erreichen einer INR >1,9) ein LMWH-Bridging oder Placebo. Die Studie ergab keine signifikanten Unterschiede im Auftreten von Thromboembolien oder Blutungsereignissen zwischen den Gruppen (schwerwiegende Thromboembolien bei 1,2% in der Placebogruppe vs. 1% in der LMWH-Gruppe, p=0,64; Risikodifferenz -0,3%; 95% KI, -1,3–0,8; schwere Blutungen bei 2% vs. 1,3%, p=0,32; Risikodifferenz -0,7%; 95% KI, -2,0–0,7). Die Ereignisraten waren also insg. sehr gering, insb. in der Subgruppe mit mechanischem Klappenersatz (mit nur einem Thromboembolie-Fall).

Von Bedeutung ist, dass bei Vorhofflimmern als alleinige Indikation zur Antikoagulation die VKA-Therapie in Deutschland mittlerweile eine untergeordnete Rolle spielt, da vordergründig nicht-Vitamin-K-abhängige (direkte) orale Antikoagulantien (DOAK) eingesetzt werden. Hier ist ein perioperatives Bridging ohnehin obsolet.

Aspirin in der Primärprävention: Zu viel des (vermeintlich) Guten?

Studientelegramm 176-2021-2/3 - Die Ergebnisse großer Studien (ASPREE [75], ASCEND [76], ARRIVE [77]) legen nahe, dass ASS in der kardiovaskulären Primärprävention bei Personen ohne manifeste stenosierende Gefäßerkrankung nur einen geringen Nutzen bei gleichzeitig erhöhtem Risiko schwerer Blutungen hat. Trotzdem wird ASS immer noch häufig primärpräventiv eingesetzt, insb. bei älteren Menschen mit Diabetes mellitus.

In einer Querschnittsanalyse wurde nun der Einsatz von ASS zur Primär- und Sekundärprävention bei ≥60-Jährigen anhand repräsentativer Daten von 7.103 Teilnehmenden der US-amerikanischen “National Health and Nutrition Examination Survey” erhoben. Insg. 46,7% der Studienpopulation nahmen ASS zur kardiovaskulären Prävention ein. In der Subgruppe der Diabetikerinnen und Diabetiker (bestehend aus 23% der Teilnehmenden) waren es 61.7%, bei Personen ohne Diabetes mellitus 42,2%. Personen mit Diabetes mellitus erhielten häufiger eine primärpräventive ASS-Therapie, selbst bei geringem Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (ASS-Einnahme bei 57,8% der Diabetikerinnen und Diabetiker mit hohem bzw. 43% mit niedrigem kardiovaskulären Risiko, demgegenüber ASS-Einnahme bei Personen ohne Diabetes mellitus 39,3% bzw. 19,9%). Übertragen auf die US-amerikanische Bevölkerung ergibt sich daraus ein primärpräventiver Einsatz von ASS bei 9,9 Mio. Personen, der kritisch zu hinterfragen ist.

Einer der weltweit führenden Forschenden im Bereich der kardiovaskulären Prävention und Inflammation, Prof. Ridker, kommentierte die Rolle von ASS in der Primärprävention bereits vor 3 Jahren im NEJM folgendermaßen: „Thus, beyond diet maintenance, exercise, and smoking cessation, the best strategy for the use of aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease may simply be to prescribe a statin instead” [78].

Fokus SARS-CoV-2-Impfung: Drittimpfung bei Organtransplantierten?

Studientelegramm 176-2021-3/3 - Organtransplantierte haben sowohl ein höheres Risiko für einen schweren COVID-19-Verlauf als auch für ein schlechteres immunologisches Ansprechen auf die SARS-CoV-2-Impfung. Dies hat dazu geführt, dass die französische nationale Gesundheitsbehörde bereits eine dritte Impfung gegen SARS-CoV-2 bei Immunsupprimierten empfiehlt (siehe auch: Studientelegramm 168-2021-3/3, Studientelegramm 174-2021-1/3).

Eine Correspondence im NEJM berichtet nun von 101 französischen Patientinnen und Patienten unter Immunsuppression nach solider Organtransplantation, die eine Dreifachimpfung mit dem mRNA-Impfstoff BNT162b2 (Pfizer/BioNTech) erhielten. Der Abstand zwischen den ersten beiden Dosen betrug 4 Wochen, zwischen zweiter und dritter Dosis knapp 9 Wochen. Die Transplantation war in dieser Kohorte im Durchschnitt ca. 8 Jahre zuvor erfolgt.

Die Seroprävalenz von Anti-SARS-CoV-2-Antikörpern betrug vor der ersten Impfung 0%, nach der ersten Impfung 4%, nach der zweiten Impfung 40% und vier Wochen nach der dritten Impfung 68%. 26 (44%) der 59 Personen, die nach der zweiten Impfung noch seronegativ gewesen waren, entwickelten nach dreifacher Immunisierung Antikörper. Die Höhe der Antikörpertiter (angegeben als Signal-to-Cutoff Ratio) derjenigen, die schon nach der zweiten Impfung seropositiv gewesen waren, stieg von 36 ± 12 nach Zweitimpfung auf 2.676 ± 350 vier Wochen nach der Drittimpfung (p<0,001). Es wurden keine schweren Impfnebenwirkungen beobachtet, und es trat kein COVID-19-Fall in der Kohorte auf.

Eine dritte Dosis des Impfstoffs BNT162b2 verbesserte also signifikant die Immunogenität des Vakzins bei Immunsupprimierten, jedoch konnte (soweit serologisch beurteilbar) bei Weitem kein vollständiger Schutz erreicht werden. Daher ist es für diese Risikogruppe besonders wichtig, auch weiterhin auf andere Infektionsschutzmaßnahmen, inkl. einer Impfung des Umfelds, zu achten. Die Dreifachimpfung ist in Deutschland – anders als in Frankreich – bei immunsupprimierten Menschen bislang nicht vorgesehen. Limitation der Arbeit ist die Beschränkung auf eine Untersuchung der humoralen Immunantwort.

Ein Interview mit Prof. Kamar, dem Erstautor der Untersuchung, kann auf dem MARKUS @ HOMe-YouTube-Kanal angesehen werden [62].

Positive Pandemienachrichten: Rückgang der Inzidenz des Kawasaki-Syndroms in Südkorea

Studientelegramm 175-2021-1/3 - In der derzeitigen Diskussion über die Impfung von Kindern und Jugendlichen gegen SARS-CoV-2 wird insb. das Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS‐C), auch PIMS (Pediatric Inflammatory Multisystem Syndrome) genannt, als medizinisches Argument für die Impfung dieser Bevölkerungsgruppe angeführt. MIS-C kann in seltenen Fällen nach COVID-19 auftreten und nimmt einen ähnlichen Verlauf wie das Kawasaki-Syndrom, das besonders häufig bei Kindern in ostasiatischen Ländern ist. Die Pathogenese des Kawasaki-Syndroms ist nicht abschließend geklärt, ein Zusammenhang mit vorangegangenen Infektionserkrankungen wird postuliert.

Aus Südkorea wird nun berichtet, dass die Inzidenz des Kawasaki-Syndroms seit Einführung nicht-pharmakologischer Interventionen zum Schutz vor SARS-CoV-2-Infektionen (insb. Maskenpflicht, Test- und Quarantänestrategien, Schulschließungen) im Untersuchungszeitraum von Februar bis September 2020 signifikant zurückging (im Mittel um 40%). Die Ursache für diesen Rückgang ist unbekannt, diskutiert wird ein möglicher Zusammenhang mit der reduzierten Häufigkeit gewöhnlicher Atemwegsinfektionen aufgrund der Schutzmaßnahmen.

Auch wenn zum Nachweis einer Kausalität weitere Langzeitdaten nötig sind, zeigt dieser Bericht, dass es trotz aller Negativnachrichten des letzten Jahres auch positive Entwicklungen während der COVID-19-Pandemie gibt.

Polypharmazie: Statine absetzen?

Studientelegramm 175-2021-2/3 - Polypharmazie ist sowohl für Patientinnen und Patienten als auch Behandelnde eine große Herausforderung [82], weshalb sich gerade mit steigendem Patientenalter und zunehmender Tablettenlast die Frage stellt, welche (insb. zur Prävention eingesetzten) Medikamente ggf. verzichtbar sind.

Um die Auswirkung des Absetzens von Statinen zu untersuchen, analysierten Rea et al. retrospektiv die Gesundheitsdaten von 29.047 ≥65-jährigen Personen aus der Lombardei, welche Statine, Antihypertensiva, Antidiabetika und Thrombozytenaggregationshemmer einnahmen. 20% der Teilnehmenden hatten im Studienzeitraum ihre Statintherapie (unter Fortführung der übrigen Medikation) abgesetzt. 68,9% dieser Personen (4.010 Teilnehmende) wurden jeweils mit einer Vergleichsperson gematcht, die sämtliche Medikamente fortgeführt hatte.

Verglichen mit denjenigen, die ihre Statintherapie fortgesetzt hatten, war für Personen, die kein Statin mehr einnahmen, das Risiko einer Krankenhauseinweisung aufgrund von Herzinsuffizienz signifikant erhöht (HR 1,24; 95% KI, 1,07–1,43). Ebenso gab es in dieser Gruppe ein höheres Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (HR 1,14; 95% KI, 1,03–1,26), Tod jedweder Genese (HR 1,15; 95% KI, 1,02–1,30) und Vorstellungen in der Notaufnahme (HR 1,12; 95% KI, 1,05–1,19).

Somit profitieren ältere multimorbide Personen dieser Studie zufolge nicht vom Absetzen einer Statintherapie, stattdessen erhöht sich offenbar sogar das Morbiditäts- sowie Mortalitätsrisiko. Zur Reduktion von Polypharmazie sollten daher prognostisch nicht eindeutig vorteilhafte Medikamente hinterfragt werden.

Der Lockdown und die Leber

Studientelegramm 175-2021-3/3 - Eine Leberzirrhose geht nicht nur mit einem erhöhten Risiko für einen schweren COVID-19-Verlauf einher, sondern kann Betroffene auch unabhängig von SARS-CoV-2-Infektionen im pandemiebedingten Lockdown gefährden.

Forschende des Universitätsklinikums Frankfurt veröffentlichten jetzt Daten einer retrospektiven Kohortenanalyse von 237 Personen mit vorbestehender Leberzirrhose, die in den Jahren 2017–2020 aufgrund eines akut-auf-chronischen Leberversagens (acute-on-chronic liver failure, ACLF) intensivmedizinisch behandelt worden waren.

Verglichen mit den Vorjahren kam es im Jahr 2020 insg. zu einem geringen Anstieg der ACLF-Fälle (2017–2019 im Mittel 56 Fälle bzw. 12,2–13% der intensivmedizinisch behandelten Fälle, 2020 dagegen 68 Fälle bzw. 15,9%). Vor allem aber war der Anteil der ACLF-Fälle, die auf eine schwere alkoholische Hepatitis zurückzuführen waren, 2020 erheblich höher als in den Vorjahren (2017–2019 24,5–27,1%, 2020 dagegen 57,4%). Dieser Anteil nahm im Verlauf der Pandemie mit den vermehrten Einschränkungen des sozialen Lebens zu.

Diese Ergebnisse verdeutlichen erneut die möglichen weitreichenden Folgen von Lockdown-Maßnahmen sowie die Bedeutung einer besonderen Fürsorge für dieses Patientenkollektiv.

Fokus SARS-CoV-2-Impfung: Erste Daten zur Dreifachimpfung bei Immunsuppression

Studientelegramm 174-2021-1/3 - Wie bereits im Studientelegramm diskutiert, wird immunsupprimierten Personen in Frankreich inzwischen eine Dreifachimpfung gegen SARS-CoV-2 empfohlen (siehe Studientelegramm 168-2021-3/3). In Deutschland wird Patientinnen und Patienten – entgegen den STIKO-Empfehlungen – teilweise eine Bestimmung der Antikörperantwort nach SARS-CoV-2-Impfung angeboten, obwohl die Bedeutung des Antikörpertiters für den Schutz vor COVID-19 unzureichend untersucht ist.

Nun berichtet eine Fallserie erstmals über die immunologischen Implikationen einer Dreifachimpfung bei Transplantierten: Werbel et al. untersuchten 30 Personen, die nach einer Zweifachimpfung mit mRNA-Impfstoffen keine oder nur eine geringe humorale Immunantwort gezeigt hatten. Die Transplantation lag im Median 4,5 Jahre zurück (vor Erstimpfung), die immunsuppressive Therapie erfolgte überwiegend mit Tacrolimus oder Ciclosporin, jeweils in Kombination mit Mycophenolat-Mofetil und Glucocorticoiden. 67 Tage nach der zweiten Impfdosis (im Median; IQR, 54–81 Tage) erhielten die Teilnehmenden eine dritte SARS-CoV-2-Impfung mit einem mRNA-Impfstoff oder Ad26.COV2.S (COVID-19 Vaccine Janssen). Die humorale Immunantwort ergab 14 Tage (Median) nach dieser Drittimpfung durchwachsene Ergebnisse: Während Personen mit zuvor geringer Antikörperantwort einen deutlichen Anstieg der Antikörpertiter zeigten, blieb bei der Mehrzahl der Personen mit zuvor fehlender Antikörperbildung eine humorale Immunantwort auch nach der dritten Impfung aus (67%).

Aus Sicht der Autoren des Studientelegramms sind angesichts der aktuellen Datenlage Abweichungen von den STIKO-Empfehlungen nicht gerechtfertigt. Stattdessen sollten klinische Studien zur Etablierung einer dritten SARS-CoV-2-Impfdosis bei Immunsupprimierten abgewartet werden.

Fokus SARS-CoV-2-Impfung: From experimental to extraordinary? Das heterologe Impfschema

Studientelegramm 174-2021-2/3 - Wir hatten bereits im vorigen Studientelegramm erste immunologische Daten zum Vergleich der homologen SARS-CoV-2-Impfung mit dem Vektor-Impfstoff AZD1222 gegenüber einer heterologen Impfung (Kombination aus einer Erstimpfung mit AZD1222 und Zweitimpfung mit einem mRNA-Impfstoff) vorgestellt, die einen Vorteil des heterologen Impfschemas ergaben (siehe Studientelegramm 173-2021-2/3).

Das Team von Prof. Sester verglich nun bei insg. 216 Teilnehmenden die Immunogenität und das Nebenwirkungsprofil nach heterologer Impfung mit einer homologen vektorbasierten bzw. mRNA-basierten Impfung. Die inzwischen vorveröffentlichte Analyse bestätigte anhand einer Untersuchung zahlreicher Komponenten der humoralen und zellulären Immunantwort die immunologische Überlegenheit der heterologen Impfung im Vergleich zu einer homologen vektorbasierten Impfung. Gegenüber einer homologen mRNA-basierten Impfung zeigte sich die heterologe Impfung mind. gleichwertig, im Hinblick auf die CD8+-T-Zell-Antwort sogar überlegen.

Das Nebenwirkungsprofil nach heterologer Zweitimpfung war mit dem einer homologen mRNA-Zweitimpfung vergleichbar. Bei Anwendung von Vektorimpfstoffen (sowohl mit homologem als auch heterologem Impfschema) dominierten generell unerwünschte Wirkungen nach der ersten (vektorbasierten) Impfdosis.

Eine ausführliche Darstellung der Studienergebnisse durch die Studienleiterin, Prof. Sester, erfolgte am 16.06.2021 Im Rahmen der MARKUS @ HOMe LIVE Diskussion SARS-CoV-2-Impfung V [86].

PRO2TECT: HIF-Stabilisatoren bei renaler Anämie

Studientelegramm 174-2021-3/3 - Bei renaler Anämie sind seit Jahrzehnten Eisensubstitutionen und ggf. regelmäßige Erythropoetin(EPO)-Gaben die Standardtherapie. Ein neues Therapieziel stellt nun der Hypoxia-inducible Factor (HIF) dar, der auf transkriptioneller Ebene die EPO-Bildung stimuliert. Die neue Substanzgruppe der HIF-Stabilisatoren soll die physiologische EPO-Synthese erhöhen und somit die Notwendigkeit extrinsischer EPO-Gaben verhindern. Als mögliche Vorteile werden die orale Verfügbarkeit von HIF-Stabilisatoren und die Vermeidung unphysiologisch hoher EPO-Plasmaspiegel nach extrinsischer EPO-Gabe postuliert.

Bisher lagen v.a. Phase-ll-Studien zur Wirksamkeit von HIF-Stabilisatoren vor. Um neben der Effektivität auch die Sicherheit der HIF-Stabilisatoren zu untersuchen, wurden mehrere Phase-III-Studien initiiert. In den PRO2TECT-Studien wurden 3.476 chronisch Nierenkranke ohne Dialysepflichtigkeit, von denen ca. die Hälfte aufgrund ihrer renalen Anämie bereits eine EPO-Therapie erhalten hatte, 1:1 auf den HIF-Stabilisator Vadadustat oder auf Darbepoetin alfa, ein synthetisches Erythropoetin, randomisiert.

Zwar ergab sich eine Nicht-Unterlegenheit von Vadadustat bei der Anhebung des Hämoglobinwertes, jedoch hatten Teilnehmende, die Vadadustat erhielten, ein signifikant höheres Risiko, einen Myokardinfarkt, Schlaganfall oder Tod jedweder Genese zu erleiden als diejenigen unter EPO-Therapie (HR 1,17; 95% KI, 1,01–1,36).

Die PRO2TECT-Studien verdeutlichen erneut, dass Effektivitätsdaten aus biomarkerfokussierten Phase-II-Studien stets durch Phase-III-Studien mit Sicherheitsendpunkten ergänzt werden müssen.

Fokus SARS-CoV-2-Impfung: Teen Spirit in der Impfdebatte

Studientelegramm 173-2021-1/3 - In den vergangenen Wochen weiteten mehrere internationale Arzneimittelbehörden die Zulassung des SARS-CoV-2-Impfstoffs BNT162b2 (von BioNTech/Pfizer) auf Jugendliche zwischen 12 und 15 Jahren aus. Wesentliche Grundlage der Entscheidung war die nun im New England Journal of Medicine publizierte multizentrische, randomisierte, placebokontrollierte Phase-III-Studie zu dieser Altersgruppe.

Insg. nahmen 2.260 Jugendliche an der Studie teil, Ausschlusskriterien waren eine stattgehabte (bekannte) SARS-CoV-2-Infektion sowie Immundefizienz. Die Teilnehmenden erhielten entweder zwei Injektionen des Impfstoffs (30 μg BNT162b2) oder eines Placebopräparats (Kochsalzlösung) im Abstand von 19–42 Tagen. Untersucht wurden die Immunogenität, Effektivität und Sicherheit der Impfung: Die humorale Immunantwort der Studienpopulation war dabei gegenüber einer Vergleichsgruppe 16- bis 25-Jähriger verstärkt, das Sicherheitsprofil war in beiden Gruppen vergleichbar. Da in der Verumgruppe ≥7 Tage nach Zweitimpfung kein COVID-19-Fall auftrat, in der Placebogruppe dagegen 16 Jugendliche erkrankten, ergab sich eine Impfeffektivität bzgl. einer symptomatischen SARS-CoV-2-Infektion von 100% (95% KI, 75,3–100).

In der kontroversen Debatte um die Bewertung der vorliegenden Daten wurden in Deutschland vorrangig die besonderen Sicherheitsanforderungen der Impfung bei Kindern und Jugendlichen aufgrund ihres geringen Morbiditäts- und Mortalitätsrisikos durch COVID-19 diskutiert. WHO-Generalsekretär Ghebreyesus mahnte außerdem zur Berücksichtigung der globalen Perspektive: Bei Entscheidungen zur Ausweitung der Impfkampagnen auf Niedrigrisikogruppen sollte über den eklatanten Impfstoffmangel in weiten Teilen des Globalen Südens nicht hinweggesehen werden. [89]

Wir planen in den nächsten Wochen ein Interview mit dem Erstautor der Studie, Prof. Frenck, auf dem MARKUS @ HOMe-YouTube-Kanal [90]. Gerne nehmen wir dafür bereits vorab Fragen unserer Leserschaft an. Darüber hinaus findet am 16.06.2021 um 18 Uhr das nächste MARKUS @ HOMe LIVE Update SARS-CoV-2-Impfung [86] statt, bei dem Prof. Simon – 2. Vorsitzender der Deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Infektiologie – für Fragen zur Impfung von Jugendlichen zur Verfügung stehen wird.

Fokus SARS-CoV-2-Impfung: Homo- und heterologe Impfschemata

Studientelegramm 173-2021-2/3 - Aufgrund des Auftretens des sog. Thrombose-mit-Thrombozytopenie-Syndroms (TTS) nach Anwendung des SARS-CoV-2-Impfstoffs AZD1222 (von AstraZeneca) insb. bei <60-Jährigen steht diesen nach einer Erstimpfung inzwischen alternativ zur homologen Zweitimpfung mit AZD1222 auch eine heterologe Boosterung mit einem mRNA-basierten Impfstoff zur Verfügung. In einer Subpopulation der COVID-19-Contact(CoCo)-Studie der Medizinischen Hochschule Hannover wurde nun bei insg. 87 Mitarbeitenden in der Patientenversorgung nach AZD1222-Erstimpfung die humorale und zelluläre Immunantwort vor und nach homologer bzw. heterologer Boosterung verglichen.

Erste Ergebnisse einer Vorabpublikation weisen darauf hin, dass die heterologe Impfung einen signifikant höheren Anteil Spike-spezifischer CD4+- und CD8+-T-Zellen sowie höhere Titer neutralisierender Antikörper aufweist – inkl. neutralisierender Immunglobuline gegen die SARS-CoV-2-Varianten B.1.1.7 (Alpha), B.1.351 (Beta) und P.1 (Gamma) – als eine homologe AZD1222-Impfung.

Die Ergebnisse zur Immunantwort nach heterologer Impfung (mit AZD1222 + BNT162b2) waren außerdem vergleichbar zu denen einer homologen Impfung mit dem mRNA-Impfstoff BNT162b2 (von BioNTech/Pfizer).

Eine Limitation der Studie ist die fehlende Randomisierung. Dennoch geben diese Ergebnisse eine gewisse Sicherheit, dass eine heterologe Booster-Impfung zumindest nicht weniger wirksam als eine homologe AZD1222-Impfung ist.

MRA bei resistenter Hypertonie: New Kid on the BLOCK

Studientelegramm 173-2021-3/3 - Mineralocorticoidrezeptorantagonisten (MRA), insb. Spironolacton, sind die medikamentöse Therapie der Wahl bei therapieresistenter Hypertonie (siehe auch: Studientelegramm 20-2018-3/3). Allerdings werden MRA bei gleichzeitig bestehender fortgeschrittener chronischer Nierenerkrankung (CKD) aufgrund des erhöhten Hyperkaliämie-Risikos zurückhaltend verordnet. In den letzten Jahren wurden neue MRA entwickelt, die zumindest in präklinischen Studien seltener Hyperkaliämien induzieren als Spironolacton oder Eplerenon. Hierzu gehört Finerenon, das allerdings momentan vorrangig bzgl. der nephroprotektiven Wirkung untersucht wird (siehe auch: Studientelegramm 145-2020-1/3) und gegenüber Spironolacton weniger stark blutdrucksenkend wirkt.

BLOCK-CKD untersuchte nun als randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-IIb-Studie die Sicherheit und Effektivität des neuen MRA KBP-5074 bei Personen mit CKD-Stadium 3b/4 und schlecht eingestellter Hypertonie. 162 Probandinnen und Probanden wurden 1:1:1 auf Placebo, 0,25 oder 0,5 mg KBP-5074 randomisiert. Personen mit grenzwertiger oder manifester Hyperkaliämie wurden bei Studienbeginn ausgeschlossen. Als primärer Endpunkt war die Veränderung des systolischen Blutdruckes an Tag 84 definiert. Im Vergleich zu Placebo reduzierte KBP-5074 den systolischen Blutdruck im Mittel um −7,0 mmHg (0,25 mg; p=0,0399) bzw. um −10,2 mmHg (0,5 mg; p=0,0026). Schwere Hyperkaliämien (≥6 mmol/L) traten nicht auf.

Als nächster Schritt soll KBP-5074 in einer Phase-III-Studie untersucht werden.

Graustufen – die Nephrologie ist nicht Schwarz oder weiß

Studientelegramm 172-2021-1/3 - Die in der Nephrologie fast universell benutzte CKD-EPI-Formel, die auf Grundlage des Serumkreatinins eine geschätzte GFR ermittelt, beinhaltet neben dem Geschlecht und Alter auch den Faktor "race" mit der Auswahl "Black" bzw. "non-Black" (siehe Studientelegramm 136-2020-3/3). Wird "Black" gewählt, muss die errechnete GFR mit 1,159 multipliziert werden. Ein 50-jähriger Mann mit einem Serumkreatinin von 1,5 mg/dL hätte demnach bei Einordnung als "Black" eine eGFR von 62 mL/min/1,73 m2 (CKD-Stadium 2), bei einer Einordnung als "non-Black" dagegen eine auf 53,5 mL/min/1,73 m2 reduzierte GFR (CKD-Stadium 3a). Die Verwendung des Faktors "race" beruht auf der Beobachtung, dass nierengesunde Schwarze Menschen physiologisch höhere Serumkreatininkonzentrationen als weiße Menschen aufweisen. Als mögliche Ursachen werden eine größere Muskelmasse, aber auch ein Unterschied im Kreatininstoffwechel diskutiert.
Dass "race" allerdings ein soziales Konstrukt ist und Menschen, die sich als "Black" identifizieren, eine biologisch sehr heterogene Gruppe darstellen, wurde vor einigen Jahren auch in der Nephrologie erkannt. 2020 bildeten die American Society of Nephrology (ASN) und die National Kidney Foundation (NKF) daher eine Taskforce, um die Implikationen des Faktors "race" in der CKD-EPI-Formel zu untersuchen und mögliche Alternativen vorzuschlagen.

Was ein Wegfall des Faktors "race" epidemiologisch bedeuten würde, haben Duggal et al. nun veröffentlicht. Sie analysierten Patientendaten aus zwei großen US-amerikanischen Registern und verglichen die eGFR mit und ohne Einbezug des Korrekturfaktors "race". Unter Ausschluss des Faktors "race" verdoppelte sich die Prävalenz des CKD-Stadiums 3 in der Schwarzen Bevölkerung. Eine Subgruppenanalyse zeigte, dass bei fast 40% der eingeschlossenen Personen mit Medikamenteneinnahme (Gabapentin, Ciprofloxacin, Metformin, Atenolol, Rosuvastatin oder Tramadol) nach der GFR-Neuberechnung eine Dosisanpassung vorgenommen werden müsste.

Eine ersatzlose Streichung des Faktors "race" scheint dennoch nicht sinnvoll, da dies zu einer Unterschätzung der echten GFR führen könnte. Im Sinne einer modernen, individualisierten Medizin sind jedoch feinere Parameter wünschenswert, um die Nierenfiltrationsleistung akkurat zu berechnen. Mit Spannung darf daher das endgültige Statement der Taskforce erwartet werden. Bis dahin kann die CKD-EPI-Formel nach KDIGO-Empfehlungen weiter verwendet werden. Hängt eine wichtige klinische Entscheidung von der GFR ab, sollte jedoch möglichst die Cystatin-C-basierte GFR-Berechnung oder die Messung der Kreatinin-Clearance genutzt werden.

After all these years – finale Ergebnisse von SPRINT

Studientelegramm 172-2021-2/3 - Die SPRINT-Studie (Systolic Blood Pressure Intervention Trial) sollte die Frage beantworten, ob bei arterieller Hypertonie und erhöhtem kardiovaskulären Risiko ein systolischer Zielblutdruck von <120 mmHg einem von <140 mmHg prognostisch überlegen ist. Insg. hatten 9.361 Personen mit einem durchschnittlichen Alter von 68 Jahren und einem erhöhten kardiovaskulären Risiko (kardiovaskuläre Erkrankung, chronische Nierenerkrankung mit einer GFR von 20–59 mL/min/1,73 m2, ≥15%iges 10-Jahres-Risiko kardiovaskulärer Ereignisse gemäß Framingham-Score und/oder Alter ≥75 Jahre) teilgenommen. Die Studie wurde 2015 vorzeitig beendet, nachdem sich der niedrigere Zielblutdruck als überlegen erwiesen hatte (primärer Endpunkt aus Myokardinfarkt, akutem Koronarsyndrom, Schlaganfall, akut dekompensierter Herzinsuffizienz, kardiovaskulär bedingtem Tod: HR 0,73; 95% KI, 0,63–0,86; p<0,001; Gesamtmortalität: HR 0,75; 95% KI, 0,61–0,92; p = 0,006). Seitdem haben viele Subanalysen zusätzlich einen möglichen Benefit bzgl. kognitiver Störungen beschrieben, der allerdings – möglicherweise aufgrund der verkürzten Studiendauer – nicht eindeutig war (siehe auch: Studientelegramm 90-2019-2/3).

Nach 6 Jahren folgt nun im NEJM die finale Analyse mit einem um einige Monate über die Interventionsphase hinaus verlängerten Follow-up. Diese Auswertung bestätigte die Vorteile eines niedrigeren Zielblutdruckes, auch wenn der systolische Blutdruck nach Studienende (mit der Möglichkeit zur selbstständigen Therapiewahl) in der Gruppe mit dem niedrigeren Zielblutdruck durchschnittlich wieder etwas mehr anstieg als in der Kontrollgruppe (6,9 mmHg vs. 2,6 mmHg). Schwere Nebenwirkungen traten während der Studienphase insg. selten auf, wobei Hypotonien, Elektrolytstörungen, Nierenversagen und Synkopen in der Gruppe mit dem niedrigeren Zielblutdruck etwas häufiger vorkamen (bei ≤4% pro Ereignis).

Less is more – Glucocorticoide bei ANCA-assoziierter Vaskulitis

Studientelegramm 172-2021-3/3 - Bei schweren Autoimmunerkrankungen in lebens- oder organbedrohenden Stadien erhalten die Betroffenen zur möglichst raschen Supprimierung der Erkrankung meist hochdosierte Glucocorticoide. Aufgrund der Gefahren einer längerfristigen Hochdosis-Glucocorticoidtherapie untersuchten in den letzten Jahren mehrere Studien niedrigere Dosierungen bzw. ein rascheres Ausschleichen der Glucocorticoide. So zeigte bspw. die von uns bereits diskutierte PEXIVAS-Studie bei ANCA-assoziierter Vaskulitis (AAV) die Nichtunterlegenheit einer niedrigdosierten Glucocorticoidtherapie im Vergleich zur Standarddosierung (siehe Studientelegramm 112-2020-3/3).

In der multizentrischen, randomisierten, unverblindeten LoVAS-Studie (Low-dose Glucocorticoid Vasculitis Induction Study) wurde nun bei 140 Personen mit neu diagnostizierter AAV eine reduzierte Glucocorticoiddosis (0,5 mg Prednisolon/kgKG/d) mit der Standarddosis (1 mg Prednisolon/kgKG/d) zur Remissionsinduktion verglichen. Zusätzlich erhielten alle Teilnehmenden Rituximab in gleicher Dosierung (bei der PEXIVAS-Studie waren hingegen Rituximab oder Cyclophosphamid eingesetzt worden). Durchschnittlich lag bei den eingeschlossenen Personen eine weniger schwere AAV-Verlaufsform als in der PEXIVAS-Studienpopulation vor.

Der primäre Endpunkt (Remission nach 6 Monaten) unterschied sich nicht zwischen beiden Studienarmen (71% bei niedriger Glucocorticoiddosis vs. 69,2% bei Standarddosis, p für Nichtunterlegenheit der niedrigen Dosis = 0,003). Schwere Nebenwirkungen traten in der Standarddosis-Gruppe deutlich häufiger auf als in der Gruppe mit niedrigdosierten Glucocorticoiden (schwere unerwünschte Ereignisse: 36,9% vs. 18,8%; schwere Infektionen: 20% vs. 7,2%). Somit untermauert LoVAS die Erkenntnis der PEXIVAS-Studie: Weniger ist auch bei der Glucocorticoidtherapie der AAV mehr.

ACC-Update IV: Dapagliflozin bei COVID-19-Hospitalisierten (DARE-19)

Studientelegramm 171-2021-1/3 - Seit Beginn der COVID-19-Pandemie war die intensive Suche nach Therapieansätzen, insb. für hospitalisierte Patientinnen und Patienten, durch viele kleine, oft inkonklusive Studien geprägt. In der multizentrischen randomisierten placebokontrollierten DARE-19-Studie wurde jetzt der Effekt von Dapagliflozin bei insg. 1.250 hospitalisierten COVID-19-Erkrankten in stabilem Zustand (u.a. SaO2 ≥94% unter max. 5 L O2/min) untersucht. Die Teilnehmenden wiesen mind. einen Risikofaktor für einen schweren COVID-19-Verlauf auf (Hypertonie bei 85%, Diabetes mellitus Typ 2 bei 51%, atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung bei 16%, Herzinsuffizienz und chronische Nierenerkrankung bei je 7%). Die Therapie mit täglich 10 mg Dapagliflozin wurde dabei spätestens 4 Tage nach der stationären Aufnahme zusätzlich zur Standardbehandlung eingeleitet und über 30 Tage fortgeführt. Als duale primäre Endpunkte wurden zum einen Mortalität und Organversagen (d.h. respiratorisches, kardiales oder renales Versagen), zum anderen die Erholung (als hierarchisch kombinierter Endpunkt aus Tod, Organversagen, klinischem Status bei Therapieende und stationärer Behandlungsdauer) erhoben, als sekundäre Endpunkte die Gesamtmortalität und die Häufigkeit von Nierenversagen.

Sämtliche Endpunkte zeigten sich numerisch, aber nicht statistisch signifikant gebessert durch die zusätzliche Dapagliflozintherapie (Mortalität oder Organversagen: HR 0,8; 95% KI, 0,58–1,1; p = 0,17; Erholung: Win Ratio 1,09; 95% KI, 0,97–1,22; p = 0,14).

Während hieraus keine eindeutige Therapieempfehlung für COVID-19-bedingt hospitalisierte Personen abgeleitet werden kann, zeigen die Daten zumindest die gute Verträglichkeit eines SGLT2-Inhibitors in einem akut erkrankten Patientenkollektiv: Mit SGLT2-Inhibitoren in Verbindung gebrachte Nebenwirkungen (insb. Ketoazidose und Nierenversagen) traten in der Interventionsgruppe vergleichbar häufig wie in der Placebogruppe auf.

Die DARE-19-Studie wurde vom Hersteller von Dapagliflozin, AstraZeneca, finanziert.

ACC-Update V: Clopidogrel oder ASS nach PCI (HOST-EXAM)

Studientelegramm 171-2021-2/3 - In der südkoreanischen HOST-EXAM-Studie wurde eine Monotherapie mit entweder Clopidogrel oder Acetylsalicylsäure (ASS) als plättchenhemmende Langzeittherapie nach perkutaner Koronarintervention (PCI) an 5.530 Personen verglichen. Die Teilnehmenden hatten bereits über eine Dauer von 6–18 Monaten eine duale Thrombozytenaggregationshemmung erhalten.

Primärer Endpunkt war eine Kombination aus Gesamtmortalität, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Rehospitalisierung wegen ACS und schwerer Blutung. Nach einem mittleren Beobachtungszeitraum von 24 Monaten trat der primäre Endpunkt unter Clopidogrel bei 152 (5,7%) und unter ASS bei 207 (7,7%) der Teilnehmenden auf. Dies entspricht einer signifikanten Reduktion um 27% unter Clopidogrel im Vergleich zu ASS (HR 0,73; 95% KI, 0,59–0,90, p=0,0035). Clopidogrel zeigte dabei auch einen signifikanten Vorteil bei einzelner Betrachtung der thrombotischen Ereignisse (kardialer Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Hospitalisierung wegen ACS, Stentthrombose) bzw. jeglicher Blutungen.

Ob die Vorteile unter Clopidogrel übertragbar sind, bleibt jedoch fraglich, da Personen ostasiatischer Herkunft nicht selten einen reduzierten Clopidogrel-Metabolismus aufweisen (auch wenn die Rate thrombotischer Komplikationen vergleichbar oder sogar geringer ist).

ACC-Update VI: Positive Effekte von Bewegung auch bei Älteren nach dekompensierter Herzinsuffizienz (REHAB-HF)

Studientelegramm 171-2021-3/3 - Bereits die Daten der HF-ACTION-Studie [99] deuteten auf günstige Effekte strukturierter Trainingsprogramme bei chronischer Herzinsuffizienz hin. Ältere und Schwerkranke sind jedoch hinsichtlich dieser positiven Effekte weiterhin unzureichend untersucht.

In der nun veröffentlichten multizentrischen, randomisierten, kontrollierten REHAB-HF-Studie wurde bei insg. 349 Teilnehmenden ≥60 Jahre der Effekt einer strukturierten Rehabilitationsmaßnahme nach Hospitalisierung aufgrund einer akuten dekompensierten Herzinsuffizienz im Vergleich zur Standardbehandlung untersucht. Das Durchschnittsalter lag bei 73 Jahren und 53% der Teilnehmenden wiesen bereits einen deutlich eingeschränkten Allgemeinzustand auf (≥3 von 5 modifizierten Fried-Kriterien erfüllt: Gewichtsverlust, Erschöpfung, geringe körperliche Aktivität, langsame Gehgeschwindigkeit und reduzierte Greifkraft).

Die Adhärenz zum Rehabilitationsprogramm (36 Sitzungen in 3 Monaten mit Fokus auf Kraft, Gleichgewicht, Mobilität und Ausdauer) war mit 78% nach Adjustierung für Arzttermine und Krankheit sehr gut. Auch die nach 6 Monaten berichtete Weiterführung des Trainings zu Hause lag bei 83%.

Der primäre Endpunkt, ein validierter Score zur Bestimmung der körperlichen Performance (Short Physical Performance Battery) mit einem Punktebereich von 0–12, zeigte sich nach 3-monatigem Training im Vergleich zur Kontrollgruppe deutlich um 1,5 Punkte verbessert (95% KI, 0,9–2,0; p<0,001). Auch andere gängige Herzinsuffizienz-Endpunkte (6-Min.-Gehtest, etablierte Lebensqualitätsscores) wurden verbessert. Ein signifikanter Effekt auf Tod oder Rehospitalisierung wurde dagegen nicht beobachtet.

Die Studie zeigt, dass körperliches Training auch bei älteren gebrechlichen Personen nach dekompensierter Herzinsuffizienz eine wichtige Intervention darstellt, die unsere wachsenden pharmakologischen Interventionsmöglichkeiten ergänzen sollte.

ACC-Update I: Wenn viel nicht viel hilft – die ADAPTABLE-Studie zur ASS-Dosierung

Studientelegramm 170-2021-1/3 - US-amerikanische Leitlinien [101] bleiben (im Gegensatz zu europäischen [2]) in den Empfehlungen zur Sekundärprävention bei koronarer Herzkrankheit (KHK), insb. mit Z.n. Schlaganfall bzw. TIA, symptomatischer pAVK oder nach koronarer Bypass-Operation, bezüglich der zu verwendenden Dosis von Acetylsalicylsäure (ASS) unspezifisch. Da die Substanz außerdem rezeptfrei verkäuflich ist, entscheiden Patientinnen und Patienten oft selbst über die eingenommene Dosis.

Die große randomisierte unverblindete ADAPTABLE-Studie (Aspirin Dosing: A Patient-Centric Trial Assessing Benefits and Long-Term Effectiveness) untersuchte den Effekt einer erhöhten ASS-Dosis (325 mg) im Vergleich zu einer niedrigeren Dosierung (81 mg) bei 15.076 Personen mit gesicherter KHK und mind. einem zusätzlichen Risikofaktor (bspw. Alter ≥65 Jahre, Diabetes mellitus, Nikotinkonsum, systolischer RR ≥140 mmHg). 96% der Studienpopulation nahmen bereits vor der Studie ASS ein, davon 85% die niedrigere Dosis (81 mg). Der primäre Endpunkt – Tod, Hospitalisierung wegen Myokardinfarkt oder Schlaganfall – trat in beiden Gruppen ebenso mit vergleichbarer Häufigkeit auf (HR 1,02; 95% KI, 0,91–1,14) wie der primäre Sicherheitsendpunkt – Hospitalisierung wegen schwerer Blutung mit Transfusionsbedarf (HR 1,18; 95% KI, 0,79–1,77).

42% der Teilnehmenden wechselten allerdings eigenständig von der erhöhten zur niedrigeren Dosis, dagegen nahmen nur 7% der Niedrigdosis-Gruppe eigenständig einen Dosiswechsel vor. In einer modifizierten Per-Protocol-Analyse (Ausschluss der Teilnehmenden mit Dosiswechsel) war das Risiko für ein Eintreten des primären Endpunktes unter Einnahme von 81 mg ASS im Vergleich zu 325 mg um 25% erhöht (95% KI, 1,10–1,43).

Die ADAPTABLE-Studie verdeutlicht somit Limitationen einer Studie zu einem frei verkäuflichen Medikament. Soweit trotz des hohen Anteils eigenständiger Dosiswechsel beurteilbar, zeigt sie keinen Unterschied zwischen einer niedrigen und einer erhöhten ASS-Dosierung zur Sekundärprävention bei KHK.

ACC-Update II: Lang erwartete Klarheit zu Antikoagulation nach TAVI durch die ATLANTIS-Studie

Studientelegramm 170-2021-2/3 - In der randomisierten unverblindeten ATLANTIS-Studie wurde eine Antikoagulation nach Transkatheter-Aortenklappenimplantation (TAVI) durch Apixaban im Vergleich zur Standardtherapie untersucht. Die insg. 1.510 Teilnehmenden wurden nach dem Vorliegen einer Indikation zur oralen Antikoagulation (OAK) stratifiziert: In Stratum 1 (mit OAK-Indikation) wurde Apixaban mit einem Vitamin-K-Antagonisten, in Stratum 2 (ohne OAK-Indikation) mit einer Thrombozytenaggregationshemmung (mono oder dual) verglichen. Im Follow-up über 1 Jahr unterschied sich der primäre kombinierte Endpunkt (Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall, intrakardialer oder Herzklappen-Thrombus, tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, systemische Embolie oder schwere Blutung) unter Apixaban-Therapie nicht gegenüber der Standardtherapie (HR 0,92; 95% KI, 0,73–1,16). Auch eine Untersuchung des primären kombinierten Endpunkts exklusive der Klappenthrombose sowie Analysen innerhalb der beiden Strata ergaben keine signifikanten Unterschiede der Gruppen. Das Sicherheitsprofil war insg. vergleichbar. In Stratum 2 (ohne OAK) reduzierte Apixaban Klappenthrombosen, erhöhte aber die Rate nicht-kardialer Todesfälle.

Insg. unterstreicht die ATLANTIS-Studie das aktuelle Vorgehen: Wenn keine primäre Indikation zur oralen Antikoagulation vorliegt, ist die Anwendung von Apixaban nach TAVI nicht empfehlenswert. Dies ist vergleichbar mit den Resultaten der GALILEO-Studie (siehe Studientelegramm 103-2019-3/3). Besteht dagegen eine Indikation zur oralen Antikoagulation (z.B. Vorhofflimmern), ist Apixaban vergleichbar mit Vitamin-K-Antagonisten (weder über- noch unterlegen). Die (in Deutschland) gängige Praxis, zur Antikoagulation bei Vorhofflimmern NOAK anzuwenden, kann somit auch nach TAVI fortgeführt werden.

Die Studie wurde aus dem ACTION Fonds sowie von BMS/Pfizer (Hersteller von Apixaban) finanziert.

  • Titel: Anti-Thrombotic Strategy to Lower All cardiovascular and Neurologic Ischemic and Hemorrhagic Events after Trans-Aortic Valve Implantation for Aortic Stenosis (ATLANTIS): a randomized, open-label, phase 3 trial [103]
  • Autorenschaft: Collet et al.
  • AMBOSS-Inhalte: TAVI l Apixaban l Therapeutische Antikoagulation mit DOAK

ACC-Update III: PARADISE Re-Gained? Details zu PARADISE-MI

Studientelegramm 170-2021-3/3 - Nach Vorankündigung des Sponsors Novartis (siehe Studientelegramm 169-2021-1/3) sind die Ergebnisse von PARADISE-MI jetzt auf dem ACC-Kongress präsentiert worden. In der Studie wurden 5.661 Personen 0,5–7 Tage nach akutem Myokardinfarkt auf Sacubitril/Valsartan (ARNI) oder Ramipril randomisiert. Weitere Einschlusskriterien waren eine Ejektionsfraktion (EF) ≤40% mit oder ohne Lungenstauung sowie das Vorliegen eines zusätzlichen Risikofaktors (Alter ≥70 Jahre, eGFR <60 mL/min/1,73 m2, Diabetes mellitus, Z.n. Myokardinfarkt, Vorhofflimmern, EF<30%, Killip-Stadium ≥III, STEMI ohne Reperfusion). Vordiagnostizierte Herzinsuffizienz, hämodynamische Instabilität oder eine eGFR <30mL/min/1,73 m2 zählten hingegen zu den Ausschlusskriterien.

Nach einem mittleren Follow-up von 23 Monaten gab es keinen signifikanten Unterschied bzgl. des kombinierten primären Endpunktes (kardiovaskulärer Tod, erstmalige stationäre oder ambulante Behandlung einer Herzinsuffizienz) zwischen beiden Gruppen (HR 0,90; 95% KI, 0,78–1,04; p = 0,17). Subgruppenanalysen, die jedoch bei gleichwertigem primären Endpunkt lediglich als hypothesengenerierend betrachtet werden können, deuten auf eine Überlegenheit von ARNI bei Teilnehmenden ≥65 Jahre sowie nach Koronarintervention hin (Interaktions-p-Werte <0,05).

Bei Erfassung aller (und nicht nur der primären) Herzinsuffizienz-Ereignisse konnte eine signifikante Überlegenheit für Sacubitril/Valsartan (RR 0,79; 95% KI, 0,65–0,97; p = 0,02) festgestellt werden. Ein ebenfalls signifikanter Vorteil für ARNI zeigte sich bei Betrachtung primärer Endpunktereignisse, die durch das lokale ärztliche Studienpersonal (anstatt das Clinical Endpoint Committee) erfasst wurden. Die Häufigkeit von Nebenwirkungen war in beiden Gruppen ähnlich. Generell erfreulich ist, dass die Postinfarktmortalität im Vergleich zu früheren Studien deutlich gesunken ist, was insb. der verbesserten interventionellen Versorgung (Primär-PCI) zu verdanken ist.

  • Titel: Prospective ARNI vs. ACE inhibitor trial to DetermIne Superiority in reducing heart failure Events after Myocardial Infarction - PARADISE-MI [104]
  • Autorenschaft: Pfeffer et al.
  • AMBOSS-Inhalte: ARNI l Primäre PCI l Killip-Stadium

Fokus SARS-CoV-2-Impfung: Antikörper auch in Muttermilch

Studientelegramm 169-2021-1/3 - Neben den US-amerikanischen Daten zur Sicherheit mRNA-basierter SARS-CoV-2-Impfstoffe bei schwangeren Frauen (siehe Studientelegramm 168-2021-2/3) wurden in den letzten Wochen auch spannende Daten zur Impfung bei stillenden Müttern publiziert:

Kelly et al. und Perl et al. veröffentlichten die Untersuchungsergebnisse von 5 Müttern aus den USA bzw. 84 Müttern aus Israel, die während der Stillzeit eine SARS-CoV-2-Impfung mit dem mRNA-Impfstoff von BioNTech und Pfizer erhalten hatten. In beiden Studien konnten nach der Impfung hochtitrig Anti-Spike-IgG- und -IgA-Antikörper gegen SARS-CoV-2 in der Muttermilch nachgewiesen werden. Relevante Sicherheitsbedenken ergaben sich nicht. Darüber hinaus beschreiben Golan et al. in einer Vorab-Publikation, dass mRNA-basierter Impfstoff bei in-vivo-Untersuchungen nicht in die Muttermilch übertragen wurde.

Am 17. Mai wird Dr. Zöllkau – korrespondierende Autorin der interdisziplinären deutschen Empfehlung der COVID-19-Impfung für schwangere und stillende Frauen [105] – zum zweiten Mal Gast bei MARKUS @ HOMe [90] sein. Gerne greifen wir Fragen der Leserinnen und Leser des Studientelegramms auf. Diese Fragen können gerne als Antwort auf diese Ausgabe des Studientelegramms per E-Mail gestellt werden, wir werden sie gesammelt weiterleiten.

Mehr INSPIRATION vom ACC-Kongress

Studientelegramm 169-2021-2/3 - Zum zweiten Mal wird der Jahreskongress des American College of Cardiology (ACC) nun virtuell stattfinden. Vom 15.–17. Mai sollen dort als Late-Breaker-Studien u.a. INSPIRATION-S [109] und DARE-19 [110] erstveröffentlicht werden. Das sind zwei Studien, die den kardiovaskulär-protektiven Effekt von Pharmaka (Atorvastatin bzw. Dapagliflozin) bei COVID-19-Erkrankten untersuchten.

Am 19. Mai werden einige Autoren des Studientelegramms gemeinsam mit PD Dr. Florian Custodis (Saarbrücken) unter der Moderation von Dr. Insa Emrich (Homburg) zentrale Studienergebnisse des Kongresses in einer Live-Diskussion [111] präsentieren. Eine aktive Teilnahme ist erwünscht.

PARADISE LOST?

Studientelegramm 169-2021-3/3 - Die Behandlung der Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) hat sich mit Einführung des Angiotensin-Rezeptor-/Neprilysin-Inhibitors (ARNI) Sacubitril/Valsartan vor wenigen Jahren deutlich verändert: Dieser Kombinationswirkstoff hat sich inzwischen zumindest bei schwerer HFrEF anstelle von ACE-Hemmern als Standardtherapie etabliert.

Im Wesentlichen beruht diese Umstellung auf der PARADIGM-HF-Studie [113], die 2014 die prognostische Überlegenheit von Sacubitril/Valsartan gegenüber Enalapril bei HFrEF zeigte. In der nachfolgenden PARAGON-HF-Studie [114] wurde jedoch bei Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) ein signifikanter prognostischer Benefit für Sacubitril/Valsartan knapp verfehlt.

Als dritte sehr große Studie wurde PARADISE-MI initiiert, die die Wirksamkeit von Sacubitril/Valsartan gegenüber ACE-Hemmern nach akutem Myokardinfarkt und bei einer EF ≤40% verglich.
Kurz vor der geplanten Vorstellung der Studie auf dem ACC-Kongress veröffentlichte Novartis, Hersteller von Sacubitril/Valsartan und Sponsor der Studie, dass PARADISE-MI bzgl. des primären Endpunktes (kardiovaskulärer Tod bzw. Herzinsuffizienz) keinen signifikanten Vorteil für Sacubitril/Valsartan erbrachte. Diese Ergebnisse könnten insb. auch in Hinblick auf den Stellenwert von Sacubitril/Valsartan in den für 2021 geplanten ESC-Leitlinien zur Herzinsuffizienz bedeutsam sein. Die vollständigen Studienergebnisse werden wir ggf. nach der Publikation von PARADISE-MI erneut diskutieren.

INSPIRATION: Antikoagulation auf der COVID-Intensivstation

Studientelegramm 168-2021-1/3 - Aufgrund des erhöhten Thromboserisikos stellt sich bei COVID-19-Erkrankten insb. im Bereich der Intensivmedizin die Frage, welche Dosierung einer Antikoagulation zur Thromboembolieprophylaxe die geeignetste ist.

Im Rahmen der INSPIRATION-Studie erhielten 562 intensivpflichtige COVID-19-Erkrankte randomisiert Enoxaparin entweder in prophylaktischer oder in intermediärer Dosierung (zwischen prophylaktischer und therapeutischer Stärke). Bei fortgeschrittener chronischer Nierenerkrankung wurde statt Enoxaparin unfraktioniertes Heparin eingesetzt.

Der kombinierte primäre Endpunkt aus einer arteriellen oder venösen Thromboembolie, einer ECMO-Therapie oder Tod jedweder Genese trat in einem 90-tägigen Beobachtungszeitraum in 132 Fällen (47,8%) in der Gruppe mit Intermediärdosis und in 130 Fällen (45,4%) in der Gruppe mit Standard-Prophylaxedosis auf (HR 1,21; 95% KI, 0,95–1,55; p=0,11). Schwere Blutungsereignisse waren unter intermediärer Dosis häufiger als unter Standarddosis: 7 (2,5%) vs. 4 Fälle (1,4%) (HR 1,82, 95% KI, 0,53–6,24; p=0,33). Ähnlich verhielt es sich mit schweren Thrombozytopenien: 6 (2,2%) vs. 0 Fälle.

Es zeigte sich demnach, dass eine Antikoagulation oberhalb der Standard-Prophylaxedosis bei COVID-19-Erkrankten auf der Intensivstation keinen Vorteil hinsichtlich des thromboembolischen Risikos bietet und zudem numerisch (nicht signifikant) vermehrt mit schweren Nebenwirkungen einhergeht. Diese Ergebnisse bestätigen vorveröffentliche Daten aus drei weiteren randomisierten Studien (ATTACC, ACTIV-4a & REMAP-CAP) [117], in denen kein Vorteil einer therapeutischen Antikoagulation bei intensivpflichtiger COVID-19-Erkrankung nachgewiesen werden konnte. Allerdings suggerierten diese Studien bei nicht-intensivpflichtigen COVID-19-Erkrankten einen möglichen Vorteil einer Antikoagulation in therapeutischer Dosierung. [118]

Ein Interview mit dem Initiator der INSPIRATION-Studie findet sich auf dem MARKUS @ HOMe-YouTube-Kanal. [119]

Fokus SARS-CoV-2-Impfung: Aktuelle Konsensusempfehlung für Schwangere und Stillende

Studientelegramm 168-2021-2/3 - Bereits Anfang des Jahres hatten deutsche Expertinnen und Experten mehrerer Fachgesellschaften in einem interdisziplinären Konsensusdokument mögliche Vorteile einer Impfung von Schwangeren und Stillenden gegen SARS-CoV-2 diskutiert. Angesichts neuer Daten (siehe Studientelegramm 167-2021-1/3) steht nun ein Update der Empfehlung zur Verfügung. Darin wird die Sicherheit der SARS-CoV-2-Impfung mit mRNA-basierten Impfstoffen betont und vor den Komplikationen von COVID-19 bei Schwangeren gewarnt, sodass eine Impfung insg. sehr positiv beurteilt und sogar eine priorisierte Impfung Schwangerer empfohlen wird.

Allerdings ist die Umsetzung aktuell problematisch, da Schwangere nur schwer ein Impfangebot erhalten. Dies liegt insb. an der STIKO-Empfehlung zur COVID-19-Impfung vom 22.04.2021 [121], die eine Impfung Schwangerer nur in Einzelfällen bei erhöhtem Risiko vorsieht. Auch in einer aktuellen Stellungnahme von dieser Woche bekräftigte der STIKO-Vorsitzende Prof. Mertens, dass die Datenlage aus seiner Sicht weiterhin unzureichend sei. [122]

Ein Expertengespräch mit Frau Dr. Zöllkau zur Impfung bei Schwangeren und Stillenden vom 12.02.2021 ist weiterhin im MARKUS @ HOMe-YouTube-Kanal aufrufbar. [123]

Fokus SARS-CoV-2-Impfung: Immunsupprimierte – and then there were three?

Studientelegramm 168-2021-3/3 - Wir hatten im Studientelegramm bereits diskutiert, dass die humorale Impfantwort auf SARS-CoV-2-Impfungen bei Immundefizienz vermindert ist – etwa unter Einnahme systemischer Immunsuppressiva oder bei Dialysepflichtigkeit (siehe auch: Studientelegramm 162-2021-3/3). Aktuell raten die französischen Gesundheitsbehörden immunsupprimierten Menschen zu einer dritten SARS-CoV-2-Impfung, um die Immunantwort zu verbessern. Diese dritte Impfung sollte frühestens 4 Wochen nach Zweitimpfung erfolgen. Sie ist in Frankreich nun insb. nach solider Organtransplantation, in der Akutphase nach einer Knochenmarktransplantation, bei Dialysepflichtigkeit sowie unter einer Anti-CD20- oder Antimetabolit-Therapie mit bspw. Azathioprin oder Mycophenolat-Mofetil(-Derivaten) indiziert. Diese Empfehlung überrascht insb. in Zeiten von Impfstoffmangel, da für die Dreifachimpfung keinerlei wissenschaftliche Daten vorliegen und die Effekte der Impfung auf das zelluläre Immunsystem unzureichend untersucht sind.

MARKUS @ HOMe hat die SARS-CoV-2-Impfung immunsupprimierter Menschen in den letzten Wochen in Interviews mit Research Assistant Prof. Daniela Weiskopf aus San Diego sowie Prof. Matthias Girndt, Prof. Martina Sester und Prof. Urban Sester diskutiert. [124][125] In einer aktuellen Stellungnahme gegenüber den Autoren des Studientelegramms vom 03.05.2021 raten Prof. Girndt (Vorsitzender der Kommission Hygiene und Infektionsprävention der Deutschen Gesellschaft für Nephrologie) und Prof. Sester
(Transplantationsverantwortlicher des Saarlandes) insb. angesichts der fehlenden Evidenz für eine Dreifachimpfung dringend zur Einhaltung der STIKO-Empfehlungen für die SARS-CoV-2-Impfung.

Fokus SARS-CoV-2-Impfung: Sicherheit der mRNA-Impfstoffe bei Schwangeren

Studientelegramm 167-2021-1/3 - Bereits früh im Jahr 2021 äußerten sich verschiedene Fachgesellschaften in einem interdisziplinären Konsensusdokument zur SARS-CoV-2-Impfung von Schwangeren und Frauen mit Kinderwunsch (siehe auch Studientelegramm 156-2021- 2/3 und Interview mit Frau Dr. Zöllkau auf dem Markus @ HOMe-YouTube-Kanal [127]).

Während die Datenlage bisher sehr dünn war, da Schwangere aus den Phase-III-Impfstudien ausgeschlossen waren, wurden jetzt endlich erste Studiendaten aus den USA zur Impfung in dieser Personengruppe veröffentlicht.

Vom 14.12.2020 bis zum 28.02.2021 wurden die Daten von 35.691 mit einem mRNA-Impfstoff gegen SARS-CoV-2 geimpften Schwangeren zwischen 16 und 54 Jahren untersucht.

Im Vergleich zu geimpften Nicht-Schwangeren traten bei geimpften Schwangeren lokale Reaktionen wie Schmerzen an der Einstichstelle etwas häufiger, systemische Nebenwirkungen wie z.B. Cephalgien, Myalgien und Fieber jedoch seltener auf.

3.958 Schwangere wurden in das sog. “v-safe pregnancy registry” aufgenommen und longitudinal beobachtet; 827 dieser Schwangerschaften waren zum Zeitpunkt der Datenauswertung abgeschlossen. 115 (13,9%) davon endeten mit einem Verlust der Schwangerschaft (Spontanabort, Totgeburt, Schwangerschaftsabbruch oder Extrauteringravidität). 712 Lebendgeburten wurden erfasst (86,1%), in 98,3% dieser Fälle hatten die Schwangeren ihre erste Impfdosis im dritten Trimester erhalten. 9,4% der Lebendgeborenen waren Frühgeburten und 3,2% „small for gestational age“ (SGA). Diese Zahlen entsprechen der allgemeinen Häufigkeit eines unerwünschten Schwangerschaftsausgangs (gemäß Publikationen, die vor der COVID-19-Pandemie erschienen), sodass die vorliegenden Daten keine Hinweise auf Risiken bzgl. der Vakzination schwangerer Frauen mit mRNA-Impfstoffen im letzten Drittel der Schwangerschaft geben. Es sind jedoch weitere Studien nötig, insb. um das Outcome bzgl. Schwangerschaft und Kindesentwicklung auch bei SARS-CoV-2-Impfungen vor dem dritten Trimester beurteilen zu können.

Erste Daten zur zellulären COVID-19-Immunantwort bei Dialysepflichtigen

Studientelegramm 167-2021-2/3 - Während in der Allgemeinbevölkerung sowohl nach SARS-CoV-2-Infektion als auch nach SARS-CoV-2-Impfung im Regelfall eine deutliche humorale Immunantwort nachweisbar ist, zeigen einzelne Patientengruppen – insb. Immunsupprimierte und Dialysepflichtige – eine erheblich reduzierte oder gänzlich fehlende Antikörperbildung. Ob diese Personen dennoch eine zelluläre Immunantwort ausbilden, wurde in den letzten Wochen viel diskutiert.

Nun liegen vom Team um Prof. Westhoff und Prof. Babel aus Herne erste Daten einer Fall-Kontroll-Studie mit 14 dialysepflichtigen COVID-19-Rekonvaleszenten vor, die mit 14 gematchten Nierengesunden verglichen wurden. Der Anteil SARS-CoV-2-spezifischer T-Zellen (gerichtet gegen das Spike-, Nukleokapsid- und Membranprotein des Virus) unterschied sich in beiden Gruppen nicht signifikant. Auch die Funktionsfähigkeit SARS-CoV-2-reaktiver CD4+- und CD8+-T-Zellen (gemessen anhand des Anteils Granzym-B-, IL-2-, TNF-α- und IFN-γ-produzierender, virusspezifischer T-Zellen) war bei dialysepflichtigen Personen mind. gleichwertig. Interessanterweise waren auch die Spikeprotein-spezifischen Antikörpertiter der dialysepflichtigen und nierengesunden Personen vergleichbar.

Daten zur zellulären Antwort dialysepflichtiger und transplantierter Personen auf die SARS-CoV-2-Impfung werden in den nächsten Wochen aus verschiedenen deutschen Zentren erwartet.

Fokus SARS-CoV-2-Impfung: Real-World Data zu mRNA- und Vektorimpfstoffen

Studientelegramm 167-2021-3/3 - Wir hatten im Studientelegramm bereits die sehr überzeugenden Real-World Data zur Effektivität des SARS-CoV-2-Impfstoffs BNT162b2 (mRNA-Impfstoff von BioNTech und Pfizer) aus Israel diskutiert (siehe auch: Studientelegramm 160-2021-1/3). Nun liegt eine weitere große Analyse von 1,3 Mio. Geimpften aus Schottland vor, die neben der Wirksamkeit von BNT162b2 auch den vektorbasierten Impfstoff AZD1222 (von AstraZeneca) untersuchte. Daten aus dem Vereinigten Königreich sind auch aufgrund der frühen Vakzination breiter Bevölkerungsschichten mit einem unkonventionellen Impfschema, insb. einer verzögerten Zweitimpfung, interessant.

Durch Kopplung von nationalen Impfdaten mit Daten von Krankenhausaufnahmen konnten Vasileiou et al. in der aktuellen Arbeit aufzeigen, dass 28–34 Tage nach Erstimpfung mit BNT162b2 eine Impfeffektivität von 91% (95% KI, 85–94%) gegenüber einer COVID-19-bedingten Hospitalisierung erreicht werden konnte. Nach Erstimpfung mit AZD1222 wurde eine Impfeffektivität von 88% (95% KI, 75–94%) nachgewiesen.

Diese Daten unterstreichen somit zum einen die Validität der (zumeist bei insg. gesünderen Studienteilnehmenden erhobenen) Ergebnisse aus Phase-III-Studien für die Gesamtbevölkerung. Zum anderen wird der hohe Schutz vor einer COVID-19-bedingten Hospitalisierung bereits nach der ersten Impfdosis sowohl durch den mRNA-Impfstoff BNT162b2 als auch durch den Vektorimpfstoff AZD1222 verdeutlicht.

Sport ist Mord – nur im Beruf

Studientelegramm 166-2021-1/3 - Wieder einmal erlaubt die große dänische Datenbank aus der Copenhagen General Population Study eine spannende Analyse: An 104.046 Erwachsenen wurde der Zusammenhang zwischen körperlicher Aktivität in Freizeit bzw. Beruf und kardiovaskulären Erkrankungen bzw. Sterblichkeit untersucht.

Analog zur bisherigen Evidenz zeigte sich auch in dieser Studie eine Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse (Major adverse cardiovascular Events, MACE: Myokardinfarkte, koronar bedingte Todesfälle sowie Schlaganfälle) und der Gesamtmortalität bei erhöhter körperlicher Aktivität in der Freizeit (≥2 h leichte körperliche Betätigung wöchentlich). Die stärkste Reduktion von MACE zeigte sich bei hoher (d.h. wöchentlich 4 h leichter bzw. 2–4 h intensiver) körperlicher Aktivität in der Freizeit (Hazard Ratio im Vergleich zu Personen mit geringer Aktivität: 0,77; 95% KI, 0,69–0,86). Interessanterweise wurde auch die Wegstrecke zur Arbeit als Freizeitaktivität gezählt. Körperliche Bewegung während der Arbeit wurde eingeteilt in die Kategorien “überwiegend sitzend”, “sitzend, stehend, manchmal gehend”, “gehend, manchmal hebend” und “schwere körperliche Betätigung”. Eine vermehrte Belastung war dabei im Gegensatz zur Bewegung in der Freizeit mit einer klaren Steigerung von MACE und der Sterblichkeit assoziiert. Es konnte keine Abhängigkeit zwischen dem Level der körperlichen Aktivität im Beruf und dem in der Freizeit nachgewiesen werden: So stieg das Risiko für beide Endpunkte mit hoher beruflicher körperlicher Belastung unabhängig vom Level der Freizeitaktivität.

Die Größe der Kohorte erlaubte sorgfältige statistische Korrekturen für angenommene Störvariablen (bspw. Lebensumstände und sozialer Status, Ernährungsgewohnheiten, Alkohol- bzw. Nikotinkonsum und Vorerkrankungen). Die Ergebnisse der Studie hielten den Adjustierungen bzw. Sensitivitätsanalysen weitgehend stand.

Fokus SARS-CoV-2-Impfung: The clot thickens

Studientelegramm 166-2021-2/3 - Im wöchentlichen Abstand werden in hochrangigen Journals Fälle von vakzininduzierter immunogener thrombotischer Thrombozytopenie (VITT) nach Impfung mit AZD1222 (COVID-19-Impfstoff des Herstellers AstraZeneca) berichtet, zuletzt in dieser Woche von Kolleginnen und Kollegen aus Augsburg und Graz. Auch die International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) hat inzwischen eine Leitlinie für die Abklärung bei V. a. VITT vorgeschlagen, die in zentralen Zügen mit der Stellungnahme der Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung [132] übereinstimmt (siehe auch: Studientelegramm 164-2021-1/3). Die mögliche Pathophysiologie der VITT hatte Prof. Langer aus Hamburg im Gespräch mit Autoren des Studientelegramms in der Vorwoche diskutiert. [133]

  • Titel des Fallberichts: Bilateral superior ophthalmic vein thrombosis, ischaemic stroke, and immune thrombocytopenia after ChAdOx1 nCoV-19 vaccination [134]
    • Autoren: Bayas et al.
    • Journal: The Lancet
  • Titel des Fallberichts: Pulmonary embolism and thrombocytopenia following ChAdOx1 vaccination [135]
    • Autoren: Muster et al.
    • Journal: The Lancet
  • Titel der Leitlinie: ISTH Interim Guidance for the Diagnosis and Treatment on Vaccine-Induced Immune Thrombotic Thrombocytopenia [136]
    • Autoren: International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH)
  • AMBOSS-Inhalte: Thromboembolische Komplikationen bei AZD1222 l Schlaganfall (AMBOSS-SOP) l Lungenarterienembolie - AMBOSS-SOP

Risiko für erneute SARS-CoV-2-Infektion nach durchgemachter Erkrankung

Studientelegramm 166-2021-3/3 - Es wird aktuell kontrovers diskutiert, ob eine durchgemachte COVID-19-Erkrankung einen ähnlichen Schutz vor (Re‑)Infektionen mit SARS-CoV-2 bietet wie eine COVID-19-Impfung.

Die SIREN-Studie untersuchte von Juni bis Dezember 2020 25.661 Mitarbeitende des britischen Gesundheitswesens, bei welchen alle 2–4 Wochen ein PCR- und Antikörpertest auf SARS-CoV-2 sowie eine standardisierte Symptomerfassung durchgeführt wurden. Dabei wurden Mitarbeitende mit stattgehabter SARS-CoV-2-Infektion (nachgewiesen durch das Vorliegen spezifischer Antikörper zu Studienbeginn oder einen zurückliegenden positiven PCR-Test) als sog. Positivgruppe mit Mitarbeitenden ohne durchgemachte SARS-CoV-2-Infektion, der sog. Negativgruppe, verglichen. Als primärer Endpunkt galt eine (PCR-bestätigte) Reinfektion bzw. primäre Infektion mit SARS-CoV-2.

Den 155 Reinfektionen der Positivgruppe (mit insg. 8.278 Teilnehmenden) standen 1.704 primäre Infektionen in der Negativgruppe (mit insg. 17.383 Teilnehmenden) gegenüber. Dies entspricht 7,6 Reinfektionen pro 100.000 Personentagen in der Positivgruppe gegenüber 57,3 primären Infektionen pro 100.000 Personentagen in der Negativgruppe. Hieraus ergab sich ein um 84% reduziertes Risiko für einen positiven SARS-CoV-2-PCR-Test in der Positivgruppe. Somit scheint eine durchgemachte Infektion zumindest für einige Monate einen ähnlich guten Schutz vor (weiteren) SARS-CoV-2-Infektionen wie eine SARS-CoV-2 Impfung zu bieten.

n=1-Studien sprechen gegen statinbedingte Muskelschmerzen

Studientelegramm 165-2021-1/3 - Nach der im NEJM hochrangig publizierten Studie zu Statinnebenwirkungen (siehe: Studientelegramm 148-2020-3/3) hat nun die StatinWISE-Studie eine Serie von 200 n=1-Studien zusammengefasst. Im Gegensatz zu einer typischen randomisierten Analyse mit zusätzlicher Kontrollgruppe stellen hierbei die jeweiligen Teilnehmenden als Einzelpersonen ihre eigene Kontrolle dar.

Insg. 200 Teilnehmende mit anamnestisch erhobener Statinunverträglichkeit nahmen an den insg. 6 aufeinanderfolgenden, je 2-monatigen Behandlungsperioden teil. Dabei erhielten sie in jeder Behandlungsperiode entweder 20 mg Atorvastatin oder ein Placebo, wobei jedes Mittel am Ende dreimal gegeben wurde, sodass ein ausgeglichenes Verhältnis zwischen Atorvastatin- und Placebogabe nach 6 Behandlungsperioden bestand. Die Zuteilung erfolgte randomisiert und doppelt verblindet. Auf einer visuellen Analogskala von 0–10 gaben die Teilnehmenden am Ende jeder Behandlungsperiode ihre Muskelbeschwerden an (Schmerzen, Schwäche, Empfindlichkeit, Steifigkeit oder Krämpfe). Letztlich beendeten nur 114 Personen die Studie.

Insg. zeigte sich kein Unterschied bzgl. des Auftretens von Muskelbeschwerden in den Perioden der Statin- gegenüber der Placeboeinnahme (62,5% vs. 61,6%; Odds Ratio 1,11; 99% KI, 0,62–1,99). Auch Effekte auf die sekundären Endpunkte (allgemeine Aktivität, Stimmung, Geh- und Arbeitsfähigkeit, soziale Beziehungen, Schlaf und allgemeine Lebensqualität) unterschieden sich nicht zwischen den Behandlungen. Am Studienende gaben 66% der verbliebenen Teilnehmenden an, ihre Statintherapie fortsetzen zu wollen.

Die Studienergebnisse liefern erneut Evidenz, dass Muskelbeschwerden eher nicht durch eine Statineinnahme verursacht werden. Die Autorinnen und Autoren betonen außerdem, dass derartige n=1-Studien sinnvoll in der individuellen Patientenbetreuung eingesetzt werden könnten, um einen kausalen Zusammenhang zwischen wahrgenommenen Muskelbeschwerden und Statineinnahme zu widerlegen.

Fokus SARS-CoV-2-Impfung: Neuigkeiten zu VIPIT bzw. VITT

Studientelegramm 165-2021-2/3 - Wir hatten bereits in den vergangenen 3 Wochen über aktuelle Überlegungen zur Pathogenese atypischer Thrombosen im Zusammenhang mit SARS-CoV-2-Impfungen des Herstellers AstraZeneca (AZD1222) berichtet. Aufgrund der sich rasant akkumulierenden Evidenz folgt nun ein erneutes Update: Die zuvor bereits vorveröffentlichten deutschen und österreichischen Studienergebnisse des Teams um Prof. Greinacher (siehe: Studientelegramm 164-2021-1/3) wurden inzwischen am 09.04.2021 im NEJM publiziert. Aktuell wird jedoch die Bezeichnung “VITT” (vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia) für das Krankheitsbild anstelle von “VIPIT” (vaccine-induced prothrombotic immune thrombocytopenia) diskutiert.

Parallel wurden Daten aus Norwegen veröffentlicht, die bei 5 von insg. 132.686 AZD1222-Geimpften von einer VITT berichteten – die Inzidenz lag somit im Studienkollektiv mit rund 1:27.000 deutlich höher als bisher beschrieben.

Nur 5 Tage später wurde im NEJM ein Fallbericht einer 48-jährigen US-amerikanischen Patientin publiziert, die nach einer Ad26.COV2.S-Impfung (COVID-19 Vaccine Janssen) eine Sinus- und Splanchnikusvenenthrombose mit Thrombozytopenie entwickelte. Berichte aus den letzten Tagen [139] lassen vermuten, dass die verschiedenen Adenovirus-basierten Impfstoffe herstellerunabhängig zu einer VITT führen könnten.

Die Autoren des AMBOSS-Studientelegramms planen am 16. April ein Experteninterview mit Prof. Langer vom Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf zum Thema VITT auf dem MARKUS @ HOMe YouTube-Kanal. [90]

Nierenlebendspenden von Verwandten vs. Nicht-Verwandten

Studientelegramm 165-2021-3/3 - Bei chronischer Nierenerkrankung im Stadium 5 ist eine Nierentransplantation in den meisten Fällen die prognostisch beste Therapie. Aufgrund der begrenzten Anzahl postmortaler Spenden und der besseren Prognose bei Lebendspenden nahm die relative Anzahl von Lebendspenden in den letzten Jahren stetig zu. Lange galten hierbei Spenden von Verwandten aufgrund der höheren Gewebeverträglichkeit als überlegen. Allerdings besteht die potentielle Gefahr, dass die Verwandten ebenfalls genetische Prädispositionen für Nierenerkrankungen aufweisen. Daher wird kontrovers diskutiert, ob Lebendspenden zwischen Verwandten tatsächlich bevorzugt werden sollten.

Nun wurden US-amerikanische Daten aus dem „Organ Procurement and Transplantation Network“ von 72.980 Erwachsenen veröffentlicht, die zwischen 2001 und 2014 erstmals eine Nierenlebendspende erhielten und eine Follow-Up-Zeit von mind. 5 Jahren aufwiesen. 43.174 Transplantierte (59%) erhielten eine Organspende einer verwandten Person. Für den primären Endpunkt Transplantatversagen zeigte sich ohne Berücksichtigung des HLA-Kompatibilitätsstatus kein Vorteil für Organspenden von Verwandten; nach Korrektur für Gewebeverträglichkeit ergab sich sogar ein Nachteil für Organspenden von Verwandten gegenüber Nicht-Verwandten (Hazard Ratio 1,26; 95% KI, 1,21–1,31; p<0,001). Diese Beobachtungen unterstreichen, dass bei Verwandten von chronisch Nierenkranken möglicherweise ebenfalls ein erhöhtes Risiko für renale Erkrankungen vorliegt.

Vakzininduzierte prothrombotische Immunthrombozytopenie (VIPIT) – aktualisierte Empfehlungen der GTH

Studientelegramm 164-2021-1/3 - Wir hatten Ende März bereits die damals taufrischen Empfehlungen der Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung (GTH) zur Diagnostik und Therapie von SARS-CoV-2-Impfstoff-induzierten Thrombosen (vakzininduzierten prothrombotischen Immunthrombozytopenien; VIPIT) diskutiert (siehe: Studientelegramm 163-2021-2/3). Bereits am 01.04. hat die GTH ihre Empfehlungen aktualisiert und weist auf mögliche diagnostische Lücken hin.

In der Abklärung der VIPIT wird einleitend ein Screening auf Plättchenfaktor-4/Heparin-Antikörper empfohlen, das identisch zum Screening auf eine heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT) ist. Nun weist die GTH darauf hin, dass nicht jeder validierte und kommerziell verfügbare Test für ein HIT-Screening auch zur Detektion aller in der Pathogenese der VIPIT relevanten Antikörper geeignet ist. Auf Grundlage erster Beobachtungen scheinen jedoch die Enzymimmunoassays der Hersteller HYPHEN BioMed und Immucor ausreichend sensitiv zu sein.

Inzwischen wurden auch erste präliminäre wissenschaftliche Daten zur VIPIT vorveröffentlicht. [144]

Um unsere Leserschaft über dieses und weitere Updates informiert zu halten, lädt die HOMe-Studiengruppe zur nächsten Diskussionsrunde MARKUS @ HOMe - Update SARS-CoV 2 Impfung IV am 14.04.2021 um 18 Uhr ein. [145] Am 16.04. ist zudem ein Experteninterview mit Professor Florian Langer vom UKE in Hamburg auf Markus @ HOMe geplant; Professor Langer ist Vorstandsmitglied der GTH und Co-Autor der Stellungnahme zu VIPIT. [90]

Intubationen auf der Intensivstation – nicht nur im Nachtdienst ein Albtraum?

Studientelegramm 164-2021-2/3 - Die Intubation von zumeist kritisch Kranken gehört auf der Intensivstation zum klinischen Alltag. Im Gegensatz zur endotrachealen Intubation vor einer Operation sind die Bedingungen (Präoxygenierung, Relaxation, hämodynamische Situation, Säure-Basen-Status, Lagerung) nicht immer optimal. Ob es im Rahmen der Intubationen kritisch Kranker vermehrt zu unerwünschten Ereignissen kommt, wurde in der INTUBE-Studie an 197 Zentren weltweit mit 2.964 Teilnehmenden untersucht.

In etwas über der Hälfte der Fälle (52,3%) stellte eine respiratorische Insuffizienz die Indikation zur Intubation dar, bei 30,5% der Teilnehmenden war eine neurologische Einschränkung und bei 9,4% kardiovaskuläre Instabilität ursächlich. In 51,9% der Fälle intubierte ärztliches Fachpersonal in Weiterbildung (“resident physician”); 54% der Intubationen wurden durch ärztliches Fachpersonal der Anästhesie durchgeführt.

Insg. kam es bei 45,2% zu unerwünschten Ereignissen, insb. kardiovaskulärer Instabilität. Es wurden Fälle von Herzstillstand und schwerer Hypoxämie
(SpO2 <80%) beobachtet (3,1% bzw. 9,3%). Bei ersteren kam es in der Mehrheit der Fälle (52,7%) wieder zu einem suffizienten Kreislauf, 47,3% starben im Verlauf. Die meisten Herzstillstandfälle waren auf Hypovolämie oder hämodynamische Instabilität zurückzuführen. Insg. betrug die Sterblichkeit auf der Intensivstation 32,8%.

Vom Autorenteam wird angemerkt, dass Erfahrung und Expertise bei der Intubation entscheidend sind. Bisherige (kleinere) randomisierte, prospektive Studien zur Kreislaufstabilisierung vor der Intubation (z.B. Gabe von 500 mL einer kristalloiden Lösung) zeigen bisher keine eindeutigen Ergebnisse. Entgegen der (nach britischer Leitlinie) empfohlenen Verwendung von Etomidat und Ketamin wurde in der aktuellen Studie in der Mehrheit der Fälle Propofol eingesetzt, was insb. bei hämodynamischer Instabilität mit einem erhöhten Risiko für eine kritische Kreislaufsituation assoziiert war.

Sugar, how you get so fly? Epidemiologische Daten zur Effektivität einer Zuckersteuer

Studientelegramm 164-2021-3/3 - Übermäßiger Zuckerkonsum führt bekannterweise nicht nur zu Übergewicht, er erhöht auch das Risiko für Karies, Diabetes mellitus und kardiovaskuläre Erkrankungen. Die WHO-Leitlinie empfiehlt seit 2015 nicht mehr als 10% des täglichen Energiebedarfs durch freie Zucker zu decken, ggf. sogar eine Reduktion auf 5% anzustreben. [147] 10% entsprechen in etwa 50 g freiem Zucker/Tag und diese können sich wiederum bereits in 0,5 L eines Softdrinks verstecken. Diese Werte werden gerade in Ländern des globalen Nordens häufig deutlich überschritten.

Die Verwendung künstlicher Zuckerersatzstoffe stellt auch keine gesunde Alternative dar (siehe: Studientelegramm 105-2019-2/3). Immer mehr Länder versuchen nun, durch Steuern auf zuckerhaltige Getränke den Konsum in der Bevölkerung zu regulieren. 2016 kündigte Großbritannien eine solche „Zuckersteuer“ auf Softdrinks an, die 2 Jahre später in Kraft trat. Seitdem bezahlen Hersteller 0,24 £/L für Getränke mit ≥8 g Zucker/100 mL („high-sugar“) und 0,18 £/L für Getränke, die zwischen 5 und 8 g Zucker/100 mL enthalten („low-sugar“). Getränke <5 g Zucker/100 mL bleiben weiterhin steuerfrei.

Der Effekt dieser Zuckersteuer wurde nun in The BMJ veröffentlicht. Pell et al. werteten Daten von >22.000 Haushalten aus, die zwischen 2014 und 2019 wöchentlich zu ihrem Konsumverhalten und der Menge gekaufter Softdrinks befragt wurden. Zusätzlich wurde der Zuckergehalt der Getränke erfasst. Zunächst erfolgte eine Trendextrapolation aus den erhobenen Daten zwischen 2014–2016 vor Ankündigung der Steuer, die anschließend mit den tatsächlich erhobenen Daten bis 2019 verglichen wurde.

Im Vergleich zu den extrapolierten Daten zeigte sich ein Rückgang im Einkauf besteuerter Getränke (um 44,3% bei “high-sugar”- bzw. 85,9% bei “low-sugar”-Getränken). Gleichzeitig nahm auch der Zuckergehalt der Getränke im Beobachtungszeitraum ab (18 g bei “high sugar”- und 12,5 g bei “low-sugar”-Getränken).
Die Menge insg. gekaufter Getränke blieb nach Inkrafttreten der Steuer gleich, die durch die Getränke aufgenommene Zuckermenge reduzierte sich jedoch um fast 10% pro Haushalt (dies entspricht 30 g pro Haushalt und Woche).

Auch wenn ein kausaler Zusammenhang durch die Studie natürlich nicht gezeigt werden kann, ist die Einführung einer Zuckersteuer auf Softdrinks zumindest mit einer Reduktion des Zuckergehalts assoziiert.

Fokus SARS-CoV-2-Impfung: Infektiosität nach Impfung?

Studientelegramm 163-2021-1/3 - Trotz der extrem erfolgreichen Daten aus Phase-III-Studien zu SARS-CoV-2-Impfstoffen wird weiterhin postuliert, dass eine Reduktion des asymptomatischen Trägerstatus (und somit eine potentielle Infektiosität Geimpfter) nicht ausgeschlossen werden könne.

Keehner et al. berichten nun über das medizinische Personal zweier Universitäten (UCSD, UCLA) im US-amerikanischen Staat Kalifornien, das seit dem 16.12.2020 mit mRNA-Vakzinen geimpft wurde. Seit dem 2.12.2020 wurde von der UCSD eine wöchentliche PCR-Testung des Personals eingefordert, wobei auch ausdrücklich Asymptomatische mit eingeschlossen waren. Die UCLA etablierte hierzu am 26.12.2020 eine freiwillige PCR-Testung. Insg. erhielten 36.659 Studienteilnehmende mind. eine SARS-CoV-2-Impfdosis. Insg. traten unter den 14.604 Getesteten nur bei 379 positive SARS-CoV-2-Nachweise nach der ersten Impfdosis auf, bei 71% (270/379) innerhalb von zwei Wochen. Nur insg. 37 Teilnehmende hatten nach Zweitimpfung noch einen positiven Test. Zwei Wochen nach Zweitimpfung betrug die Wahrscheinlichkeit für einen positiven Befund 0,05%.

Die Wahrscheinlichkeit, dass eine Infektiosität nach Impfung besteht, ist damit als gering anzusehen. Bestätigen sich die Ergebnisse dieser Korrespondenz in größeren und final publizierten Studien, wird dies Auswirkungen auf die Teststrategie bei Gesundheitspersonal mit sich bringen.

Fokus SARS-CoV-2-Impfung: Erste Hinweise auf Mechanismus bei Thrombosen

Studientelegramm 163-2021-2/3 - Nachdem die SARS-CoV-2-Impfung mit dem AstraZeneca-Vakzin aufgrund einzelner Sinus- oder Hirnvenenthrombosen in zeitlichem Zusammenhang (4–16 Tage) zur Impfung vorübergehend pausiert worden war, hat die Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung (GTH) nun eine Stellungnahme zu einem möglichen zugrunde liegenden Pathomechanismus veröffentlicht.

Sie verweist dabei auf hochaktuelle Arbeiten der Greifswalder Arbeitsgruppe um Prof. Greinacher, die darauf hinweisen, dass die Thrombosen als Folge einer impfinduzierten Immunstimulation mit Antikörperbildung gegen thrombozytäre Antigene entstehen. Dieser Mechanismus mit einer Antikörper-bedingten Thrombozytenaktivierung über den Fc-Rezeptor ist ähnlich dem einer heparininduzierten Thrombozytopenie (HIT) und erklärt auch die zeitliche Latenz von 4–16 Tagen zur Impfung. Wichtige klinische Konsequenz ist, dass aufgrund der immunologischen Genese Patienten und Patientinnen mit einer positiven Thromboseanamnese und/oder Thrombophilie kein erhöhtes Risiko für diese Komplikationen nach Impfung haben.

Zudem macht die GTH erste Vorschläge für einen diagnostischen und therapeutischen Algorithmus bei Thrombosen mit Assoziation zur SARS-CoV-2-Impfung.

Die Publikation der Daten des Teams um Prof. Greinacher wird in den nächsten Wochen erwartet.

Eine Diskussion zum Thema mit Professor Mertens (Vorsitzender der STIKO) ist im YouTube-Kanal der HOMe-Studiengruppe abrufbar. [150]

S3-Leitlinie zur stationären Versorgung bei COVID-19

Studientelegramm 163-2021-3/3 - Nachdem wir uns im Studientelegramm in den letzten Wochen insb. auf neue Daten zur SARS-CoV-2-Impfung fokussiert haben, möchten wir vor den Osterfeiertagen auf die aktualisierte Version der S3-Leitlinie zur COVID-19-Therapie hinweisen. Das interdisziplinär erstellte Dokument unter Erstautorenschaft von Prof. Kluge benennt klar die Evidenzen für und gegen bestimmte pharmakologische und apparative Maßnahmen und ist somit für alle Kolleginnen und Kollegen im Krankenhaus eine sehr empfehlenswerte Osterlektüre.

Eine Diskussion mit Prof. Kluge ist im YouTube-Kanal der HOMe-Studiengruppe abrufbar. [152]

Salzig oder nicht salzig, das ist hier die Frage

Studientelegramm 162-2021-1/3 - Der primäre Hyperaldosteronismus (PHA) stellt die häufigste endokrine Ursache einer sekundären Hypertonie dar. Eine Blutdruckerhöhung wird dabei durch verschiedene Effekte des Aldosterons vermittelt: Vermehrte renale Natriumretention, direkte kardiovaskuläre Effekte sowie eine erhöhte Salzaufnahme bedingt durch eine zentralnervöse und möglicherweise auch lokale Wirkung (an Geschmacksknospen) von Aldosteron.

Die Wirkung von Aldosteron auf die menschlichen Geschmacksknospen wurde nun von Adolf et al. bei 40 Personen mit PHA im Vergleich zu 40 Gesunden und 40 Personen mit primärer Hypertonie untersucht. Alle Teilnehmenden verglichen Salzlösungen verschiedener Konzentrationen (0,5–256 mmol/L) jeweils mit destilliertem Wasser. Der primäre Endpunkt war hierbei diejenige Schwelle der Salzkonzentration, ab der die Probanden eine Flüssigkeit als „salzig“ empfanden.

Die Geschmacksschwelle für Salz war bei Teilnehmenden mit PHA signifikant höher (32 mmol/L) als bei primärer Hypertonie (24 mmol/L, p = 0,010) und der gesunden Vergleichsgruppe (16 mmol/L, p <0,001). 6 Monate nach Therapieeinleitung (abhängig von der Ätiologie der PHA entweder durch unilaterale Adrenalektomie oder Einnahme eines Mineralocorticoidrezeptor-Antagonisten) entsprach die Geschmacksschwelle für Salz bei Teilnehmenden mit PHA dagegen jener der gesunden Vergleichsgruppe (beide 16 mmol/L).

Eine Erhebung der täglichen Salzaufnahme mit der Nahrung und der Salzausscheidung im 24-Stunden-Urin zeigte zu Studienbeginn eine Erhöhung beider Parameter sowohl bei Personen mit PHA als auch primärer Hypertonie. Beide Gruppen hatten ihre Salzaufnahme im Gegensatz zur gesunden Kontrollgruppe subjektiv auch unterschätzt.

Diese Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung einer Ernährungsschulung und adäquaten PHA-Therapie.

Rückenwind für ”5 a day”: Mortalitätssenkung durch obst- und gemüsereiche Ernährung

Studientelegramm 162-2021-2/3 - Laut der Global Burden of Disease Study 2019 sind diätetische Risiken (bspw. eine obst- und gemüsearme Ernährung) ein führender Risikofaktor für ein vorzeitiges Versterben (siehe: Studientelegramm 144-2020-2/2). Die Fragen, ob für den Obst- und Gemüseverzehr ein „je mehr, desto besser“ gilt und alle Obst- und Gemüsesorten gleichermaßen protektiv wirken, wurden allerdings bisher nicht ausreichend in großen epidemiologischen Studien beantwortet.

In einer Analyse der Daten zweier großer prospektiver Kohortenstudien (Nurses’ Health Study und Health Professionals Follow-up Study) mit insg. 108.735 gesunden Menschen untersuchten Wang et al. nun den Zusammenhang des Obst- und Gemüseverzehrs mit der allgemeinen und krankheitsspezifischen Mortalität. Die Ernährungsgewohnheiten wurden dabei im Beobachtungszeitraum von ca. 30 Jahren alle 2–4 Jahre durch validierte semiquantitative Fragebögen erhoben. Während dieses Zeitraums traten 33.898 Todesfälle auf.

Auch nach Korrektur der Risikofaktoren wie Alter, Ethnizität, körperliche Aktivität, Raucherstatus, Alkoholkonsum etc. blieb eine nicht-lineare inverse Assoziation der Höhe des Obst-/Gemüseverzehrs zur Mortalität bestehen
(pnicht-linear <0,001). Der positive Effekt erreichte bei 5 Portionen pro Tag ein Plateau (wobei eine Kombination aus 2 Portionen Obst mit 3 Portionen Gemüse den stärksten Vorteil zeigte), bei höherem Verzehr nahm der Benefit nicht weiter zu. So ergaben sich bei Konsum von 5 Portionen Obst und Gemüse im Vergleich zu 2 täglichen Portionen folgende Hazard Ratios:

  • Gesamtmortalität: HR 0,87 (95% KI, 0,85–0,90)
  • Kardiovaskuläre Mortalität: HR 0,88 (95% KI, 0,83–0,94)
  • Mortalität durch Malignome: HR 0,90 (95% KI, 0,86–0,95)
  • Mortalität durch respiratorische Erkrankungen: HR 0,65 (95% KI, 0,59–0,72)

Vorteilhaft waren hier alle Obst- und Gemüsesorten außer stärkehaltige Gemüsesorten (z.B. Erbsen und Mais), Kartoffeln und Fruchtsäfte, die jeweils keine eindeutige Auswirkung auf die Gesamt- oder krankheitsspezifische Mortalität hatten.

Abschließend werden durch diese Erkenntnisse internationale Ernährungsempfehlungen unterstrichen (bspw. der WHO oder der Deutschen Gesellschaft für Ernährung), täglich mind. 5 Portionen Obst oder Gemüse zu sich zu nehmen. Eine Portion entspricht dabei in etwa der Menge, die in die eigene Hand passt.

Fokus SARS-CoV-2-Impfung: Immunogenität der mRNA-Impfstoffe bei Immunsuppression

Studientelegramm 162-2021-3/3 - Inmitten der breiten Debatte zum Vektorimpfstoff AZD1222 von AstraZeneca erschien am 15.03.2021 eine Studie zur Immunogenität der mRNA-Impfstoffe gegen COVID-19 bei Transplantierten, die neue Fragen zur COVID-19-Prävention bei immunsupprimierten Menschen aufwirft.

Boyarsky et al. untersuchten in einer US-amerikanischen prospektiven Kohortenstudie die Antikörperantwort von 436 Transplantierten ohne vorherige COVID-19-Infektion nach der 1. Impfdosis mit BNT162b2 von BioNTech/Pfizer (52%) oder mRNA-1273 von Moderna (48%). Die Teilnehmenden waren im Median 55,9 Jahre alt. Die immunsuppressive Therapie bestand überwiegend aus Tacrolimus (83%), Mycophenolat-Mofetil (66%) und/oder Corticosteroiden (54%), je <10% erhielten Azathioprin, Sirolimus und Everolimus. Mittels semiquantitativer Enzymimmunoassays wurde die humorale Immunreaktion gegen das Spike-Protein von SARS-CoV-2 (Testsensitivität 84–87%) im medianen Abstand von 20 Tagen nach der Impfung (IQR, 17–24 Tage) erfasst. Dabei waren lediglich bei 76 Teilnehmenden Antikörper nachweisbar (17%; 95% KI, 14–21%). Als Risikofaktoren für eine reduzierte Immunogenität ergaben sich die Impfung mit BNT162b2, höheres Alter und die Einnahme von Antimetaboliten.

Beachtet werden sollte, dass die Immunantwort nur nach der ersten Impfung untersucht wurde und keine Untersuchung der zellulären Immunantwort erfolgte. Dennoch könnte es sich als Risiko erweisen, dass die Phase-III-Studien zur Effektivität und Sicherheit von SARS-CoV-2-Impfstoffen nahezu komplett auf den Einschluss immunsupprimierter Menschen verzichteten.

ATTIRE: Albumin bei dekompensierter Leberzirrhose?

Studientelegramm 161-2021-1/3 - Aufgrund der putativen Verbesserung von Aszites oder Pleuraergüssen sowie mutmaßlicher antiinflammatorischer Effekte wird bei Leberzirrhose häufig das im Serum niedrig gemessene Albumin substituiert. Jedoch fehlen bislang randomisierte Daten, ob dies zu einer Reduktion harter Endpunkte führt (Infektion, Nierenfunktionsstörung, Tod). In der britischen ATTIRE-Studie wurden nun 777 Patientinnen und Patienten mit Leberzirrhose (überwiegend äthyltoxischer Genese) und einem Serumalbumin <30 g/L zu entweder einer Albuminsubstitution (für bis zu 14 Tage bzw. bis zur Krankenhausentlassung) oder zu einem Standard-Care randomisiert (z.B. die indikationsbezogene Gabe von Albumin bei großvolumiger Parazentese). In der Interventionsgruppe wurde im Median 200 g Humanalbumin bis zum Erreichen eines Serumalbumins ≥30 g/L infundiert, in der Standard-Care-Gruppe hingegen im Median nur 20 g. Ein Unterschied bezüglich der o.g. Endpunkte konnte nicht beobachtet werden. Schwere bzw. lebensbedrohliche Nebenwirkungen waren häufiger in der Interventionsgruppe. Hierbei handelte es sich v.a. um Flüssigkeitsüberladung und Lungenödeme.

Die Ergebnisse der ATTIRE-Studie sprechen gegen eine routinemäßige, zielwertorientierte Albuminsubstitution bei dekompensierter Leberzirrhose.

SURPASS-2: Wirksamkeit und Sicherheit von Tirzepatid

Studientelegramm 161-2021-2/3 - Die Einführung von DPP-4-Inhibitoren, GLP-1-Rezeptor-Agonisten und SGLT2-Inhibitoren hat die Diabetestherapie sicherer und effektiver gemacht. Nun drängt sich die nächste Generation von Arzneimitteln in den Fokus: Kombinierte GIP- (“Glucose-dependent insulinotropic polypeptide”) und GLP-1-Rezeptor-Agonisten werden als noch potentere Blutzuckersenker untersucht.

Tirzepatid ist ein solch dualer GIP-/GLP-1-Rezeptor-Agonist, dessen Effektivität und Sicherheit jetzt in der SURPASS-2-Studie bei Übergewichtigen (BMI ≥25 kg/m2) mit Diabetes mellitus Typ 2, Metformin-Vortherapie und einem HbA1c von 7,0–10,5% überprüft wurde. Primärer Endpunkt war eine Veränderung des HbA1c. Zu den sekundären Endpunkten zählten u.a. Hypoglykämien und Gewichtsveränderungen.

Der Hersteller von Tirzepatid, Eli Lilly and Company, veröffentlichte nun eine Pressemitteilung zur Studie: Insg. 1.879 Studienteilnehmende wurden auf Tirzepatid (5, 10 oder 15 mg) oder auf Semaglutid 1 mg randomisiert; die Therapiedauer betrug 9 Monate. Die höchste Tirzepatid-Dosis verminderte den HbA1c um 2,46% und das Körpergewicht um 12,4 kg. Die niedrigeren Dosen waren etwas weniger effektiv (bspw. 5 mg Tirzepatid: HbA1c-Reduktion um 2,09%; Körpergewichtsreduktion um 7,8 kg), aber dennoch potenter als Semaglutid (HbA1c-Reduktion um 1,86%; Körpergewichtsreduktion um 6,2 kg). Hypoglykämien <54 mg/dL wurden bei 0,6% unter 5 mg, 0,2% unter 10 mg und 1,7% unter 15 mg Tirzepatid beobachtet, unter Semaglutid bei 0,4%.

In allen Gruppen traten insb. gastrointestinale Nebenwirkungen (Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö) in etwa gleich auf. Die Daten sind noch nicht endgültig ausgewertet, werden aber voraussichtlich bei den 81st Scientific Sessions der American Diabetes Association präsentiert. Wir werden ggf. bei Publikation in einem Journal nach Peer Review nachberichten.

Die Studie wurde vom Hersteller von Tirzepatid, Eli Lilly and Company, durchgeführt.

“Lebbe geht weider” – CDC-Empfehlungen für SARS-CoV-2-geimpfte Personen

Studientelegramm 161-2021-3/3 - Bislang wurde auch nach SARS-CoV-2-Impfung eine Fortführung aller Maßnahmen empfohlen (Abstand halten, Tragen eines Mund-Nasen-Schutzes). Diese Empfehlungen entsprechen jedoch nicht der zunehmenden Evidenz [162], dass (zumindest bei den in den USA verfügbaren und verimpften Impfstoffen) eine SARS-CoV-2-Impfung nicht nur das Auftreten symptomatischer COVID-19-Erkrankungen reduziert, sondern auch die Viruslast bei einer asymptomatischen SARS-CoV-2-Infektion und somit wahrscheinlich auch die Übertragung.

Während in Deutschland weiterhin über Impfpriorisierungen und die Unterschiede der Impfstoffe diskutiert wird und die Impfgeschwindigkeit anderen Industriestaaten massiv hinterherhinkt, hat das Center for Disease Control and Prevention (CDC) für die rascher impfenden USA bereits einen klaren Fahrplan zur Normalisierung des privaten und öffentlichen Lebens aufgezeigt. Dieser fordert insb. beim Zusammentreffen von Geimpften weniger “social distancing” bzw. Tragen eines Mund-Nasen-Schutzes. Auch Testungen von Geimpften nach Kontakt mit COVID-19-Erkrankten werden weniger streng empfohlen.

Eine Zusammenfassung der Empfehlungen wurde im JAMA veröffentlicht und auch unsere letzte MARKUS@HOMe-Diskussionsrunde adressiert diese Empfehlungen. [163]

Fokus SARS-CoV-2-Impfung: Real World Data zu BNT162b2 aus Israel

Studientelegramm 160-2021-1/3 - Nachdem der mRNA-basierte SARS-CoV-2-Impfstoff BNT162b2 der Firmen BioNTech und Pfizer in Phase-III-Studien eine überragende Wirksamkeit von ca. 95% gezeigt hat (siehe: Studientelegramm 152-2021-2/4), stellt sich die Frage, ob sich diese Studienergebnisse auch außerhalb von klinischen Studien reproduzieren lassen. Hierzu wurden nun Daten aus Israel ausgewertet, wo bereits über 50% der Bevölkerung eine erste Impfung erhalten haben.

Die israelische Krankenversicherung Clalit Health Services (CHS), die ca. 53% der israelischen Bevölkerung versichert, verglich nun Mitglieder, die zwischen dem 20.12.2020 und 01.02.2021 ihre erste Impfdosis erhielten, mit demografisch und klinisch im Verhältnis 1:1 gematchten, ungeimpften Kontrollpersonen. Endpunkte der Studie waren symptomatische COVID-19-Erkrankungen, eine COVID-19-bedingte Hospitalisierung sowie ein schwerer COVID-19-Verlauf. Noch vor Datenextraktion stieg der Anteil von Infektionen mit der sog. britischen Variante B.1.1.7 in Israel auf bis zu 80%.

Insg. traten in den beiden aus je 596.618 Personen bestehenden Gruppen nach einem mittleren Beobachtungszeitraum von 15 Tagen 10.561 Infektionen auf, von denen 5.996 symptomatisch waren, 369 einer Hospitalisierung bedurften und 41 verstarben. Eine Woche nach der 2. Dosis konnten SARS-CoV-2-Infektionen um 92%, symptomatische COVID-19-Erkrankungen um 94%, COVID-19-bedingte Hospitalisierungen um 87% und schwere Verläufe um 92% reduziert werden.

In einem Real-World-Setting, in dem die Adhärenz bzgl. der beiden Impfungen und die Einhaltung des genauen Impfabstands nicht immer gewährleistet werden kann, bei dem im Vergleich zu klinischen Studien weniger strenge Ausschlusskriterien bestehen, und wo die Herausforderungen von empfohlener Lagerung und Transport an Bedeutung gewinnen, zeigt die Studie, wie wirksam BNT162b2 auch außerhalb eines Studien-Settings ist.

Fokus SARS-CoV-2-Impfung: Real World Data zu AZD1222 aus England

Studientelegramm 160-2021-2/3 - Die kontrovers diskutierten Empfehlungen u.a. der STIKO zum Adenovirus-basierten SARS-CoV-2-Impfstoff AZD1222 (syn. ChAdOx1) von AstraZeneca, die relativ hohe Rate an temporären Nebenwirkungen nach der Erstimpfung sowie die etwas geringere Wirksamkeit im Vergleich zu mRNA-Impfstoffen haben zu deutlicher Verunsicherung in der Bevölkerung geführt.

Aus England wurden nun Daten u.a. von ≥70-Jährigen veröffentlicht, die mit AZD1222 geimpft wurden. In der fünften Woche nach der ersten Impfung zeigte sich eine Wirksamkeit von 60% (95% KI, 41–73%), nach der fünften Woche sogar von 73% (95% KI, 27–90%). Verglichen wurde mit Nicht-Geimpften derselben Altersgruppe.

Diese Vorabpublikation liefert somit erste Daten, dass auch bei ≥70-Jährigen eine gute Wirksamkeit von AZD1222 vorliegt. Auf Grundlage dieser neuen Erkenntnisse hat nun auch die STIKO am Donnerstag, dem 04.03.2021, ihre Empfehlungen auf alle Altersgruppen entsprechend der Zulassung erweitert. [166]

Wirksamkeit einer Einfachimpfung nach SARS-CoV-2-Infektion

Studientelegramm 160-2021-3/3 - Derzeit wird bei fast allen SARS-CoV-2-Impfstoffen ein klassisches Prime-Boost-Schema mit einer ersten Dosis als immunologisches Priming und einer 2. Dosis zum Boostern empfohlen, um einen möglichst guten Impfschutz zu erreichen. Offen ist bisher die Frage, inwiefern eine bereits überstandene SARS-CoV-2-Infektion wie ein immunologisches Priming wirkt, sodass diese Individuen nur noch eine Impfdosis als Booster erhalten müssten.

Eine Correspondence aus The Lancet berichtet dazu von 51 Mitarbeitenden des Londoner Gesundheitswesens, von denen 24 bereits eine milde oder asymptomatische SARS-CoV-2-Infektion durchgemacht hatten. Schon nach der ersten Dosis des Impfstoffes BNT162b2 (BioNTech/Pfizer) zeigten sie einen 140-fachen Anstieg der neutralisierenden Antikörper – damit ist der Anstieg höher als nach einer zweifachen Impfung ohne vorherige SARS-CoV-2-Infektion.

Ein Research Letter aus dem JAMA über 59 Mitarbeitende des US-Gesundheitssystems kommt zu einem ähnlichen Ergebnis. Auch hier zeigte sich, dass diejenigen, die in der Vergangenheit bereits eine SARS-CoV-2-Infektion durchgemacht und Antikörper gebildet hatten, nach einer einzigen Impfung mit einem mRNA-Impfstoff viel höhere Titer aufwiesen als diejenigen, die zuvor nicht infiziert gewesen waren.

Um Impfstoff zu sparen, ohne Einbußen hinsichtlich der Schutzwirkung zu machen, wäre es also eine mögliche Option, zunächst serologische Untersuchungen durchzuführen und denjenigen, die schon mit SARS-CoV-2 infiziert waren und Antikörper gebildet haben, nur eine Dosis zu verabreichen.

Abschließend lädt die HOMe-Studiengruppe am Mittwoch, dem 10.03.2021 um 18 Uhr, zur nächsten MARKUS@HOMe-Live-Veranstaltung Update COVID-19 / SARS-CoV-2 Impfung auf YouTube ein. Eine Anmeldung ist nicht erforderlich. [163]

Fokus SARS-CoV-2-Impfung: Aktualisierte Studienergebnisse zu AstraZenecas COVID-19-Impfstoff AZD1222

Studientelegramm 159-2021-1/3 - Das beispiellose öffentliche Interesse an den Zulassungsstudien der COVID-19-Impfstoffe zeigte sich zuletzt in einer Diskussion um den Vektorimpfstoff AZD1222 von AstraZeneca (siehe auch Studientelegramm 157-2021-2/3). Die vorläufigen Ergebnisse von vier Phase-I- bis Phase-III-Teilstudien zur Sicherheit und Wirksamkeit des Impfstoffs wurden bereits am 08.12.2020 in The Lancet publiziert (unter Einschluss von Daten bis zum 04.11.2020) [170], allerdings wurden bei der Wirksamkeitsanalyse nur zwei dieser Studien berücksichtigt. Die Wirksamkeit von AZD1222 ergab in dieser Interimsanalyse gemittelt 70% – somit liegt sie oberhalb der Zielstellung internationaler Gesundheitsorganisationen (insb. der 50%igen Wirksamkeit als Zielmarke der WHO), allerdings unterhalb der Wirksamkeit zuvor in der EU zugelassener mRNA-Impfstoffe. Öffentlich diskutiert wurde nach dieser Veröffentlichung insb. das zu empfehlende Dosisintervall der beiden Impfdosen sowie die Aussagekraft der Daten für >65-jährige Personen.

Nun liegt eine Folgepublikation der Daten dieser Phase-I- bis Phase-III-Studien bis 07.12.2020 vor. Die wesentlichen Ergebnisse der Interimsanalyse werden darin bestätigt (mit einer mittleren Wirksamkeit der Impfung zur Verhinderung symptomatischer COVID-19-Fälle von 67%). Auch die Wirksamkeit zur Verhinderung einer SARS-CoV-2-Infektion (unabhängig vom Vorliegen einer Symptomatik) von 54% wurde bestätigt, was auf einen positiven Einfluss auf das Transmissionsgeschehen hindeutet. Subgruppenanalysen unterschiedlicher Dosisintervalle bekräftigen darüber hinaus die Vermutung, dass ein höherer Abstand zwischen beiden Impfdosen die Immunogenität und Wirksamkeit der Impfung erhöhen könnte. Insgesamt erschwert das komplexe und im Studienverlauf geänderte Studiendesign die Beurteilung der Publikation.

Dennoch kann als Fazit gezogen werden, dass AZD1222 zwar weniger effektiv vor (leichteren) COVID-19-Erkrankungen schützt als mRNA-basierte Impfstoffe, schwere COVID-19-Verläufe aber zuverlässig reduziert: ≥22 Tage nach Erstimpfung waren keine Teilnehmenden der Verumgruppe aufgrund von COVID-19 stationär behandlungspflichtig, in der Kontrollgruppe dagegen 15 Personen.

Neue KDIGO-Leitlinie zum Blutdruckmanagement bei chronischer Nierenerkrankung

Studientelegramm 159-2021-2/3 - Die Empfehlungen verschiedener Fachgesellschaften für Zielblutdruckwerte bei chronischer Nierenerkrankung (CKD) sind nicht immer einheitlich. In den Leitlinien der ESC (European Society of Cardiology) und ESH (European Society of Hypertension) von 2018 findet sich ein relativ hoher Zielkorridor mit 130–139 mmHg für den systolischen Blutdruck von 18- bis 65-Jährigen [172]. Somit sind die Richtlinien bei CKD weniger streng als bei Menschen mit anderen kardiovaskulären Risiken (Diabetes, KHK, Z.n. Schlaganfall oder TIA).

In der nun veröffentlichten Leitlinie der KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) wird für die meisten Betroffenen mit nicht-dialysepflichtiger CKD ein systolischer Zielblutdruck von <120 mmHg empfohlen (bei standardisierter Messung unter strengsten Ruhebedingungen). Als Grundlage hierfür wurden insb. die Daten der SPRINT-Studie herangezogen [173], an denen sich auch die ESC und ESH orientiert hatten. Trotzdem bleiben die Empfehlungen der Fachgesellschaften zum Blutdruckmanagement bei CKD demnach diskrepant.

Eine Zusammenfassung der Leitlinie ist online verfügbar.

DAPA-HF: Dapagliflozin in HFrEF mit Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten

Studientelegramm 159-2021-3/3 - Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten (MRA) und SGLT2-Inhibitoren besitzen kardio- und nephroprotektive Eigenschaften. Da beide Substanzklassen aber auch diuretische Effekte aufweisen und reversibel sowohl den Blutdruck als auch die eGFR senken, stellt sich die Frage, ob ein gleichzeitiger Einsatz beider Substanzen einen additiven Effekt aufweist und trotzdem sicher ist.

Um den Einfluss von MRA auf Wirkung und Sicherheit des SGLT2-Inhibitors Dapagliflozin bei HFrEF zu untersuchen, wurden nun Subgruppenanalysen der DAPA-HF-Studie veröffentlicht (siehe auch: Studientelegramm 92-2019-3/3 zur DAPA-HF-Studie). Von allen eingeschlossenen herzinsuffizienten Probandinnen und Probanden befanden sich zu Beginn der Studie insg. 3.370 (71%) unter einer MRA-Therapie. Diese Personen waren durchschnittlich jünger (65 vs. 69 Jahre), hatten eine höhergradige NYHA-Klassifikation (35% vs. 25% NYHA III/IV), eine niedrigere EF (30,7% vs. 31,9%) und eine höhere eGFR (67,1 vs. 62,6 mL/min/1,73 m2).

Hinsichtlich des primären Endpunktes (Episoden dekompensierter Herzinsuffizienz und kardiovaskulärer Tod) profitierten alle Teilnehmenden unabhängig von einer MRA-Therapie gleichermaßen von Dapagliflozin (HR 0,74; 95% KI, 0,63–0,87 bei MRA-Therapie vs. HR 0,74; 95% KI; 0,57–0,95 ohne MRA-Therapie, p = 0,970). MRA-Therapierte wiesen nicht mehr relevante Nebenwirkungen unter Dapagliflozin auf als Nicht-MRA-Therapierte.

DAPA-HF wurde von AstraZeneca, dem Hersteller von Dapagliflozin, gesponsert.

Pulmonalisdrucksenkung als (ein) Wirkmechanismus von SGLT2-Inhibitoren

Studientelegramm 158-2021-1/3 - Eine kleine, aber methodisch interessante Studie untersuchte die Effekte von SGLT2-Inhibitoren im Hinblick auf die kardiale Hämodynamik.

Hierzu wurden 65 Patientinnen und Patienten mit einer Herzinsuffizienz, die einen implantierten Pulmonalisdrucksensor trugen (sog. CardioMEMS), eingeschlossen. Sie erhielten randomisiert entweder eine Therapie mit 10 mg Empagliflozin täglich oder ein Placebo. Im Probandenkollektiv hatten 52% einen Diabetes mellitus, 54% gehörten der klinischen Herzinsuffizienz-Klasse NYHA III oder IV an. Die Ejektionsfraktion betrug durchschnittlich 44%, das NT-proBNP im Median 637 pg/mL.

Über einen 12-wöchigen Beobachtungszeitraum zeigte sich ein leichter, aber kontinuierlicher und signifikanter Abfall des pulmonalarteriellen Drucks in der Therapie- gegenüber der Placebogruppe. Die durchschnittliche Reduktion des diastolischen Pulmonalisdrucks betrug dabei 1,5 mmHg. Systolischer und mittlerer Pulmonalisdruck konnten in ähnlichem Umfang gesenkt werden. Wichtig ist, dass keine Änderungen der diuretischen Therapie erfolgten.

Trotz ihrer geringen Größe trägt die Studie zum Verständnis der Wirkung von SGLT2-Inhibitoren auf Herzinsuffizienz-Endpunkte bei. Denn der Effekt einer Senkung des pulmonalarteriellen Drucks um durchschnittlich 1,5 mmHg mag gering erscheinen, ist klinisch aber bereits als relevant einzuschätzen.

Die Studie wurde durch Boehringer Ingelheim, dem Hersteller von Empagliflozin, gefördert.

COVID-19 und Vitamin D

Studientelegramm 158-2021-2/3 - Wir haben im Studientelegramm in den letzten drei Jahren immer wieder randomisierte Interventionsstudien vorgestellt, die eine Wirksamkeit von Vitamin D im Kontext internistischer Erkrankungen untersuchten. Hierbei zeigten die meisten kardiologischen, nephrologischen und infektiologischen Studien keinerlei Anhalt für einen Benefit.

Die Liste lässt sich nun aktuell um eine Studie zu COVID-19 erweitern: 240 Patientinnen und Patienten aus São Paulo, Brasilien, erhielten aufgrund einer moderaten bis schweren COVID-19-Erkrankung 200. 000 I.E. Vitamin D3 oder Placebo. Primärer Endpunkt war die Dauer des stationären Aufenthaltes. Das Ergebnis ist erneut ernüchternd: Die Dauer des stationären Aufenthaltes betrug sowohl im Interventions- als auch im Placebo-Arm im Median 7 Tage. Weder die Betrachtung von Subgruppenanalysen noch die der alternativen Endpunkte erbrachte einen Hinweis auf einen relevanten Benefit.

Aktuell haben nun die Deutsche Gesellschaft für Endokrinologie und die Deutsche Gesellschaft für Ernährung Stellung zur Bedeutung von Vitamin D in der Pandemie genommen und raten von einer allgemeinen prophylaktischen Gabe in der Bevölkerung ab. [177][178] Menschen mit bestehendem Mangel sollen jedoch weiterhin wie gewohnt mit Vitamin D substituiert werden, insb. da sich die Risikogruppen für einen Vitamin-D-Mangel und für einen schweren Verlauf von COVID-19 häufig überschneiden (bspw. ältere und/oder chronisch kranke Menschen).

Avacopan bei ANCA-assoziierten Vaskulitiden

Studientelegramm 158-2021-3/3 - ANCA-assoziierte Vaskulitiden sind potentiell lebensbedrohliche Erkrankungen, die – nicht zuletzt auch aufgrund der traditionellen Langzeittherapie mit Glucocorticoiden – mit erheblichen Beeinträchtigungen für die Erkrankten einhergehen. Die Aktivierung des Komplementsystems mit Produktion des Komplementfaktors C5a spielt in der Pathogenese dieser Vaskulitiden eine wichtige Rolle. Das bisher nur experimentell eingesetzte Medikament Avacopan könnte als spezifischer Blocker des Komplementfaktors C5a eine Therapiealternative darstellen.

In der randomisiert-kontrollierten ADVOCATE-Studie mit 331 Betroffenen wurde nun die orale Avacopan-Therapie mit der herkömmlichen Prednisolon-Stufentherapie verglichen. Die eingeschlossenen Patientinnen und Patienten erhielten dabei zur Remissionsinduktion zusätzlich entweder Rituximab oder eine Kombinationstherapie aus Cyclophosphamid und Azathioprin.

Der vordefinierte primäre Endpunkt der Remission nach 26 Wochen trat in der Avacopan-Gruppe bei 72,3% auf, in der Steroid-Gruppe hingegen bei 70,1% (mittlere Differenz 3,4%; 95% KI, -6,00–12,8; p <0,001 für Nichtunterlegenheit; p = 0,24 für Überlegenheit). Nach 52 Wochen befanden sich noch 65,7% der Avacopan-Gruppe in Remission, in der Prednisolon-Gruppe hingegen 54,9% (mittlere Differenz 12,5%; 95% KI, 2,6–22,3; p <0,001 für Nichtunterlegenheit; p = 0,007 für Überlegenheit).

Schwere Nebenwirkungen waren in der Avacopan-Gruppe etwas seltener als in der Vergleichsgruppe (37,3% vs. 39%).

Avacopan stellt also eine attraktive Alternative zur nebenwirkungsreichen Stufentherapie mit Prednisolon dar, insb. in Anbetracht häufigerer Langzeitremissionen. Die Entscheidung über die Zulassung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) wird im nächsten Halbjahr erwartet.

Einschränkend muss allerdings beachtet werden, dass auch die Patientinnen und Patienten in der Avacopan-Gruppe zumeist nicht komplett steroidfrei behandelt wurden, da in der Screening-Phase vor Randomisierung eine initiale Steroidtherapie erlaubt war.

“Losses loom far larger than gains”: Irrationale Risikobewertung in der Medizin

Studientelegramm 157-2021-1/3 - Brustkrebs ist nach dem Bronchialkarzinom die insgesamt zweithäufigste Krebsart sowie die häufigste Krebstodesursache bei Frauen. Bei Patientinnen mit genetischer Prädisposition kann nach aktuellen Leitlinien eine prophylaktische Mastektomie der gesunden Brust (engl. “contralateral prophylactic mastectomy”, kurz: CPM) durchgeführt werden. Bei sporadisch auftretendem Brustkrebs ist hierfür jedoch kein Benefit nachgewiesen. Obwohl eine genetische Veränderung nur bei etwa 5–10% der Brustkrebserkrankungen vorliegt, steigt die Zahl der durchgeführten CPM kontinuierlich. In einigen Zentren in den USA ist bereits jede zweite Mastektomie eine CPM. Dabei geht die Entfernung der gesunden Brust bei Patientinnen ohne familiäre Belastung mit einem zusätzlichen perioperativen Risiko einher und erbringt keinen Überlebensvorteil.

Sacks und Morrow nehmen diese Entwicklung zum Anlass für einen Kommentar über irrationale Entscheidungsfindung in der Medizin. Hierbei beziehen sie sich auf die „Neue Erwartungstheorie“ (engl. “prospect theory”), die Daniel Kahneman und Amos Tversky 1979 vorstellten und für die Kahneman später den Nobelpreis für Wirtschaftswissenschaften erhielt. Die Forscher konnten zeigen, dass Menschen vorhersagbar irrationale Entscheidungen fällen. So wird z.B. das Auftreten unerwünschter Ereignisse mit geringer Wahrscheinlichkeit (z.B. Auftreten eines Tumors in der zweiten Brust) überschätzt. Ebenso messen Menschen einem potentiellen zukünftigen Bedauern („Wenn ich in meiner zweiten Brust auch einen Tumor bekomme, würde ich die nicht durchgeführte CPM für den Rest meines Lebens bedauern!“) einen unverhältnismäßig starken Wert bei.

Sacks und Morrow wenden die Erkenntnisse der Verhaltensforschung auf die Entscheidungsfindung von Brustkrebspatientinnen an und leiten daraus Implikationen für das ärztliche Beratungsgespräch ab. Beispielsweise kann durch ein “Reframing” (z.B. durch Angabe der (hohen) Überlebenswahrscheinlichkeit statt des (geringen) Mortalitätsrisikos) oder das Verwenden natürlicher Häufigkeiten anstelle von Prozentzahlen (z.B. lieber “eine von 20 Patientinnen” statt “5%”) eine rationalere Risikobewertung ermöglicht werden. Ein lesenswerter Artikel, der ärztliche Risikokompetenz schult und nicht nur für Gynäkologinnen und Gynäkologen interessant ist.

Fokus SARS-CoV-2-Impfung: WHO-Empfehlungen zu AZD1222

Studientelegramm 157-2021-2/3 - Seit dem 29.01.2021 steht mit AZD1222 (“COVID-19 Vaccine AstraZeneca”) ein erster Vektor-basierter COVID-19-Impfstoff in Deutschland zur Verfügung. Unterschiedliche Empfehlungen internationaler Zulassungsbehörden zur Anwendung in höherem Alter ebenso wie die Sorge um mögliche Immune-Escape-Mutationen neuer Virusvarianten haben jedoch für Unsicherheit in Bezug auf das Vakzin gesorgt.

In Deutschland ist insb. die Altersgrenze für die Anwendung des Impfstoffs kritisch diskutiert worden, da in den bisher veröffentlichten Daten der Phase-I- bis Phase-III-Studien nur eine geringe Anzahl >65-jähriger Personen untersucht worden war. Im Gegensatz zur Europäischen Arzneimittel-Agentur EMA, die AZD1222 ab dem Alter von 18 Jahren ohne obere Altersgrenze zugelassen hat, empfiehlt die STIKO den Impfstoff daher nur bis zum Alter von 64 Jahren. Zwar gibt es keine Hinweise auf Sicherheitseinschränkungen in höherem Alter, doch aus Sicht der STIKO eine unzureichende Evidenz für die Wirksamkeit in dieser Gruppe.

Die WHO hat nun ebenfalls Empfehlungen für den Einsatz von AZD1222 vorgelegt. Aufgrund der nachgewiesenen Immunogenität und Sicherheit des Impfstoffs in höherem Alter empfiehlt sie analog zur EMA die Anwendung ohne eine obere Altersgrenze. Die übrigen WHO-Empfehlungen entsprechen weitgehend denen der STIKO für AZD1222. So wird der Impfstoff auch für HIV-infizierte und immunsupprimierte Personen sowie für (gefährdete) Stillende und für Schwangere mit hohem COVID-19-Expositions-/Mortalitätsrisiko empfohlen (obwohl zu diesen Gruppen bisher keine Anwendungsdaten vorliegen). Die WHO-Impfempfehlungen gelten prinzipiell unabhängig von vorhandenen Virusvarianten, da die Impfwirksamkeit nach aktuellem Stand gegen B1.1.7 weitgehend unbeeinträchtigt und gegen B1.351 zumindest in Bezug auf schwere COVID-19-Verläufe vermutlich erhalten ist. Allerdings wird eine Berücksichtigung der lokalen epidemiologischen Lage angeraten.

Somit können diese Empfehlungen möglicherweise zur Auflösung bestehender Unsicherheiten beitragen.

Fokus SARS-CoV-2-Impfung: Präliminäre Daten der Phase-III-Studie zu Ad26.COV2.S

Studientelegramm 157-2021-3/3 - Wir hatten im Studientelegramm 154-2021-3/3 bereits die Phase-I/II-Studie zum COVID-19-Impfstoff Ad26.COV2.S von Johnson & Johnson diskutiert. Dieser Vektor-basierte Impfstoff bietet die Vorteile, dass er in einer Einmaldosis appliziert und bei Kühlschranktemperaturen gelagert werden kann. Die Zulassung wird in den nächsten Wochen erwartet, nachdem nun zumindest vorläufige Daten der vom Hersteller gesponserten Phase-III-Studie vorliegen.

Diese vorab publizierten Ergebnisse wurden nun in Science neben Daten zum Impfstoff von Novavax diskutiert. Bedeutsam ist, dass die Phase-III-Studie zu Ad26.COV2.S auch Patientinnen und Patienten aus Südafrika und Lateinamerika einschloss, also Regionen mit einer hohen Prävalenz von SARS-CoV-2-Varianten erhöhter Bedenklichkeit. Wie bei anderen Vektor-basierten Impfstoffen erscheint die Effektivität hinsichtlich einer symptomatischen COVID-19-Erkrankung zwar etwas geringer zu sein als bei mRNA-basierten Impfstoffen, schwere Verlaufsformen scheinen jedoch deutlich vermindert zu werden. Das Fazit zur Wirksamkeit zieht Lawrence Corey von der University of Washington, Seattle: “Do you want a vaccine that prevents coughs or do you want a vaccine that prevents death?”

Eine detaillierte Diskussion der neuen Phase-III-Daten erfolgte durch die HOMe-Studiengruppe am 10.2.2021 auf dem MARKUS@HOMe-YouTube-Kanal. [183]

Phase-III-Studie zum COVID-19-Impfstoff Gam-COVID-Vac

Studientelegramm 156-2021-1/3 - Viele Wochen vor der westeuropäischen Marktzulassung mRNA-basierter SARS-CoV-2-Impfstoffe stand in Russland bereits der Vektorimpfstoff Gam-COVID-Vac (“Sputnik V“) zur klinischen Verfügung. Nachdem über die Effektivität dieses Impfstoffes in den Medien kontrovers diskutiert wurde, hat nun The Lancet eine Zwischenanalyse der randomisierten placebokontrollierten Phase-III-Studie mit 21.977 Teilnehmenden ≥18 Jahren veröffentlicht. Als Besonderheit der auf heterologen rekombinanten Adenoviren (rAd) basierenden Impfung gilt, dass bei Erst- und Zweitimpfung unterschiedliche Adenoviren als Vektoren benutzt werden, um Immunisierungen gegen das Adenovirus und somit verminderte Impfantworten zu verhindern. Die Ein- bzw. Ausschlusskriterien waren ähnlich wie bei anderen Phase-III-Studien zu SARS-CoV-2-Impfstoffen; insb. Schwangere und Immunsupprimierte wurden ausgeschlossen. Allerdings waren nur etwa 10% der Teilnehmenden >60 Jahre alt.

Das Risiko einer symptomatischen COVID-19-Erkrankung (mit PCR-Bestätigung) ≥21 Tage nach der ersten Impfung wurde in der Verumgruppe um 92% reduziert. Alters- und geschlechtsspezifische Subgruppen ergaben ähnliche Ergebnisse, allerdings war die Fallzahl dabei teils sehr gering. Besonders hervorzuheben ist, dass ≥21 Tage nach der ersten Impfdosis in der Verumgruppe keine moderaten und schweren COVID-19-Verläufe auftraten. Unerwünschte Wirkungen waren überwiegend mild; die beobachteten schweren unerwünschten Ereignisse wurden als nicht impfassoziiert bewertet.

Die Studie wurde vom Moscow City Health Department, dem Russian Direct Investment Fund, der Sberbank und RUSAL gesponsert.

Abschließend lädt die HOMe-Studiengruppe am Mittwoch, 10.2.2021, zur nächsten MARKUS@HOMe-Live-Veranstaltung auf YouTube mit Diskussion dieser und anderer Phase-III-Studien zu SARS-CoV-2-Impfstoffen ein, eine Anmeldung ist nicht erforderlich. [183]

Bereits auf YouTube verfügbar ist ein Expertengespräch mit Prof. Richard Neher von der Universität Basel über die globale Epidemiologie von SARS-CoV-2-Varianten und ihre Bedeutung für COVID-19-Impfstoffe. [185]

COVID-19-Impfung bei Kinderwunsch und in der Schwangerschaft

Studientelegramm 156-2021- 2/3 - In den Phase-III-Studien zu Wirksamkeit und Sicherheit der COVID-19-Impfstoffe wurden viele Bevölkerungsgruppen von der Teilnahme ausgeschlossen, sodass für diese aktuell keine Evidenz aus randomisierten Studien vorliegt. Dies betrifft u.a. auch Schwangere.

In einem interdisziplinären Konsensusdokument haben nun mehrere gynäkologische, reproduktions- und geburtsmedizinische Fachgesellschaften unter Erstautorenschaft von Frau Dr. Zöllkau von der Deutschen Gesellschaft für Perinatale Medizin (DGPM) sehr hilfreiche Empfehlungen für den Praxisalltag ausgesprochen.

Bspw. wird eine Impfung auch bei Kinderwunsch empfohlen. Es gibt keine Belege für Einflüsse auf die Fertilität und eine Immunisierung könnte während der Schwangerschaft vor Komplikationen durch