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HOMe-AMBOSS-Studientelegramm Archiv 2018

Letzte Aktualisierung: 24.3.2021

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Zusammen mit der HOMe-Academy der medizinischen Fakultät der Universität des Saarlandes und dem Ärzteteam des Agaplesion-Markus Krankenhauses Frankfurt bietet AMBOSS einen Newsletter zu internistischen Studien und Publikationen an. Der Newsletter richtet sich insbesondere an alle interessierten Kollegen aus Klinik und Praxis, die neben der alltäglichen Praxis wichtige wissenschaftliche Entwicklungen im Blick behalten möchten. Unter Tipps & Links findest du den Link zur Anmeldung.

Im Folgenden werden ab dem Beginn der Newsletter-Versendung die Inhalte aller bisherigen Ausgaben aus dem Jahr 2018 als Archiv zur Verfügung gestellt werden.

Archiv DGIM-Studientelegramm-Sonderausgaben zu Überversorgung

Die Auswahl und Zusammenfassung der Studien und Publikationen findet in enger Zusammenarbeit mit der kardiovaskulären Studiengruppe HOMe statt.

Verantwortliche Ärzte: Dr. med. Insa Emrich und Frau Kathrin Untersteller (Nieren- und Hochdruckerkrankungen), Dr. Moritz Bewarder (Hämatologie, Onkologie und Rheumatologie) Universitätsklinikum des Saarlandes; Prof. Dr. Sören Becker (Infektionserkrankungen) – Universität des Saarlandes, Prof. Dr. Dr. Stephan Schirmer (Kardiologie) – Universität des Saarlandes; Prof. Dr. med. Gunnar Heine (Nieren- und Hochdruckerkrankungen, Diabetes mellitus, Fettstoffwechsel- und Gefäßerkrankungen) – Agaplesion Markus Krankenhaus Frankfurt.

Verantwortlicher Studienkoordinator: Fabio Lizzi (Universitätsklinikum des Saarlandes)

  • Studientelegramm 58-2018
    • Verbessert Fallschirmnutzung das klinische Outcome nach Sprung aus einem Flugzeug?
    • Ärzteschaft mit Handicap
    • Fette Fritten bei den Briten
    • Gewichtsreduktion an Weihnachten: Gans oder gar nicht?
  • Studientelegramm 57-2018
    • Happy Triad – Amerikanische und europäische Fachgesellschaften betonen die Bedeutung einer kardioprotektiven Diabetesmedikation
    • Überversorgung gezielt abbauen – BZ-Kontrollen bei nicht-insulinpflichtigen Diabetikern
    • Vitamin D zur Kardioprotektion bei Dialysepatienten?
  • Studientelegramm 56-2018
  • Studientelegramm 55-2018
    • In eigener Sache – Hypophosphatämie nach Eisensubstitution
    • Wickelt weiter – Direkter Start einer Kompressionstherapie bei TVT verhindert postthrombotisches Syndrom
    • Benefit durch Probiotikagabe bei Kindern?

Verbessert Fallschirmnutzung das klinische Outcome nach Sprung aus einem Flugzeug?

Studientelegramm 58-2018-1/4 – Der Wunsch nach Evidenz für ärztliche Entscheidungen treibt mit Sicherheit auch die allermeisten Leser des Studientelegramms um. Leider gibt es nicht für alle sinnvollen Maßnahmen Evidenz aus prospektiven, randomisierten und kontrollierten Studien. Liegt für eine Maßnahme keine Evidenz vor, muss dies jedoch nicht zwangsläufig bedeuten, dass sie absolut sinnlos ist.

Ein Paradebeispiel liefern Yeh et al. mit der kürzlich publizierten, wunderbar selbstironischen Studie im BMJ. In einer randomisierten und kontrollierten, jedoch nicht verblindeten Studie wurde die Fragestellung geprüft, ob der Einsatz eines Fallschirms bei Sprung aus einem Flugzeug schwere Verletzungen und/oder Todesfälle verhindert.

92 erwachsene Fluggäste wurden auf einer Flugreise von Mitgliedern der Studiengruppe angesprochen, ob sie an der Studie teilnehmen möchten. Kein Fluggast stimmte bei aktueller Reisehöhe einer Teilnahme zu, jedoch erklärten sich 23 Befragte aus dem Bekanntenkreis der Forschergruppe bereit, aus einem nicht fliegenden Flugzeug zu springen. 12 Teilnehmer wurden in die Interventionsgruppe (mit Fallschirm), 11 Teilnehmer in die Kontrollgruppe (mit einem leeren Rucksack) randomisiert.

Die Ergebnisse sind deutlich: Der Gebrauch von Fallschirmen führte nicht zu einer signifikanten Verminderung von Todesfällen oder schweren Verletzungen (0% für die Interventionsgruppe; 0% für die Kontrollgruppe, p>0,9). Die Autoren weisen jedoch darauf hin, dass die Höhen- und Geschwindigkeitsdifferenz zwischen eingeschlossenen Probanden (Mediane 60 cm bzw. 0 km/h) und den nicht eingeschlossenen Probanden (Median 9146 m bzw. 800 km/h) erheblich ist. Die Autoren warnen davor, die Ergebnisse auf die üblichen Reiseflughöhen bzw. -geschwindigkeiten zu übertragen.

Wir raten unter realen Flugbedingungen deshalb - trotz derzeit noch fehlender Evidenz - zur Nutzung eines Fallschirms bei Sprung aus einem fliegenden Flugzeug. Dabei sollte allerdings erst ein Absinken auf etwa 3000 m abgewartet werden, da ansonsten ein Tod durch Kälte oder Hypoxie droht.

Die Studie zeigt unter vollständiger Beachtung methodischer Erfordernisse, dass Aussagen zur Evidenz medizinischer Maßnahmen in Studien genau geprüft und mit realen Lebensumständen abgeglichen werden müssen. Evidenz aus klinischen Studien ist insb. dann wertvoll, wenn auch individuelle Patienten- und Krankheitsfaktoren bei der Entscheidungsfindung berücksichtigt werden.

Ärzteschaft mit Handicap

Studientelegramm 58-2018-2/4 – Die Allgemeinbevölkerung vermutet innerhalb der Ärzteschaft einen recht hohen Anteil von Golfspielern. Allerdings wurde bislang die Assoziation zwischen ärztlicher Tätigkeit, Fachdisziplin und Prävalenz von Golfspielen nicht ausreichend wissenschaftlich untersucht.

In einer Beobachtungsstudie wurde nun von Dr. Koplewitz und Kollegen die “Doximity Datenbank” mit dem “Golf Handicap and Information Network” verknüpft. Erstere beinhaltet nach Autorenangabe nahezu alle US-amerikanischen Ärzte, während letzteres ein von US-amerikanischen Hobbygolfern genutztes Netzwerk darstellt. Hierbei fanden sich innerhalb der 1.029.088 untersuchten US-amerikanischen Ärzte in der US Golfing Association Database 41.692 Golfer. Zahlenmäßig dominierten dabei die Männer (5,5% aller männlichen, aber nur 1,3% aller weiblichen Ärzte waren registrierte Golfer). Bei Betrachtung der medizinischen Fachdisziplinen dominierten Orthopädie (Anteil der Golfer: 8,8%), Urologie (8,1%), plastische Chirurgie (7,5 %), und die HNO-Heilkunde (7,1%). Demgegenüber waren weniger als 3% aller Internisten registrierte Golfer. Bei Vergleich des Leistungsniveaus hatten Thoraxchirurgen, Gefäßchirurgen und Orthopäden das beste “Handicap”.

Weitere Studien sind erforderlich, um die Zusammenhänge zwischen Golfspielen und Patienten-Outcome zu eruieren. Eine AMBOSS-interne Studie wurde aufgrund des akuten Mangels an Golferinnen und Golfern im Team leider frühzeitig abgebrochen. Auf Basis der vorhandenen Datenlage lässt sich das Klischee des Golf spielenden Arztes also nicht ausreichend bestätigen.

Fette Fritten bei den Briten

Studientelegramm 58-2018-3/4 – Der Zusammenhang zwischen Fastfood-Konsum und Körpergewichtszunahme ist allgemein bekannt. In einer Beobachtungsstudie verglichen Eric Robinson und Kollegen nun den Energiegehalt von Hauptmahlzeiten in 27 führenden britischen Restaurantketten (21 Restaurants mit Bedienung, 6 Fastfood-Lokale) auf der Basis der zur Verfügung gestellten Nährstoffangaben. Hierbei wurden Mahlzeiten aufgrund ihres Energiegehaltes als „entsprechend der von Public Health-Leitlinien empfohlenen Kalorienmenge“ (≤600 kcal) oder als „hochkalorisch“ (≥1000 kcal) klassifiziert.

Der mittlere Energiegehalt aller 13.396 untersuchten Mahlzeiten betrug 977 kcal (95% KI 973-983). Nur 9% aller Mahlzeiten entsprachen der empfohlenen Kalorienmenge (≤600 kcal), 47% waren jedoch hochkalorisch. Interessanterweise war der Kaloriengehalt bei den Restaurants mit Bedienung im Vergleich zu Fastfood-Restaurants im Mittel um 268 (103-433) kcal höher. Somit stellt also nicht nur das hochkalorische Essen in Fastfood-Restaurants einen Grund zur Sorge dar.

Vermehrt in den Fokus rücken auch in Menüs angebotene Getränke mit extrem hoher Energiedichte, bspw. ist der “Big Apple Shake” einer US-amerikanischen Restaurantkette zu nennen. Dieser enthält als Hauptzutat ein Stück pürierten gedeckten Apfelkuchen und bucht fließend 1140 kcal auf das Kalorienkonto. Einen Hoffnungsschimmer für alle, die aber über die Feiertage nicht auf Weihnachtsleckereien verzichten wollen, bietet die Winter Weight Watch Study im folgenden Beitrag.

Gewichtsreduktion an Weihnachten: Gans oder gar nicht?

Studientelegramm 58-2018-4/4 – Passend zu den Feiertagen teilt das British Medical Journal eine gute Nachricht mit: Weihnachten geht auch ohne Winterspeck!

In einer randomisierten, kontrollierten Studie an 272 Erwachsenen konnte in der Interventionsgruppe eine Gewichtszunahme über die Feiertage verhindert und sogar eine leichte Gewichtsreduktion (Median -130 g) herbeigeführt werden. Als Intervention mussten sich 136 Teilnehmer regelmäßig wiegen und ihr Gewicht dokumentieren. Zudem wurden sie vor den Feiertagen hinsichtlich ihrer Ernährung und sportlichen Aktivitäten gezielt beraten. Die 136 Teilnehmer in der Kontrollgruppe erhielten lediglich eine Broschüre mit Ratschlägen und nahmen an Gewicht zu (Median +370 g). Zusammengefasst zeigte sich im Median ein Gewichtsunterschied von 490 g zwischen den Teilnehmern der Interventions- und der Kontrollgruppe.

Wer also auf Plätzchen, Glühwein und den Weihnachtsbraten nicht verzichten und trotzdem ohne zusätzlichen Ballast ins neue Jahr starten möchte, für den haben wir mit der Winter Weight Watch Study die passende Weihnachtslektüre gefunden!

Wir empfehlen über die Weihnachts- und Feiertage bewussten Genuss und als basale sportliche Aktivität ausgedehnte Spaziergänge mit interessanten Gesprächen in guter Gesellschaft.

Happy Triad – Amerikanische und europäische Fachgesellschaften betonen die Bedeutung einer kardioprotektiven Diabetesmedikation

Studientelegramm 57-2018-1/3 – Kurz nach einem gemeinsamen Konsensusdokument der American Diabetes Association (ADA) und der European Association for the Study of Diabetes (EASD) hat nun auch das American College of Cardiology (ACC) Empfehlungen zur kardiovaskulären Risikoreduktion bei Typ-2-Diabetikern veröffentlicht. Die Dokumente stimmen in wesentlichen Aussagen weitgehend überein:

Für Typ-2-Diabetiker mit hohem kardiovaskulären Risiko oder bereits manifester kardiovaskulärer Erkrankung wird der frühzeitige Beginn einer Therapie mit SGLT2-Inhibitoren oder GLP-1-Agonisten empfohlen. Für beide Substanzklassen liegen mittlerweile mehrere randomisierte Studien vor, die den kardiovaskulären Benefit der Hinzunahme dieser Wirkstoffe im Vergleich zur Standardtherapie betonen. Interessant ist außerdem, dass alle drei Fachgesellschaften hierbei innerhalb der SGLT2-Inhibitoren eine Präferenz für Empagliflozin und innerhalb der GLP-1-Agonisten eine Präferenz für Liraglutid aussprechen. Relevante Nebenwirkungen werden kritisch diskutiert und Empfehlungen zum sinnvollen Einsatz beider Wirksubstanzen ausgesprochen. Es wird betont, dass die bisherigen prospektiven Studien, die einen kardiovaskulären Benefit aufzeigten, meist Patienten mit Metformin-Basistherapie und einem Ausgangs-HbA1c von deutlich mehr als 7% betrachteten. Außerdem erscheint der Benefit bei Patienten mit manifesten kardiovaskulären Erkrankungen höher als bei Patienten in der Primärprophylaxe (hohes kardiovaskuläres Risiko, jedoch keine manifesten kardiovaskulären Erkrankungen).

  • Konsensusdokument 1
    • Titel: 2018 ACC Expert Consensus Decision Pathway on Novel Therapies for Cardiovascular Risk Reduction in Patients With Type 2 Diabetes and Atherosclerotic Cardiovascular Disease [5]
    • Autoren: Das et al.
    • Journal: Journal of the American College of Cardiology (JACC)
  • Konsensusdokument 2
    • Titel: Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2018: A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) [6]
    • Autoren: Davies et al.
    • Journal: Diabetes Care
  • AMBOSS-Inhalte: Empaglifozin | Diabetes mellitus - Therapieziele und Ernährung | Liraglutid

Überversorgung gezielt abbauen – BZ-Kontrollen bei nicht-insulinpflichtigen Diabetikern

Studientelegramm 57-2018-2/3 – Die US-amerikanische Initiative “Choosing wisely” (“Klug entscheiden”) empfiehlt, bei Patienten mit stabilem Typ-2-Diabetes auf mehrfache tägliche Blutzuckermessungen zu verzichten, wenn diese keine Medikamente mit Hypoglykämierisiko einnehmen. Diese Empfehlung beruht auf robuster Evidenz, einschließlich eines Cochrane-Reviews von 12 randomisierten Studien mit über 3.000 Patienten.

In einer retrospektiven Analyse aus der US-amerikanischen Datenbank “Clinformatics Data-Mart” untersuchten Kevin Platt et al. nun, wie häufig bei 370.740 nicht insulinpflichtigen Typ-2-Diabetikern Blutglucose-Teststreifen verordnet wurden. 86.747 (23.4 %) der Patienten erhielten mind. dreimal innerhalb eines Jahres Blutglucose-Teststreifen. 32.773 dieser Patienten hatten eine antidiabetische Medikation ohne Hypoglykämierisiko, 19.047 Patienten sogar keinerlei antidiabetische Medikation.

Die Kosten betrugen im Median 325,54$ pro Patient und pro Jahr. Obgleich ähnliche Zahlen für Deutschland nicht vorliegen, ist zu befürchten, dass häusliche Blutzuckermessungen auch hierzulande zu häufig durchgeführt werden. Es bleibt abzuwarten, ob eine ähnliche Empfehlung auch in die Klug-Entscheiden-Initiative der DGIM aufgenommen wird.

  • Titel der Studie: Assessment of Self-monitoring of Blood Glucose in Individuals With Type 2 Diabetes Not Using Insulin [7]
  • Autoren: Platt et al.
  • Journal: JAMA Internal Medicine
  • AMBOSS-Inhalte: Blutzuckermessungen | Klug-entscheiden-Initiative der DGIM | Klug entscheiden in der Endokrinologie

Vitamin D zur Kardioprotektion bei Dialysepatienten?

Studientelegramm 57-2018-3/3 – Wir hatten im Studientelegramm 53-2018-3/3 über den fehlenden Benefit einer Vitamin-D-Gabe zur Primärprophylaxe kardiovaskulärer Ereignisse berichtet. Obgleich umgekehrt ein Vitamin D-Mangel in Kohortenstudien mit einer höheren kardiovaskulären Ereignisrate assoziiert war, blieb eine Vitamin-D-Gabe in der VITAL-Studie ohne Benefit.

Jedoch stellte sich die Frage, ob chronisch erkrankte Patienten, die in der VITAL-Studie nicht betrachtet wurden, von Vitamin D profitieren. So erhalten Patienten mit fortgeschrittener chronischer Nierenerkrankung regelmäßig “aktives” (1-OH)-Vitamin D. Einerseits dient dies der Senkung von Parathormon, andererseits verspricht man sich durch die Gabe direkte kardiovaskuläre Effekte.

In der japanischen J-DAVID-Studie wurden Dialysepatienten nun auf diese Effekte überprüft: 964 japanische Dialysepatienten mit niedrigem Parathormon wurden in eine Therapiegruppe mit 0,5 μg/Tag Alfacalcidol (aktives Vitamin D, ggf. im Verlauf mit Dosisanpassung) oder in eine Kontrollgruppe mit Standardtherapie ohne Vitamin-D-Gabe randomisiert. Der breit definierte primäre kardiovaskuläre Endpunkt setzte sich aus Myokardinfarkt, kardialer Dekompensation mit Krankenhausaufnahme, Schlaganfall, Aortendissektion/-ruptur, Beinamputation aufgrund einer pAVK, plötzlichem Herztod oder koronaren bzw. peripher-arteriellen Revaskulationsmaßnahmen zusammen. Er trat nach medianem Nachbeobachtungszeitraum von 4 Jahren bei 103 von 488 Patienten (21,1%) der Therapiegruppe, jedoch bei nur bei 85 von 476 Patienten (17,9%) in der Kontrollgruppe auf (Hazard Ratio 1.25 [95% CI, 0,94–,1,67]; p=0.13).

Eine mögliche Erklärung für dieses Negativergebnis könnte sein, dass aktives Vitamin D sowohl direkte positive kardiovaskuläre als auch kardiovaskulär unerwünschte Effekte (assoziiert mit Hyperkalzämien und Hypophosphatämien) besitzt. Beachtet werden muss, dass sich japanische und europäische Dialysepatienten deutlich unterscheiden. Unter anderem zeigen japanische Dialysepatienten eine auffallend niedrige kardiovaskuläre Ereignisrate. Eine Beurteilung der Wirksamkeit einer Gabe von aktivem Vitamin-D zur Therapie eines sekundären Hyperparathyreoidismus lässt die J-DAVID-Studie nicht zu, da nur Studienpatienten mit niedrigen Parathormonspiegeln eingeschlossen wurden.

Die J-DAVID-Studie unterstreicht ebenso wie die VITAL-Studie, dass Ergebnisse aus Kohortenstudien möglichst durch randomisierte Studien überprüft werden sollten, um Therapieempfehlungen ableiten zu können.

PCSK9-Inhibitoren und kardiovaskuläre Ereignisse bei Patienten nach akutem Koronarsyndrom

Studientelegramm 56-2018-1/3 – Der Nutzen von PCSK9-Inhibitoren durch Reduktion des LDL-Cholesterins konnte in der FOURIER- [9] und SPIRE-Studie [10] bereits bei Patienten mit stabiler KHK oder hohem kardiovaskulären Risiko gezeigt werden.

Das NEJM veröffentlichte nun die lang erwarteten Ergebnisse der ODYSSEY-OUTCOMES-Studie, über die wir bereits im April diesen Jahres vorab berichtet hatten (siehe Studientelegramm 22-2018-3/3). In dieser multizentrischen, randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie wurde der PCSK9-Inhibitor Alirocumab (s.c.-Gabe alle 2 Wochen) bei 18.924 Patienten aus 57 Ländern mit Placebo verglichen. Alle eingeschlossenen Patienten hatten innerhalb der letzten 12 Jahre ein akutes Koronarsyndrom erlitten sowie unter maximal möglicher Statintherapie ein LDL-Cholesterin >70 mg/dL, Nicht-HDL-Cholesterin >100 mg/dL oder Apolipoprotein B >80 mg/dL aufgewiesen. Die Patienten wurden über 2,8 Jahre bezüglich des primären kombinierten Endpunkts aus Myokardinfarkt, Schlaganfall, stationärer Krankenhausaufnahme wegen instabiler Angina pectoris oder Tod aufgrund einer KHK nachverfolgt.

Dieser trat bei 9,5% der Patienten in der Therapiegruppe und 11,1% in der Placebogruppe auf (HR: 0,85; 95% CI: 0,78–0,93; p<0.001); auch bezüglich der Gesamt-Todesfälle zeigte sich ein Vorteil in der Alirocumabgruppe (3,5% vs. 4,1%; HR 0,85; 95% CI: 0,73–0,98), nicht aber bezüglich kardiovaskulärer Todesfälle. Da in dem vordefinierten Studiendesign primär bezüglich kardiovaskulärer Todesfälle getestet wird, darf der Unterschied in der Gesamtmortalität nicht als signifikant gewertet werden. Die Nebenwirkungen waren in beiden Gruppen vergleichbar, lokale Hautreaktionen an der Einstichstelle traten jedoch bei Alirocumabgabe häufiger auf (3,8% vs. 2,1%; p<0,001). Der größte Vorteil der Therapie war erwartungsgemäß bei Patienten mit einem LDL >100 mg/dL zu beobachten. In absoluten Zahlen mussten in der Gesamtgruppe 49 Patienten über 4 Jahre behandelt werden (bei einem Baseline LDL >100 mg/dL 16 Patienten), um einen primären Endpunkt zu verhindern (NNT= 49 bzw. 16).

Zusammenfassend war das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse bei Patienten mit vorherigem akutem Koronarsyndrom und bereits etablierter Statintherapie unter Alirocumabtherapie somit niedriger als unter Placebo.

Die Studie wurde gesponsert durch Sanofi und Regeneron Pharmaceuticals.

Nachbericht zum ASH-Kongress 1: Der Beginn der DOAK-Therapie bei Tumorpatienten?

Studientelegramm 56-2018-2/3 – Patienten mit aktivem Malignom haben ein deutlich erhöhtes Risiko für thromboembolische Erkrankungen („venous thromboembolism“; VTE). Zudem unterscheidet sich die Behandlung von VTE bei diesen Patienten teilweise von Patienten ohne Malignom. So suggerierte bspw. die CATCH-Studie [12], dass niedermolekulare Heparine gegenüber Vitamin-K-Antagonisten bezüglich Effektivität (rekurrente VTE), Sicherheit (Blutungen) und eventuell sogar in Bezug auf die Gesamtmortalität überlegen sein könnten. Ob direkte orale Antikoagulanzien (DOAK) bei Patienten mit Malignomen effektiv und sicher sind, war bislang unklar. Bisher wurden Rivaroxaban in der SELECT-D- und Edoxaban in der Hokusai-VTE-Cancer-Studie [13] untersucht. Diese wiesen gegenüber Dalteparin zwar eine höhere Effektivität auf, waren allerdings auch mit mehr Blutungsereignissen assoziiert (siehe zu SELECT-D auch Studientelegramm 28-2018-2/3).

Robert McBane von der Mayo Clinic in Rochester (Minnesota) hat nun am ersten Adventswochenende auf dem ASH-Kongress (American Society of Hematology) in San Diego die Ergebnisse der ADAM-VTE-Studie präsentiert. ADAM VTE verglich Apixaban mit Dalteparin bei 287 Patienten mit Malignom-assoziierter akuter VTE, die randomisiert über sechs Monate mit Apixaban (10 mg 2x/Tag in Woche 1, dann 5 mg 2x/Tag) oder Dalteparin (200 IU/kg 1x/Tag im ersten Monat, dann 150 IU/kg 1x/Tag) behandelt wurden. Primärer Endpunkt waren schwere Blutungen, die sekundären Endpunkte umfassten rekurrente VTE und einen kombinierten Endpunkt aus schweren Blutungen und klinisch relevanten, aber nicht-schweren Blutungen. 65,5% der eingeschlossenen Patienten hatten bei Studienbeginn ein metastasiertes Tumorleiden und 74% erhielten eine systemische Tumortherapie. Den überwiegenden Anteil der Malignome stellten Mammakarzinome, kolorektale Karzinome, Bronchial- und Pankreaskarzinome dar.

Zwar zeigte sich bezüglich der Häufigkeit schwerer Blutungen tendenziell ein Vorteil für Apixaban (0% Apixaban vs. 2,1% Dalteparin, p=0,1), bei der Mortalität im Verlauf von 6 Monaten hingegen tendenziell ein Nachteil für Apixaban (15,9% Apixaban, 10,6% Dalteparin; HR=1,36; 95% CI 0,79 – 2,35, p-Wert nicht bekannt gegeben). Für beide Endpunkte konnte jedoch keine statistische Signifikanz nachgewiesen werden. Nur für das Auftreten von VTE-Rezidiven konnte eine signifikante Risikoreduktion zugunsten von Apixaban aufgezeigt werden (Risikoreduktion –10,7 %, p=0.0182). Interessanterweise war die parallel erhobene Lebensqualität der Patienten bei Einnahme von Apixaban höher als unter Heparin-Therapie, was maßgeblich auf die unterschiedliche Applikationsart zurückzuführen sein könnte.

Für eine abschließende Beurteilung der ADAM-VTE-Studie muss sicherlich die Gesamtpublikation abgewartet werden, insbesondere um zu beurteilen, ob die (nicht signifikant) erhöhte Mortalität unter Apixaban auf die relativ kleine Studiengröße und das heterogene Studienkollektiv zurückgeführt werden kann. Zusammenfassend liegen nun für Rivaroxaban, Edoxaban und Apixaban Studiendaten zur Therapie bei Tumorpatienten vor. Alle drei DOAK scheinen zwar effektiver in der Verhinderung von Rezidiv-VTE, nicht aber zwingend sicherer als niedermolekulares Heparin.

Nachbericht zum ASH-Kongress 2: Die Kunst der Therapie bei TTP

Studientelegramm 56-2018-3/3 – Im September 2018 haben wir über die Marktzulassung von Caplacizumab für Patienten mit Thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura (TTP) berichtet (Studientelegramm 44-2018-2/3), welche die Behandlungsoptionen erweitert, allerdings auch eine neue ökonomische Herausforderungen darstellt. Standardtherapie der TTP war bisher die Kombination aus Plasmapherese und Glucocorticoidgabe. In den letzten Jahren wurde diese Therapie zunehmend um die Gabe von Rituximab (CD-20-Antikörper) erweitert. Jedoch wurden diese Kombinationstherapie-Optionen (anders als Caplacizumab) bisher nicht in randomisierten kontrollierten Studien untersucht. Pathogenetisch erscheint der Einsatz von Rituximab sinnvoll, da eine Bildung von Autoantikörpern gegen ADAMTS-13 (welches ihrerseits von Willebrand Faktor spaltet und somit die Entstehung von mikrovaskulären Thromben verhindern) eine TTP begründet.

Am 1. Advent hat Dr. Zwicker vom Beth Israel Deaconess Medical Center der Harvard Medical School in Boston auf dem Jahreskongress der ASH Ergebnisse der prospektiven, nicht-randomisierten ART-Studie präsentiert.

ART (Adjuvant Rituximab in TTP, NCT01554514) wurde bei Patienten mit TTP als Pilotstudie zum Einsatz von niedrigdosiertem Rituximab (viermalig 100 mg/Woche) als Ergänzung zur Standardtherapie aus täglicher Plasmapherese und Glucocorticoiden durchgeführt.

Als Therapieansprechen galt der Nachweis einer Thrombozytenzahl ≥150,000/μL an zwei konsekutiven Tagen. Als anhaltende Antwort wurde eine stabile Remission ≥30 Tage nach Ende der Plasmapherese definiert. Als primärer Endpunkt galt die Kombination aus Exazerbation (Rezidiv innerhalb von 30 Tagen nach Therapieansprechen) oder das Auftreten einer refraktären TTP (kein Therapieansprechen innerhalb von 28 Tagen oder kein anhaltendes Therapieansprechen innerhalb von 60 Tagen). Die Rezidivrate nach zwei Jahren war ein sekundärer Endpunkt. Das Ansprechen in der Studie wurde mit einer historischen Vergleichskohorte verglichen, in der kein Patient Rituximab erhalten hatte.

19 Patienten wurden in ART eingeschlossen, jedoch nur 17 Patienten ausgewertet, da es zu zwei Protokollverletzungen bzw. inkorrekten Studieneinschlüssen kam. Alle Patienten sprachen (nach einem Median von 5 Tagen (Verteilung 3-16 Tage) auf die Therapie an. Der primäre Endpunkt trat bei 12% in der ART-Studie, jedoch bei 48% in der Vergleichskohorte auf. Die Rezidivrate innerhalb von zwei Jahren betrug in der aktuellen Zwischenanalyse 23% und war somit deutlich geringer als im historischen Vergleich (51%).

Leider fehlt trotz der ART-Studie weiterhin Evidenz aus randomisierten Studien zum Einsatz von hoch- oder niedrigdosiertem Rituximab bei TTP. In den Caplacizumab-Zulassungsstudien TITAN und HERCULES wurde Rituximab bei nur wenigen Patienten eingesetzt. Somit bleibt unklar, ob zur TTP-Therapie Plasmapherese und Glucocorticoide nur mit Rituximab, nur mit Caplacizumab oder sogar mit beiden Wirkstoffen kombiniert werden sollten.

In eigener Sache – Hypophosphatämie nach Eisensubstitution

Studientelegramm 55-2018-1/3 – Am ersten Adventswochenende findet in San Diego die Jahrestagung der American Society of Hematology statt, auf der das Team des HOMe-Studientelegramms die randomisierte HOMe-AFers-Studie (HOMburg evaluations on application of Ferrum study 1) vorstellen wird.

Hintergrund von HOMe-AFers sind Kasuistiken und Fallserien, die nach intravenöser Gabe von Eisencarboxymaltose (FCM, Ferric Carboxymaltose, Handelsname Ferinject®) bei nierengesunden Menschen mit Eisenmangelanämie eine hohe Frequenz von Hypophosphatämien beobachteten. Prospektiv konnte M. Wolf bereits 2013 im Vergleich von FCM und Eisendextran beobachten, dass eine solche Hypophosphatämie möglicherweise substanzspezifisch auftritt [16] (Vgl. auch Studientelegramm 05-2017-1/4). Nach Gabe von Eisendextran trat eine Hypophosphatämie deutlich seltener auf als nach FCM. Allerdings wird Eisendextran in Deutschland nicht häufig eingesetzt, weshalb HOMe-AFers FCM mit dem ebenfalls dextranbasierten Wirkstoff Eisen-Isomaltosid (IM, iron isomaltosid, Handelsname Monofer®) verglich. IM ist ähnlich wie FCM zu einer hochdosierten intravenösen Eisensubstitution zugelassen.

Bei HOMe-Afers wurden Frauen mit Eisenmangelanämie infolge gynäkologischer Blutungsereignisse und Normophosphatämie in zwei Gruppen randomisiert. Die Frauen erhielten entweder 1 g IM oder 1 g FCM; Primärer Endpunkt war eine Hypophosphatämie (<2,0 mg/dL) zu mind. einem von drei vordefinierten Zeitpunkten nach Infusion (nach 1, 7 oder ∼35 Tagen).

Die Rekrutierung von Patienten verlief langsamer als vorgesehen. Bereits nach Rekrutierung von 26 Patienten konnte HOMe-AFers jedoch beendet werden, da eine geplante Zwischenanalyse signifikante Unterschiede zwischen FCM und IM aufzeigte. So hatten 9 von 12 Patientinnen nach FMC, aber nur 1 von 13 Patientinnen nach IM eine Hypophosphatämie entwickelt (p = 0.001). Das minimale Plasmaphosphat war nach FCM (1,8 ± 0,3 mg/dL) ebenfalls niedriger als nach IM (2,7 ± 0,6 mg/dL; p <0.001).

Unklar bleibt, ob die passagere Hypophosphatämie nach FCM von klinischer Bedeutung ist. Zwar haben Kasuistiken solche FCM-induzierten Hypophosphatämien mit Frakturen assoziiert; Evidenz aus prospektiven Vergleichsstudien liegt allerdings nicht vor und ist aufgrund der vermutlich sehr seltenen Frequenz von Hypophosphatämie-induzierten Komplikationen auch nicht zu erwarten.

HOMe-AFers ist eine investigator-initiated study der Universität des Saarlandes. Pharmacosmos als Hersteller von IM hat HOMe-AFers finanziell unterstützt.

Wickelt weiter – Direkter Start einer Kompressionstherapie bei TVT verhindert postthrombotisches Syndrom

Studientelegramm 55-2018-2/3 – Nach einer tiefen Venenthrombose (TVT) kann es zu einem postthrombotischen Syndrom mit anhaltender Schwellung, Schmerzen und konsekutiver Bewegungseinschränkung kommen. Welche Rolle dabei ein residueller Verschluss der betroffenen Venen spielt und ob dieser und die Entwicklung eines postthrombotischen Syndroms durch sofortige Kompressionstherapie verhindert werden kann, ist unklar.

In einer niederländischen multizentrischen Studie erhielten 592 Patienten mit sonographisch gesicherter TVT neben einer Antikoagulation entweder keine Kompression innerhalb der ersten 24h oder eine sofortige Kompression mittels Kompressionsverband oder Stützstrümpfen (35mmHg). Als Endpunkte der Studie wurden das Auftreten von Re-Thrombosen, eines postthrombotischen Syndroms und ein persistierender Verschluss der betroffenen Venen definiert. Eine sonographische Befunderhebung erfolgte nach 6 und 24 Monaten.

Patienten, die eine sofortige Kompressionstherapie erhielten, zeigten signifikant weniger residuelle thrombotische Verschlüsse (46% vs. 67%, p=0.005). Patienten, bei denen die betroffenen Venen wieder frei durchgängig waren, entwickelten seltener ein postthrombotisches Syndrom (46% vs. 54%, P=0.013). Die sofortige Kompression hatte keinen Einfluss auf das Auftreten von Re-Thrombosen.

Insgesamt scheint die sofortige Kompression einen positiven Effekt auf die Auflösung der TVT und die Entwicklung eines postthrombotischen Syndroms zu haben. Allerdings handelt es sich bei diesen neuen Analysen um eine sekundäre Auswertung der IDEAL DVT Studie, die randomisert Kompressionstherapie individualisierter Dauer gegenüber einer Standardtherapie über 24 Monate verglich.

Benefit durch Probiotikagabe bei Kindern?

Studientelegramm 55-2018-3/3 Probiotika werden immer häufiger in der Therapie akuter Gastroenteritiden bei Kleinkindern eingesetzt. Während Meta-Analysen von methodisch teils limitierten Studien einen positiven Effekt vermuten ließen, fehlten bisher Daten aus prospektiven Studien.

In einer prospektiven, randomisierten Doppelblindstudie des PECARN („The Pediatric Emergency Care Applied Research Network”) wurde nun die Auswirkung einer Probiotikagabe bei insg. 971 Kindern im Alter von 3 Monaten bis 4 Jahren mit einer akuten Gastroenteritis untersucht. Die Patienten, die zwischen 2014 und 2017 in die Studie eingeschlossen wurden, erhielten zur Therapie entweder zweimal täglich 1010 Einheiten Lactobacillus rhamnosus GG oder ein Placebo jeweils über 5 Tage. Der primäre Endpunkt, welcher 14 Tage nach Studieneinschluss erfasst wurde, war das Auftreten einer moderaten bis schweren Gastroenteritis, definiert als >9 Punkte in der modifizierten Vesikari-Skala (0–20 Punkte, abhängig von Dauer und Anzahl der Diarrhöen und des Erbrechens, der Körpertemperatur und der benötigten Therapie; je mehr Punkte, desto schlimmer die Erkrankung).

Der primäre Endpunkt trat bei 12,6% der Kinder aus der Placebo- und bei 11,8% der Kinder aus der Probiotikagruppe (p=0,83) auf. Auch bezüglich der sekundären Endpunkte (Dauer und Frequenz der Diarrhöen/des Erbrechens, Fehltage im Kindergarten (bei den Kindern)/auf der Arbeit (bei den Erziehungsberechtigten), Anstecken von Angehörigen, ungeplante Arztkontakte aufgrund der Gastroenteritis) zeigte sich zwischen den beiden Gruppen kein signifikanter Unterschied. Unerwünschte Wirkungen der Therapie waren in beiden Gruppen ebenfalls vergleichbar. Lediglich über keuchende Atemgeräusche klagten 5 Patienten in der Therapie-, hingegen keine in der Placebogruppe.

Zusammenfassend hat der Einsatz von Lactobacillus rhamnosus GG somit keinen signifikanten Vorteil in der Therapie akuter Gastroenteritiden bei Kleinkindern erbracht.

Gesponsert wurde die Studie durch das “Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development“ und die Medikamente wurden durch iHealth zur Verfügung gestellt.

  • Studientelegramm 54-2018
    • Nochmals ein AHA-Effekt ‒ Sacubitril bei akuter kardialer Dekompensation
    • Die LANDMARK-Studie – Benefit durch calciumfreie Phosphatbinder bei Dialysepatienten?
    • Eine Pilotstudie bekräftigt den Nutzen der dauerhaften Herzinsuffizienztherapie
  • Studientelegramm 53-2018
    • SGLT-Inhibitoren zur Nephroprotektion − Die DECLARE-TIMI 58-Studie
    • Methotrexat in der Prävention kardiovaskulärer Ereignisse? – Die CIRT-Studie
    • Das Ende des Vitamin-D-Hypes? - Die VITAL-Studie
  • Studientelegramm 52-2018
    • Drug-Free Holidays: Neue Ideen in der Reisemedizin
    • Eisensubstitution bei Dialysepatienten: Die PIVOTAL-Studie
    • “Tu mal lieber die Möhrchen” - No pot for diabetics?
  • Studientelegramm 51-2018
    • Neue Subgruppenanalysen aus EMPA-REG Outcome suggerieren einen Blutzucker-unabhängigen Effekt von Empagliflozin
    • Don’t stop me now – Statine bei Dialysepatienten
    • Reduktion kardiovaskulärer Endpunkte bei Diabetikern nach bariatrischer Chirurgie

Nochmals ein AHA-Effekt ‒ Sacubitril bei akuter kardialer Dekompensation

Studientelegramm 54-2018-1/3 – Die PARADIGM-HF-Studie zeigte im Jahr 2014, dass die Kombinationstherapie mit Sacubitril/Valsartan (Entresto®) in einem ausgewählten Kollektiv von Patienten mit stabiler Herzinsuffizienz gegenüber der konventionellen Therapie mit einem ACE-Hemmer zu einer Prognoseverbesserung führt.

Auf dem Kongress der American Heart Association (AHA) wurde nun ergänzend die PIONEER-HF-Studie vorgestellt, die nicht Patienten mit einer stabilen Herzinsuffizienz, sondern mit akuter kardialer Dekompensation untersuchte.

Alle eingeschlossenen Patienten hatten eine Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) und wurden wegen akuter Dekompensation stationär aufgenommen. Nach hämodynamischer Stabilisierung erhielten 881 Patienten randomisiert entweder Sacubitril/Valsartan (Zieldosis: 97/103 mg zweimal täglich) oder Enalapril (Zieldosis: 10 mg zweimal täglich). Der primäre Endpunkt war definiert als die über die Zeit gemittelten Veränderungen des NT-proBNP in den Wochen 4 und 8 im Vergleich zum Ausgangswert. Die mittlere Reduktion des NT-proBNP war in der Sacubitril/Valsartan-Gruppe ausgeprägter als in der Enalapril-Gruppe (−46,7% vs. −25,3%; ratio of change 0,71; 95% Konfidenzintervall [KI], 0.63–0.81; P<0.001). Es konnte in keiner der beiden Gruppen ein signifikant häufigeres Auftreten von Hyperkaliämie, symptomatischen Hypotensionen, Angioödemen oder eine Verschlechterung der Nierenfunktion festgestellt werden.
Obwohl sich die Studie primär auf Laborveränderungen fokussierte, wurde auch beobachtet, dass erneute stationäre Aufnahmen wegen Herzinsuffizienz unter Sacubitril/Valsartan seltener als unter Enalapril erfolgten.
Diese Ergebnisse unterstützen die bisherigen Studienergebnisse darin, dass Sacubitril/Valsartan eine gegenüber ACE-Hemmern prognostisch relevante Weiterentwicklung in der Herzinsuffizienztherapie darstellt.

Die Studie wurde von Novartis gesponsert, dem Hersteller von Sacubitril/Valsartan.

Die LANDMARK-Studie – Benefit durch calciumfreie Phosphatbinder bei Dialysepatienten?

Studientelegramm 54-2018-2/3 – Dialysepatienten weisen aufgrund der chronischen Niereninsuffizienz häufig eine Hyperphosphatämie auf, die mit einem erhöhten Atheroskleroserisiko einhergeht. Sie werden daher regelmäßig mit oralen Phosphatbindern behandelt. Ziel ist eine Reduktion des Plasmaphosphatspiegels mit einer konsekutiven – bislang in randomisierten Studien jedoch nicht nachgewiesenen – Abnahme kardiovaskulärer Ereignisse. Ebenso nicht endgültig bewiesen war, ob die Einnahme von (teureren) calciumfreien Phosphatbindern gegenüber (preiswerten) calciumhaltigen Phosphatbindern durch Reduktion der Calciumbelastung einen Benefit erbringt.

Im Rahmen der japanischen LANDMARK-Studie, die im Oktober auf dem Jahreskongress der American Society of Nephrology (ASN) präsentiert wurde, erhielten 2.309 Dialysepatienten randomisiert entweder (das calciumfreie) Lanthanumcarbonat oder Calciumcarbonat als Phosphatbinder. Primärer Endpunkt war das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse. Nach einem mittleren Follow-Up von 3 Jahren konnte jedoch kein signifikanter Unterschied bezüglich des primären Endpunktes zwischen den beiden Gruppen nachgewiesen werden.

LANDMARK reiht sich ein in eine große Anzahl von Interventionsstudien bei Dialysepatienten, in denen trotz teilweise kostenintensiver Maßnahmen keine Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse gezeigt werden konnte. Hierzu gehören die Statintherapie in 4 D [21] und AURORA [22] (siehe auch: Studientelegramm 51-2018-2/3), die Gabe von Cinacalcet in EVOLVE [23] (siehe auch: Studientelegramm 43-2018-1/3) sowie eine intensivierte Erythropoetintherapie oder Dialysedauer.

Die Publikation der LANDMARK-Studie steht aktuell noch aus.

Eine Pilotstudie bekräftigt den Nutzen der dauerhaften Herzinsuffizienztherapie

Studientelegramm 54-2018-3/3 – Die Therapie von Herzinsuffizienzpatienten mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) folgt stringenten, evidenzbasierten Therapiepfaden. Unklar ist, ob eine Beendigung der Herzinsuffizienztherapie möglich ist, wenn sich bei Patienten die Herzfunktion im Verlauf normalisiert und die Symptomatik sistiert.

In einer randomisierten Studie verglichen Halliday et al. daher bei diesen Patienten die Effekte einer Fortführung der Medikation mit den Effekten einer schrittweisen Reduktion der Therapie nach einem vordefinierten Protokoll.
Alle Studienpatienten hatten initial die Diagnose einer dilatativen Kardiomyopathie (DCM) mit einer EF <40% erhalten, waren nachfolgend aber asymptomatisch und hatten im Verlauf einen Wiederanstieg der LVEF auf ≥50%, ein normales linksventrikuläres enddiastolisches Volumen (LVEDV) und NT-proBNP-Werte <250 ng/L gezeigt.

Primärer Endpunkt war ein Wiederauftreten der DCM innerhalb von 6 Monaten. Dieser wurde definiert als erneute Reduktion der LVEF um >10% (und damit auf <50%), Zunahme des LVEDV um >10% auf pathologische Werte, Verdopplung des NT-pro-BNP auf 400 ng/L oder Symptome einer Herzinsuffizienz.

Insg. wurden 51 Patienten eingeschlossen und randomisiert. Nach sechs Monaten kam es bei 11 der 25 Patienten in der Gruppe mit schrittweiser Reduktion der Medikation zu einer wieder aufgetretenen DCM. In der Gruppe mit standardmäßig fortgeführter Herzinsuffizienztherapie trat dies hingegen bei keinem der 26 Patienten ein.

Die Ergebnisse dieser Studie mit kleiner Probandenzahl weisen darauf hin, dass die Fortführung der evidenzbasierten HFrEF-Therapie bei DCM auch nach Stabilisierung von Herzfunktion und Klinik sinnvoll bleibt.

Die Studie wurde u.a. von der British Heart Foundation unterstützt.

SGLT-Inhibitoren zur Nephroprotektion − Die DECLARE-TIMI 58-Studie

Studientelegramm 53-2018-1/3 – Wir hatten im Studientelegramm 46-2018 bereits berichtet, dass nach der CANVAS-Studie und der EMPA-REG-Outcome-Studie nun eine weitere Phase-3-Studie auf den kardiovaskulären Benefit von SGLT-Inhibitoren hinweist: Die DECLARE-TIMI-58-Studie. Diese Studie (zu Dapagliflozin) wurde inzwischen auf dem Jahreskongress der American Heart Association (AHA) vorgestellt und parallel publiziert.

Hierbei konnten die vorab berichteten Effekte bestätigt werden: Es zeigte sich unter Dapagliflozin eine Reduktion stationärer Aufnahmen wegen kardialer Dekompensation, während die Zahl atherosklerotischer Ereignisse nicht vermindert wurde. Spannend ist nun, dass die bereits in CANVAS und EMPA-REG-Outcome beobachtete Nephroprotektion auch unter Dapagliflozin bestätigt werden konnte. DECLARE-TIMI-58 untersuchte als sekundären kombinierten Endpunkt das Auftreten renaler Ereignisse, definiert durch einen der folgenden Verläufe:

  1. Reduktion der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) um ≥40% auf <60 mL/min/1.73 m2 Körperoberfläche
  2. Eintritt der Dialysepflichtigkeit
  3. Tod durch renale Ursache
  4. Tod durch kardiovaskuläre Ursache

In die Studie wurden insg. 17.160 Patienten eingeschlossen und im Median 4,2 Jahre nachbeobachtet - dabei hatten fast 60% der Patienten keine vorbestehenden atherosklerotischen Vorerkrankungen. Bei 370 Patienten in der Dapagliflozingruppe (4,3%) und 480 Patienten in der Placebogruppe (5,6%) trat der renale Endpunkt ein, entsprechend einer Hazard Ratio von 0.76 (95% Konfidenzintervall 0.67−0.87). Auch bei Ausschluss der kardiovaskulären Todesfälle aus dem kombinierten renalen Endpunkt blieb der Benefit signifikant.

Erwartungsgemäß wurden unter Dapagliflozin häufiger diabetische Ketoazidosen und genitale Infekte beobachtet. Die unter SGLT-Inhibitoren befürchtete Häufung von Amputation und Fournier-Gangrän blieb jedoch aus (siehe hierzu auch: Studientelegramm 47-2018).

Diese positiven Ergebnisse bestätigen die aktuellen Empfehlungen der American Diabetes Association (ADA) und der European Association for the Study of Diabetes (EASD), bei Typ-2-Diabetikern mit hohem kardialen oder renalen Risiko SGLT-Inhibitoren bereits früh im Krankheitsverlauf einzusetzen.

DECLARE-TIMI-58 wurde von den Herstellern von Dapagliflozin (Bristol-Myers Squibb und AstraZeneca) gesponsert.

Methotrexat in der Prävention kardiovaskulärer Ereignisse? – Die CIRT-Studie

Studientelegramm 53-2018-2/3 – Chronische Inflammation scheint in der Genese der Atherosklerose eine entscheidende Rolle zu spielen. Unterstützt wird diese These durch die CANTOS-Studie [27], bei der die Einnahme des antiinflammatorischen Interleukin-1-beta-Antikörpers Canakinumab zu einer signifikanten Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse und Todesfälle führte, ohne dabei auf andere Risikofaktoren, wie Blutdruck oder Cholesterinwerte, Einfluss zu nehmen (siehe hierzu auch: Studientelegramm 07-2017).

Um diesbezüglich eine günstigere und besonders in der Rheumatologie seit Jahrzehnten etablierte antiinflammatorische Therapie zu testen, wurde in der CIRT-Studie (Cardiovascular Inflammation Reduction Trial) der Nutzen einer niedrig dosierten Methotrexat-Therapie zur Sekundärprävention kardiovaskulärer Erkrankungen untersucht.

Hierzu wurden 4.786 Patienten mit kardiovaskulären Vorerkrankungen und Diabetes mellitus Typ 2 oder metabolischem Syndrom doppelblind in eine Interventionsgruppe, die 15–20 mg Methotrexat wöchentlich erhielt, und in eine Placebogruppe randomisiert. In beiden Gruppen erfolgte zusätzlich eine tägliche Folsäureeinnahme. Die Teilnehmer wurden bezüglich des Auftretens von Myokardinfarkt, instabiler AP mit nachfolgender Revaskularisation, Schlaganfall oder kardiovaskulärem Tod nachbeobachtet.

Die Studie wurde nach einem mittleren Follow-Up von 2,3 Jahren gestoppt, da sich bezüglich der primären Endpunkte kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Gruppen zeigte, die Einnahme von Methotrexat jedoch mit erhöhten Leberenzymen, Blutbildveränderungen und einer erhöhten Inzidenz von Hautkrebs assoziiert war.

Zusammenfassend erbrachte die Einnahme von Methotrexat somit keinen Benefit bzgl. kardiovaskulärer Ereignisse. Als mögliche Erklärung für die diskrepanten Ergebnisse von CANTOS und CIRT lässt sich die in der Studie beobachtete fehlende Wirkung von Methotrexat auf Interleukin-1-beta, Interleukin-6 und CRP ansehen, welche durch Canakinumab jedoch deutlich reduziert wurden.

Die Studie wurde durch das National Heart, Lung, and Blood Institute gesponsert und die Medikamente von Teva Pharmaceuticals zur Verfügung gestellt.

Das Ende des Vitamin-D-Hypes? - Die VITAL-Studie

Studientelegramm 53-2018-3/3 – In den letzten Jahrzehnten wurde Vitamin D zu einem Allheilmittel gegen multiple Zivilisationskrankheiten hochstilisiert. Diese Hoffnung beruhte auf Assoziationsstudien, in denen Menschen mit hohen Vitamin-D-Plasmaspiegeln seltener Krebs- und kardiovaskuläre Erkrankungen erlitten. Evidenz für einen kausalen Zusammenhang fehlte allerdings bislang. Denn die meisten Interventionsstudien fokussierten sich nicht primär auf onkologische oder kardiovaskuläre, sondern auf ossäre oder andere Effekte von Vitamin D. Daher wurde gespannt auf die VITAL-Studie als erste große Interventionsstudie gewartet, die in der Primärprävention spezifisch das Auftreten von onkologischen und kardiovaskulären Erkrankungen unter Vitamin-D-Gabe untersuchte (siehe auch Studientelegramm 46-2018).

Bei der Präsentation der Ergebnisse auf der AHA-Jahrestagung trat nun große Ernüchterung ein: Nachdem 25.871 Probanden mit 2.000 IU Vitamin D3 (Cholecalciferol) täglich oder Placebo behandelt wurden, traten die primären Endpunkte invasive Malignome oder kardiovaskuläre Ereignisse (Myokardinfarkt, Schlaganfall oder kardiovaskuläre Todesfall) in der Interventionsgruppe im Mittel nach 5,3 Jahren nicht seltener auf (Malignomfälle: 793 Probanden [Vit. D] vs. 824 Probanden [Placebo]; Hazard Ratio 0.96; 95% Konfidenzintervall [KI], 0.88−1.06; P = 0.47; Kardiovaskuläre Ereignisse: 396 Probanden [Vit. D] vs. 409 [Placebo]; Hazard Ratio 0.97; 95% KI 0.85−1.12; P = 0,69).

Auch für einzelne Subkomponenten dieser primären Endpunkte ergab sich kein Benefit durch eine Vitamin-D-Einnahme. Erwähnenswert ist lediglich, dass in der Interventionsgruppe nach mehr als zwei Jahren Studiendauer weniger krebsassoziierte Todesfälle auftraten, weshalb eine potentielle Langzeitwirkung nicht ausgeschlossen werden kann. Daher ist es begrüßenswert, dass die Nachbeobachtung noch mindestens zwei Jahre über das Studienende hinausgeht und weitere Daten ausstehen. Allerdings muss beachtet werden, dass solche sekundären Analysen eine limitierte Aussagekraft haben.

Die VITAL-Studie unterstreicht dennoch erneut, dass Assoziationsstudien keine pathophysiologischen Wirkmechanismen beweisen, und kausale Zusammenhänge durch Interventionsstudien nachgewiesen werden müssen.

Drug-Free Holidays: Neue Ideen in der Reisemedizin

Studientelegramm 52-2018-1/3 – Vor Reisen in Malaria-Endemiegebiete wird seit Jahren empfohlen, zusätzlich zur Expositionsprophylaxe gegen die Anopheles-Mücke eine medikamentöse Malariaprophylaxe einzunehmen. I.d.R. ist das Kombinationspräparat Atovaquon/Proguanil (Malarone®) hierfür das Mittel der ersten Wahl, da es eine gute Wirksamkeit mit geringen Nebenwirkungsraten kombiniert. Zur Prophylaxe muss während der Reise und bis eine Woche nach Rückkehr täglich eine Tablette eingenommen werden. Nicht selten wird die medikamentöse Prophylaxe jedoch von den Reisenden unzuverlässig eingenommen. Bspw. wird die tägliche Einnahme häufig vergessen oder im Laufe der Reise eigenständig abgesetzt.

Daher untersuchte eine australische Studie nun ein neues Konzept: Basierend auf der Beobachtung, dass Malariapatienten nach einem vollen Therapiezyklus (d.h. Atovaquon/Proguanil 4x/Tag über 3 Tage) mind. einen Monat vor einer erneuten Malariaerkrankung geschützt sind, haben die Forscher 233 australischen Reisenden vor einer Reise in ein Malaria-Endemiegebiet einen solchen 3-tägigen Therapiezyklus verschrieben. Während der anschließenden Reisedauer von bis zu 28 Tagen wurde keinerlei weitere Chemoprophylaxe durchgeführt.

Eine eindrucksvoll hohe Zahl an Studienteilnehmern (97,7%) nahm das Medikament wie vorgeschrieben ein und berichtete im Allgemeinen über eine gute Verträglichkeit. Zwar traten bei 43,3% Nebenwirkungen auf, diese waren jedoch zum überwiegenden Teil von leichter Ausprägung. Insb. kam es zu Diarrhö und Übelkeit. Bei keinem der Reisenden traten während oder nach der Reise Malaria-Erkrankungsfälle auf.

Einschränkend muss gesagt werden, dass diese Studie die Wirksamkeit einer solchen “Pre-Travel Prophylaxis” nicht abschließend beurteilen kann, da das höchste Risiko für Malariaerkrankungen bei Reisen ins subsaharische Afrika besteht. In der aktuellen Forschungsarbeit wurden hingegen nur Reisen nach Südamerika und Asien untersucht. Falls Folgestudien eine gute Wirksamkeit zeigen können, wäre dieses innovative Konzept jedoch eine gute Möglichkeit, die Adhärenz bzgl. einer Malaria-Prophylaxe zu steigern.

Eisensubstitution bei Dialysepatienten: Die PIVOTAL-Studie

Studientelegramm 52-2018-2/3 – Obgleich nahezu alle Hämodialysepatienten regelmäßige intravenöse Eisengaben in Kombination mit Erythropoetin oder anderen Erythropoese-stimulierenden Agenzien (ESA) erhalten, fehlen bislang randomisierte Daten zur prognostischen Bedeutung dieser Therapie. Ende Oktober wurden die Ergebnisse der multizentrischen PIVOTAL-Studie aus Großbritannien auf dem Jahreskongress der American Society of Nephrology vorgestellt und vorab im New England Journal of Medicine publiziert.

Hämodialysepatienten wurden in eine Gruppe mit Hochdosis- (n=1.093) oder Niedrigdosistherapie (n=1.048) mit Eisensucrose-Infusionen randomisiert. Die Hochdosistherapie war mit 400mg pro Monat angesetzt, bei einem Ferritinwert von >700μg/L oder einer Transferrinsättigung von ≥40% wurde die Eisengabe pausiert. In der Niedrigdosisgruppe wurde die Menge der Eisengabe in Abhängigkeit von Ferritin- und Transferrinsättigung gesteuert (Zielwerte: Ferritin ≥200μg/L oder Transferrinsättigung ≥20%). Zusätzlich wurden in beiden Studiengruppen ESA gegeben (Ziel-Hämoglobin 10–12g/dL). Der primäre Endpunkt war eine Kombination aus Myokardinfarkt, Schlaganfall, Krankenhausaufnahme aufgrund von Herzinsuffizienz oder Tod jedweder Genese.

Das mediane Follow-Up betrug 2,1 Jahre. 333 Patienten der Hochdosisgruppe (30,5%) und 343 Patienten der Niedrigdosisgruppe (32,7%) erlitten den primären Endpunkt (Hazard Ratio 0.88; 95% CI, 0.76–1.03; p<0.001 für Nicht-Unterlegenheit). Berücksichtigt wurde nicht nur das erste kardiovaskuläre Ereignis jedes Patienten, sondern auch rekurrente Ereignisse - in der Zusammenschau ergab dies einen Vorteil für die Hochdosisgruppe. (456 vs. 538 Ereignisse in der Niedrigdosisgruppe; Rate Ratio 0.78; 95% CI, 0.66–0.92).

Somit suggeriert PIVOTAL einen Benefit der hochdosierten Eisengabe bei Dialysepatienten. Die Ergebnisse sind insbesondere deshalb interessant, weil in der Vergangenheit Studien zum Einsatz von ESA keinen prognostischen Vorteil aufgezeigt und gar Sicherheitsbedenken hervorgerufen hatten.

Korrektur der Publikation: Siehe hierzu Studientelegramm 62-2019-3/3

“Tu mal lieber die Möhrchen” - No pot for diabetics?

Studientelegramm 52-2018-3/3 – In den letzten Jahren wurde über mögliche Verbesserungen der Insulinsensitivität und Beta-Zell-Funktion durch Cannabiskonsum diskutiert. Es wurde sogar überlegt, ob Cannabis deshalb bei Typ-2-Diabetikern therapeutisch eingesetzt werden kann. Bei Typ-1-Diabetes hingegen wurde postuliert, dass Cannabiskonsum das Auftreten einer diabetischen Ketoazidose (DKA) begünstigen könne.

In Colorado (US-Bundesstaat, der Cannabis frühzeitig legalisierte) wurde nun im dort größten Therapiezentrum für Typ-1-Diabetes, dem Barbara Davis Center for Diabetes, der Zusammenhang zwischen Cannabiskonsum und diabetischen Komplikationen systematisch untersucht. Primärer Endpunkt waren Krankenhausaufnahmen aufgrund einer diabetischen Ketoazidose.

450 Diabetiker nahmen an der retrospektiven Untersuchung teil, von denen 134 (immerhin 29,8 %!) angaben, Cannabis zu konsumieren. Es zeigte sich eine signifikante Erhöhung von Fällen diabetischer Ketoazidose bei Probanden, die im Vorjahr Cannabis konsumiert hatten (Odds ratio 1,98; 95% CI, 1.01–3.91). Gleichzeitig hatten Cannabiskonsumenten im Vergleich zu den nicht-konsumierenden Typ-1-Diabetikern einen höheren HbA1c, ohne dass dies jedoch mit einer reduzierten Zahl schwerer Hypoglykämien einherging.

Als mögliche Ursache wird eine veränderte Darmmotilität mit Hyperemesis durch Cannabiskonsum diskutiert. Allerdings zeigten sich strukturelle Unterschiede zwischen Konsumenten und Nicht-Konsumenten, die hier im Sinne von Störvariablen diskutiert werden müssen: So waren Cannabiskonsumenten im Durchschnitt jünger, hatten eine kürzere Krankheitsdauer und verfügten über einen niedrigeren sozio-ökonomischen Status.

Neue Subgruppenanalysen aus EMPA-REG Outcome suggerieren einen Blutzucker-unabhängigen Effekt von Empagliflozin

Studientelegramm 51-2018-1/3 – Über den kardiovaskulären Benefit von SGLT2-Inhibitoren, der sich in den Studien EMPA-REG Outcome, [33]CANVAS [34][35]und DECLARE-TIMI 58 [36]zeigte, haben wir wiederholt im Studientelegramm diskutiert. (Siehe hierzu u.a. Studientelegramm 46-2018-1/3, Studientelegramm 38-2018-3/3 und Studientelegramm 15-2018-3/3)

Subgruppenanalysen der EMPA-REG Outcome-Studie zeigten nun, dass auch nahezu unabhängig vom HbA1c-Wert bei Studienbeginn sowie unabhängig von der induzierten HbA1c-Senkung in den ersten Studienwochen eine kardiovaskuläre Protektion durch Empagliflozin nachweisbar ist. Primärer atherosklerotischer Endpunkt war dabei das Auftreten eines Schlaganfalls, Myokardinfarkts oder der kardiovaskulär bedingte Tod eines Probanden. Auch der positive Effekt von Empagliflozin auf die Häufigkeit stationärer Aufnahmen aufgrund von Herzinsuffizienz war von den HbA1c-Werten unabhängig.

Nachdem gezeigt wurde, dass der blutzuckersenkende Effekt von SGLT2-Inhibitoren im Vergleich zu anderen Diabetesmedikamenten eher gering ist, werden diese Wirksubstanzen zunehmend als Medikamente zur Prävention und Therapie der kardiovaskulären Komorbiditäten von Diabetikern betrachtet - und weniger als eigentliches antidiabetisches Medikament.

Die Ergebnisse der Subgruppenanalyse unterstützen diesen Trend. So diskutieren aktuelle Empfehlungen der American Diabetes Association und der European Association for the Study of Diabetes bereits den Einsatz von SGLT2-Inhibitoren bei kardiovaskulären Risikopatienten mit Diabetes, deren Hba1c durch andere Antidiabetika bereits ausreichend kontrolliert ist. In zukünftigen Studien zur Kardio- und Nephroprotektion wird sogar der Einschluss von Risikopatienten ohne Diabetes mellitus geplant.

Don’t stop me now – Statine bei Dialysepatienten

Studientelegramm 51-2018-2/3 – Während bei nierengesunden Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren in zahlreichen Studien der Benefit einer Statintherapie belegt ist, fehlten bisher aussagekräftige Daten zu Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD), insbesondere für dialysepflichtige Patienten.

Zwar wurde bereits in der SHARP-Studie [38]ein kardiovaskulärer Benefit der Gabe von Simvastatin plus Ezetimib bei Patienten gezeigt, die eine moderate oder schwere CKD hatten. Allerdings war hier nur jeder dritte Patient zu Studienbeginn dialysepflichtig. Dagegen konnte in den 4D- [21]und AURORA-Studien [22], die nur Dialysepatienten einschlossen, keine signifikante Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse gezeigt werden.

Die internationalen nephrologischen KDIGO-Leitlinien empfehlen momentan den großzügigen Einsatz cholesterinsenkender Medikamente bei noch nicht dialysepflichtigen CKD-Patienten. Bei bereits etablierter lipidsenkender Therapie wird bei Beginn einer Dialysebehandlung das Fortführen der Medikation angeraten. Bei Patienten unter laufender Dialysetherapie ohne Statin wird dagegen empfohlen, dieses nicht neu zu initiieren. Randomisierte prospektive Studien zur Weiterführung trotz Dialysestart fehlen allerdings und sind nach unserem Kenntnisstand auch nicht geplant. In einer retrospektiven Kohortenstudie von Streja et al. wurden nun 14.298 US-Veteranen untersucht, die vor Beginn einer Dialyse Statine eingenommen hatten. Von diesen nahmen 11.936 nach Dialysebeginn weiter Statine ein, während bei 2.362 Veteranen die Statintherapie beendet wurde.

Es zeigte sich eine erhöhte Gesamt- und kardiovaskuläre Mortalität in der Patientengruppe, bei der das Statinpräparat abgesetzt wurde (Gesamtmortalität 30.3 (95% CI, 27.8–32.8) vs. 21.9 (95% CI, 20.9–22.8) und kardiovaskuläre Mortalität 9.8 (95% CI, 8.3–11.2) vs. 8.1 (95% CI, 7.5–8.6)). Auch nach der Prüfung von Störvariablen blieb dieser positive Effekt bestehen.

Obgleich die Limitationen einer retrospektiven Kohortenstudie bedacht werden müssen, erscheint daher ein generelles Absetzen von Statinen bei Dialysebeginn nicht sinnvoll.

Reduktion kardiovaskulärer Endpunkte bei Diabetikern nach bariatrischer Chirurgie

Studientelegramm 51-2018-3/3 – Randomisierte Studien haben bereits die Überlegenheit bariatrischer Chirurgie gegenüber oralen Antidiabetika in der Optimierung der Diabeteskontrolle stark übergewichtiger Patienten gezeigt. Inwiefern eine solche OP auch kardiovaskuläre Endpunkte dieser Patienten verbessern kann, ist bisher noch unklar.

In einer für die Untersuchung einer chirurgischen Methode sehr großen Kohortenanalyse wurden nun 5.301 übergewichtige Diabetiker nach bariatrischer Operation (BMI ≥35) mit 14.934 (gematchten) Fällen medikamentöser Therapie verglichen. Explizit wurde dabei untersucht, ob sich nach bariatrischer Chirurgie koronare und zerebrovaskuläre Ereignisse seltener zeigten. In der OP-Kohorte hatten 76% der Patienten eine Roux-Y-Anastomose, 17% eine Magenteilresektion und weitere 7% ein Magenband erhalten.

Während einer fünfjährigen Follow-up-Periode wurde eine signifikante Senkung des Risikos für makrovaskuläre Ereignisse (kombinierter Endpunkt aus ACS, PCI, CABG, Hirninfarkt sowie Stenteinlage oder Endarteriektomie bei Karotisstenose) beobachtet (2,1% vs. 4,3% nach 5 Jahren; HR 0.6). Dabei war das Risiko für rein koronare Ereignisse signifikant reduziert (1,6% vs. 2,8% nach 5 Jahren; HR 0.64), während das Auftreten zerebrovaskulärer Ereignisse nicht statistisch signifikant verändert war. Wenngleich die Studie aufgrund ihres retrospektiven Designs mit entsprechenden Limitationen behaftet ist, ist dies eine der wenigen mit klaren Endpunkten belegten Analysen einer chirurgischen Methode.

Insbesondere bei Typ-2-Diabetikern, bei denen nur wenige pharmakotherapeutische Ansätze eine Reduktion kardiovaskulärer Endpunkte erbrachte (das Studientelegramm berichtete mehrfach), könnte diese Methode ein erfolgversprechender Ansatz sein und sollte bei Beratung und Therapieplanung berücksichtigt werden.

Dänen lügen nicht – Rote-Hand-Brief zur Assoziation von HCT mit Hauttumoren

Studientelegramm 50-2018-1/3 – In der letzten Woche haben die Hersteller von Hydrochlorothiazid (HCT) in einem Rote-Hand-Brief [41] auf die erhöhte Inzidenz von nicht-melanozytärem Hautkrebs (Non-Melanoma Skin Cancer; NMSC) unter der Therapie mit HCT hingewiesen. Daher sollen bei Patienten, die mit HCT behandelt werden, regelmäßige Hautuntersuchungen erfolgen.

Grundlage dieser Warnung sind Ergebnisse einer Nested-Case-Control-Studie des dänischen Krebsregisters, welche die Inzidenz von Basaliomen (Basal Cell Carcinoma; BCC) und Plattenepithelkarzinomen (Squamous Cell Carcinoma; SCC) in Abhängigkeit von einer HCT-Einnahme untersuchte. SCC der Lippe fanden bei der Erhebung jedoch keine Betrachtung, da diese bereits in Voruntersuchungen mit einer Thiazidtherapie assoziiert wurden.

In der Kohortenuntersuchung war eine Langzeiteinnahme mit einer kumulativen Dosis von mind. 50.000 mg HCT mit einer korrigierten Odds Ratio von 1,29 (95% Konfidenzintervall [KI], 1,23–1,35) für BCC und 3,98 (95% KI 3,68–4,31) für SCC assoziiert. Die HCT-Dosis entspricht dabei einer etwa sechsjährigen Einnahme von 25 mg HCT täglich. Insgesamt wird auf eine Dosis-Wirkungs-Assoziation hingewiesen: Je mehr HCT eingenommen wurde, desto höher lag das Tumorrisiko. Dieses Ergebnis wird mit möglichen dermalen Photosensibilitätsreaktionen durch HCT erklärt.

Die Deutsche Hochdruckliga warnte vor einem ersatzlosen Absetzen von HCT, da dies aufgrund einer Verschlechterung der Blutdruckeinstellung das kardiovaskuläre Risiko betroffener Patienten erhöhen könnte. Insbesondere sei darauf hingewiesen, dass nur HCT, nicht aber andere untersuchte Diuretika mit Hauttumoren assoziiert waren. So fand sich für Indapamid, das ebenso wie HCT in Kombinationspräparaten mit ACE-Hemmern und Amlodipin verfügbar ist, keine Zunahme von Hauttumoren. Dies ist bedeutsam, da Indapamid und Chlortalidon innerhalb der Gruppe der Thiazide und Thiazid-ähnlichen Diuretika als potentere Antihypertensiva gegenüber HCT betrachtet werden.

  • Titel der Studie: Hydrochlorothiazide use and risk of nonmelanoma skin cancer: A nationwide case-control study from Denmark [42]
  • Autoren: Pedersen et al.
  • Journal: Journal of the American Academy of Dermatology
  • AMBOSS-Inhalte: Thiaziddiuretika | Spinaliom | Basaliom

Gesunkene Schlaganfallinzidenz – Ein Erfolg der Wiedervereinigung?

Studientelegramm 50-2018-2/3 – In vielen westlichen Industrienationen zeigte sich in den letzten Jahren ein Rückgang atherosklerotisch bedingter kardiovaskulärer Ereignisse. Deutschland nimmt eine interessante Sonderstellung ein, da zum Zeitpunkt der Wiedervereinigung die Inzidenz von Apoplexien in den neuen Bundesländern wesentlich höher war als in den alten.

Rücker et al. untersuchten nun Mortalitätsraten des Statistischen Bundesamtes in Bezug auf hämorrhagische, ischämische sowie jedwede Schlaganfälle zwischen 1998–2015. Es zeigte sich in diesen Jahren eine Reduktion der altersstandardisierten Gesamtmortalität um mehr als 50% bei Männern (von 78,0 auf 34,1 Männer pro 100.000) und Frauen (von 62,1 auf 28,4 Frauen pro 100.000). Die Reduktion der Mortalität an ischämischen Apoplexien (Männer um 66%; Frauen um 63%) fiel deutlicher aus als die Reduktion der Mortalität an hämorrhagischen Apoplexien (Männer um 40%; Frauen um 31%). In den neuen Bundesländern sank die Mortalität stärker als in den alten, sodass der Unterschied nun deutlich geringer als zum Zeitpunkt der Wiedervereinigung ist.

Einschränkend muss beachtet werden, dass solche epidemiologischen Daten eine Unschärfe aufgrund einer möglicherweise inkorrekten Erfassung der Todesursachen haben. Ein Zusammenhang mit einer verbesserten Einstellung kardiovaskulärer Risikofaktoren oder einer besseren Therapie der akuten Apoplexie konnte nicht bewiesen werden.

Stressulkusprophylaxe auf dem Prüfstand: Die SUP-ICU-Studie

Studientelegramm 50-2018-3/3 – Außerhalb etablierter Indikationen wie Ulkuserkrankungen ist der Benefit der Gabe von Protonenpumpeninhibitoren (PPI) teilweise unklar. Einem möglichen Benefit stehen zahlreiche postulierte Nebenwirkungen gegenüber. Dabei geht es v.a. um vermehrte Clostridieninfektionen, Nephritiden, Pneumonien, Elektrolytstörungen und sogar Myokardischämien.

Die multizentrische europäische SUP-ICU-Studie verglich nun Benefit und Risiken der PPI-Gabe zur Prophylaxe gastrointestinaler Stressulzera bei Patienten auf Intensivstationen.

Hierbei erhielten 3.298 Intensivpatienten mit erhöhtem Risiko für gastrointestinale Blutungen während ihres Aufenthalts täglich 40 mg Pantoprazol i.v. (n = 1.645) oder ein ebenfalls intravenöses Placebo (n = 1.653). Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben.

Nach 90 Tagen waren 510 Patienten (31,1%) in der Therapiegruppe und 499 Patienten in der Placebogruppe (30,4 %) verstorben. Ein vordefiniertes “klinisch relevantes Ereignis” in Form einer gastrointestinalen Blutung, Pneumonie, Clostridium-difficile-Infektion oder Myokardischämie trat bei 21,9% der Patienten in der Pantoprazolgruppe und bei 22,6% der Patienten in der Placebogruppe auf. Klinisch relevante gastrointestinale Blutungen traten bei 2,5 % der Patienten in der Therapiegruppe und 4,2 % der Patienten in der Placebogruppe auf. Bei sonstigen Infektionen oder schweren Nebenwirkungen zeigten sich keine Gruppenunterschiede.
Zusammenfassend beeinflusst die Gabe von Pantoprazol das Gesamtüberleben bei Intensivpatienten zwar nicht; allerdings können gastrointestinale Blutungsereignisse offenbar ohne erhöhte Gefahr relevanter Nebenwirkungen verhindert werden.

Die Studie wurde vom Innovation Fund Denmark finanziell unterstützt.

Prävention rezidivierender Harnwegsinfekte: Viel trinken!

Studientelegramm 49-2018-1/3Unkomplizierte Harnwegsinfekte stellen eine der häufigsten Infektionserkrankungen bei Frauen dar und gehören zu den primären Gründen für eine Antibiotikaverschreibung. Zunehmende Antibiotikaresistenzen stellen die Therapie und Prävention insb. rezidivierender Zystitiden vor neue Herausforderungen. Bisher liegen jedoch erst wenige Daten für pharmakologische oder nicht-pharmakologische Strategien vor. Gemeinhin wird eine erhöhte Trinkmenge zur Prävention rekurrenter Harnwegsinfekte empfohlen – eine Evidenz aus randomisierten Studien fehlte jedoch bisher weitgehend.

In einer aktuell publizierten klinischen Studie aus Bulgarien wurden zwischen 2013 und 2016 140 gesunde Frauen mit rekurrenten Harnwegsinfekten (≥3 im letzten Jahr), die vor Studienbeginn weniger als 1,5 Liter Flüssigkeit pro Tag tranken, in eine Kontrollgruppe und eine Interventionsgruppe randomisiert. In der Interventionsgruppe wurde zusätzlich zur üblichen Trinkmenge die Zufuhr von weiteren 1,5 Litern Wasser angeraten, die Patientinnen der Kontrollgruppe veränderten ihre übliche Trinkmenge hingegen nicht. Primärer Endpunkt war die Frequenz rekurrenter Zystitiden.

Während der zwölfmonatigen Studienphase betrug die durchschnittliche Anzahl an Zystitiden in der Interventionsgruppe 1,7 (95% CI, 1,5–1,8) und in der Kontrollgruppe 3,2 (95% CI, 3,0–3,4). Insgesamt traten 111 Harnwegsinfekte in der Interventionsgruppe und 216 in der Kontrollgruppe auf. Auch die durchschnittliche Anzahl der Antibiotikatherapien unterschied sich zugunsten der Interventionsgruppe (1,9 [95% CI, 1,7–2,2] vs. 3,6 [95% CI, 3,3–4,0]).

Somit konnte erstmals der Benefit einer vermehrten Flüssigkeitszufuhr bei ansonsten gesunden Frauen mit rekurrenten Harnwegsinfekten dokumentiert werden. Einschränkend muss darauf hingewiesen werden, dass die Evidenz nur für Frauen mit einer Trinkmenge von weniger als 1,5 L/d erbracht wurde.

Die Studie wurde interessanterweise von Danone Research unterstützt, die das verwendete Trinkwasser zur Verfügung stellte.

Contra OMEGA-3-Fettsäuren zur kardiovaskulären Risikoreduktion - Die ASCEND-Studie

Studientelegramm 49-2018-2/3 – Im Studientelegramm 15-2018-1/4 wiesen wir bereits auf die unklare Evidenz der Gabe von Omega-3-Fettsäuren zur Prävention kardiovaskulärer Ereignisse hin und fassten die Metaanalyse von Aung et al. zusammen, die keinen eindeutigen Benefit zeigte. Jedoch standen zu dem Zeitpunkt die Ergebnisse weiterer Interventionsstudien (ASCEND [46], VITAL [47], STRENGTH [48], REDUCE-IT [49]) mit insgesamt 54.354 Probanden zur Bedeutung der Omega-3-Fettsäuren noch aus.

Im New England Journal of Medicine wird nun das Ergebnis der ASCEND-Studie berichtet. ASCEND untersuchte einerseits die prophylaktische Gabe von ASS (vgl. Studientelegramm 42-2018-3/3), andererseits die Einnahme von 1 g Omega-3-Fettsäuren täglich vs. Placebo bei 15.480 Patienten mit Diabetes mellitus ohne prävalente kardiovaskuläre Erkrankungen. Primärer Endpunkt war das erste schwere vaskuläre Ereignis (Myokardinfarkt, transiente ischämische Attacken, Schlaganfall oder vaskulärer Todesfall mit Ausschluss von intrakraniellen Hämorrhagien). Das kombinierte sekundäre Outcome war definiert durch das Auftreten eines ersten schweren vaskulären Ereignisses - wie oben definiert - oder jedwede arterielle Revaskularisation. In Einklang mit der Metaanalyse von Aung et al. zeigte sich kein Benefit durch die Gabe von Omega-3- Fettsäuren nach einem mittleren Follow-Up von 7,4 Jahren. Schwere vaskuläre Ereignisse traten bei 689 Patienten (8,9 %) der Interventionsgruppe und bei 712 (9,2 %) Patienten der Placebogruppe auf (rate ratio, 0,97; 95% CI 0,87‒1,08; P=0.55). Der kombinierte sekundäre Endpunkt trat bei 882 Patienten (11,4%) der Interventionsgruppe und bei 887 Patienten (11,5%) der Placebogruppe (rate ratio, 1,00; 95 % CI, 0,91‒1,09) auf.

Offen bleibt jedoch auch nach Publikation der ASCEND-Studie, ob höhere Dosen von Omega-3-Fettsäuren (3‒4 g pro Tag) von Vorteil sind und Triglyceride im Blut senken. Dies wird in den STRENGTH- und REDUCE-IT-Studien untersucht. In der ASCEND-Studie selbst erfolgte keine Bestimmung von Triglyceriden.

ASCEND wurde von der British Heart Foundation, dem U.K. Medical Research Council und der Cancer Research U.K. unterstützt. Bayer stellte ASS und Placebo, Solvay, Abbott und Mylan stellten Omega-3-Fettsäuren und Placebo zur Verfügung.

Pro OMEGA-3-Fettsäuren zur kardiovaskulären Risikoreduktion - Die REDUCE-IT-Studie

Studientelegramm 49-2018-3/3 – Nahezu zeitgleich mit der Publikation der ASCEND-Studie [46], die keinen Benefit für den Einsatz von Omega-3-Fettsäuren bei Patienten mit Diabetes mellitus ohne prävalente kardiovaskuläre Ereignisse nachweisen konnte, wurden erste Ergebnisse der REDUCE-IT-Studie vorveröffentlicht. REDUCE-IT unterscheidet sich von ASCEND durch die höhere Dosierung von Omega-3-Fettsäuren (4 g täglich). Zudem wurden nur solche Patienten eingeschlossen, die einerseits LDL-Cholesterin-Werte im Normbereich aufwiesen (41-100 mg/dl), andererseits aber erhöhte Triglyceride (150-499 mg/dl). Alle Probanden hatten entweder Diabetes mellitus und einen zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor, oder hatten bereits ein kardiovaskuläres Ereignis erlitten.

Der primäre Endpunkt war das erste Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse (Myokardinfarkt, Schlaganfall, koronare Revaskularisation, instabile Angina pectoris mit stationärer Aufnahme oder kardiovaskuläre Todesfälle). Nach ersten Mitteilungen des Sponsors der Studie, Amarin Corporation, gelang eine signifikante relative Risikoreduktion von 25 % bezogen auf den primären Endpunkt. Detaillierte Studienergebnisse werden auf der Jahrestagung der American Heart Association (AHA) am 10. November in Chicago präsentiert.

Der Unterschied zu ASCEND ergibt sich möglicherweise aus der Selektion von Patienten mit Hypertriglyceridämie und der höheren Dosierung der Omega-3-Fettsäuren, die eine effektive Senkung von Triglyceriden ermöglichen könnte. Das Studientelegramm wird nachberichten, wenn weitere relevante Resultate publiziert werden.

Benefit durch Rauchstopp trotz Gewichtszunahme?

Studientelegramm 48-2018-1/3 – Rauchen stellt ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen dar. Eine Nikotinentwöhnung ist jedoch häufig mit einer deutlichen Gewichtszunahme verbunden, wodurch viele Raucher davon abgehalten werden, den Tabakkonsum zu beenden. Im Studientelegramm 26-2018-2/3 haben wir bereits über eine prospektive südkoreanische Studie berichtet. Diese konnte bei Männern, die mit dem Rauchen aufgehört hatten, im Vergleich zu Rauchern eine kardiovaskuläre Risikoreduktion auch bei einer Gewichtszunahme nachweisen. Fraglich blieb jedoch, wie die Ergebnisse an Populationen anderer Ethnizität und bei Frauen ausfallen würden.

Besonders interessant ist daher nun die Auswertung von drei US-amerikanischen prospektiven Kohortenstudien, in der u.a. genau diese offene Frage untersucht werden konnte. Die weiblichen und männlichen Teilnehmer, die mit dem Rauchen aufgehört hatten, wurden bezüglich der Veränderung ihres Körpergewichts, des Auftretens eines Diabetes mellitus sowie bezüglich der Gesamtmortalität und der kardiovaskulären Mortalität über knapp 20 Jahre nachbeobachtet.

Das Risiko an Diabetes mellitus Typ 2 zu erkranken, stieg nach Rauchstopp im Vergleich zu fortgesetztem Tabakrauchen zunächst an, mit einem Maximum nach 5–7 Jahren, fiel danach jedoch wieder ab. Die Risikoerhöhung war direkt proportional zur beobachteten Gewichtszunahme, jedoch interessanterweise nicht mit einem Anstieg der Mortalität verbunden. Die kardiovaskuläre Mortalität war bei allen Teilnehmern nach Rauchstopp (inkl. derer mit Gewichtszunahme) im Vergleich zu Teilnehmern mit fortgesetztem Tabakkonsum deutlich niedriger. Lediglich bei einer Gewichtszunahme von mind.18 kg 6 Jahre nach Rauchstopp näherte sich die kardiovaskuläre Mortalität dem Level von Rauchern an.

Zusammenfassend ist ein Rauchstopp also trotz des erhöhten Diabetesrisikos bei Gewichtszunahme mit einer niedrigeren Mortalität assoziiert. Diese Ergebnisse sind ein weiterer Beleg für den Benefit einer Tabakkarenz und die Wichtigkeit von Raucherentwöhnungsprogrammen.

Die Studie wurde durch die National Institutes of Health gesponsert.

DOACs nach TAVI: Abbruch der GALILEO-Studie

Studientelegramm 48-2018-2/3 – Bei Patienten mit Transcatheter Aortic Valve Implantation (TAVI) ist das Auftreten von (insb. subklinischen) Thrombosen auf Klappensegeln der TAVI-Prothese eine potentielle Gefährdung. Kohortenstudien wiesen darauf hin, dass eine Antikoagulation dieses Risiko und die Gefahr nachfolgender klinischer Ereignisse mindern könnte. Daraufhin wurden mehrere klinische Studien initiiert, u.a. um den Einsatz von direkten oralen Antikoagulantien (DOAC) zu untersuchen.

Kürzlich vermeldete das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), dass die von der Firma Bayer gesponserte GALILEO-Studie [52] aufgrund von Sicherheitsbedenken vorzeitig gestoppt wurde. In der Studie mit mehr als 1.520 Teilnehmern ohne bekanntes Vorhofflimmern war der Einsatz von Rivaroxaban (Xarelto®) nach TAVI untersucht worden. Die Patienten der Experimentalgruppe erhielten einmal täglich 10 mg Rivaroxaban (in den ersten drei Monaten zusätzlich einmal täglich 75‒100 mg ASS), während die Kontrollgruppe mit einmal täglich 75‒100 mg ASS (in den ersten drei Monaten zusätzlich mit einmal täglich 75 mg Clopidogrel) behandelt wurde. In der Rivaroxabangruppe hatten sich sowohl eine erhöhte Blutungs- und Thromboemboliegefahr als auch eine höhere Gesamtmortalität gezeigt.

Noch nicht beendet wurde die parallel laufende ATLANTIS-Studie [53], die in einem ähnlichen Design Apixaban untersucht. Aktuelle Zwischenanalysen weisen nach Aussage des Sponsors [54] nicht auf eine erhöhte Ereignisrate im Apixabanarm hin. Somit muss das abschließende Urteil zum Einsatz von DOAC nach TAVI noch abgewartet werden. Momentan ist das optimale Therapieregime unklar, Rivaroxaban sollte jedoch nicht eingesetzt werden.

IDEAL-ICU: Zeitpunkt der Dialyseeinleitung in der Intensivmedizin

Studientelegramm 48-2018-3/3 – In den letzten Jahren wurden zwei kontroverse Studien zum Zeitpunkt der Einleitung einer Nierenersatztherapie bei Patienten mit akuter Nierenschädigung publiziert: Während die Münsteraner ELAIN-Studie [56] einen Vorteil einer sehr raschen Dialyseeinleitung suggerierte, blieb in der französischen AKIKI-Studie [57] eine frühzeitige Dialyseeinleitung ohne prognostischen Vorteil.

Nun wurde die dritte randomisierte Studie zu dieser Fragestellung veröffentlicht: Die IDEAL-ICU-Studie untersuchte Intensivpatienten mit septischem Schock und akuter Nierenschädigung im “Failure”-Stadium der RIFLE-Klassifikation. Bei diesen Patienten wurde entweder innerhalb von 12 oder erst nach 48 Stunden eine Nierenersatztherapie initiiert, sofern die Nierenfunktion sich zwischenzeitlich nicht erholt hatte. Traten in der zweiten Gruppe vor Ablauf der 48 Stunden jedoch Komplikationen auf (Kalium >6,5 mmol/L, pH-Wert <7,15 oder Hypervolämie) wurde umgehend eine Dialysetherapie eingeleitet. Primärer Endpunkt war die Mortalität nach 90 Tagen.

Die Studie wurde nach Einschluss von 488 Patienten vorzeitig beendet, nachdem Zwischenanalysen keinen Benefit einer frühen Dialyseeinleitung erwarten ließen. Die Mortalität betrug bei Abbruch 58% in der Gruppe mit früher und 54% in der Gruppe mit später Dialyseeinleitung (P = 0,38). In letzterer Gruppe konnte bei 38% der Patienten auf die Einleitung einer Nierenersatztherapie verzichtet werden, während 17% eine notfallmäßige Dialyseeinleitung benötigten.

Trotz Unterschieden im Studiendesign steht die IDEAL-ICU-Studie im Einklang mit der AKIKI-Studie und im klaren Widerspruch zur ELAIN-Studie. Die Ergebnisse bestätigen, dass bei Anstieg der Nierenretentionsparameter und/oder einer Oligo-Anurie eine verzögerte Dialyseeinleitung nicht mit einem prognostischen Nachteil verbunden ist, sofern keine Notfallindikationen wie schwere Hyperkaliämie, Hypervolämie oder schwere Azidose bestehen.

Die Studie wurde vom französischen Gesundheitsministerium unterstützt.

Rivaroxaban vs. Warfarin beim Antiphospholipidsyndrom

Studientelegramm 47-2018-1/3Rivaroxaban (Xarelto®) wird zur therapeutischen Antikoagulation nach thromboembolischen Ereignissen wie der tiefen Beinvenenthrombose (TVT) und Lungenarterienembolie eingesetzt. Es zählt zu den neuen oralen Antikoagulantien (NOAKs) und ist ein direkter Faktor-Xa-Inhibitor. Alternativ können die klassischen Vitamin-K-Antagonisten Phenprocoumon (Marcumar®, eher gebräuchlich in Europa) oder Warfarin (Coumadin®, in den USA gebräuchlicher) eingesetzt werden. Ob den thrombotischen Ereignissen ein Antiphospholipidsyndrom (APS) zugrunde liegt, geht in die Therapieentscheidung bisher nicht ein. Bei dieser Autoimmunerkrankung werden Antikörper gegen Proteine der Gerinnungskaskade gebildet, die an Phospholipide gebunden sind. Die Folge ist eine Thrombophilie.

In einer internationalen, randomisierten und kontrollierten Studie wurde bei Patienten mit APS, die aufgrund thrombotischer Ereignisse eine Antikoagulation benötigten, die Sicherheit und Effektivität von Rivaroxaban im Vergleich zu Warfarin untersucht. Rivaroxaban wurde einmal täglich in einer Dosis von 20 mg (bei eingeschränkter Nierenfunktion 15 mg) verabreicht, während Warfarin nach INR mit einem Zielbereich von 2,5 dosiert wurde. Eingeschlossen wurden nur Patienten, bei denen alle drei APS-Antikörper (Lupus Antikoagulans, Anti-Cardiolipin-AK und Anti-β2-Glykoprotein-1-AK) nachweisbar waren und bei denen daher ein stark erhöhtes Thromboembolierisiko vorlag.

Die Studie mit 120 Patienten musste jedoch vorzeitig wieder abgebrochen werden, da es in der Rivaroxaban-Gruppe sowohl zu einem signifikanten Anstieg thrombotischer Ereignisse als auch zu Blutungen kam. Aus der Rivaroxaban-Gruppe erlitten 7 von 59 Patienten entweder einen ischämischen Schlaganfall oder einen Myokardinfarkt. In der Warfarin-Gruppe hingegen trat bei keinem Patienten ein thromboembolisches Ereignis auf. Blutungsereignisse waren bei 4 Patienten unter Rivaroxaban-Therapie und bei 2 Patienten unter Warfarin-Therapie zu verzeichnen.

Die Studienergebnisse zeigen demnach, dass bei Patienten mit APS eine therapeutische Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten zu bevorzugen ist.

FDA warnt vor seltenen Nebenwirkungen von SGLT2-Inhibitoren

Studientelegramm 47-2018-2/3Sodium-dependent glucose transporter 2 (SGLT2)-Inhibitoren haben sich in den letzten Jahren als eine neue Strategie in der Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 etabliert, da sie eine moderate blutzuckersenkende Wirkung mit einem deutlichen kardioprotektiven Effekt kombinieren. Zuletzt hatten wir im Studientelegramm 46-2018-2/3 über die drei großen internationalen Outcome-Studien berichtet. Wenig überraschend ist dabei, dass es aufgrund der glucosurischen Wirkung häufig zu genitalen Infektionen kommt. Selten wurden auch Ketoazidosen beobachtet. Einzelne SGLT2-Inhibitoren wurden zudem mit vermehrten Amputationsraten assoziiert, wobei die Kausalität bisher nicht geklärt ist.

Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde Food and Drug Administration (FDA) warnt nun vor nekrotisierenden Fasziitiden des Perineums (Fournier-Gangrän). Zwischen 2013 und 2018 wurden 12 Fälle einer Fournier-Gangrän bei Patienten unter SGLT2-Inhibitor-Therapie dokumentiert, während in den letzten 30 Jahren insgesamt nur 6 Fälle dieser Gangrän der Leisten- bzw. Skrotalregion mit (anderen) Antidiabetika assoziiert wurden. Eine Unterschätzung der wahren Inzidenz durch Underreporting muss jedoch in beiden Fällen angenommen werden.

Bei allen 12 betroffenen Patienten begann die Symptomatik mehrere Monate nach Beginn der SGLT2-Inhibitor-Therapie. Alle Patienten wurden operiert, teilweise mit ausgeprägten Komplikationen; ein Patient verstarb.
In diesem Zusammenhang muss jedoch darauf hingewiesen werden, dass in den USA in den letzten Jahren 1,7 Millionen Patienten mit SGLT2-Inhibitoren (Canagliflozin, Dapagliflozin, Empagliflozin und Ertugliflozin) behandelt wurden. Selbst bei ausgeprägtem Underreporting profitieren wahrscheinlich viel mehr Patienten von SGLT2-Inhibitoren, als Patienten schwere Nebenwirkungen erleiden.

Dennoch sollte bei Auftreten typischer Symptome, wie erhöhter genitaler Schmerzempfindlichkeit, Rötung, Schwellung oder Fieber, frühzeitig an die Möglichkeit einer Fournier-Gangrän gedacht werden. Auch eine Schulung von Patienten könnte die Früherkennung einer solchen Komplikation verbessern.

Bisphosphonate in der Therapie der Osteopenie

Studientelegramm 47-2018-3/3Bisphosphonate gelten als effektive Standardtherapie in der Behandlung der Osteoporose. Ob auch bei Patienten mit Osteopenie durch die Gabe von Bisphosphonaten ein Benefit erreicht werden kann, war bislang unklar. Allerdings treten in der Postmenopause quantitativ mehr Frakturen bei Patientinnen mit Osteopenie als bei Patientinnen mit Osteoporose auf, so dass eine Prüfung der Effektivität von Bisphosphonaten bei Osteopenie sinnvoll ist.

In einer neuseeländischen Doppelblindstudie wurde nun über sechs Jahre die Wirkung von Bisphosphonaten bei 2.000 Frauen (≥ 65 Jahre) mit Osteopenie (T-Score zwischen −1.0 und −2.5) untersucht. Die Studienteilnehmerinnen wurden randomisiert aufgeteilt in eine Therapiegruppe, die in Abständen von 18 Monaten mit vier 5 mg-Zoledronatinfusionen behandelt wurde, und eine Kontrollgruppe, die stattdessen Kochsalzlösung erhielt. Primärer Endpunkt war die erste nicht-vertebrale oder vertebrale Fragilitätsfraktur.

Dieser Endpunkt trat bei 190 Frauen der Placebogruppe und bei 122 Frauen der Zoledronatgruppe auf (Hazard Ratio 0.63; 95%; Konfidenzintervall 0.50 - 0.79; P<0.001). Um ein Frakturereignis zu verhindern, müssten 15 Frauen mit Bisphosphonaten behandelt werden (Number Needed to Treat). Auch symptomatische Frakturen, eine Minderung der Körpergröße und – erstaunlicherweise – Malignome traten seltener unter Zoledronat auf. Atypische Femurfrakturen oder Osteonekrosen des Kiefers – beides sehr seltene Nebenwirkungen von Bisphosphonaten – wurden in keiner der beiden Gruppen beobachtet.

Zusammenfassend bestätigen diese Ergebnisse die Effektivität von Bisphosphonaten auch in der Behandlung der Osteopenie. Sie sind auch deswegen von besonderer Bedeutung, weil Osteopenie und Osteoporose u.a. in Deutschland unterdiagnostiziert sind und der hier gezeigte Benefit bisher nicht ausgeschöpft wird. Im Studientelegramm 18-2018-3/3 berichteten wir über die SCOOP-Studie, die ein Osteoporose-Screening evaluierte.

Die in der Studie verwendeten Medikamente wurden von Novartis zur Verfügung gestellt.

Ausblick auf den AHA-Kongress 2018: Die Studie DECLARE-TIMI 58 Dapagliflozin

Studientelegramm 46-2018-1/3 – Am 10. November 2018 beginnt in Chicago der Jahreskongress der American Heart Association (AHA) auf dem zahlreiche große kardiovaskuläre Phase-3-Studien vorgestellt werden. Darunter auch die Studie DECLARE-TIMI 58, die als dritte große Outcome-Studie nach der EMPA-REG Outcome- [33]und der CANVAS-Studie [35] die kardiovaskuläre Sicherheit antidiabetischer SGLT-Inhibitoren aufzeigen soll.

EMPA-REG Outcome und CANVAS erregten in den letzten Jahren bekanntermaßen großes Aufsehen, da sie nicht nur eine kardiovaskuläre Unbedenklichkeit der neuen Antidiabetika, sondern sogar eine Reduktion kardiovaskulärer Mortalität gezeigt hatten. So wurde für Empagliflozin (EMPA-REG Outcome) und Canagliflozin (CANVAS) die Senkung des primären kardiovaskulären Endpunkts (als Kombination aus kardiovaskulären Todesfällen, Schlaganfällen und Myokardinfarkten, auf englisch als “MACE” für Major adverse cardiac events bezeichnet) nachgewiesen. Von besonderer Bedeutung war außerdem, dass stationäre Aufnahmen wegen Herzinsuffizienz - die bei nicht-fatalem Verlauf nicht Bestandteil des primären Endpunktes waren - sogar deutlicher als atherosklerotische Ereignisse (d.h. Myokardinfarkt oder Schlaganfälle) reduziert wurden. In Studientelegramm 12-2018-2/3 und Studientelegramm 38-2018-3/3 hatten wir bereits hierüber berichtet.

Die DECLARE-TIMI 58 Studie untersuchte nun in einem placebokontrollierten randomisierten Studiendesign an über 17.000 erwachsenen Typ-2-Diabetikern die kardiovaskulären Effekte von Dapagliflozin. Als Reaktion auf die vorangegangenen Ergebnisse wurde dem primären kardiovaskulären Endpunkt dabei als zweiter primärer Endpunkt die Kombination aus stationärer Aufnahme wegen Herzinsuffizienz und kardiovaskulärem Tod hinzugefügt (sog. myokardialer Endpunkt).

Aus juristischen Gründen erfolgte nun bereits vor dem AHA-Kongress eine Veröffentlichung der Ergebnisse. Interessanterweise konnte hierbei – ähnlich wie bei EMPA-REG Outcome und CANVAS – eine signifikante Reduktion des myokardialen Endpunkts erreicht werden, was einen besonderen Vorteil für Herzinsuffizienz-Patienten nahe legt. Die Anzahl atherosklerotischer Ereignisse hingegen wurde im Gegensatz zu den zwei Vorgängerstudien hier nicht signifikant gesenkt. Bis zur Studienveröffentlichung kann nur spekuliert werden, ob die diskrepanten Ergebnisse der drei SGLT-Inhibitoren auf eine unterschiedliche Wirkung der verschiedenen SGLT-Präparate (z.B. durch eine unterschiedlich starke Affinitäten zu SGLT-1 und SGLT-2) zurückgeführt werden können.

Die DECLARE-TIMI 58 Studie wurde von AstraZeneca und Bristol-Myers Squibb gesponsert.

Ausblick auf den AHA-Kongress 2018: Die VITAL-Studie zur präventiven Vit. D-Substitution

Studientelegramm 46-2018-2/3 – Die Substitution von Vitamin D zur Prophylaxe kardiovaskulärer Erkrankungen gehört zu den am kontroversesten diskutierten Themen in der Inneren Medizin. Während Beobachtungsstudien einen klaren Zusammenhang zwischen Vitamin-D-Spiegeln und kardiovaskulären Ereignissen sahen, fehlt bislang die Bestätigung einer Kausalität. So fokussierten sich randomisierte Studien bisher vor allem auf ossäre Effekte von Vitamin D bzw. bezüglich des kardiovaskulären Effektes auf Auswertungen von sog. „Mendel’schen Randomisierungen“, bei denen Studienteilnehmer aufgrund von Polymorphismen in Vitamin-D-regulierenden Genen unterteilt werden. Hierbei konnte keine Zunahme kardiovaskulärer Ereignisse bei Menschen mit genetisch bedingt niedrigen Plasma-Vitamin-D-Spiegeln festgestellt werden.

Daher werden die Ergebnisse der vor einigen Jahren initiierten randomisierten Studien zu einer Vitamin-D-Substitution mit dem Ziel einer Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse mit Spannung erwartet. Auf dem Jahreskongress der American Heart Association (AHA) wird im November die VITAL-Studie vorgestellt, die bei 25.874 Probanden den kardiovaskulären und onkologischen Benefit der täglichen Einnahme von 2000 IE Vitamin D in der Primärprävention untersucht. In einem zweiten Arm wird zusätzlich der Benefit der Einnahme von Omega-3-Fettsäuren untersucht.

Bereits jetzt wird aber - schon vor Präsentation der Ergebnisse - darauf hingewiesen, dass ein etwaig negatives Ergebnis darauf zurückgeführt werden könnte, dass die Studie in den Vereinigten Staaten von Amerika durchgeführt wurde, wo eine Vitamin-D-Substitution von Lebensmitteln nicht unüblich ist. Daher könnten Probanden mit ausgeprägter Hypovitaminose D unterrepräsentiert sein.

Nach Veröffentlichung der Ergebnisse auf dem AHA-Kongress werden wir ggf. nachberichten.

Rückblick auf den ESC-Kongress 2018: Die 10 Gebote der europäischen antihypertensiven Medizin

Studientelegramm 46-2018-3/3 – Im Studientelegramm 41-2018-2/3 wurden die neuen Leitlinien der European Society of Cardiology (ESC) zur antihypertensiven Medikation vorangekündigt. Inzwischen liegen die Leitlinien als vollständiges Dokument vor, das immerhin 83 Seiten umfasst. Eine Ultrakurzzusammenfassung liefern nun die beiden zentralen Autoren der Leitlinien in Form von 10 prägnanten Empfehlungen (“Ten commandments”).

Hierin betonen die Leitlinienautoren unter anderem die Bedeutung nicht-pharmakologischer Maßnahmen zur Blutdrucksenkung und bei Notwendigkeit einer pharmakologischen Therapie den frühzeitigen Einsatz von antihypertensiven Kombinationstherapien anstelle einer Monotherapie. Weiterhin erfolgt anstelle der ehemaligen Gleichrangigkeit verschiedener Wirkstoffklassen nun die klare Empfehlung, initial eine Kombination aus ACE Hemmer oder Angiotensinrezeptor-Inhibitoren mit einem Calciumkanalblocker oder einem Thiazid(-ähnlichem) Diuretikum einzusetzen.

Bei Notwendigkeit einer Dreifachtherapie sollten ACE-Hemmer oder Angiotensinrezeptor-Inhibitoren mit einem Calciumantagonisten und einem Thiazid(-ähnlichem) Diuretikum kombiniert werden.

Betablocker sollten insb. dann eingesetzt werden, wenn spezifische Komorbiditäten bestehen (z.B. eine bekannte koronare Herzerkrankung, Patienten mit stattgehabtem Myokardinfakt, Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion oder mit Notwendigkeit einer Herzfrequenzkontrolle).

Die AMBOSS-Redaktion wertet die Leitlinie derzeit aus und wird die praxisrelevanten Änderungen in gewohnter Weise einarbeiten.

Unhappy Triad”: Aus für ASS in der Primärprophylaxe?

Studientelegramm 45-2018-1/3 – Auf dem kürzlich abgehaltenen ESC-Kongress in München wurden die ernüchternden Ergebnisse der ARRIVE- und ASCEND-Studien [64] [65] zum Einsatz von ASS in der Primärprophylaxe kardiovaskulärer Erkrankungen vorgestellt (siehe hierzu auch: Studientelegramm 42-2018-3/3). Keinen Monat später folgte nun die Vorveröffentlichung einer weiteren Studie zur Primärprophylaxe mit ASS: Die in australischer und U.S.-amerikanischer Zusammenarbeit durchgeführte ASPREE-Studie.
Als für Primärpräventionsstudien untypischer kombinierter Endpunkt wurde das “Disability-Free Survival” gewählt, definiert als Überleben ohne Demenz oder persistierende körperliche Behinderung. Eingeschlossen wurden körperlich und geistig fitte Menschen, die bei Studieneinschluss mind. 70 Jahre alt waren (bzw. im U.S.-amerikanischen Kollektiv mind. 65 Jahre bei Studienpatienten mit hispanischer oder afroamerikanischer Ethnizität). Es erfolgte eine Randomisierung in Placebo- und Therapiegruppe (letztere mit täglicher Einnahme von 100 mg ASS). Die Studie wurde nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 4,7 Jahren vorzeitig beendet, da Zwischenanalysen zeigten, dass auch bei Fortsetzung kein signifikanter Benefit von ASS erreicht werden würde.
Insgesamt zeigte ASS keinen Vorteil für den primären Endpunkt des “Disability-Free Survival” (21,5 Ereignisse pro 1.000 Personenjahre bei ASS vs. 21,2 Ereignisse pro 1.000 Personenjahre bei Placebo). Während die Anzahl schwerer Blutungen in der ASS-Gruppe erwartungsgemäß höher war, überraschte die ebenfalls höhere Gesamtsterblichkeit, die als sekundärer Endpunkt analysiert wurde (12,7 Todesfälle pro 1.000 Personenjahre bei ASS vs. 11,1 Todesfälle pro 1.000 Personenjahre bei Placebo). Eine Subanalyse, die separat im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurde, führte dies v.a. auf eine erstaunlicherweise höhere Rate onkologischer Todesfälle in der ASS-Gruppe zurück.
Somit widerlegten ARRIVE, ASCEND und ASPREE gemeinsam die Hypothese des Benefits einer primärprophylaktischen ASS-Einnahme. Vielmehr sollte die Primärprophylaxe kardiovaskulärer Ereignisse die Behandlung einer etwaigen Hypercholesterinämie, eine suffiziente Blutdruckkontrolle, Nikotinkarenz und regelmäßige körperliche Aktivität in den Fokus stellen.
Die ASPREE-Studie wurde durch öffentliche Förderprogramme finanziert; Bayer stellte ASS zur Verfügung.

Zytostatika-freie Therapiealternative des follikulären Lymphoms

Studientelegramm 45-2018-2/3 – Das follikuläre Lymphom ist das häufigste indolente Lymphom. Es entsteht durch maligne transformierte B-Zellen und macht etwa 20‒35 % aller neu diagnostizierten Non-Hodgkin-Lymphome aus. Die Erkrankung, deren Häufigkeitsgipfel bei 60‒65 Jahren liegt, zeichnet sich durch eine typischerweise sehr langsam progrediente Lymphknotenschwellung aus. Der Großteil der Fälle wird in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert, in dem keine Heilung mehr möglich ist. Sofern keine weiteren Symptome vorliegen, ist die Therapie der Wahl daher eine “Watch and Wait”-Strategie. Bei Fortschreiten der Erkrankung wird standardmäßig eine Therapie mit einem CD20-Antikörper (Rituximab) in Kombination mit einer Chemotherapie (Bendamustin oder CHOP) eingesetzt.
In einer großen Phase-3-Studie wurde nun untersucht, ob die Kombination aus dem CD20-Antikörper Rituximab und dem Immunmodulator Lenalidomid (Abkömmling des Thalidomid) der Standardtherapie, die nebenwirkungsreiche klassische Zytostatika beinhaltet, unterlegen ist. Hierfür wurden 1.030 Patienten randomisiert in zwei Gruppen aufgeteilt und erhielten entweder Rituximab + Lenalidomid oder Rituximab + Chemotherapie (CHOP/Bendamustin/CVP) sowie jeweils eine Erhaltungstherapie mit Rituximab.
Die Studienergebnisse zeigten keine signifikanten Unterschiede bezüglich der primären Endpunkte (komplette Remission nach 120 Wochen und progressionsfreies Überleben in drei Jahren Nachbeobachtung) zwischen der Kombination aus Rituximab + Lenalidomid und dem Chemotherapieregime. Hinsichtlich der Nebenwirkungen traten bei der Behandlung mit Rituximab + Lenalidomid im Vergleich zur Standardtherapie weniger Aplasien, allerdings deutlich mehr schwere Hautreaktionen auf.
Die Kombination aus Rituximab + Lenalidomid stellt damit eine sehr wirksame Alternative zur Chemotherapie beim follikulären Lymphom dar.
Die Studie wurde von Celgene and LYSARC gesponsert.

ANCA-assoziierte VaskulitisRituximab “On Demand”

Studientelegramm 45-2018-3/3 – In der Therapie der ANCA-assoziierten Vaskulitis wird insb. bei schwerer Verlaufsform zwischen einer initialen Therapie zur Remissionsinduktion (meist mit Cyclophosphamid oder Rituximab, jeweils kombiniert mit Steroiden) und einer Erhaltungstherapie zur Stabilisierung der Remission unterschieden.
Für diesen zweiten Therapieabschnitt hatte sich in der IMPROVE-Studie Azathioprin gegenüber Mycophenolatmofetil überlegen gezeigt. In der MAINRITSAN-Studie zeigte sich Rituximab wiederum gegenüber Azathioprin überlegen. Bei Letzterer erfolgte die Rituximabgabe zu festen Zeitpunkten (Tag 0 und 14 sowie 6., 12. und 18. Monat nach Studienbeginn).
Nun verglich die französische Studiengruppe, die bereits MAINRITSAN publizierte, in der randomisierten MAINRITSAN2-Studie mit 162 Patienten dieses feste Rituximab-Infusionsschema mit einem bedarfsabhängigen Schema.
Zu Studienbeginn erhielten alle Studienteilnehmer Rituximab. Danach erfolgte die Infusion in der Kontrollgruppe nach dem festen, oben genannten MAINRITSAN-Schema. In der anderen Gruppe wurden dagegen regelmäßig CD19+-B-Zellen und ANCA im Blut kontrolliert; eine Rituximabgabe erfolgte nur dann, wenn nach der ersten Rituximabgabe erneut CD19+-B-Zellen in der peripheren Zirkulation nachweisbar waren oder wenn es zu einem Anstieg der ANCA-Titer kam. Hierdurch gelang eine deutliche Einsparung der Gesamtdosis, ohne dass es zu einem höheren Rezidivrisiko kam. Für den klinischen Alltag limitierend ist, dass die Bestimmung von B-Zellen nicht ubiquitär verfügbar ist.
Die Studie wurde vom französischen Gesundheitsministerium und der Assistance Publique–Hôpitaux de Paris unterstützt und gesponsert. Hoffmann-La Roche stellte Rituximab zur Verfügung.

  • Titel der Studie: Comparison of individually tailored versus fixed-schedule rituximab regimen to maintain ANCA-associated vasculitis remission: results of a multicentre, randomised controlled, phase III trial (MAINRITSAN2) [68]
  • Autoren: Charles et al.
  • Journal: Annals of the Rheumatic Diseases
  • AMBOSS-Inhalte: Vaskulitiden | Granulomatose mit Polyangitis - Remissionsinduktion | ANCA

Bluthochdrucktherapie in der Schwangerschaft

Studientelegramm 44-2018-1/3 – Es existiert bisher wenig Evidenz zur Behandlung der arteriellen Hypertonie bei schwangeren Frauen, die in Form einer vorbestehenden Hypertonie, Gestationshypertonie oder Präeklampsie auftreten kann. Auf dem Kongress der European Society of Cardiology (ESC) in München wurden nun neue Leitlinien zu kardiovaskulären Erkrankungen bei Schwangeren vorgestellt. Diese befassen sich auch mit der Bluthochdrucktherapie und betonen die geringe Evidenzlage.

Der Beginn einer antihypertensiven Therapie bei Schwangeren wird hier ab persistierenden Blutdruckwerten von ≥150/95 mmHg empfohlen. Bei Vorliegen einer Gestationshypertonie oder vorbestehender Hypertonie mit neu aufgetretener Proteinurie (sog. Pfropfeklampsie) oder Hypertonie mit subklinischem Organschaden bzw. Symptomen sollte bereits bei Werten >140/90 mmHg behandelt werden. Als Medikamente werden Methyldopa, Betablocker (insb. Labetalol, nicht jedoch Atenolol) und Calciumantagonisten (insb. Nifedipin) empfohlen. Hierbei werden jedoch Betablocker im Vergleich zu Calciumantagonisten als möglicherweise weniger effektiv diskutiert. Da zudem Nebenwirkungen wie fetale Bradykardie, Wachstumsretardierung und Hypoglykämie drohen, sollten Betablocker vorsichtig eingesetzt werden.

ACE-Hemmer, AT1-Rezeptorblocker und direkte Renin-Inhibitoren bleiben wegen der Gefahr eines schlechten fetalen und neonatalen Outcomes kontraindiziert. Aufgrund des verminderten Plasmavolumens bei Präeklampsie sollten auch Diuretika möglichst vermieden werden; bei Oligurie kann niedrigdosiertes Furosemid einsetzt werden. Zur Prävention der Eklampsie kann i.v.-Magnesiumsulfat dienen. Allerdings sollte dieses wegen der Gefahr einer Hypotension nicht mit Calciumkanalblockern kombiniert werden.

Zulassung von Caplacizumab bei Thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura

Studientelegramm 44-2018-2/3 – Die thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) ist eine seltene und lebensbedrohliche Erkrankung, die sich insbesondere durch Thrombozytopenie und mikroangiopathische hämolytische Anämie manifestiert. Häufig treten auch neurologische Symptome hinzu. Ursache ist eine angeborene oder erworbene reduzierte Aktivität der Proteinase ADAMTS 13, welche physiologischerweise die Multimere des von-Willebrand-Faktors (vWF) abbaut. Da die erworbene TTP meist durch Bildung von Autoantikörpern gegen ADAMTS 13 verursacht wird, fußt die bisherige Therapie auf einer Kombination aus Plasmapherese (hierbei werden vWF-Multimere und Antikörper entfernt und unter Einsatz von Fresh Frozen Plasma (FFP) neues ADAMTS 13 zugeführt) und Immunsuppression.

Die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) hat nun vor wenigen Wochen mit Caplacizumab (Cablivi®) erstmals ein spezifisches Pharmakon zugelassen: Indem es an die vWF-Multimere bindet, verhindert es deren Interaktion mit Thrombozyten.

In der vom Hersteller gesponserten TITAN-Studie bewirkte der Einsatz von Caplacizumab ergänzend zu Plasmapherese und Immunsuppression einen beschleunigten Anstieg der Thrombozyten und ermöglichte eine Reduktion der Plasmapheresen. Nachteilig zeigten sich im Vergleich mit der Placebo-Gruppe eine erhöhte Zahl an Rezidiven sowie mehr Blutungskomplikationen. Hierzu sei gesagt, dass die Studie bereits 2010 initiiert wurde, als man - im Gegensatz zu heute - nur selten Rituximab als Immunsuppressivum einsetzte. Wegen mangelnder Rekrutierung musste die Studie vorzeitig beendet werden. Die Publikation der größeren HERCULES-Studie wird im November im New England Journal of Medicine erwartet.

Trotz Marktzulassung in Europa sind die (vermutlich hohen) Kosten von Caplacizumab noch nicht bekannt.

  • Titel der Studie: Caplacizumab for Acquired Thrombotic Thrombocytopenic Purpura (TITAN-Studie) [70]
  • Autoren: Peyvandi et al.
  • Journal: New Engl Journal of Medicine (NEJM)
  • AMBOSS-Inhalte: TTP | vWF | Thrombozytopenien

Theorie und Praxis bei der Verordnung von Benzodiazepinen für geriatrische Patienten

Studientelegramm 44-2018-3/3Benzodiazepine werden trotz zahlreicher Hinweise auf potentielle Risiken weiterhin häufig verordnet. Obwohl entsprechende Leitlinienempfehlungen allenfalls eine kurzzeitige Therapie anraten, werden Benzodiazepine nach initialer Verschreibung häufig mittel- und langfristig weiter verordnet.

In einer Studie aus Pennsylvania wurden nun 576 ältere Patienten untersucht, bei denen zwischen 2008 und 2016 Benzodiazepine neu verordnet wurden. Es zeigte sich, dass bei immerhin 152 dieser 576 Patienten (26,4%) die Neuverordnung zu einer Langzeitanwendung geführt hatte. Insb. Schlafstörungen erwiesen sich als Risikofaktor für eine Dauermedikation mit Benzodiazepinen. Bei Patienten mit (standardisiert erfassten) Depressionen oder einer Angstsymptomatik konnte jedoch keine Assoziation zu einer häufigeren Langzeitanwendung dieser Medikamente nachgewiesen werden.

Diese Untersuchungsergebnisse stehen im Einklang zu früheren Studien und sollten insb. eine Warnung für Neuverordner im Krankenhaus sein. Das Ausschleichen von Benzodiazepinen sollte möglichst noch im stationären Setting erfolgen oder im Entlassbrief explizit empfohlen werden, um Dauerverordnungen und einer potentiellen Abhängigkeitsentwicklung vorzubeugen.

Therapie des sekundären Hyperparathyreoidismus: Neue Medikamente, aber alte Fragen

Studientelegramm 43-2018-1/3 – Anders als etwa in der Kardiologie oder der Diabetologie werden in der Nephrologie weiterhin Medikamente zugelassen, für die noch keine Daten großer randomisierter Outcome-Studien vorliegen. Dies betrifft z.B. Patienten mit fortgeschrittener chronischer Nierenerkrankung, bei denen typischerweise assoziierte Probleme wie Hyperphosphatämie, Hypovitaminose D und sekundärer Hyperparathyreoidismus medikamentös unter hohen Therapiekosten behandelt werden, ohne dass für eine einzelne der Maßnahmen ein kardiovaskulärer Benefit nachgewiesen wurde.

Dies gilt auch für Cinacalcet (Mimpara®), welches bei sekundärem Hyperparathyreoidismus als Calcimimetikum nachweisbar die Parathormonspiegel senkt und infolgedessen für Dialysepatienten zugelassen wurde. In der EVOLVE-Studie [23] erreichte das Medikament jedoch weder eine signifikante Reduktion der Gesamtsterblichkeit noch der kardiovaskulären Ereignisse der Patienten. Kurz vor Ablauf des Patentschutzes von Cinacalcet wurde ein intravenöser Parathormonsenker namens Etelcalcetid desselben Herstellers zugelassen. Außerdem wurde in Japan nun Evocalcet als weiteres orales Calcimimetikum entwickelt.

In einer randomisierten Studie bei Dialysepatienten berichten Fukagawa et al. nun, dass Evocalcet bezüglich der Senkung von Parathormon ähnlich effektiv ist wie Cinacalcet, allerdings seltener die unter Cinacalcet häufigen gastrointestinalen Nebenwirkungen hervorruft. Für Etelcalcetid zeigte sich in einer vorher erschienenen randomisierten Studie von Block et al. [72] kein Benefit bezüglich gastrointestinaler Nebenwirkungen im Vergleich zu Cinacalcet.

Es bleibt fraglich, ob die hochpreisigen Medikamente abgesehen von Surrogatparametern wie Parathormonspiegeln auch klinische Outcomes senken, insb. die kardiovaskuläre Mortalität von Dialysepatienten. Große Outcome-Studien sind unseres Wissens nach nicht geplant.

Die Studien von Fukagawa und Block sowie auch die EVOLVE-Studie wurden von der Pharmaindustrie gesponsert.

Aufklärung von Phase-1-Studienprobanden: Denn sie wissen nicht, was sie tun

Studientelegramm 43-2018-2/3Phase-1-Studien dienen hauptsächlich dazu, pharmakokinetische Eigenschaften sowie die Verträglichkeit des Medikaments im menschlichen Organismus zu testen, während die Überprüfung der Wirksamkeit erst in späteren Studien erfolgt. Dennoch nehmen viele Patienten mit fortgeschrittenem Tumorleiden an Phase-1-Studien teil, in der Hoffnung eine wirksame neue Therapie zu erhalten. Um Patienten vor einer Studienteilnahme vor solch falschen Erwartungen zu schützen, ist eine Einwilligung der Probanden nach ausführlicher Aufklärung vorgeschrieben. Hierin muss der Patient in vollem Umfang über seine Erkrankung, das zu testende Medikament und den Zweck der Phase-1-Studie informiert werden. Grundlage hierfür sind wie bei jeder Aufklärung ausreichend vorhandene geistige Fähigkeiten.

Um zu testen, inwieweit Patienten adäquat aufgeklärt werden, rekrutierten Hlubocky und Mitarbeiter 118 Patienten mit fortgeschrittenem Tumorleiden, die zum Zeitpunkt der Betrachtung an einer Phase-1-Studie teilnahmen. Diese wurden befragt, ob sie den Zweck der Medikamentenstudie verstanden. Des Weiteren wurden die geistigen Fähigkeiten der Probanden mithilfe neuropsychologischer Tests untersucht, wobei verschiedene kognitive Leistungsbereiche wie Gedächtnis, Verständnis, Aufmerksamkeit und Sprache geprüft wurden.

Es zeigte sich, dass lediglich 45% der untersuchten Patienten den Zweck ihrer Studie kannten und sich an das Aufklärungsgespräch durch den behandelnden Arzt erinnerten. Jüngere Patienten (<60 Jahre) und Patienten, die in den Testkategorien Gedächtnis und Aufmerksamkeit gut abschnitten, hatten die größte Wahrscheinlichkeit, die Zielsetzung der Studie zu verstehen.

Die Ergebnisse verdeutlichen, wie unzureichend die bisherige Aufklärungspraxis ist und legen nahe, dass insb. bei älteren Patienten vor Studieneinschluss eine neurokognitive Testung sinnvoll sein kann.

ATTRACTive neue Behandlungsmöglichkeit für die kardiale Amyloidose?

Studientelegramm 43-2018-3/3 – Die Transthyretin-Amyloidose (ATTR) führt durch Ablagerung von fehlgefaltetem Transthyretin in Form von Fibrillen u.a. im Herz zu einer restriktiven Kardiomyopathie mit schwerer, rasch progredienter Herzinsuffizienz. Diese relativ seltene Erkrankung wird durch neue diagnostische Algorithmen (moderne Echokardiographie inkl. Strain-Analyse, Kardio-MRT und Technetium-Szintigraphie) mittlerweile häufiger erkannt. Sie liegt Schätzungen zufolge bei 13% aller Patienten mit HFpEF (Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion), 16% aller TAVI-Patienten sowie 5% aller Patienten mit vermuteter hypertropher Kardiomyopathie vor. Bisherige Behandlungsmöglichkeiten sind sehr limitiert (rein symptomatische Therapie, “Best Supportive Care”), wodurch das mediane Überleben nach Diagnosestellung bei 2,5 Jahren liegt. Nur in seltenen Fällen wird eine Transplantation des Herzens oder der Leber, in der das Transthyretin gebildet wird, durchgeführt.

Im Studientelegramm 35-2018-2/3 wurde bereits das Medikament Patisiran thematisiert, das die hepatische Synthese von Transthyretin verhindert und in einer Phase-3-Studie eine klinische Besserung bei Amyloidosepatienten mit Polyneuropathie bewirken konnte.

Die Substanz Tafamidis, die in Deutschland bisher nur zur Behandlung der Amyloidose-induzierten Polyneuropathie zugelassen ist, stabilisiert sowohl mutiertes als auch Wildtyp-Transthyretin und verhindert die Amyloidbildung. In der internationalen (Europa, Nordamerika, Brasilien) ATTR-ACT Studie wurde nun auch die Wirksamkeit von Tafamidis bei kardialer Amyloidose untersucht. Dazu erfolgte eine Randomisierung von 441 Patienten mit ATTR-Amyloidose und vorausgegangener Hospitalisierung wegen einer Herzinsuffizienz in zwei Gruppen. Die 264 Patienten der Behandlungsgruppe wurden mit 20 bzw. 80 mg Tafamidis täglich über 30 Monate behandelt, während die 177 Patienten der Kontrollgruppe ein Placebo erhielten. Der primäre Endpunkt (Gesamtsterblichkeit oder Hospitalisierung aus kardiovaskulärem Grund) wurde durch die Finkelstein-Schoenfeld-Methode verglichen, die durch paarweise Analyse trotz der geringen Fallzahl eine ausreichende Power zum Vergleich der Gesamtsterblichkeit bietet. Die Behandlung mit Tafamidis führte zu einer 30%igen Reduktion der Gesamtsterblichkeit sowie einer 33%igen Reduktion der Krankenhausaufnahmen.

Nachdem bisher lediglich nicht-randomisierte Daten aus kleinen Fallserien einen gewissen Effekt von dem in grünem Tee enthaltenen Epigallocatechingallat (EGCG) gezeigt hatten, ist nun mit Tafamidis erstmals eine Therapieoption für die relativ schwer betroffene Patientengruppe mit kardialer Amyloidose aufgezeigt worden. Die Zulassung für diesen Zweck kann in Deutschland leider nicht in einem beschleunigten Verfahren erwartet werden, da Tafamidis bereits zur Behandlung von Amyloidosepatienten mit Polyneuropathie zugelassen ist. Es ist daher noch nicht abzusehen, wann und zu welchem Preis diese Therapiemöglichkeit der kardialen ATTR-Amyloidose zur Verfügung stehen wird (bisher 6-stellige Jahrestherapiekosten).

Die Studie wurde von Pfizer gesponsert.

ESC I: Mitralklappeninsuffizienz: Mageres Outcome für minimal-invasive Verfahren

Studientelegramm 42-2018-1/3 – Die Anzahl minimal-invasiver Herzklappeninterventionen ist in den letzten Jahren massiv gestiegen. Während die ESC-Leitlinien bei schwerer Aortenklappenstenose zumindest im Kollektiv symptomatischer Patienten mit hohem OP-Risiko eine Indikation zur minimal-invasiven Intervention (TAVI) sehen, war die Datenlage bezüglich perkutaner Therapien bei Mitralklappeninsuffizienz bisher gering.

Die MITRA-FR Studie randomisierte nun jeweils 152 Patienten mit schwerer sekundärer Mitralklappeninsuffizienz und einer Herzinsuffizienz mit verminderter linksventrikulärer Ejektionsfraktion (15–40%) in eine Interventionsgruppe (medikamentöse Therapie und perkutane Mitralklappensanierung) sowie eine Kontrollgruppe (rein medikamentöses Therapieregime). Der primäre Endpunkt setzte sich aus Todesfällen jedweder Genese und ungeplanten Krankenhausaufnahmen wegen Herzinsuffizienz innerhalb von 12 Monaten zusammen.

Dieser Endpunkt trat bei 54,6% der Patienten in der Interventionsgruppe und bei 51,3% der Patienten in der Kontrollgruppe auf (Odds Ratio 1,16; 95% KI, 0.73–1.84; P = 0.53). Sowohl die Gesamtsterblichkeit als auch die Zahl ungeplanter Krankenhausaufnahmen waren in der Interventionsgruppe tendenziell (aber nicht signifikant) häufiger. Auch echokardiographisch zeigten sich eher enttäuschende Ergebnisse, da bei zahlreichen Patienten nach dem Eingriff deutliche Klappeninsuffizienzen verblieben.

Diese Studie unterstreicht, dass ähnlich wie in der Pharmakotherapie auch beim Einsatz interventioneller Maßnahmen der Nachweis eines Benefits in randomisierten Studien erbracht werden muss. Dies gelang MITRA-FR nicht – zumindest bei sekundärer Mitralklappeninsuffizienz und symptomatischer Herzinsuffizienz mit verminderter Ejektionsfraktion.
Die Studie wurde von Abbott Vascular unterstützt, einem Hersteller minimal-invasiver Medizingeräte.

ESC II: Prognoseverbesserung durch Rivaroxaban bei Herzinsuffizienz?

Studientelegramm 42-2018-2/3 – Nach ihrem Siegeszug in der Therapie des nicht-valvulären Vorhofflimmerns und thromboembolischer Erkrankungen werden nun weitere Einsatzmöglichkeiten von direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) gesucht. So konnte in Studien gezeigt werden, dass niedrig dosiertes Rivaroxaban in Kombination mit Thrombozytenaggregationshemmern bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom (ATLAS ACS 2 - TIMI 51) oder stabiler koronarer Herzerkrankung (COMPASS) das Risiko atherosklerotischer kardiovaskulärer Ereignisse reduziert. Die COMMANDER-HF-Studie untersuchte nun, ob Rivaroxaban in niedriger Dosierung auch bei Patienten mit Herzinsuffizienz und reduzierter Ejektionsfraktion, jedoch ohne Vorhofflimmern, von prognostischem Vorteil ist. In der Vergangenheit hatten sich Vitamin-K-Antagonisten hier nicht als vorteilhaft erwiesen.

In der aktuellen, randomisierten Doppelblindstudie erhielten nun 5.022 Patienten (zumeist zusätzlich zu Thrombozytenaggregationshemmern und zur etablierten Herzinsuffizienztherapie) zweimal täglich 2,5 mg Rivaroxaban bzw. Placebo. Das Auftreten von Todesfällen, Myokardinfarkten oder Schlaganfällen wurde als kombinierter primärer Endpunkt definiert. Nach einem mittleren Follow-Up von 21 Monaten trat der kombinierte primäre Endpunkt bei 626 von 2.507 (25 %) Patienten der Rivaroxabangruppe sowie bei 658 von 2.515 Patienten der Placebogruppe (26,2 %) auf (Hazard Ratio, 0,94; 95% Konfidenzintervall 0,84—1,05; P = 0,27).

Schlaganfälle kamen unter Rivaroxabantherapie seltener vor. Außerdem unterschied sich der primäre Sicherheitsendpunkt, der Blutungen mit Todesfolge oder der Folge permanenter neurologischer Schäden umfasste, nicht signifikant zwischen beiden Gruppen. Wird jedoch das Auftreten von schweren Blutungen gemäß der ISTH-Kriterien (International Society on Thrombosis and Haemostasis) betrachtet, zeigte sich aufgrund eines häufigeren Hämoglobinabfalls von mind. 2 g/dL in der Rivaroxabangruppe ein höheres Risiko.

Insgesamt konnte durch die Rivaroxabangabe bei Patienten mit Herzinsuffizienz und reduzierter Ejektionsfraktion also keine statistisch signifikante Risikoreduktion in Bezug auf Todesfälle, Herzinfarkte oder Schlaganfälle erreicht werden. Somit sind auch DOAK keine Panacea, sondern bedürfen einer klaren Indikation wie nicht-valvulärem Vorhofflimmern oder thromboembolischen Erkrankungen. Zuvor waren auch schon Studien zur Indikationserweiterung von DOAK bezüglich einer Anwendung nach mechanischem Klappenersatz oder bei embolischen Schlaganfällen unklarer Ursache gescheitert.

Die Studie wurde von Janssen Research and Development gesponsert.

ESC III: Risiko/Nutzen-Bilanz der primärprophylaktischen ASS-Gabe bei Diabetikern

Studientelegramm 42-2018-3/3 – Der Benefit der Thrombozytenaggregationshemmung bei manifesten atherosklerotischen Gefäßerkrankungen ist unstrittig. Ob Patienten bereits von einer primärprophylaktischen Medikation mit Thrombozytenaggregationshemmern profitieren ist jedoch unklar. Mehrere Studien sahen diesbezüglich in den letzten Jahren auch bei Menschen mit erhöhtem kardiovaskulären Risikoprofil keinen eindeutigen Benefit.

In der randomisiert kontrollierten ASCEND-Studie wurden nun Patienten mit Diabetes mellitus ohne manifeste kardiovaskuläre Erkrankung in eine Therapiegruppe, die täglich 100 mg ASS erhielt, und eine Placebogruppe aufgeteilt. Als kombinierter primärer Effektivitätsendpunkt galt dabei ein schweres vaskuläres Ereignis (z.B. Myokardinfarkt, Schlaganfall, TIA oder vaskuläre Todesfälle) unter Ausschluss intrakranieller Blutungen. Der primäre Sicherheitsendpunkt war eine erste schwere Blutung (z.B. intrakranielle Blutung, eine visusgefährdende Blutung des Auges, gastrointestinale Blutungen oder andere schwere Blutungen). Außerdem wurde die Inzidenz gastrointestinaler oder anderweitiger Malignome in beiden Gruppen erhoben. Die 15.480 Studienteilnehmer wurden im Durchschnitt über 7,4 Jahre beobachtet.

Während schwere vaskuläre Ereignisse unter ASS seltener auftraten (ASS: 8,5% vs. Placebo 9,6%; Rate Ratio 0.88; 95% KI 0.79–0.97; P = 0.01), waren schwere Blutungen häufiger (ASS 4,1% vs. Placebo 3,2 %; Rate Ratio 1.29; 95% KI 1.09–1.52; P = 0.003). Letzteres ging insb. auf vermehrte gastrointestinale und extrakranielle Blutungen zurück. Die Inzidenz von Malignomen als sekundärer Endpunkt unterschied sich trotz des häufig propagierten tumorprotektiven Effekts von ASS nicht von der Inzidenz der Placebogruppe. Eine weitere Nachbeobachtung hinsichtlich dieses Endpunkts läuft derzeit noch.

Zusammenfassend wird in der Primärprävention kardiovaskulärer Erkrankungen bei Diabetikern der Benefit von ASS durch ein erhöhtes Blutungsrisiko konterkariert. Daher ergibt sich in diesem Kollektiv keine Indikation zur primärprophylaktischen ASS-Gabe.

Die eingesetzten Medikamente wurden von Pharmafirmen kostenlos bereitgestellt (ASS durch Bayer, das Placebo durch Solvay, Abbott, and Mylan).

Under Pressure – Adrenalin bei Reanimationen?

Studientelegramm 41-2018-1/3 – Für den Einsatz von Katecholaminen im Rahmen von Reanimationen bzw. des Advanced Life Support liegen überraschenderweise kaum randomisierte Studien vor. In der kürzlich veröffentlichten randomisierten Doppelblindstudie PARAMEDIC2 aus dem Vereinigten Königreich erhielten 8.014 Patienten mit Herzstillstand außerhalb eines Krankenhauses neben Standardmaßnahmen (gemäß European Resuscitation Council Guidelines) entweder Adrenalin (4.015 Patienten) oder ein Placebo (3.999 Patienten).
Primärer Endpunkt war die Überlebensrate nach 30 Tagen. Sekundäre Endpunkte umfassten u.a. das Überleben bis zur stationären Entlassung ohne höhergradige neurologische Residuen (0–3 Punkte auf der modifizierten Rankin-Skala).

Nach Gabe von Adrenalin konnten im Vergleich zur Placebogruppe häufiger ein Wiedereinsetzen der Spontanzirkulation erzielt sowie mehr Patienten in ein Krankenhaus verlegt werden. Auch bezüglich des primären Endpunktes zeigte sich ein Vorteil der Adrenalingabe: 130 Patienten der Adrenalingruppe (3,2 %) – gegenüber 94 Patienten (2,4 %) der Placebogruppe – überlebten mindestens 30 Tage (Odds Ratio 1,39; 95 % Konfidenzintervall 1,06–1,82; P = 0.02).

Die Zahl der Patienten ohne höhergradige neurologische Schädigung unterschied sich jedoch nicht signifikant (87 [2,2 %] Patienten in der Adrenalingruppe vs. 74 [1,9 %] in der Placebogruppe; Odds Ratio 1,18; 95 % Konfidenzintervall 0,86–1,61).

Erstaunlicherweise wiesen mehr Überlebende in der Adrenalingruppe eine schwere neurologische Schädigung auf als in der der Placebogruppe (4–5 auf der modifizierten Rankin-Skala; 39 von 126 Überlebenden [31,0 %] in der Adrenalingruppe vs. 16 von 90 Überlebenden [17,8 %] in der Placebogruppe).

Somit muss der langjährige akzeptierte Einsatz von Katecholaminen in Reanimationssituationen kritisch hinterfragt werden. Die negativen neurologischen Effekte der Katecholamine könnten durch Stimulierung thrombozytärer α-Rezeptoren mit Störungen der zerebralen Mikrozirkulation erklärt werden.

Bluthochdruck-Leitlinien 2018 – North Atlantic Treatment Opposition?

Studientelegramm 41-2018-2/3 – Am 25. August werden beim Jahreskongress der European Society of Cardiology in München die neuen Europäischen Leitlinien für Bluthochdruck vorgestellt. Nachdem die US-Amerikanischen Leitlinien im Vorjahr durch Senkung des physiologischen Blutdruckgrenzwerts von <140/90 mmHg auf <130/80 mmHg eine Neudefinition der arteriellen Hypertonie formulierten und so die Anzahl der Bluthochdruckpatienten alleine in den USA um 31 Millionen erhöhten, wird die europäische Antwort gespannt erwartet. Allerdings wurden bereits im Juni beim Jahreskongress der European Society of Hypertension Grundzüge der neuen Empfehlungen vorgestellt und von Prof. Düsing und Prof. Middeke im Deutschen Ärzteblatt zusammengefasst.

Von größter Bedeutung ist, dass in Europa keine Änderung der Blutdruckgrenzen erfolgen wird - somit besitzt die wohl häufigste internistische Erkrankung der Welt nun auf den beiden Atlantikseiten unterschiedliche Definitionen. Gesenkt werden allerdings die therapeutischen Zielwerte insb. für Risikopatienten. Außerdem rückt der Einsatz von antihypertensiven Kombinationspräparaten noch stärker in den Vordergrund. Betont wird auch die präferierte Behandlung mit Spironolacton bei therapieresistenter Hypertonie. Der Einsatz der renalen Sympathikusablation sollte hingegen zunächst durch Studien weiter untersucht werden.

Nach Veröffentlichung der Empfehlungen im European Heart Journal wird das Studientelegramm erneut berichten.

Direktentlassung von Intensivstation – Eine kanadische Outcome-Analyse

Studientelegramm 41-2018-3/3 – In aller Regel erfolgt in Deutschland nach einem Intensivaufenthalt vor der Entlassung nach Hause die Verlegung auf eine Normalstation. Es stellt sich dabei die Frage, ob eine direkte Entlassung ins häusliche Umfeld ebenso möglich ist.

Daher wurden in einer retrospektiven kanadischen Kohortenstudie die Auswirkungen einer direkten Entlassung im Vergleich zu einer Weiterbehandlung auf einer Normalstation untersucht. Im Vergleich zu Deutschland wird in Kanada häufiger eine Direktentlassung durchgeführt. Den primären Endpunkt stellte dabei die Rate stationärer Wiederaufnahmen innerhalb von 30 Tagen dar. Eine erneute Behandlung in der Notaufnahme innerhalb von 30 Tagen nach Entlassung oder Todesfälle innerhalb eines Jahres wurden als sekundäre Endpunkte untersucht. Eine Randomisierung erfolgte aufgrund des retrospektiven Studiendesigns nicht, die Patienten wurden jedoch mithilfe der Propensity-Score-Methode gematcht, um die Unterschiede zwischen beiden Patientengruppen möglichst gut auszugleichen.

Von 6.732 eingeschlossenen Patienten wurden 922 (14%) direkt nach Hause entlassen. Diese Patienten waren im Vergleich zu den vor Entlassung noch auf einer Normalstation behandelten Patienten signifikant jünger (durchschnittlich 47 vs. 57 Jahre) und wurden häufiger im Rahmen einer Drogenintoxikation, eines Entzugssyndroms, eines zerebralen Krampfanfalls oder eines metabolischen Komas intensivstationär behandelt (32% vs. 10%). Sie hatten initial einen niedrigeren APACHE-Score (waren dementsprechend weniger schwer akut erkrankt; 15% vs. 18%) und wurden häufiger nur kurzzeitig (d.h. <48 h) beatmet (42% vs. 34%). Die Dauer des Intensivaufenthalts war in beiden Gruppen ähnlich lang (3,1 vs. 3,0 Tage), der gesamte Krankenhausaufenthalt dagegen bei den direkt nach Hause entlassenen Patienten signifikant kürzer (3,3 vs. 9,2 Tage).

Bezüglich der Endpunkte zeigten sich keine Gruppenunterschiede in der stationären Wiederaufnahmerate (10% vs. 11%) oder in der Anzahl erneuter Behandlungen in der Notaufnahme (25% vs. 26%) innerhalb von 30 Tagen. Auch die 1-Jahres-Mortalität beider Gruppen unterschied sich nicht (in beiden Gruppen 4%).

Somit lässt sich zusammenfassen, dass ausgewählte Intensivpatienten sicher direkt nach Hause entlassen werden können. Dabei sollten jedoch aus klinischer Sicht der Patientenwunsch und eine an die individuellen Erfordernisse angepasste Weiterbehandlung berücksichtigt bzw. gewährleistet sein. Der finanzielle Anreiz einer Liegedauerverkürzung sollte also nicht die alleinige Triebfeder des ärztlichen Handelns sein.

Procalcitonin-gesteuerte Antibiotikatherapie bei unteren Atemwegsinfekten

Studientelegramm 40-2018-1/3 – Der übermäßige Antibiotikagebrauch entwickelte sich in den letzten Jahren aufgrund steigender Kosten und der Zunahme von Resistenzen zu einem allgemeinen Problem des öffentlichen Gesundheitswesens. Vor allem bei der Behandlung von unteren Atemwegsinfektionen, welche viral oder bakteriell bedingt sein können, werden Antibiotika häufig nicht leitliniengerecht eingesetzt. In diesem Zusammenhang stellte sich die Frage, ob man durch eine Procalcitonin-gesteuerte Therapieentscheidung Antibiotika einsparen kann, ohne das Outcome der Patienten zu verschlechtern. Procalcitonin ist ein Peptid, welches insbesondere bei bakteriellen Infektionen ansteigt, eng mit dem Schweregrad einer Infektion korreliert und bei fallenden Werten auf ein Abklingen der Entzündung hinweist.

Im Studientelegramm 37-2018-1/3 wurde bereits eine Studie thematisiert, die zeigte, dass eine restriktive Antibiotikagabe im Rahmen einer akut exazerbierten COPD bei Patienten mit niedrigen Procalcitonin-Werten empfohlen werden kann.

In einer aktuellen randomisierten Studie an 14 US-amerikanischen Krankenhäusern wurden nun 1.656 Patienten mit der Einweisungsdiagnose „untere Atemwegsinfektion“ in eine Intention-to-treat-Analyse eingeschlossen. Bei 826 Patienten wurde Procalcitonin im Rahmen des Aufnahmelabors mitbestimmt. Den behandelnden Ärzten wurden Richtlinien zum Einsatz von Antibiotika in Abhängigkeit von der Höhe des Procalcitoninwertes ausgehändigt. Dahingegen erfolgte bei den restlichen 830 Patienten ein konventionelles Procedere. Insgesamt wurden 782 (47.2%) Patienten stationär aufgenommen und 984 (59.4%) innerhalb von 30 Tagen mit einem Antibiotikum behandelt.

Nach 30 Tagen zeigte sich jedoch kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Gruppen, weder im Hinblick auf die Anzahl der Antibiotika-Behandlungstage noch auf das Auftreten schwerwiegender Verläufe. Diese Ergebnisse lassen darauf schließen, dass es keinen Vorteil bietet, die Antibiotikatherapie bei unteren Atemwegsinfekten anhand des Procalcitoninwertes zu steuern.

Verbesserte Nephroprotektion durch Sacubitril/Valsartan?

Studientelegramm 40-2018-2/3 – Etwa die Hälfte aller Herzinsuffizienz-Patienten mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) sind chronisch nierenkrank. Die Gabe von ACE-Hemmern, Sartanen und Aldosteron-Rezeptor-Antagonisten bessert die kardiale Prognose von HFrEF-Patienten. Bezüglich der Nierenfunktion wird die Reduktion einer Albuminurie als renalem Schädigungs- und Prognosemarker als günstig erachtet. Doch können die genannten Pharmazeutika durch ihre hämodynamische Wirkung auch eine Abnahme der glomerulären Filtrationsrate (GFR) als negative Wirkung induzieren.

Seit der PARADIGM-HF-Studie gilt die Wirkstoffkombination aus dem Neprilysin-Inhibitor Sacubitril und Valsartan (Handelsname Entresto®) gegenüber ACE-Hemmern zur Reduktion kardialer Ereignisse bei HFrEF-Patienten mit einer EF <35% als überlegen. In der Originalpublikation wurde bezüglich der renalen Prognose ein sekundärer Endpunkt berichtet, der keinen Unterschied zwischen Sacubitril/Valsartan und ACE-Hemmern gezeigt hatte. [82]

Nun analysierten Dr. Damman und Kollegen das renale Outcome der Patienten der PARADIGM-HF-Studie ausführlicher. Hierbei wurde gegenüber der PARADIGM-HF ein modifizierter renaler Endpunkt ausgewertet; Veränderungen der Albuminurie wurden einer Subgruppenanalyse unterzogen.

Interessanterweise erbrachte die Analyse des modifizierten renalen Endpunktes, der neben dem Erreichen der Dialysepflichtigkeit eine Reduktion der GFR um 50% umfasste, nun einen renalen Benefit von Sacubitril/Valsartan gegenüber ACE-Hemmern. Dieser Unterschied beruht vor allem auf einer geringeren Reduktion der eGFR unter Sacubitril/Valsartan-Therapie im Vergleich zu einer Behandlung mit ACE-Hemmern. Ungünstig war hingegen der Einfluss des Kombinationspräparats auf die Albuminurie, die höher war als unter Therapie mit ACE-Hemmern.

Beachtet werden muss, dass es sich um Ergebnisse einer post-hoc-Untersuchung handelt, die im Kontrast dazu stehen, dass in der Originalpublikation bei vordefiniertem renalem Endpunkt kein Unterschied bezüglich eines renalen Benefits gefunden wurde. Des Weiteren lässt sich keine Aussage darüber machen, welcher der gegensätzlichen renalen Effekte von Sacubitril/Valsartan (prognostisch ungünstiger Anstieg der Albuminurie vs. prognostisch günstige Stabilisierung der eGFR) letztlich bedeutsamer ist. So ist unklar, ob den beobachteten Effekten reversible hämodynamische oder irreversible strukturelle Veränderungen zugrunde liegen.

Die PARADIGM-HF-Zulassungsstudie wurde von Novartis, dem Hersteller von Sacubitril/Valsartan, finanziert.

Antikoagulation um jeden Preis? Retrospektive Erhebungen bei Patienten mit subsegmentaler Lungenembolie

Studientelegramm 40-2018-3/3 – Während es bei Embolien in den pulmonalen Stamm-, Lobär- oder Segmentarterien klare Empfehlungen zu einer therapeutischen Antikoagulation gibt, ist das Vorgehen bei subsegmentalen Lungenembolien umstritten. Leitlinien - insb. die CHEST-Leitlinien - sehen bei diesen Lungenembolien bspw. keine generelle Indikation zur Antikoagulation. [84]

Dr. Raslan und Kollegen berichten nun aus einem kanadischen Referenzzentrum über eine retrospektive Analyse von insgesamt 222 Patienten mit Lungenembolie. 79 (36%) dieser Patienten hatten subsegmentale Lungenembolien, bei 8 Patienten wurde zudem eine tiefe Beinvenenthrombose (TVT) diagnostiziert. Im Gegensatz zu den Empfehlungen der CHEST-Leitlinien wurden die 71 Patienten mit subsegmentalen Lungenembolien und ohne TVT fast ebenso häufig antikoaguliert (87%) wie Patienten mit proximalen Lungenembolien (94%). Sowohl bei den antikoagulierten Patienten mit subsegmentaler Lungenembolie als auch bei den 13%, die nicht antikoaguliert wurden, traten häufig Komplikationen auf.

Innerhalb von 3 Monaten wiesen in der Gruppe der antikoagulierten Patienten 21 Patienten (34%) einen relevanten Abfall des Hämoglobins von 2 g/dL auf und/oder wurden transfusionspflichtig. 26 Patienten (42%) wurden erneut in der Notaufnahme vorstellig oder wegen anderer Erkrankungen stationär wiederaufgenommen. Zehn Patienten (16%) verstarben, jedoch aufgrund von Todesursachen, die in keinem Zusammenhang mit der Lungenembolie standen. Diese Ergebnisse — obgleich retrospektiv und monozentrisch — zeigen auf, dass eine therapeutische Antikoagulation bei klinisch möglicherweise irrelevanten subsegmentalen Embolien häufiger zu Komplikationen statt zu einem Benefit für den Patienten führt. Daher sollte der Einsatz bei subsegmentalen Lungenembolien stets kritisch hinterfragt und geprüft werden, ob alternativ auch eine Antikoagulation in prophylaktischer Dosierung oder eine reine Überwachung des Patienten erfolgen kann.

LDL-Cholesterinsenkung und kardiovaskuläre Risikoreduktion

Studientelegramm 39-2018-1/3 – Neue Nicht-Statin-Cholesterinsenker – insbesondere PCSK-9-Hemmer – erlauben eine pharmakologische Senkung des LDL-Cholesterins in einem zuvor nicht möglichen Ausmaß. Umstritten war bis vor kurzem, ob erstens eine LDL-Cholesterinsenkung mit Nicht-Statin-Cholesterinsenkern prognostisch ebenso günstig ist wie eine LDL-Cholesterinsenkung mit Statinen, und ob es zweitens einen unteren Grenzwert gibt, dessen Unterschreitung einen Risikofaktor darstellt.

In einer Metaanalyse von randomisierten Studien bei Patientenkohorten mit sehr niedrigen LDL-Ausgangswerten von durchschnittlich ≤70 mg/dL erkannten M. Sabatine und Mitarbeiter nun, dass Statine und Nicht-Statine bei gleicher LDL-Cholesterinsenkung auch in gleichem Maße eine Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse ermöglichen. Darüber hinaus zeigte sich, dass es selbst bei Senkung des LDL-Cholesterins deutlich unter 70 mg/dL zu keiner Zunahme relevanter Nebenwirkungen kommt. Dies gilt sogar bis zu einer Senkung des LDL-Cholesterins auf im Mittel 21 mg/dL, wie sie bei Patienten mit Ausgangs-LDL Cholesterin von <70 mg/dL und nachfolgender Verwendung von PCSK-9-Hemmern erreicht werden kann.

Diese Ergebnisse widersprechen der alten Hypothese, dass der prognostische Benefit von Statinen nicht allein aus der LDL-Cholesterinsenkung selbst resultiert, sondern dass Statine zusätzlich weitere prognostisch relevante Effekte vermitteln (auch pleiotrope Effekte genannt). Außerdem scheint die Annahme einer physiologischerweise erforderlichen Mindestmenge an LDL-Cholesterin aufgrund der vorliegenden Studienergebnisse zweifelhaft.

Allerdings muss bedacht werden, dass die untersuchten randomisierten Studien teilweise eine recht kurze Nachbeobachtungszeit hatten, Langzeitdaten bei Verwendung von PCSK-9 Inhibitoren ausstehen und die verfügbaren Präparate sehr teuer sind. Dr. Sabatine gehört der TIMI-Studiengruppe an, die mittels finanzieller Zuwendungen mehrerer Pharmaunternehmen finanziert wird.

Kinderwunsch nach Hodgkin-Lymphom

Studientelegramm 39-2018-2/3Hodgkin-Lymphome sind hochaggressive Lymphome, die unbehandelt innerhalb weniger Wochen zum Tod führen. Sie sind definiert durch den histologischen Nachweis von Hodgkin-Reed-Sternberg-Zellen, betreffen in 60–80% der Fälle zervikale Lymphknoten und haben ihren Altersgipfel bei 32 Jahren.

Aufgrund des jungen Erkrankungsalters und der exzellenten Prognose (overall survival >90%) stellt sich für viele Patientinnen die Frage, ob nach Abschluss der Chemotherapie ein Kinderwunsch noch realisierbar ist. Inwieweit die aktuellen Standard-Regime ABVD (weniger intensiv, in frühen Stadien) und BEACOPP (intensivere Chemotherapie, in fortgeschrittenen Stadien) eine weibliche Infertilität bedingen, ist unbekannt.

In einer schwedischen Registerstudie wurden insgesamt 449 Frauen mit Hodgkin-Lymphom, die 9 Monate nach Therapieende kein Rezidiv hatten, zwischen den Jahren 1992 und 2009 bezüglich ihrer Geburtenrate untersucht und mit 2.200 gesunden Frauen verglichen.
Patientinnen, die ab dem Jahr 2004 mit den aktuellen Standard-Chemotherapeutika ABVD oder BEACOPP behandelt wurden, unterschieden sich in der Fertilität ab dem 3. Jahr nach Beendigung der Therapie nicht von der Kontrollgruppe gesunder Frauen.

Lediglich Patientinnen, die 6–8 Zyklen des intensiveren BEACOPP-Regimes erhalten hatten und Patientinnen, die nach 6 Zyklen einer beliebigen Chemotherapie (ABVD oder BEACOPP) zusätzlich noch bestrahlt worden waren, wiesen in den ersten 3 Jahren nach Beendigung der Therapie eine niedrigere Geburtenrate auf. Maßnahmen zum Schutz der Gonaden (z.B. eine Kryokonservierung von Eizellen) wurden nur bei 6,5% der Frauen durchgeführt.

Dementsprechend besteht für rezidivfreie Frauen nach Hodgkin-Lymphom die berechtigte Hoffnung auf Erfüllung des Kinderwunsches.

Alpha-Blocker bei symptomatischer Urolithiasis

Studientelegramm 39-2018-3/3 – Internationale Leitlinien empfehlen bei symptomatischer Urolithiasis den Einsatz von Alpha-Blockern wie Tamsulosin mit dem Ziel einer beschleunigten Steinpassage. Allerdings beruht diese Empfehlung auf zumeist kleinen randomisierten Studien mit häufig weniger als 100 Teilnehmern und teilweise diskrepanten Ergebnissen.

In der STONE-Studie wurden nun in zwei Studienperioden insgesamt 512 Patienten mit symptomatischem Steinleiden aufgrund eines computertomographisch max. 9 mm großen Konkrements im Ureter eingeschlossen. Die Patienten erhielten randomisiert Tamsulosin (0,4 mg) oder Placebo über 28 Tage. Primärer Endpunkt war die klinisch nachgewiesene Steinpassage, die bei 50% der Patienten in der Tamsulosin-Gruppe und bei 47% in der Placebo-Gruppe auftrat (relatives Risiko 1,05; p = 0,60). Damit zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Versuchsgruppen.

Da in der STONE-Studie mehr Teilnehmer eingeschlossen wurden als in einer Vielzahl früherer Studien, die einen Benefit von Alpha-Blockern bei symptomatischer Urolithiasis propagierten, erscheint der Einsatz von Tamsulosin zumindest bei kleineren Steinen fragwürdig. Allerdings wiesen nur wenige Patienten der STONE-Studie Steine >5 mm (und protokollgetreu keine Steine >9 mm) auf, sodass bei größeren Steinen der Einsatz von Alpha-Blockern dennoch indiziert sein könnte. Darauf weisen auch die Ergebnisse einer weiteren randomisierten Studie aus China von Dr. Ye und Kollegen hin. [88]

US-Amerikanische Zulassung von Andexanet alfa – Teuer erkaufte Sicherheit?

Studientelegramm 38-2018-1/3 – Während für den Thrombininhibitor Dabigatran bereits ein spezifischer Antagonist zur Verfügung steht (Idarucizumab), fehlt in Deutschland noch ein spezifischer Antagonist für Faktor-Xa-Antagonisten (Apixaban, Rivaroxaban, Edoxaban). Leitliniengerecht [90] können bei Patienten mit kritischen Blutungen unter Faktor-Xa-Antagonisten Konzentrate von Blutgerinnungsfaktoren (4-Faktoren-Prothrombinkonzentrate bzw. PPSB) eingesetzt werden.

In den USA hat die Food and Drug Administration (FDA) nun mit Andexanet alfa erstmals ein spezifisches Antidot für die Faktor-Xa-Antagonisten Apixaban und Rivaroxaban (nicht jedoch Edoxaban!) vorzeitig zugelassen. Das europäische Zulassungsverfahren ist noch nicht abgeschlossen.

Im Vergleich weist Andexanet alfa (als Antidot für Apixaban und Rivaroxaban) gegenüber Idarucizumab (als Antidot für Dabigatran) einige Nachteile auf: Die Zulassungsstudien [91] sind unvollständig ausgewertet, es liegen nur Interimsanalysen vor, das Dosierungsschema ist komplexer, die Kosten sind immens (24.250–49.500$ pro Anwendung) und es werden Lieferschwierigkeiten befürchtet.

Zudem ist unklar, ob Andexanet alfa bei kritischen Blutungen dem deutlich günstigeren PPSB tatsächlich überlegen ist. Weitere Daten bleiben vor einer abschließenden Beurteilung der klinischen Relevanz abzuwarten.

D-Dimer-Erhöhung: Langzeitrisikofaktor für Tumor- und Gefäßerkrankungen bei KHK-Patienten?

Studientelegramm 38-2018-2/3 – Erhöhte Konzentrationen von D-Dimeren bei Patienten mit vaskulären Erkrankungen sind mit einem vermehrten Risiko für das Auftreten von thromboembolischen Ereignissen (z.B. Schlaganfall, Lungenembolie, venöse Thromboembolie) und Tumorerkrankungen verbunden. Unklar blieb bisher, welche Relevanz erhöhte D-Dimere im Hinblick auf das Langzeitrisiko (≥5 Jahre) für die Entwicklung dieser Erkrankungen bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK) haben.

In einer Subanalyse der LIPID Studie wurde dies an 7.863 KHK-Patienten untersucht. Die teilnehmenden Patienten wurden nach ihren D-Dimer-Konzentrationen in Quartile unterteilt. In den ersten sechs Jahren war die Gruppe, welche die höchsten D-Dimer-Konzentrationen aufwies, – auch nach Korrektur verschiedenster Risikofaktoren – signifikant häufiger von kardiovaskulären Ereignissen betroffen.

Während des gesamten Beobachtungszeitraums von 16 Jahren stellte sich eine D-Dimer-Erhöhung als unabhängiger Prädiktor für Sterbefälle jedweder Genese, kardiovaskuläre Sterbefälle, Sterbefälle aufgrund von Tumorerkrankungen sowie für das Neuauftreten von Tumorerkrankungen dar.

Eine erhöhte Konzentration von D-Dimeren könnte somit auch als Langzeitrisikofaktor betrachtet werden, der zukünftige Entscheidungen zur Einleitung einer Sekundärprophylaxe (bspw. Statine, Thromboembolieprophylaxe) beeinflussen kann.

Kardioprotektion durch Gliflozine: Canagliflozin in der CANVAS-Studie

Studientelegramm 38-2018-3/3Canagliflozin zählt zu den blutzuckersenkenden SGLT2-Inhibitoren, deren potentielle kardioprotektiven Effekte in den letzten Jahren in großen randomisierten Studien erkannt wurden: Im prospektiven CANVAS-Programm [35] (Akronym für Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) wurden 10.142 Typ-2-Diabetiker mit hohem kardiovaskulären Risiko in eine Canagliflozin- und eine Placebo-Gruppe randomisiert und über 188 Wochen bezüglich des Auftretens kardiovaskulärer Ereignisse untersucht. Wie das New England Journal of Medicine (NEJM) im Vorjahr berichtet hatte, war die Canagliflozin-Gruppe signifikant überlegen.

Das Journal Circulation berichtet nun über eine interessante Subgruppenanalyse der CANVAS-Studie. Hierbei wurden die Patienten bezüglich kardiovaskulärer Todesfälle oder Hospitalisation aufgrund von kardialer Dekompensation nachverfolgt. Durch die Canagliflozineinnahme wurde das Risiko für beide primären Endpunkte unabhängig von der eingenommenen Dosierung (Patienten erhielten 100 oder 300 mg Canagliflozin) signifikant verringert. Neu ist dabei auch, dass insb. Patienten mit vorbekannter Herzinsuffizienz (1.461 Teilnehmer, entsprechend 14,4% der gesamten Studienkohorte) von Canagliflozin zusätzlich zur bereits etablierten Herzinsuffizienzmedikation profitieren.

Für Patienten ohne vorbekannte Herzinsuffizienz konnte jedoch kein kardiovaskulärer Benefit gezeigt werden. Diese unterschieden sich allerdings auch strukturell hinsichtlich ihrer Vorerkrankungen und Vormedikation vom Kollektiv der Herzinsuffizienz-Patienten.

Bezüglich der Sicherheit zeigte sich unter der Einnahme von Canagliflozin ein erhöhtes Risiko für Amputationen, Frakturen und Volumendepletion (letzteres infolge des Wirkmechanismus einer erhöhten renalen Glucoseausscheidung mit osmotischer Diurese).

Zusammenfassend konnte bei CANVAS ein Benefit von Canagliflozin bzgl. des Auftretens von Herzinsuffizienz und kardiovaskulären Ereignissen bei Typ-2-Diabetikern beobachtet werden. Dies stimmt überein mit den Ergebnissen der EMPA-REG Outcome-Studie, die bereits ähnliche kardioprotektive Wirkungen von Empagliflozinen zeigen konnte. [33]Canagliflozin wird in Deutschland derzeit nicht vertrieben.

Die Studie wurde durch Janssen Research & Development unterstützt.

Antibiotikatherapie bei COPD-Patienten mit akuter Exazerbation?

Studientelegramm 37-2018-1/3 – Viele COPD-Patienten, die mit einer akuten Exazerbation stationär aufgenommen werden, erhalten eine antibiotische Therapie, auch wenn allgemein bekannt ist, dass die Ursache einer Exazerbation häufig ein viraler Infekt ist. Frühere Arbeiten hatten dargestellt, dass die Bestimmung von Procalcitonin (PCT) bei der Entscheidung, ob eine antibiotische Therapie initiiert werden soll, hilfreich sein und zu einer Reduktion der Häufigkeit einer Antibiotikagabe führen kann. Eine aktuelle Studie aus den USA untersuchte nun retrospektiv, ob Patienten mit niedrigem PCT (<0,25 μg/mL) klinisch von einer antibiotischen Therapie profitierten.

In die Studie eingeschlossen wurden 356 Patienten mit leichter oder mittelschwerer COPD-Exazerbation, von denen 195 über mehr als 24 Stunden eine antibiotische Therapie erhielten, während die restlichen 161 Patienten maximal 24 Stunden mit Antibiotika behandelt wurden. In der zweiten Gruppe waren auch Patienten ohne Antibiotikatherapie (67%) eingeschlossen. Es zeigte sich, dass die Gruppe, die eine antibiotische Therapie über mehr als 24 Stunden erhielt, etwa einen Tag länger in stationärer Behandlung bleiben musste als die Gruppe mit kürzerer Antibiotikatherapie (3,7 vs. 2,8 Tage). Hinsichtlich der stationären Wiederaufnahmerate innerhalb von 30 Tagen bestand kein Unterschied. Interessanterweise fand sich auch kein Benefit einer zusätzlichen Azithromycin-Therapie, welche häufig aufgrund der allgemeinen antiinflammatorischen Wirkung initiiert wurde.

Zusammenfassend unterstreicht diese Analyse von hämodynamisch stabilen Patienten mit akut exazerbierter COPD die Empfehlungen zu einem restriktiven Einsatz von Antibiotika. Die PCT-Bestimmung kann hilfreich sein, um über den Beginn einer antibiotischen Therapie zu entscheiden. Bei Patienten mit niedrigem PCT zeigte sich kein Hinweis für ein schlechteres Outcome, wenn diese keine oder weniger als 24h eine Antibiotikatherapie erhalten hatten.

Grünes Licht für Kaffeetrinker – Gestutzte Flügel für Energydrinks

Studientelegramm 37-2018-2/3 – In wenigen klinischen Forschungsgebieten herrscht eine so große Diskrepanz zwischen einem einerseits stark emotionalen Diskurs und einer andererseits schwachen Evidenzlage wie bei der Frage der “richtigen” Ernährung. Insbesondere der Beitrag verschiedener Nahrungsmittel zur Verhinderung oder Begünstigung kardiovaskulärer Erkrankungen wird kontrovers diskutiert.

Zum zweiten Mal versucht eine Arbeitsgruppe zum Thema Ernährung und Lifestyle des American College of Cardiology (ACC), die dem Rat zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen angehört, klare evidenzbasierte Ernährungsratschläge aus dem Dickicht an Mythen herauszuarbeiten.

Neben wenig überraschenden Empfehlungen, wie der Warnung vor freien Zuckern, erscheint eine recht eindeutige Stellungnahme zum Konsum koffeinhaltiger Getränke und Energydrinks: Moderater Kaffeekonsum (4–5 Tassen/Tag) wird als vaskuloprotektiv bewertet, da die im Kaffee enthaltenen Polyphenole die Insulinsensitivität erhöhen und somit das Risiko eines Diabetes mellitus verringern. Darüber hinaus besteht keine Evidenz für die Gefahr einer arteriellen Hypertonie oder von Arrhythmien. In Metaanalysen ist ein moderater Kaffeekonsum entsprechend mit einer reduzierten Rate kardiovaskulärer Ereignisse, einem höheren Gesamtüberleben und auch mit weniger Tumoren assoziiert.

Vor dem Konsum von Energydrinks wird hingegen gewarnt: Sie enthalten neben Koffein zumeist zusätzlich diverse andere hochkonzentrierte Bestandteile, die im Verdacht stehen, ungünstige gesundheitliche Effekte zu haben. Der Konsum von Energydrinks wurde mit Blutdruckanstieg, Tachykardien, supraventrikulären und ventrikulären Arrhythmien, Tako-Tsubo-Kardiomyopathien, Koronarspasmen, Myokardinfarkten und sogar Todesfällen assoziiert. Klinisch-experimentell verursachte der Konsum von Energydrinks außerdem einen deutlichen Anstieg der Thrombozytenaggregation.

Zwar ist die Datenbasis bei Energydrinks kleiner als beim Kaffee und im Gegensatz zu den USA hat der deutsche Gesetzgeber eine Deckelung der Koffeinmenge in Energydrinks auf 320 mg/L vorgeschrieben, dennoch sollte der hohe Konsum insb. bei Jugendlichen in jedem Falle kritisch hinterfragt werden.

Und erneut: Vorsicht vor Sulfonylharnstoffen…

Studientelegramm 37-2018-3/3 – In der medikamentösen Diabetestherapie haben Sulfonylharnstoffe in den letzten Jahren deutlich an Bedeutung verloren, nachdem große Outcome-Studien für neuere Diabetesmedikamente kardiovaskuläre Unbedenklichkeit oder gar kardiovaskuläre Vorteile aufzeigten. Für Sulfonylharnstoffe fehlen große randomisierte Sicherheitsstudien, sodass zumeist auf Observationsstudien zurückgegriffen werden muss.

Im British Medical Journal (BMJ) verglichen nun Douros und Kollegen, ob bei Patienten mit initialer Metformin-Monotherapie eine Umstellung auf Sulfonylharnstoffe mit einem höheren kardiovaskulären Risiko verbunden ist. Hierzu wurden Daten britischer Allgemeinarztpraxen aus den Jahren 1998 bis 2013 ausgewertet, wobei insg. 77.138 Patienten primär eingeschlossen wurden.

Während eines (recht kurzen) Follow-Ups von im Mittel 1,1 Jahren gab es bei Patienten, die nach initialer Metformintherapie auf Sulfonylharnstoffe wechselten, gegenüber nach Krankheitsdauer und Diabeteseinstellung gematchten Patienten mit fortgeführter Metformin-Monotherapie einige bedenkliche Ergebnisse. So hatten Erstere ein höheres Risiko für Myokardinfarkte (Inzidenz 7,8 vs. 6,2 pro 1.000 Personenjahre), eine erhöhte Gesamtsterblichkeit (27,3 vs. 21,5 pro 1.000 Personenjahre) und – erwartungsgemäß – gehäuft schwere Hypoglykämien (5,5 vs. 0,7). Auch ischämische Schlaganfälle und kardiovaskuläre Todesfälle ereigneten sich tendenziell häufiger. Innerhalb der auf Sulfonylharnstoffe gewechselten Patientengruppe zeigte sich eine prognostische Überlegenheit bei zusätzlicher Fortführung der Metformintherapie im Vergleich mit einer Sulfonylharnstoff-Monotherapie.

Trotz der methodischen Limitationen von Datenbankanalysen fügt sich diese Studie in eine Reihe früherer Kohortenstudien ein, die ebenfalls ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko von Sulfonylharnstoffen vermuten ließen.

Diagnose Krebs: Lohnt es sich jetzt noch mit dem Rauchen aufzuhören?

Studientelegramm 36-2018-1/3 – Dass Zigarettenkonsum das Krebsrisiko steigert, ist allgemein bekannt. Auch bei der Entstehung des Prostatakarzinoms gilt Rauchen als ein Risikofaktor. Bisher ist es jedoch unklar, inwieweit sich nach Diagnosestellung fortgeführtes Rauchen auf das Therapie-Outcome auswirkt.

In einer großen Metaanalyse wurde nun der Status “aktiver Raucher” mit den Therapieergebnissen bei lokal begrenztem Prostatakarzinom korreliert. Dazu wurden medizinische Datenbanken (Pubmed, Medline, Embase und Cochrane) auf relevante Studien im Zeitraum von 2000–2017 durchsucht. Es wurden 16 nicht-randomisierte Beobachtungsstudien ausgewählt, in denen insgesamt 22.549 Patienten mit lokal begrenztem Prostatakarzinom therapiert wurden und entweder eine radikale Prostatektomie oder eine Strahlentherapie erhalten hatten. 4.202 Patienten (18.6%) waren zum Zeitpunkt der Therapie aktive Raucher.

Es zeigte sich, dass sowohl ehemalige als auch aktive Raucher im Vergleich zu Nichtrauchern ein erhöhtes Rezidivrisiko (HR, 1.40) hatten. Zusätzlich konnten in der Gruppe der aktiven Raucher im Vergleich zu Patienten, die das Rauchen aufgegeben hatten, ein erhöhtes Risiko für Metastasen (HR, 2.51) und eine erhöhte tumorspezifische Mortalität (HR, 1.89) nachgewiesen werden.

Insgesamt lassen die Studienergebnisse also den Schluss zu, dass ein Rauchstopp auch bei bereits bestehender Tumorerkrankung sinnvoll ist.

Low Dose ASS – das dicke Ende

Studientelegramm 36-2018-2/3Acetylsalicylsäure (ASS) in der sog. thrombozytenaggregationshemmenden Dosierung ist weltweit eine der am häufigsten eingesetzten medikamentösen Strategien zur Primärprävention kardiovaskulärer Ereignisse. Untersuchungsergebnisse in den letzten Jahrzehnten offenbarten jedoch u.a., dass ASS bei Männern weniger effektiv Schlaganfälle verhindert als bei Frauen. Als Ursache wurde insb. die fehlende Therapieadhärenz männlicher Patienten vermutet.

In einer aktuell publizierten Studie wurden Daten aus zehn randomisierten Studien mit insg. 117.279 eingeschlossenen Patienten ausgewertet. Der Einfluss von ASS auf das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse, Blutungsereignisse und das Auftreten von Krebserkrankungen wurde unter Fokussierung auf Gewicht, Körpergröße und Geschlecht untersucht. Bezüglich der ASS-Dosierung wurden zwei Vergleichsgruppen gebildet: In der ersten Gruppe betrug die Dosis maximal 100 mg, in der zweiten Gruppe hingegen mindestens 300 mg täglich.

Die Ergebnisse könnten die gängige Praxis des “One Size Fits All” nachhaltig verändern. Niedrige ASS-Dosen (75-100 mg) waren zur Verhinderung vaskulärer Ereignisse nur bei Patienten mit einem Körpergewicht von maximal 70 kg effektiv. Passend hierzu zeigte sich, dass höhere Dosierungen (300 mg) nur bei Patienten mit einem Körpergewicht von über 70 kg effektiv sind. 80% der Männer und 50% der Frauen in den eingeschlossenen Studien wiesen ein Körpergewicht von über 70 kg auf und profitierten demnach nicht von einer niedrigdosierten ASS-Therapie.

Eine gewichtsadaptierte ASS-Dosierung mit Verordnung einer höheren ASS-Dosierung von 300 mg täglich für “schwere” Patienten erscheint daher plausibel. Abzuwarten bleibt, ob und wie die Fachgesellschaften ihre Empfehlungen diesbezüglich anpassen werden. Auch ist zu befürchten, dass unter der höheren ASS-Dosierung mehr Blutungsereignisse auftreten.

  • Titel der Studie: Effects of aspirin on risks of vascular events and cancer according to bodyweight and dose: analysis of individual patient data from randomised trials [98]
  • Autoren: Rothwell et al.
  • Journal: The Lancet
  • AMBOSS-Inhalte: Acetylsalicylsäure | Akutes Koronarsyndrom | Prävention

Wer viel misst, misst viel Mist!

Studientelegramm 36-2018-3/3 – Das frühzeitige Erkennen eines erhöhten Arterioskleroserisikos bei asymptomatischen Menschen und der Beginn einer präventiven vaskuloprotektiven Medikation (z.B. mit Acetylsalicylsäure (ASS) oder Statinen) trägt dazu bei, kardiovaskuläre Ereignisse zu verhindern. Zur Identifizierung solcher Risikopatienten empfehlen Leitlinien internationaler Fachgesellschaften die Anwendung etablierter Risikoscores wie dem älteren Framingham Risk Score, der Pooled Cohort Equation oder dem Europäischen HeartScore. Diese berechnen sich aus traditionellen kardiovaskulären Risikofaktoren wie Blutdruck, Nikotinkonsum, Alter und Cholesterinwerten.

Seit Jahren wird nun diskutiert, ob die zusätzliche Verwendung nicht-traditioneller Variablen wie des Knöchel-Arm-Index, der koronaren Kalzifikation oder des CRP-Werts die Identifizierung von Risikopersonen verbessern und einen gezielteren Einsatz präventiver Medikamente erlauben könnte.

Nach kritischer Literaturrecherche stellte die US-amerikanische Preventive Services Task Force (USPSTF) nun fest, dass keine ausreichende Evidenz für die Überlegenheit dieser nicht-traditionellen Variablen gegenüber traditionellen Risikofaktoren besteht. Noch weniger konnte nachgewiesen werden, dass eine Identifizierung von Personen anhand von nicht-traditionellen Risikofaktoren mit einem klinischen Benefit – also einer Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse – assoziiert ist.

Fiktion der Sicherheit – Blasenkatheter und nicht-infektiöse Komplikationen

Studientelegramm 35-2018-1/3 – Viele Patienten erhalten während eines Krankenhausaufenthaltes einen Blasenkatheter. Untersuchungen zu katheterassoziierten Komplikationen nahmen bisher jedoch fast ausschließlich Harnwegsinfektionen ins Visier. Im JAMA Internal Medicine berichten Saint und Kollegen nun, dass bei direkter Befragung mehr als die Hälfte dieser Patienten auch unter nicht-infektiösen Komplikationen leiden.

Hierbei wurden 2.076 Patienten aus vier US-amerikanischen Krankenhäusern innerhalb von 72 Stunden nach Anlage eines Blasenkatheters identifiziert und zu vordefinierten Zeitpunkten über vier Wochen hinweg interviewt. Die Mehrzahl der Patienten war männlich und erhielt den Katheter im Rahmen eines operativen Eingriffs.

57% aller Patienten berichteten innerhalb von vier Wochen nach Katheteranlage von mindestens einer Komplikation. Dabei waren nicht-infektiöse Komplikationen fünfmal häufiger als infektiöse Komplikationen (55% vs. 11%). Berichtet wurde nach Katheterentfernung häufig über tröpfelnden Urin (20,3%), Harndrang oder Blasenspasmen (24%) und Schwierigkeiten, die Miktion zu starten oder zu beenden (19,5%). Bei noch liegendem Katheter wurden insbesondere häufig Schmerzen oder Unbehagen (54,5%), Harndrangsymptomatik oder Blasenspasmen (34,7%) sowie Hämaturie (27,4%) angegeben.

Zusammenfassend unterstreicht diese Erhebung, dass die Einlage eines Blasenkatheter keine “Petitesse” ist und einer kritischen Indikationsstellung bedarf.

  • Titel der Studie: A Multicenter Study of Patient-Reported Infectious and Noninfectious Complications Associated With Indwelling Urethral Catheters [100]
  • Autoren: Saint et al.
  • Journal: JAMA - Internal Medicine
  • AMBOSS-Inhalte: Anlage eines Blasenkatheters | Harninkontinenz | Urozystitis

Neue, RNA-basierte Therapie für die hereditäre Transthyretin-Amyloidose

Studientelegramm 35-2018-2/3 – Jedes Jahr erkranken in Deutschland etwa 800 Menschen an einer systemischen Amyloidose, einer extrazellulären Ablagerung von veränderten körpereigenen Proteinen in Form von Fibrillen in verschiedenen Organen. Die mehr als 25 verschiedenen Amyloidose-Formen unterscheiden sich in dem Vorläuferprotein, das sich zu Amyloid zusammenlagert. Die häufigste Form ist die AA Amyloidose (Vorläuferprotein: Serumamyloid A).

Die hereditäre ATTR-Amyloidose (Vorläuferprotein: Transthyretin) ist weitaus seltener. Bei ihr lagert sich in der Leber produziertes Transthyretin aufgrund von Mutationen in verschiedenen Organen wie Herz, Nervensystem, GI-Trakt und Nieren ab. Typisch im Zuge dessen ist u.a. das Auftreten einer Polyneuropathie. Das mittlere Überleben von Patienten mit hereditärer ATTR-Amyloidose liegt bei 5–15 Jahren nach Erstmanifestation; einzige kurative Therapiemöglichkeit ist bisher die Lebertransplantation.
Eine neue therapeutische Option könnte das Pharmazeutikum Patisiran sein, ein RNA-Molekül, das die hepatische Synthese von Transthyretin verhindert. Es bindet komplementär an die TTR-RNA, was zu einer Spaltung des RNA-Doppelstrangs und damit zu einer Reduktion von TTR-Protein führt. Transthyretin kann so nicht mehr akkumulieren, was die Fibrillenbildung verhindert.

In einer randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie wurde Patisiran 148 Patienten mit hereditärer ATTR-Amyloidose alle 3 Wochen verabreicht. Die 77 Patienten der Kontrollgruppe erhielten ein Placebo. Als primärer Endpunkt war eine Verbesserung der neurologischen Scores nach 18 Monaten definiert, welche den Grad der Nervenbeteiligung bei ATTR-Patienten abbilden. Patisiran verbesserte die neurologische Symptomatik der ATTR-Amyloidose deutlich, ohne dass es zu schweren Nebenwirkungen kam. Für Patienten mit ATTR-Amyloidose könnte Patisiran also ein Hoffnungsschimmer sein.

Die Studie wurde von dem Patisiran-Hersteller Alnylam gesponsert.

Die Fiktion der Objektivität – präfinale wissenschaftliche Einsichten

Studientelegramm 35-2018-3/3 – Zeitlich passend zur FIFA-Weltmeisterschaft veröffentlicht die Zeitschrift “Cognitive Research: Principles and Implications” eine interessante Studie zur Objektivität des Videobeweises bei der Klärung strittiger Situationen im Fußball. Anders als bei durch Videobeweis vermeintlich zuverlässig objektivierbaren Entscheidungen wie dem Überschreiten des Balles der Tor- bzw. Außenlinie oder Abseitsstellungen bleiben bei fraglichen Foulspielen Entscheidungen auch nach Einschalten des Videobeweises oft strittig.

Joachim Spitz und seine Mitarbeiter haben 88 internationale Schiedsrichter eingeladen, 60 fragliche Foulspiele aus Fußballspielen zu beurteilen. Dabei wurden die Spielsituationen entweder in Echtzeit oder in Zeitlupe vorgeführt. Es stellte sich heraus, dass die Schiedsrichter bei Vorführung der Spielsituationen in Echtzeit weniger drastische Entscheidungen trafen als bei Betrachtung derselben Spielsituation in Zeitlupe, sich etwa seltener für eine rote Karte entschieden. Dieses Ergebnis steht in Einklang mit früheren psychologischen Untersuchungen - auch außerhalb des Sports -, die zeigten, dass Menschen bei verlangsamter Betrachtung eher von der Vorsätzlichkeit einer Handlung ausgehen.

Daher sollten Reporter, Experten und wir als Fernsehzuschauer, denen anders als dem Schiedsrichter auf dem Platz zahlreiche verlangsamte Wiederholungen vorgeführt werden, bei der Kritik von Schiedsrichterleistungen Zurückhaltung üben.

Die Studie wurde von der Union des Associations Européennes de Football (UEFA) gesponsert.

  • Titel der Studie: The impact of video speed on the decision-making process of sports officials [102]
  • Autoren: Spitz et al.
  • Journal: Cognitive Research: Principles and Implications

BICAR-ICU: Nutzen und Risiko der Bicarbonattherapie bei metabolischer Azidose

Studientelegramm 34-2018-1/3 – Eine schwere metabolische Azidose, wie sie z.B. beim Coma diabeticum häufig ist, kann durch die Gabe von Bicarbonat behandelt werden. Dieses Vorgehen wird jedoch kontrovers diskutiert, da der klinische Benefit der Bicarbonattherapie in Studien bisher nicht nachgewiesen werden konnte. Es wird zudem vermutet, dass die Gabe von Bicarbonat über eine intrazelluläre Akkumulation von Kohlendioxid oder wegen des Risikos einer Hypokalzämie sogar eine schädliche Wirkung haben könnte. In der französischen BICAR-Studie wurde nun der Effekt einer Bicarbonatgabe bei metabolischer Azidose untersucht.

Hierzu wurden 389 intensivstationäre Patienten mit schwerer Azidose (pH ≤7,20, PaCO2 ≤45 mmHg, Bicarbonat ≤20 mmol/L) und einem Sequential Organ Failure Assessment (SOFA‑)Score von ≥4 oder einer Hyperlaktatämie von ≥2 mmol/L betrachtet. Die Patienten wurden in eine mit 4,2% Natriumbicarbonat behandelte Verumgrupppe (Ziel pH-Wert >7,30) und in eine Kontrollgruppe randomisiert. Primärer kombinierter Endpunkt der Studie waren Todesfälle jedweder Genese innerhalb von 28 Tagen oder das Auftreten von Organversagen bis zum siebten Tag. In der Bicarbonatgruppe trat der primäre Endpunkt bei 128 von 195 Patienten (66%) und damit nicht signifikant seltener als in der Kontrollgruppe (138 von 194 Patienten, 71 %) auf. In der Subgruppenanalyse konnte für Patienten mit akutem Nierenversagen (AKIN-Stadium 2 oder 3) jedoch ein signifikanter Überlebensvorteil nach 28 Tagen in der Bicarbonatgruppe nachgewiesen werden. Zudem war bei Bicarbonattherapie erwartungsgemäß seltener eine Nierenersatztherapie erforderlich, da die metabolische Azidose eine wichtige Dialyseindikation darstellt.

Zusammenfassend konnte die BICAR-ICU-Studie zwar keinen Vorteil einer Bicarbonattherapie bei Patienten mit metabolischer Azidose hinsichtlich des kombinierten Endpunktes nachweisen. Allerdings zeigte sie, dass zumindest Subgruppen von einer Bicarbonatgabe profitieren können (z.B. Patienten mit akutem Nierenversagen).

Ernüchterte Arbeitgeber: Rauchentwöhnungshilfen wenig erfolgreich

Studientelegramm 34-2018-2/3 – Firmen in den USA haben durch rauchende Angestellte höhere Kosten, weshalb von Firmenseite oftmals verschiedene Rauchentwöhnungsprogramme angeboten werden. Unklar ist, welche Methode den größten Erfolg auf dem Weg in die Nikotinabstinenz verspricht. Um dies herauszufinden, wurden in einer Studie 6.006 rauchende Angestellte aus 54 Unternehmen in 5 Rauchentwöhnungsgruppen randomisiert und hinsichtlich einer Nikotinkarenz über 6 Monate nachverfolgt. Die Gruppen erhielten folgende Anreize zur Rauchentwöhnung:

Standardgruppe: Infos über den Benefit eines Rauchstopps, Strategien zur Nikotinabstinenz, optional Online-Registrierung beim Rauchentwöhnungsprogramm des National Cancer Institute (SmokeFreeTXT) mit regelmäßigen motivierenden E-Mails
Medikamentöse Entwöhnungsgruppe: Kostenloser Zugang zu einer medikamentösen Nikotinersatztherapie mit Vareniclin oder Bupropion + alle Angebote der Gruppe 1. Bei Misserfolg zusätzlich Bereitstellung kostenloser E-Zigaretten
E-Zigaretten-Gruppe: Bereitstellung kostenloser E-Zigaretten, ohne vorher eine medikamentöse Nikotinersatztherapie ausprobiert haben zu müssen + alle Angebote der Gruppe 2
Gruppe mit Extrazahlung: Auszahlung von 600 $ bei erfolgreicher Rauchentwöhnung nach 6 Monaten + alle Angebote der Gruppe 2
Gruppe mit fraktionierter Extrazahlung: Auszahlung von bis zu 600 $ mit gestaffelter Auszahlung nach Kontrolle der Rauchkarenz nach 1, 3 und 6 Monaten. Je früher ein Teilnehmer also rauchfrei wurde, desto höher war seine Auszahlung. Dazu die Möglichkeiten der Gruppe 2
Die ernüchternden Ergebnisse zeigten, dass über alle Gruppen hinweg nur 80 Personen (1,3%) mit dem Rauchen aufhörten. Am geringsten waren die Erfolgsraten in Gruppe 1 (0,1%), in Gruppe 2 (0,5%) und in Gruppe 3 (1,0%). Aus Gruppe 4 waren 2,0% der Teilnehmer nach 6 Monaten rauchfrei, während Gruppe 5 die höchste Erfolgsrate erzielte (2,9%). Von den Patienten, die nach 6 Monaten mit dem Rauchen aufgehört hatten, waren die meisten auch noch nach 12 Monaten erfolgreiche Nichtraucher.

Zusammenfassend war die dauerhafte Nikotinentwöhnung also nur in einer geringen Anzahl der Fälle erfolgreich, wobei die Kombination aus finanziellen Anreizen und zusätzlicher freier Wahl der gewünschten Entwöhnungshilfen die meisten Teilnehmer zum Aufhören bewegen konnte.

Die E-Zigaretten wurden vom Hersteller gesponsert.

Antibiotische Therapie bei multiresistenten Erregern des A.-baumannii-Komplexes – hält doppelt wirklich besser?

Studientelegramm 34-2018-3/3Infektionen durch multiresistente gramnegative Bakterien (MRGN) stellen eine der zentralen infektiologischen Herausforderungen weltweit dar. Besonders bei Carbapenem-resistenten Keimen sind häufig nur noch sehr wenige Antibiotika wie bspw. Colistin wirksam.

Aufgrund eines in vitro beobachteten Synergismus zwischen Colistin und Carbapenemen werden Infektionen durch solche multiresistenten Bakterien häufig mit dieser Kombination therapiert, auch wenn eine mikrobiologisch bestätigte Carbapenem-Resistenz vorliegt. Eine Studie aus Israel und mehreren europäischen Ländern hat nun untersucht, ob diese Strategie zu einem verbesserten klinischen Outcome führt.

406 Patienten mit schweren Infektionen durch Carbapenem-resistente Bakterien, von denen es sich bei 77% um Erreger des A.-baumannii-Komplexes handelte, wurden entweder mit einer Colistin-Monotherapie (n=198) oder einer Kombination aus Colistin und Meropenem (n=208) behandelt. Die 28-Tage-Sterblichkeit betrug 43% Mono- und 45% bei Kombinationstherapie.

Es zeigten sich kaum Unterschiede zwischen beiden Gruppen, insbesondere nicht hinsichtlich eines “clinical or microbiological failure”. D.h. weder die Elimination bzw. Eradikation des Erregers noch die klinischen Verläufe unterschieden sich signifikant. Die kombiniert behandelten Patienten waren jedoch häufiger von Diarrhö und Clostridium-difficile-Infektionen betroffen.

In vivo bestätigte sich somit der angenommene Vorteil einer Kombinationstherapie mit Colistin und Meropenem gegenüber einer Colistin-Monotherapie bei der Behandlung Carbapenem-resistenter MRGN nicht.

Die hohe Gesamtsterblichkeit von fast 50% aller Patienten einen Monat nach Diagnosestellung unterstreicht eindrucksvoll die enormen medizinischen Herausforderungen durch diese neuen “superbugs”.

Pharmakotherapie des Diabetes mellitus Typ 2 bei kardiovaskulären Risikopatienten

Studientelegramm 33-2018-1/4 – Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sind kardiovaskuläre Risikopatienten. Dennoch war die Evidenz bislang spärlich, ob eine antidiabetische Therapie nur “Laborkosmetik” erlaubt oder tatsächlich kardiovaskuläre Ereignisse verhindert. Erst in den letzten Jahren wurde es für Pharmaunternehmen obligat, das kardiovaskuläre Sicherheitsprofil neuer antidiabetischer Medikamente in ausreichend großen randomisierten Studien aufzuzeigen.

Die Arbeitsgruppe zur kardiovaskulären Pharmakotherapie der European Society of Cardiology fasst nun in einem Positionspapier die Evidenz rezenter Studien zusammen. Dabei betont sie, dass SGLT-Inhibitoren und Inkretinmimetika überzeugendere Daten zur kardiovaskulären Sicherheit aufzeigen als DDP-IV Inhibitoren oder andere orale Antidiabetika.

Insbesondere wird hervorgehoben, dass durch SGLT-Inhibitoren stationäre Aufnahmen aufgrund von Herzinsuffizienz sowie durch Inkretinmimetika atherosklerotische kardiovaskuläre Ereignisse reduziert werden. Interessanterweise wird innerhalb der SGLT-Inhibitoren explizit Empagliflozin gegenüber Canagliflozin bevorzugt, da Canagliflozin – anders als Empagliflozin – aus noch weitgehend unklaren Gründen mit einer Zunahme an Amputationen assoziiert ist. Bei den Inkretinmimetika wird aufgrund von Studienlage und Verfügbarkeit Liraglutid präferiert. Daher empfiehlt die Arbeitsgruppe Empagliflozin und Liraglutid als optimale Kombinationspartner mit Metformin bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und kardiovaskulären Erkrankungen.

Wie bei anderen Leitlinien der European Society of Cardiology haben zahlreiche Autoren von Zusammenarbeiten mit Pharmaherstellern berichtet.

  • Titel der Studie: Non-insulin antidiabetic pharmacotherapy in patients with established cardiovascular disease: a position paper of the European Society of Cardiology Working Group on Cardiovascular Pharmacotherapy [106]
  • Autoren: Niessner et al.
  • Journal: European Heart Journal
  • AMBOSS-Inhalte: SGLT2-Inhibitoren | Gliptine | Therapieempfehlungen für Antidiabetika

Adipositasprävention – nicht weltmeisterlich!

Studientelegramm 33-2018-2/4 – Die Prävalenz von Adipositas als zentralem kardiovaskulärem und onkologischem Risikofaktor steigt weltweit rasant an. Dabei tragen ungesunde Ernährungsgewohnheiten entscheidend zur Adipositas bei und können, wie bspw. eine zu hohe Kochsalzzufuhr, auch direkt kardiovaskulär schädigend wirken.

In einem JAMA Viewpoint-Artikel fassen die Autoren Michael F. Jacobson, James Krieger und Kelly D. Brownell Strategien aus verschiedenen Staaten zusammen, mittels derer die Ernährung der Bevölkerung möglicherweise gesünder gestaltet werden kann - ähnlich wie vor mehreren Jahrzehnten schrittweise der Nikotinkonsum durch politische Intervention reduziert wurde.

Verpflichtungen für Nahrungsmittelhersteller und Restaurantketten zur besseren Kennzeichnung der Zusammensetzung der Lebensmittel
Steuern auf besonders ungesunde Nahrungsmittel
Einschränkungen der Werbung für ungesunde Lebensmittel
Aktive Bewerbung gesunder Lebensmittel und Ernährungsweisen
Finanzielle Unterstützung insbesondere ärmerer Bevölkerungsschichten zum Kauf gesunder Nahrungsmittel
Begrenzung des Anteils von ungesunden Bestandteilen in zusammengesetzten Nahrungsmitteln
Auffällig ist, dass bei diesen Maßnahmen insb. lateinamerikanische Schwellenländer und europäische Nachbarländer als Vorreiter genannt werden, während die politische Umsetzung entsprechender Programme in Deutschland weiterhin sehr schleppend anläuft. Zwischen guten Ideen und deren Umsetzung klaffen hier ähnliche Lücken wie kürzlich bei der DFB-Auswahl.

2:0 für ein neues Antidiabetikum

Studientelegramm 33-2018-3/4 – In der Behandlung von Typ-2-Diabetikern stehen eine Reihe von Antidiabetika zur Auswahl. Gerade für adipöse Patienten, die wegen Unverträglichkeiten oder Kontraindikationen nicht mit der Erstwahl Metformin therapiert werden können, ist das Therapieziel der Körpergewichtsreduktion mit den verfügbaren Antidiabetika oft schwer zu erreichen.

In einer deutschen randomisierten und kontrollierten Phase-2-Studie wurde nun das neue Pharmakon MEDI0382 getestet. Als dualer Agonist von Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) und an Glucagonrezeptoren soll das Antidiabetikum neben der Senkung des Blutzuckers insbesondere auch eine Gewichtsreduktion bewirken. Eingeschlossen wurden 61 adipöse Typ-2-Diabetiker mit einem HbA1c-Wert von 6,5–8,5%. Nach Randomisierung wurde entweder MEDI0382 in unterschiedlichen Dosierungen oder Placebo subkutan appliziert. Primäre Endpunkte waren die Veränderungen der Blutglukose (unter einem standardisierten diätetischen Toleranztest) und des Körpergewichts.

Es zeigte sich, dass beide Endpunkte nach 41 Tagen unter Medikation mit MEDI0382 signifikant verbessert wurden. Das Körpergewicht sank in der Therapiegruppe im Mittel um 2,1 kg mehr als in der Placebogruppe. Relevante Nebenwirkungen umfassten gastrointestinale Beschwerden und Appetitminderung, jedoch zeigten sich keine schweren unerwünschten Ereignisse. Somit könnte dieser duale GLP-1- und Glucagonrezeptor-Agonist mittelfristig die Therapieoptionen bei Typ-2-Diabetikern erweitern.

Die Studie wurde von der Firma MedImmune gesponsert; zwei der Autoren sind Mitarbeiter eines kommerziellen deutschen Studienunternehmens.

Fitnesstraining bei Krebspatienten

Studientelegramm 33-2018-4/4 – Unter lokaler oder systemischer Krebstherapie (Radiatio, OP, Chemotherapie) kommt es i.d.R. zu einer Abnahme der allgemeinen körperlichen Fitness. So ist bekannt, dass die maximale Sauerstoffaufnahme (VO2), welche oft als Parameter der Ausdauerleistungsfähigkeit eines Menschen herangezogen wird, während verschiedener Chemotherapien um 5–26% abnimmt. Außerdem korreliert eine niedrige VO2 mit einer verminderten Lebensqualität, vermehrten Therapie-assoziierten Nebenwirkungen und einer geringeren Überlebensrate. Folglich wird Tumorpatienten häufig zu körperlichem Training geraten, auch wenn bisher wenig über die Effektivität und Sicherheit eines solchen Trainings bei dieser Patientengruppe bekannt ist.

In einer Meta-Analyse von 48 an Krebspatienten durchgeführten Studien wurde nun der Effekt körperlichen Trainings auf die maximale Sauerstoffaufnahme untersucht. In der Mehrzahl der Studien hatten Patienten der Experimentalgruppe Ausdauertraining erhalten, z.T. auch in Kombination mit einem Krafttraining. Die Kontrollgruppe erhielt die Standardtherapie ohne spezielles Training. Die Datenanalyse der 3.632 eingeschlossenen Patienten (1.990 in Experimental- und 1.642 in Kontrollgruppen) erbrachte eine signifikante VO2-Erhöhung in den Experimentalgruppen, woraus die Autoren eine verbesserte Fitness schließen. In den Kontrollgruppen hatte sich keine signifikante VO2-Änderung gezeigt.

Als Nebenwirkungen traten hauptsächlich klinisch unbedeutende Ereignisse wie Muskelkater und Schwindel auf. Lediglich in Einzelfällen kam es zu einem Herzinfarkt und einer Oberschenkelfraktur. Insgesamt kann körperliches Training im Kollektiv von Tumorpatienten daher als sicher und effektiv bewertet werden. Ob auch ein Einfluss auf das Gesamtüberleben besteht, muss in weiteren Studien geklärt werden.

Ceftazidim/Avibactam (Zavicefta®) in der Behandlung von Blutstrominfektionen durch carbapenemresistente K.-pneumoniae-Stämme

Studientelegramm 32-2018-1/3 – Auch in Europa nehmen schwere Infektionen durch Carbapenem-resistente Bakterien (4-MRGN) deutlich zu. Besonders problematisch sind Infektionen durch Klebsiella pneumoniae, bei denen durch Carbapenem-spaltende Enzyme (sog. Carbapenemasen) eine Carbapenem-Resistenz besteht. Diese Erkrankungen gehen mit einer hohen Letalität einher und es gibt kaum Evidenz für wirksame Behandlungsoptionen.

Seit etwas über einem Jahr ist in Deutschland das Antibiotikum Ceftazidim/Avibactam (ZaviceftaⓇ) zugelassen. Es wird zur Behandlung von nosokomialen Pneumonien, Harnwegsinfekten, intraabdominellen Infektionen sowie Infektionen durch gramnegative Keime, für die es keine geeigneten alternativen Behandlungsmöglichkeiten gibt, eingesetzt. In vitro weist es eine hohe Wirksamkeit gegen K.-pneumoniae-Carbapenemasen (KPC) auf.

In Italien wurden nun retrospektiv 208 Blutstrominfektionen mit KPC-bildenden K.-pneumoniae-Stämmen ausgewertet, von denen die Hälfte der Patienten mit Ceftazidim/Avibactam therapiert wurde, nachdem sie initial eine andere antibiotische Therapie erhalten hatten. Die Gesamtsterblichkeit in der Ceftazidim/Avibactam-Gruppe war mit 36,5% signifikant niedriger als bei Patienten mit KPC-Blutstrominfektionen, die mit anderen Antibiotika behandelt wurden (55,7%; p=0,005). Auch nach multivariater Analyse blieb die Therapie mit Ceftazidim/Avibactam der einzige unabhängige Prädiktor für ein Überleben dieser Patienten.

Die Autoren schlussfolgern, dass Ceftazidim/Avibactam eine wirksame und vielversprechende Substanz für die Behandlung von KPC-Blutstrominfektionen ist. Da sich in anderen Studien unter laufender Behandlung mit Ceftazidim/Avibactam jedoch nicht selten eine schnelle Resistenzbildung gezeigt hat, sollte dieses Antibiotikum keinesfalls zur empirischen Therapie von Carbapenem-empfindlichen Bakterien eingesetzt werden.

„Back up“ oder „Back down“? – Wie viel Supervision brauchen Assistenzärzte?

Studientelegramm 32-2018-2/3 – In der Organisation der Stationsarbeit stellt sich häufig die Frage, wie selbstständig Assistenzärzte arbeiten sollten.

In einer randomisierten Studie an einer Kohorte internistischer Assistenzärzte des Massachusetts General Hospitals (MGH) wurde nun verglichen, ob die alleinige Durchführung der Stationsvisite durch Assistenzärzte (mit der Möglichkeit der fachärztlichen Rücksprache) gegenüber einer gemeinsamen Visite von Assistenz- und Oberärzten mit vermehrten Behandlungsfehlern einhergeht. Außerdem wurde die subjektive Einschätzung der verschiedenen Visitenkonzepte durch Assistenz- und Oberärzte erhoben.

Interessanterweise traten bei alleiniger Visite durch Assistenzärzte zwar (erwartungsgemäß) tendenziell etwas mehr Behandlungsfehler auf; der Unterschied erreichte aber keine statistische Signifikanz und die Fehler waren zumeist von fraglicher klinischer Relevanz. Insbesondere kam es zu keiner Zunahme der Verweildauer der Patienten oder zu Verlegungen auf Intensivstationen. In der Evaluation durch die teilnehmenden Assistenz- und Oberärzte zeigten sich teils kontroverse Einschätzungen. Assistenzärzte fühlten sich einerseits bei oberärztlich begleiteten Visiten weniger autonom und effizient. Andererseits bewerteten Oberärzte die Qualität der medizinischen Versorgung höher, wenn sie selbst regelhaft an den Visiten teilnahmen.

Zusammenfassend scheint im Spannungsfeld zwischen Supervision und Autonomie in der ärztlichen Ausbildung eine verstärkte Anwesenheit von Oberärzten bei der Stationsvisite nicht automatisch vorteilhaft zu sein.

Zusammenhang zwischen Beziehungsstatus und Überleben nach AML-Therapie

Studientelegramm 32-2018-3/3 – Es ist seit einigen Jahren bekannt, dass verheiratete im Vergleich zu alleinstehenden Tumorpatienten größere Überlebenschancen haben. Als Gründe hierfür wurden eine frühere Diagnosestellung und bessere Therapiecompliance identifiziert. Ob der Beziehungsstatus auch Einfluss auf das Outcome bei akuter myeloischer Leukämie (AML) hat, deren Therapie zu einem großen Teil streng überwacht in Krankenhäusern durchgeführt wird, wurde nun in einer dänischen Studie untersucht.

Zwischen den Jahren 2000 und 2014 wurden insg. 3.495 Patienten mit AML in dänische Register für akute Leukämien aufgenommen. Neben diversen krankheitsbezogenen Daten wurden patientenbezogene Daten wie Komorbiditäten und sozioökonomischer Status erhoben. Hierunter fiel auch der Beziehungsstatus (alleinlebend, verheiratet, verwitwet, geschieden).

Nach statistischer Korrektur der Einflüsse anderer sozioökonomischer Faktoren lag ein Jahr nach Diagnose die Überlebensrate alleinstehender Patienten bei 29%, die Überlebensrate nicht-alleinstehender Patienten bei 40%. Nach fünf Jahren lebten noch 9% der alleinstehenden und 18% der nicht-alleinstehenden Patienten. Bei Untersuchung der Überlebensraten in Abhängigkeit von der durchgeführten Therapieform zeigte sich in der Gruppe von Patienten mit intensivierter Therapieform (z.B. allogener Stammzelltransplantation) jedoch kein Unterschied zwischen alleinstehenden und verheirateten Tumorpatienten.

Die Autoren interpretieren dies so, dass der beobachtete Überlebensvorteil verheirateter Patienten darauf zurückzuführen ist, dass diese sich häufiger für eine intensivierte Therapieform entscheiden als alleinstehende Patienten.

Wasser auf die Mühlen? Studie zur Trinkmenge bei chronischer Niereninsuffizienz

Studientelegramm 31-2018-1/3 – Zahlreiche kleinere Beobachtungsstudien weisen darauf hin, dass eine höhere tägliche Trinkmenge Patienten mit einer chronischen Nierenerkrankung vor einer weiteren Verschlechterung ihrer Nierenfunktion schützen kann.

Diese Hypothese wurde nun erstmals in einer kanadischen Interventionsstudie (CKD-WIT) überprüft. Hierzu wurden 631 Patienten mit einer Niereninsuffizienz im Stadium 3 nach KDIGO und einem 24h-Urinvolumen unter drei Litern in eine Expositions- bzw. Kontrollgruppe randomisiert. Die 316 Patienten der Expositionsgruppe wurden angehalten, über ihre bisherige Trinkmenge hinaus täglich zusätzlich 1–1,5 L zu trinken. Die 315 Patienten der Kontrollgruppe nahmen an einer Schulung teil, die der Beibehaltung der bisherigen Trinkmenge diente. Primärer Endpunkt war die veränderte Nierenfunktion, gemessen als Änderung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate.

Nach dem Beobachtungszeitraum von einem Jahr zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Gruppen. Die Autoren erklären dies mit einer zu geringen statistischen Power der Studie. Es bleibt abzuwarten, inwieweit ein längerer Follow-up-Zeitraum die Ergebnisse der Studie beeinflussen wird.

Big RELIEF – Liberale perioperative Flüssigkeitsgabe ist nicht schädlich

Studientelegramm 31-2018-2/3 – Während größerer chirurgischer Eingriffe wird traditionell eine liberale, d.h. eher großzügige intravenöse Flüssigkeitssubstitution bevorzugt, welche die unvorteilhaften Folgen von präoperativem Fasten, perioperativer Vasodilatation, Blutungen und Flüssigkeitsverschiebungen in den dritten Raum verhindern soll. Allerdings kann die erhöhte Flüssigkeitszufuhr zu Ödemen und beträchtlicher Körpergewichtszunahme führen und steht daher im Verdacht, perioperative Komplikationen zu begünstigen.

Die Ergebnisse kleinerer Studien der letzten Jahre zeigten eine Assoziation restriktiver Volumengaben mit weniger perioperativen Komplikationen und kürzeren Krankenhausaufenthalten.

In der internationalen Kohortenstudie RELIEF wurde nun an 3.000 Patienten eine liberale Flüssigkeitsgabe (mediane intravenöse Flüssigkeitszufuhr 6,1 L/24 h) und eine restriktive Flüssigkeitsgabe (mediane Flüssigkeitszufuhr 3,7 L/24 h) verglichen. Primärer Endpunkt war hierbei das „disability-free survival“ nach einem Jahr.

Hierbei zeigte sich kein signifikanter Vorteil für eine der beiden Infusionsstrategien („disability-free survival“ 81,9% bei restriktiver und 82,3% bei liberaler Flüssigkeitszufuhr). Vielmehr traten die sekundären Endpunkte wie akute Nierenschädigung (8,6% vs. 5,0%), Wundinfektionen (16,5% vs. 13,6%) und die Notwendigkeit einer Nierenersatztherapie (0,9% vs. 0,3%) unter restriktiver Flüssigkeitsgabe häufiger auf.

Somit empfiehlt sich die Fortführung der bisherigen Strategie mit einer liberalen Flüssigkeitssubstitution.

Prävention auf dem Prüfstand: EKGs als KHK-Screening bei asymptomatischen Personen

Studientelegramm 31-2018-3/3Atherosklerotische Gefäßerkrankungen stellen weltweit die führende Todesursache dar. Daher erscheint die Prävention und Früherkennung sowohl medizinisch als auch gesundheitsökonomisch von essentieller Bedeutung.

Evidenzbasierte Präventionsmaßnahmen fokussieren sich auf die Erkennung von Risikofaktoren wie Hypercholesterinämie, Hypertonie, Diabetes mellitus, Rauchen und körperliche Inaktivität. Darüber hinaus werden aber auch häufig apparative Untersuchungen zum Screening asymptomatischer Menschen eingesetzt. Insbesondere Ruhe- oder Belastungs-EKGs sollen die frühzeitige Diagnosestellung einer koronaren Herzerkrankung bei beschwerdefreien Menschen ermöglichen. Gleichzeitig birgt aber jede Screeninguntersuchung das Risiko einer Überdiagnostik mit potentiell schädlichen Folgen.

Vor diesem Hintergrund untersuchte die Arbeitsgruppe USPSTF (U.S. Preventive Services Task Force) auf der Basis aktueller Studienergebnisse den Stellenwert dieser apparativen Diagnostik für das kardiovaskuläre Risikoscreening – es resultierte eine Neubewertung. Es zeigte sich, dass die zusätzliche apparative Diagnostik bei Menschen mit niedrigem kardiovaskulären Risikoprofil keinen Vorteil verspricht. Für Menschen mit mittlerem und hohem kardiovaskulären Risiko folgern die Autoren, dass keine ausreichende Evidenz für einen Nutzen dieser Maßnahmen vorliegt.

Die Ergebnisse zeigen, dass der Fokus bei der Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen bei asymptomatischen Personen weiterhin auf der Erkennung und Behandlung von Risikofaktoren und nicht in der apparativen Diagnostik liegen sollte.

Health Tech: Früherkennung von Vorhofflimmern durch Smartwatches?

Studientelegramm 30-2018-1/3 – Die Früherkennung des Vorhofflimmerns ist aufgrund der üblicherweise fehlenden Warnsymptome schwierig, aber im Hinblick auf das damit verbundene stark erhöhte Schlaganfallrisiko von großem Interesse. Während eine Detektion durch implantierbare Event-Recorder wegen ihrer Invasivität nicht zur breiten Anwendung im Sinne eines Screenings sinnvoll ist, könnten die von vielen Menschen genutzten Smartwatches durch die Verarbeitung ihrer Sensordaten mittels selbstlernender Algorithmen hierfür gut geeignet sein.
Eine multinationale Kohortenstudie untersuchte jetzt, inwieweit mit großen Datenmengen und sog. tiefen neuronalen Netzwerken die Detektion von Probanden mit Vorhofflimmern aus den Daten der von ihnen getragenen Smartwatch möglich ist.
Entwickelt und trainiert wurde der verwendete Algorithmus zuvor an 6.682 Probanden der Health-eHeart-Studie [116], die über eine App an einer Befragung teilnahmen und ihre Sensordaten (insgesamt 57.675 Personenwochen) teilten. Im Anschluss wurde der Algorithmus zur Validierung an einer Kohorte von 51 Patienten mit gesichertem Vorhofflimmern getestet, welche sich zur Vorbereitung einer Kardioversion in stationärer Behandlung befanden. Darüber hinaus führte man eine erneute Testung an 1.617 ambulanten Probanden durch, von denen 4% angegeben hatten, dass bei ihnen ein ärztlich beschriebenes persistierendes Vorhofflimmern vorläge (dies entsprach dem Referenzstandard zur Erfolgskontrolle).
Während der Algorithmus in der stationären Kardioversions-Kohorte starke Gütekriterien bei der Vorhersage von Vorhofflimmern aufwies (hohe Sensitivität und Spezifität von 98% bzw. 90,2% sowie hoher positiver und negativer prädiktiver Wert von 90,9 bzw. 97,8), zeigte sich in der ambulanten Kohorte nur eine moderate Eignung des Algorithmus zum Screening des Vorhofflimmerns (Sensitivität und Spezifität 67,7% bzw. 67,6%, positiver und negativer prädiktiver Wert 7,9 bzw. 98,1). So hatte der Algorithmus in dieser Kohorte die Daten von Teilnehmern ohne Vorhofflimmern teils fälschlicherweise als Vorhofflimmern eingestuft. Ein solcher “falscher Alarm” wäre für eine Umsetzung als Massenscreening ungünstig. Der niedrige positive prädiktive Wert des Screenings war dabei allerdings die Folge der niedrigen Prävalenz für Vorhofflimmern in der Studienpopulation (4%).
Obwohl der Algorithmus hier also verbesserungsfähig scheint, zeigt die Studie auf, in welche Richtung sich Krankheitsfrüherkennung im Zuge der Ausweitung neuer Technologien in Zukunft entwickeln könnte.
Die Softwarefirma, die den Studienalgorithmus entwickelte, wurde von zwei ehemaligen Google-Mitarbeitern gegründet. Ein Teil der Studienautoren sind Mitarbeiter der Softwarefirma oder finanziell mit dieser verbunden.

Molekulare Therapieansätze: Pembrolizumab in der Therapie des NSCLC

Studientelegramm 30-2018-2/3 – Das Bronchialkarzinom stellt bei Männern die zweithäufigste und bei Frauen die dritthäufigste Krebserkrankung dar. Das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC) wiederum macht mit etwa 85% den Großteil der bösartigen Lungentumoren aus. Da die meisten NSCLCs erst in einem fortgeschrittenen, bereits metastasierten Stadium entdeckt werden, haben sie i.d.R. eine schlechte Prognose.
Molekulare bzw. immunologische Pharmazeutika haben als zielgerichtete Therapien bei NSCLCs mit ROS-, ALK- oder EGFR-Mutationen in den letzten Jahren an Bedeutung gewonnen. Die Standardbehandlung für viele Patienten, bei denen keine solche Mutation vorliegt, besteht bisher aus einer konventionellen platinhaltigen Kombinationschemotherapie.
Mit dem monoklonalen Antikörper Pembrolizumab, einem PD-1(Programmed cell death receptor 1)-Blocker, gibt es seit neuestem eine Therapieoption für Patienten, deren Tumorzellen zu mehr als 50% PD-L1 (Programmed cell death ligand 1) exprimieren. Pembrolizumab inhibiert die Interaktion zwischen PD-L1 und dem von T-Killerzellen exprimierten PD-1, woraus eine verbesserte Erkennung der Tumorzellen durch das Immunsystem resultiert.
In der vorliegenden Phase-3-Studie wurde untersucht, ob die Hinzunahme von Pembrolizumab zur Standardchemotherapie bei Patienten ohne bekannte Mutation auch unabhängig von der jeweiligen PD-L1-Expressionsrate der Tumorzellen einen Vorteil bezüglich Gesamtüberleben und progressionsfreiem Überleben bringt.
Hierzu wurden 616 Patienten in 2 Gruppen randomisiert: Die Referenzgruppe erhielt 4 Zyklen Platinderivat, Pemetrexed + Placebo mit anschließender Erhaltungstherapie aus Pemetrexed + Placebo für bis zu 35 Zyklen. Die Patienten der Verumgruppe erhielten Pembrolizumab anstelle des Placebopräparats.
Die Hinzunahme von Pembrolizumab führte zu einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens von 4,9 auf 8,8 Monate und erhöhte den Prozentsatz an Patienten, die nach 12 Monaten noch lebten, von 49% auf 69%, ohne dass es zu einem signifikanten Anstieg schwerwiegender Nebenwirkungen kam.
Mit dieser Studie wurde der Weg gebahnt, um Pembrolizumab bei allen Patienten mit metastasiertem NSCLC ohne ALK-, ROS- oder EGFR-Mutation in der Erstlinientherapie einzusetzen.
Die Studie wurde gesponsert von Merck.

Albumingabe bei Leberzirrhose – alte Frage, neue Antwort

Studientelegramm 30-2018-3/3 – Es ist unklar, ob eine längerfristige Gabe von Albumin bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose bezüglich der Überlebensrate vorteilhaft ist.
In der italienischen ANSWER-Studie („Albumin for the treatmeNt of aScites in patients With hEpatic ciRrhosis“) wurden 440 Patienten mit Leberzirrhose und unkompliziertem Aszites eingeschlossen, die als Standardtherapie alle einen Aldosteronantagonisten (≥200 mg/d) und Furosemid (≥25 mg/d) einnahmen. Die Patienten wurden in eine Kontrollgruppe mit Standardtherapie und eine Verumgruppe mit zusätzlicher Gabe von Humanalbumin (40 g zweimal wöchentlich in den ersten zwei Wochen, dann 40 g wöchentlich über bis zu 18 Monate) randomisiert.
In der Verumgruppe konnte über den Beobachtungszeitraum von 18 Monaten im Vergleich zur Kontrollgruppe eine absolute Reduktion der Sterblichkeit um 11% ermittelt werden (46 von 213 Patienten starben unter Standardtherapie, hingegen starben unter zusätzlicher Gabe von Humanalbumin 38 von 218 Patienten).
Eine längerfristige Albumingabe könnte damit zu einem „Game Changer“ in der Therapie von Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose werden.

Neue Erkenntnisse zu Corticoiden und zur Plasmapherese in der Therapie ANCA-assoziierter Vaskulitiden

Studientelegramm 29-2018-1/4ANCA-assoziierte Vaskulitiden kleiner Gefäße (z.B. Granulomatose mit Polyangiitis, mikroskopische Polyangiitis) haben oft schwere Verläufe, u.a. aufgrund gravierender Therapienebenwirkungen. Auf dem ERA-EDTA-Kongress wurden nun Updates zur PEXIVAS-Studie präsentiert, der wohl bislang größten randomisierten Studie zur Behandlung der schweren ANCA-assoziierten Vaskulitis (AAV).
In einem 2×2-faktoriellen Design wurden 702 Patienten mit schwerer AAV eingeschlossen. Ziel war es, einerseits die Effektivität und Sicherheit von Plasmapheresen zu untersuchen, andererseits zwei unterschiedliche Dosierungsschemata der oralen Glucocorticoidtherapie zu vergleichen. Zur Beantwortung der ersten Fragestellung wurden die Patienten in zwei Gruppen randomisiert, von denen eine bis zu sieben Plasmapheresen innerhalb von 14 Tagen erhielt (Plasmapherese-Gruppe), während bei der Vergleichsgruppe keine Plasmapheresen durchgeführt wurden (Kontrollgruppe). Zur Untersuchung der zweiten Fragestellung wurden die Patienten erneut randomisiert entweder mit einer reduzierten Glucocorticoid- oder mit einer Standard-Glucocorticoiddosis behandelt. Alle 702 Patienten erhielten außerdem eine zusätzliche immunsuppressive Standardtherapie (z.B. mit Cyclophosphamid oder Rituximab). Als primärer kombinierter Endpunkt wurde der Tod jeglicher Genese oder das Eintreten eines terminalen Nierenversagens definiert.
Der kombinierte Endpunkt trat in der Plasmapherese-Gruppe bei 28%, in der Kontrollgruppe bei 31% aller Patienten auf. Damit führte die Anwendung der Plasmapherese zu keiner signifikanten Risikoreduktion. Die reduzierte Glucocorticoiddosis war der Standard-Glucocorticoidtherapie nicht signifikant unterlegen (Eintreten des kombinierten primären Endpunktes bei 28% vs. 26% der Patienten) und führte darüber hinaus sogar signifikant seltener zu schweren Infektionen im ersten Behandlungsjahr.
Die Publikation der Studienergebnisse steht noch aus; sollten sich relevante Zusatzinformationen ergeben, werden wir nachberichten.

ALLURE – Sollte die Therapie der Lupusnephritis (noch) intensiver werden?

Studientelegramm 29-2018-2/4 – Patienten mit Lupus erythematodes und renaler Beteiligung können ein breites Spektrum histologischer Veränderungen aufweisen, die mit deutlich unterschiedlichen Prognosen einhergehen. Die prognostisch wichtigste Form der Lupusnephritis – die aktive proliferative Klasse III oder IV – erfordert bei Fehlen von Kontraindikationen eine kombinierte Therapie aus entweder Cyclophosphamid oder Mycophenolat-Mofetil, jeweils kombiniert mit Glucocorticoiden. Die zusätzliche Gabe von Biologicals wie Rituximab erbrachte in randomisierten Studien bislang keinen eindeutigen Benefit.
Die Phase-3-Studie ALLURE untersuchte nun in einem randomisierten, doppelt-blinden Design bei 405 Patienten mit Lupusnephritis (mittlere Protein-Kreatinin-Ratio von von 3,78 g/g und mittlerer GFR von 95 mL/min) das Biological Abatacept (ein selektiver T-Zell-Co-Stimulationsmodulator) im Vergleich zu einem Placebo; alle Patienten erhielten als Basistherapie Mycophenolat und Glucocorticoide.
Die Ergebnisse von ALLURE wurden nun auf dem ERA-EDTA-Kongress präsentiert. Zu einer kompletten Remission kam es bei 35,1% der Patienten mit Abatacept und bei 33,5% der Patienten in der Placebo-Gruppe (p = 0.73). Die komplette Remission war damit in der Biologika-Gruppe nicht signifikant häufiger. Allerdings trat eine anhaltende Remission unter Abatacerpt früher und häufiger auf. Außerdem wurden Biomarker wie die Komplementaktivität und anti-DNS-Antikörper günstig beeinflusst. Andererseits zeigten sich im Vergleich zur Placebo-Gruppe tendenziell mehr Infektionen.
Somit kann – ähnlich wie Rituximab – auch Abatacept nicht eindeutig als zusätzliche Therapiestrategie bei aktiver proliferativer Lupusnephritis überzeugen. Die Bedeutung von ALLURE liegt dennoch auch in ihrer Studiengröße, die sie zur bislang größten Studie mit dem Thema Lupusnephropathie macht.
Ähnlich wie für PEXIVAS steht die Publikation der Studienergebnisse noch aus; sollten sich relevante Zusatzinformationen ergeben, werden wir nachberichten.
ALLURE wurde von Bristol-Myers Squibb gesponsert.

Update zur Hypophosphatämie als Nebenwirkung intravenöser Eisenpräparate

Studientelegramm 29-2018-3/4 – Zur Substitution eines Eisenmangels bei Patienten mit Herzinsuffizienz (HFrEF) wird in den aktuellen Empfehlungen der European Society of Cardiology (ESC) zur Gabe von Eisencarboxymaltose (FCM, ferric carboxymaltose) geraten. Im Studientelegramm 05-2017-1/3. berichteten wir über die FIRM-Studie, bei der FCM mit einem anderen intravenösen Eisenpräparat, dem Ferumoxytol, verglichen wurde. Unter der Therapie mit FCM kam es hierbei wesentlich häufiger zu einer Hypophosphatämie.
Ob auch bei Herzinsuffizienz-Patienten nach Gabe von FCM gehäuft eine Hypophosphatämie auftritt, war bisher unklar. Prof. Vincent Brandenburg aus Aachen berichtete nun auf dem ERA-EDTA-Kongress über eine nicht-randomisierte prospektive Studie an 23 Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz, die eine intravenöse Eisensubstitution mit 1.000 mg FCM erhalten hatten.
14 der 23 behandelten Patienten wiesen innerhalb der ersten Wochen nach FCM-Gabe eine transiente Hypophosphatämie auf, deren prognostische Bedeutung momentan allerdings noch unklar ist. Ob andere Eisenpräparate seltener als FCM eine Hypophosphatämie induzieren und ob diese Hypophosphatämie klinisch relevant ist, untersucht die Aachener Forschungsgruppe nun in einer randomisierten Studie.
Die Studie wurde vom Unternehmen Pharmacosmos unterstützt, dem Hersteller eines Konkurrenzpräparates zu FCM.

Somatostatinanaloga helfen nicht bei polyzystischer Nierenerkrankung

Studientelegramm 29-2018-4/4 – Die autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD) ist eine der häufigsten angeborenen Erkrankungen überhaupt. Sie folgt der diabetischen bzw. hypertensiven Nephropathie und den Glomerulonephritiden als vierthäufigste Ursache einer chronischen Nierenerkrankung.
Trotz ihrer klar charakterisierten Pathophysiologie stehen außer der (noch kontrovers diskutierten) sehr teuren Gabe von ADH-Antagonisten keine spezifischen Therapiestrategien zur Verhinderung einer Progression zur Verfügung. Lediglich unspezifische Interventionen wie die Blutdrucksenkung erbringen einen prognostischen Benefit. Aufgrund experimenteller Daten erschienen Somatostatinanaloga als eine mögliche spezifische Therapie der chronischen Nierenerkrankung bei ADPKD.
Auf dem ERA-EDTA-Kongress berichtete nun Dr. Gansevoort (Groningen, NL) über Daten einer randomisierten Studie mit 305 ADPKD-Patienten, bei denen die Therapie mit dem Somatostatinanalogon Lanreotid gegenüber der Standardbehandlung keinerlei Benefit hinsichtlich der Hemmung einer Progression ergab. Es zeigten sich sogar insb. mehr gastrointestinale und schwerwiegende Nebenwirkungen wie Infektionen von Leberzysten.

Nutzen und Risiko einer doppelten Plättchenaggregationshemmung nach TIA und leichtem ischämischen Schlaganfall

Studientelegramm 28-2018-1/3 – Das Risiko für ischämische Schlaganfälle innerhalb von 90 Tagen nach transitorisch-ischämischer Attacke (TIA) oder leichtem ischämischen Schlaganfall beträgt 3–15%. Hier hat sich ASS als Monotherapie bereits in der Sekundärprävention bewährt, unklar ist jedoch der Nutzen einer dualen Plättchenaggregationshemmung mittels ASS und Clopidogrel.

In der kürzlich auf der European Stroke Organisation Conference in Göteborg vorgestellten POINT-Studie (Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke) wurden 4.881 Patienten mit TIA oder leichtem Schlaganfall doppelblind im Verhältnis 1:1 in zwei Therapiegruppen randomisiert. Eine Gruppe erhielt ASS + Clopidogrel (Verumgruppe), die Kontrollgruppe erhielt ASS + Placebo. Es erfolgte eine 90-tägige Nachbeobachtung bezüglich des kombinierten primären Endpunktes (ischämischer Schlaganfall, Myokardinfarkt, Tod vaskulärer ischämischer Genese).

In der Verumgruppe (ASS + Clopidogrel) zeigte sich ein signifikant reduziertes Auftreten des primären Endpunktes (5% vs. 6,5%). Diese Differenz lässt sich am ehesten auf das verminderte Auftreten ischämischer Schlaganfälle in der Verumgruppe (4,6% vs. 6,3%) zurückführen. Bezüglich Myokardinfarkten und Todesfällen vaskulärer Genese bestand kein signifikanter Unterschied. In der Verumgruppe traten unter doppelter Thrombozytenaggregationshemmung jedoch häufiger schwere Blutungsereignisse auf (0,9% vs. 0,4%).

Hochgerechnet würde dies bedeuten: Bei Behandlung von 1.000 Patienten mit ASS und Clopidogrel über 90 Tage könnten potentiell 15 Schlaganfälle mehr verhindert werden als unter Monotherapie mit ASS, es wären jedoch auch 5 schwere Blutungsereignisse mehr zu erwarten. Diese Ergebnisse entsprechen in ihrer Tendenz den Ergebnissen der chinesischen CHANCE-Studie, die auch einen Vorteil für eine Kombination von ASS + Clopidogrel sah. Dort wurde die duale Thrombozytenaggregationshemmung jedoch nur 21 Tage durchgeführt.
Ausgeschlossen waren in POINT Patienten mit Schlaganfällen kardioembolischer Genese, mit mittelschwerem bis schwerem ischämischen Schlaganfall sowie Patienten, die für Thrombolyse- oder Thrombektomie in Frage kamen.

Die Studie wurde durch das National Institute of Neurological Disorders and Stroke gesponsert. Sanofi stellte 75% des Clopidogrels und Placebos zur Verfügung.

Rivaroxaban vs. NMH zur thromboembolischen Sekundärprävention bei Krebspatienten

Studientelegramm 28-2018-2/3Direkte orale Antikoagulantien wie Rivaroxaban, Apixaban oder Edoxaban finden immer breitere Anwendung in der Therapie von Thrombosen und Embolien, so auch im Rahmen tiefer Beinvenenthrombosen (TVT) und Lungenarterienembolien (LAE). Ob sie auch zur Sekundärprophylaxe thromboembolischer Ereignisse in der Risikogruppe der Tumorpatienten geeignet sind, ist noch unklar.

In einer randomisierten Phase-III-Studie, über die wir im Studientelegramm 11-2018-1/4 berichteten, zeigte sich, dass die Antikoagulation mit Edoxaban bei Tumorpatienten die Rezidivrate von Thromboembolien stärker reduzieren konnte als die bisherige Standardtherapie mit niedermolekularem Heparin (NMH). In der Edoxaban-Gruppe konnten allerdings auch leicht erhöhte Blutungsraten nachgewiesen werden.
In einer neuen randomisierten kontrollierten Phase-III-Studie wurde Rivaroxaban (Schema: 15 mg 2x tgl. für 3 Wochen, dann 20 mg 1x tgl. für insgesamt 6 Monate) mit dem NMH Dalteparin (Schema: 200 IU/kgKG für 4 Wochen, dann 150 IU/kgKG für insgesamt 6 Monate) verglichen. In beide Gruppen wurden je 203 Tumorpatienten mit stattgehabter TVT oder LAE eingeschlossen.

Über die 6-monatige Studiendauer zeigte sich eine reduzierte Inzidenz venöser Thromboembolien in der Rivaroxaban-Gruppe im Vergleich zur Dalteparin-Gruppe (4% vs. 11%). Schwere Blutungen und klinisch relevante, aber nicht als schwer eingestufte Blutungen traten in der Rivaroxaban-Gruppe häufiger auf (6% bzw. 13% unter Rivaroxaban vs. je 4% in der Dalteparin-Gruppe).

Zusammenfassend bestätigt auch diese Studie analog zu den Ergebnissen der Edoxaban-Studie das Potential direkter oraler Antikoagulanzen zur Verhinderung venöser Thromboembolien – jedoch kommt es auch unter Rivaroxaban zu vermehrten Blutungskomplikationen.

Die Studie wurde gesponsert von Bayer.

„Viel hilft viel“? Über- und Unterversorgung bei der Thromboseprophylaxe

Studientelegramm 28-2018-3/3 – In den letzten Jahren wurde intensiv versucht, bei internistischen Patienten mit erhöhtem Risiko für eine tiefe Beinvenenthrombose (TVT) oder Lungenarterienembolie (LAE) eine medikamentöse (z.B. mit niedermolekularen Heparinen) oder mechanische Thromboseprophylaxe (z.B. mit Anti-Thrombose-Strümpfen) zu etablieren. Ziel muss es sein, bei allen internistischen Hochrisikopatienten ohne Kontraindikationen eine solche Thromboseprophylaxe zu gewährleisten. Ebenso wichtig ist jedoch, dass Niedrigrisikopatienten keine unnötige Prophylaxe erhalten – ansonsten droht eine Überbehandlung mit der Gefahr von Blutungskomplikationen.
Leitliniengemäß wird zur Risikostratifizierung vor allem der Padua Prediction Score (PPS) herangezogen. Im Michigan Hospital Medicine Safety Consortium (HMS) wurde nun an 44.775 Studienteilnehmern internistischer Stationen untersucht, wie häufig Patienten trotz hohen Risikos für eine TVT/LAE (hoher PPS) bei Fehlen von Kontraindikationen keine Thromboseprophylaxe erhielten (d.h. unterbehandelt waren) und wie häufig andererseits solche mit niedrigem PPS eine nicht-indizierte Prophylaxe bekamen (also überbehandelt wurden).

Interessanterweise erhielten 77,9% aller Niedrigrisikopatienten eine nicht-indizierte Thromboseprophylaxe, während bei „nur“ 22,0% aller Hochrisikopatienten (vermutlich fälschlicherweise) auf eine adäquate Thromboseprophylaxe verzichtet wurde.

Zusammenfassend suggerieren diese Daten, dass aktuell weniger der unangemessene Verzicht auf eine Thromboseprophylaxe bei Hochrisikopatienten als die übermäßige Anwendung bei wenig gefährdeten Patienten von Bedeutung sein könnte.

Antiphospholipid-Antikörper und Thromboserisiko

Studientelegramm 27-2018-1/3 – Das Antiphospholipid-Syndrom (APS) ist eine Form der Thrombophilie. Diagnosekriterien sind klinisch arterielle und venöse thrombotische Ereignisse (z.B. tiefe Beinvenenthrombose, Lungenarterienembolie, Häufung von Aborten) und labordiagnostisch der wiederholte Nachweis sog. Antiphospholipid-Antikörper (Lupus-Antikoagulans bzw. Antikörper gegen Cardiolipin, Prothrombin und/oder β2-Glykoprotein-1).
Inwieweit das APS auch zu einem erhöhten Rezidivrisiko nach stattgehabter Thrombose beiträgt und ob der Nachweis von Antiphospholipid-AK eine dauerhafte Antikoagulation nötig macht, ist umstritten.

Die Autoren der vorliegenden Studie untersuchten Seren aus der DODS-Studie, in der Patienten mit erstmals aufgetretener Thrombose nach Beendigung einer 3- bis 6-monatigen Antikoagulation über mehrere Monate beobachtet wurden. Bei allen verfügbaren Seren wurden Tests auf Lupus-Antikoagulans, Anti-Cardiolipin-AK und Anti-β2-Glykoprotein-1-AK durchgeführt. Weiterhin wurde untersucht, ob die Testergebnisse mit dem Auftreten von Rezidivthrombosen korrelierten.

Die Autoren stellten fest, dass das Risiko für eine erneute Thrombose nach Absetzen einer initialen Antikoagulation bei Patienten mit nachweisbaren Antiphospholipid-AK erhöht war. Am höchsten war das Risiko, wenn mehr als ein Antiphospholipid-AK nachgewiesen werden konnte oder ein Antikörper zu mehreren Zeitpunkten positiv war.

Die Ergebnisse der Studie sprechen dafür, dass bei Patienten mit diesem Risikoprofil eine dauerhafte Antikoagulation nach thrombotischem Ereignis durchgeführt werden sollte.

Back to ASS: Rivaroxaban als Sekundärprophylaxe kryptogener Schlaganfälle gescheitert

Studientelegramm 27-2018-2/3 – Die Ätiologie von 20% aller ischämischen Schlaganfälle bleibt ungeklärt, weshalb diese ihrem embolischen Muster nach als „embolische Schlaganfälle unklarer Genese“ (embolic stroke of undetermined source = ESUS) bezeichnet werden. Diese „kryptogenenSchlaganfälle stellen insbesondere in der interdisziplinären neurologisch-kardiologischen Patientenbetreuung eine große diagnostische Herausforderung dar, da hier eine kardiale Emboliequelle vermutet, aber nicht gefunden werden kann.

Die aktuell publizierte und zum European Stroke Organisation Congress in Göteborg präsentierte NAVIGATE-ESUS-Studie testete die Hypothese, dass eine Antikoagulation mit einer reduzierten Tagesdosis von 15 mg Rivaroxaban bei ESUS-Patienten im Vergleich zur Standard-Sekundärprophylaxe mit dem Thrombozytenaggregationshemmer ASS die Inzidenz erneuter Schlaganfälle reduzieren könne. Die randomisierte kontrollierte Therapiestudie mit 7.213 Patienten musste in Folge einer Zwischenauswertung nach 11 Monaten abgebrochen werden, da sich bis zu diesem Zeitpunkt kein signifikanter Unterschied im Auftreten von ischämischen Schlaganfällen oder systemischen Embolien zwischen der Rivaroxaban- und der ASS-Gruppe gezeigt hatte. Hingegen hatten Patienten der Rivaroxaban-Gruppe eine 2,7-fache Risikoerhöhung für schwerwiegende Blutungen und ein 4-fach erhöhtes Risiko für intrakranielle Blutungen (Hazard ratio 2.72; 95% KI, 1.68-4.39; P<0.001).

Aufgrund der ernüchternden Resultate kann weiter wie gewohnt nur ASS in der Sekundärprophylaxe dieses Schlaganfalltyps empfohlen werden. Eine andere Studie mit Dabigatran in einer ähnlichen Patientenpopulation (RE-SPECT-ESUS) ist zur Zeit noch in der Durchführung.

Die Studie wurde durch Bayer und Janssen gesponsert.

Vitamin D und Nierenfunktion: Ein Allheilmittel gerät unter Beschuss

Studientelegramm 27-2018-3/3 – Seit Jahrzehnten wird die Einnahme von Vitamin D als eine Art „Allheilmittel“ zur Prävention oder Therapie kardiovaskulärer, onkologischer und nephrologischer Erkrankungen betrachtet. Allerdings wurde die Annahme der gesundheitsfördernden Vitamin-D-Wirkung bisher durch nahezu keine randomisierte Studie belegt. Stattdessen existieren bislang fast nur Beobachtungsstudien, die einen Zusammenhang zwischen niedrigen Vitamin-D-Serumwerten und einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre, onkologische und renale Erkrankungen postulieren. Diese Beobachtungsstudien könnten allerdings einem „residualen Confounding“ (nicht Vitamin D selbst ist gesundheitsfördernd, sondern andere Gesundheitsfaktoren gehen mit hohen Vitamin-D-Plasmaspiegeln einher) und einer „reversen Kausalität“ (ein niedriger Vitamin-D-Plasmaspiegel ist Folge und nicht Ursache der Erkrankung) unterliegen.

Aussagekräftiger als solche Beobachtungsstudien sind daher sogenannte „Mendel’sche Randomisierungen“, bei denen Studienteilnehmer aufgrund von Polymorphismen in Vitamin-D-regulierenden Genen unterteilt werden. In der Vergangenheit konnten solche Studien bereits die Kausalität zwischen Vitamin D und kardiovaskulären Erkrankungen in Frage stellen. Teumer und Kollegen analysierten nun bei 16.442 Teilnehmern der Studien CoLaus, LURIC, ORCADES, PREVEND, SHIPund SHIP-Trend den Zusammenhang solcher Genpolymorphismen mit der Nierenfunktion der Probanden. Überraschenderweise war eine genetische Prädisposition zu höheren Vitamin-D-Spiegeln mit einer schlechteren Nierenfunktion assoziiert.

Diese Ergebnisse rütteln am Grundsatz der großzügigen Vitamin-D-Verordnung und mahnen, dass ein unkritischer Einsatz zur Prävention internistischer Erkrankungen nicht erfolgen sollte, bevor die Ergebnisse der laufenden großen Interventionsstudien VITAL und FIND vorliegen (voraussichtlich im Jahr 2019).

Transferrinsättigung als Biomarker für Eisenmangel bei Herzinsuffizienz-Patienten

Studientelegramm 26-2018-1/3Eisenmangel ist bei herzinsuffizienten Patienten weit verbreitet und mit einer schlechten Prognose assoziiert. Bisher wurde die konventionelle, am Ferritinwert orientierte Definition des Eisenmangels (Ferritin <100 ng/mL oder Ferritin 100–300 ng/mL und Transferrinsättigung <20%) noch nicht am Kollektiv der Herzinsuffizienz-Patienten validiert.

Eine aktuelle Studie untersuchte nun die Laborparameter des Eisenstoffwechsels (Ferritin, Serumeisen, Transferrin, Hepcidin, Transferrinsättigung und löslicher Transferrinrezeptor) von 42 chronisch herzinsuffizienten Patienten (NT-proBNP >125 pg/mL; EF <45%) hinsichtlich ihrer diagnostischen Güte zur Feststellung eines Eisenmangels. Als Referenzwert diente der Eisengehalt im Knochenmark, der als Goldstandard für die Beurteilung der Eisenreserven angesehen wird und durch Knochenmarkaspiration im Rahmen einer Bypassoperation aus dem Sternum der Patienten gewonnen wurde.

Es zeigte sich, dass die Transferrinsättigung (Sensitivität von 94% und Spezifität von 84%) und das Serumeisen (Sensitivität von 94% und Spezifität von 88%) die beste Vorhersage eines Eisenmangels erlaubten. Alle anderen Parameter (inklusive Ferritin) zeigten sich diagnostisch unterlegen.

Um die klinischen Implikationen dieser neu gewonnenen Erkenntnisse zu beurteilen, wurde in einer subsequent durchgeführten Analyse an 387 herzinsuffiziente Patienten überprüft, inwiefern einzelne Eisenstoffwechselparameter die Vorhersage der Gesamt-Mortalität ermöglichen. Hierbei waren eine Transferrinsättigung ≤19,8% und ein erniedrigtes Serumeisen ≤13 μmol/L als unabhängige Faktoren mit einer erhöhten Sterblichkeit assoziiert. Eine isolierte Verminderung von Ferritin war hingegen prognostisch bedeutungslos.

Insgesamt stellen diese Daten Ferritin als Marker für die Diagnostik des Eisenmangels bei herzinsuffizienten Patienten in Frage und empfehlen vielmehr die Verwendung der Transferrinsättigung.

Vermindert eine Gewichtszunahme den kardiovaskulären Benefit der Nikotinkarenz?

Studientelegramm 26-2018-2/3 – Rauchen und Adipositas sind zentrale Risikofaktoren für kardiovaskuläre und onkologische Erkrankungen. Durch eine Nikotinkarenz kann das kardiovaskuläre Risiko deutlich reduziert werden. Bekanntermaßen kommt es jedoch bei vielen Menschen nach Beendigung des Rauchens zu einer Gewichtszunahme, die möglicherweise den Benefit der Nikotinkarenz aufheben könnte.

In einer südkoreanischen prospektiven Kohortenstudie wurde nun die kardiovaskuläre Prognose von 108.242 Männern aus dem Datensatz der staatlichen Krankenversicherung (National Health Insurance Service-Health Screening Cohort, NHIS-HealS) in Abhängigkeit von Nikotinkonsum und Körpergewicht verglichen. Der Beobachtungszeitraum begann mit zwei Gesundheitsuntersuchungen in den Jahren 2002–2003 (1. Check-Up) und 2004–2005 (2. Check-Up), welche alle Südkoreaner ab dem 40. Lebensjahr durchlaufen. Die Follow-Up-Periode endete im Dezember 2013.

Männer, die zwischen beiden Untersuchungen das Rauchen beendeten, hatten gegenüber Rauchern eine signifikante kardiovaskuläre Risikosenkung – egal, ob sie ihr Körpergewicht stabil hielten (BMI +/- 1 kg/m2 gegenüber Studienbeginn; adjustierte Hazard Ratio für Myokardinfarkte: HR 0.55; 95% KI 0.37–0.83; für Schlaganfälle: 0.75; 95% KI 0.62–0.92) oder zunahmen (BMI >1 kg/m2 gegenüber Studienbeginn; HR für Myokardinfarkte: HR 0.33; 95% KI 0.16–0.70; Schlaganfälle: HR 0.75; 95% KI 0.57–1.00).

Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Bedenken bezüglich einer erhöhten kardiovaskulären Mortalität durch die Gewichtszunahme in Folge einer Rauchentwöhnung unbegründet sind. Allerdings sollte die Reproduzierbarkeit der Studienergebnisse in Populationen anderer Ethnizität sowie an Personen weiblichen Geschlechts überprüft werden. Interessanterweise wurden Frauen in der vorliegenden Studie nicht eingeschlossen, weil der Nikotinkonsum bei Koreanerinnen minimal ist – weniger als 2% aller Koreanerinnen rauchen.

„Ich sage Ihnen Prost“ – Alkoholkonsum im internationalen Vergleich

Studientelegramm 26-2018-3/3 – Feiertage im Frühjahr – insbesondere der 1. Mai und Christi Himmelfahrt („Vatertag“) – animieren Millionen Deutsche zu teilweise maßlosem Alkoholkonsum. In den Vorwochen haben wir im Studientelegramm 23-2018-1/3 die Lancet-Metaanalyse von Wood et al. diskutiert, die bereits bei vermeintlich moderatem Alkoholkonsum von 100–200 g Alkohol pro Woche eine Zunahme der Gesamtmortalität sieht („Risk thresholds for alcohol consumption: combined analysis of individual-participant data for 599.912 current drinkers in 83 prospective studies“).

Im Herbst wird die Weltgesundheitsorganisation den neuen „WHO-Statusreport Alkohol“ veröffentlichen, aus dem das Deutsche Ärzteblatt bereits jetzt zitiert. Besorgniserregend ist hierbei der relativ hohe durchschnittliche Pro-Kopf-Konsum von 11,4 L Alkohol pro Jahr in Deutschland (mehr als 200 L Bier, 90 L Wein oder 25 L Whisky; zum Vergleich Spanien: 9,2 L, Niederlande: 8,7 L, Österreich: 10,6 L; Europa gesamt: 10,9 L). Nur aus Frankreich (11,7 L), Großbritannien (12,3 L) und Russland (13,9 L) wird von einem noch höheren Konsum berichtet.

Zwar nahm der durchschnittliche Alkoholkonsum in Deutschland im Verlauf der letzten Jahre um 3,4% ab; dies ist aber weniger deutlich als etwa in Spanien (minus 17%), den Niederlanden (minus 12%), Russland (minus 8%) und Frankreich (minus 4,1%). Umgekehrt war in Österreich und Großbritannien sogar ein Anstieg des durchschnittlichen Alkoholkonsums zu verzeichnen.

Die Ursache für die hohen Zahlen in Deutschland ist möglicherweise darauf zurückzuführen, dass Maßnahmen wie Mindestpreise, Reklameverbot, Warnung vor Gesundheitsschäden auf Etiketten und Verkaufseinschränkung hier weniger aktiv umgesetzt werden als in anderen europäischen Staaten.

Schnellere Abheilung von Ulcera cruris durch frühzeitige endovenöse Ablation

Studientelegramm 25-2018-1/3 – Therapie der Wahl bei venösen Unterschenkel-Ulzera ist die Kompressionsbehandlung. Da durch diese jedoch nicht die Ursache – die chronisch-venöse Insuffizienz (CVI) – behandelt wird, wurde in der britischen Early-Venous-Reflux-Ablation-Studie (EVRA) der Effekt einer frühzeitigen endovenösen Ablation auf die Heilung venöser Ulzera untersucht. Endovenöse Ablationsverfahren waren hier die Ultraschall-gesteuerte Schaumsklerosierung, die Laser- oder Radiofrequenz-Ablation, nicht-thermale Verfahren oder eine Kombination dieser Methoden. Diese Interventionen vermindern den Reflux der oberflächlichen Venen und wurden bisher erfolgreich in der Reduktion von Re-Ulzerationen nach bereits abgeheilten Ulzera erprobt.

Für die Studie wurden zwischen Oktober 2013 und September 2016 450 Patienten aus 20 Zentren in eine traditionelle Gruppe (alleinige Kompressionstherapie, endovenöse Ablation erst nach Abheilung des Ulkus oder bei fehlender Abheilung frühestens 6 Monate nach Studieneinschluss) und eine frühzeitige Interventionsgruppe (Kompressionstherapie, zusätzlich frühzeitige endovenöse Ablation innerhalb von 2 Wochen nach Studieneinschluss) randomisiert. Die zur Abheilung des Ulkus benötigte Zeit stellte den primären Endpunkt der Studie dar.

In der frühzeitigen Interventionsgruppe war die Zeit bis zur Abheilung im Median mit 56 Tagen im Gegensatz zu 82 Tagen in der traditionellen Gruppe signifikant kürzer. Nach 24 Wochen waren 85,6% der Ulzera in der frühzeitigen Interventionsgruppe abgeheilt, in der traditionellen Gruppe hingegen nur 76,3%; nach einem Jahr betrug die Abheilungsrate in der frühzeitigen Interventionsgruppe 93,8%, in der traditionellen Gruppe 85,8%. Die mediane Ulzera-freie Zeit im ersten Jahr nach Studieneinschluss unterschied sich ebenfalls signifikant mit 306 vs. 278 Tage zugunsten der frühzeitigen Interventionsgruppe. Als Nebenwirkung der Intervention zeigten sich vor allem Schmerzen und tiefe Beinvenenthrombosen.
Zusammenfassend resultiert eine frühzeitige Therapie des oberflächlichen Venenrefluxes mittels endovenöser Ablation in einer schnelleren Abheilung sowie einem späteren Wiederauftreten venöser Ulzera.

Finanziert wurde die Studie durch das National Institute for Health Research Health Technology Assessment Program.

Die Bedeutung der zweifachen Blutdruckmessung in der Arztpraxis

Studientelegramm 25-2018-2/3 – Trotz der hohen Anzahl von Hypertonie-Patienten in westlichen Industrienationen erfolgt die Messung des arteriellen Blutdrucks in der klinischen Praxis methodisch nicht immer optimal. So wird häufig nicht beachtet, dass eine Blutdruckmessung am Patienten erst nach einer fünfminütigen Ruhephase durchgeführt werden sollte. Im Abstand von wenigstens einer Minute empfiehlt sich dann mindestens noch eine zweite Messung. Häufig ergibt die zweite Blutdruckmessung deutlich niedrigere Werte, weshalb ein Verzicht auf eine Zweitmessung fälschlicherweise zur Diagnosestellung einer arteriellen Hypertonie oder zur Fehleinschätzung des Blutdrucks bei Patienten unter Therapie führen kann.

In einer retrospektiven Analyse von Patientendaten des US-amerikanischen Gesundheitsversorgers MetroHealth wurde die Bedeutung einer zweifachen Blutdruckmessung untersucht. Im Jahr 2016 erfolgten insgesamt 80.864 Praxisbesuche von 38.620 Patienten mit diagnostizierter arterieller Hypertonie. Bei 31.531 der 80.864 Praxisbesuche (39%) wurde initial ein Blutdruck ≥140/90 mmHg festgestellt, wohingegen bei 61% der Untersuchungen Werte <140/90 mmHg gemessen wurden. Mithilfe einer elektronischen Erinnerung für das Praxispersonal wurde bei 26.089 dieser 31.531 Praxisbesuche mit initial erhöhter Blutdruckmessung (83%) eine wiederholte Blutdruckmessung durchgeführt. Im Mittel lag der systolische Blutdruck bei der zweiten Messung 8 mmHg niedriger. Bei immerhin 9.358 der 26.089 Praxisbesuche mit wiederholten Messungen (36%) betrug der letzte Blutdruckwert <140/90 mmHg. Insgesamt zeigte sich also nach Einbezug der zweiten Messung bei 73% der 80.864 Praxisbesuche eine ausreichende Blutdruckkontrolle im Vergleich zu 61% nach nur einmaliger Messung.

Zur Anleitung hat die American Heart Association (AHA) ein Poster zur adäquaten Blutdruckmessung (auch für Laien verständlich) herausgegeben.

Nitrofurantoin oder Fosfomycin für unkomplizierte Harnwegsinfekte?

Studientelegramm 25-2018-3/3Unkomplizierte Harnwegsinfekte gehören zu den häufigsten Gründen für ärztliche Konsultationen. Als antibiotische Therapie empfehlen die deutschen und europäischen Leitlinien u.a. Nitrofurantoin und Fosfomycin. Die Kassenärztliche Bundesvereinigung (KBV) spricht sich allerdings aufgrund der potentiell schwerwiegenden Nebenwirkungen von Nitrofurantoin (u.a. Lungenfibrose) für eine Bevorzugung von Fosfomycin aus.

In eine europäisch-israelische randomisierte Studie wurden 513 Frauen mit unkompliziertem unteren Harnwegsinfekt (typische klinische Symptomatik und positiver Urinteststreifen) eingeschlossen. Sie erhielten nach Abnahme einer Urinkultur und Randomisierung eine orale antibiotische Therapie entweder mit 100 mg Nitrofurantoin 3x täglich für 5 Tage oder mit 3 g Fosfomycin als Einmalgabe. Primärer Endpunkt war das klinische Ansprechen auf die Therapie innerhalb von 28 Tagen. Nach dieser Zeit erfolgte die erneute Abnahme einer Urinkultur.

In der Studie zeigte sich Nitrofurantoin (mit einer klinischen Heilungsrate von 70% der Infekte) gegenüber Fosfomycin (klinische Heilungsrate von 58% der Infekte) hinsichtlich seiner Wirksamkeit signifikant überlegen (95% KI, 4%-21%; P = .004). Darüber hinaus war in den nach 28 Tagen entnommenen Urinkulturen von Patientinnen der Nitrofurantoin-Gruppe in 74% der Fälle kein Bakterienwachstum mehr nachweisbar. Gleiches traf hingegen nur bei 63% der Patientinnen der Fosfomycin-Gruppe zu (95% KI, 1%-20%; P = .04). Hinsichtlich aufgetretener Nebenwirkungen ergaben sich keine substantiellen Unterschiede.

Es bleibt abzuwarten, ob die Fachgesellschaften in Zukunft trotz des Nebenwirkungsprofils von Nitrofurantoin eine Priorisierung gegenüber Fosfomycin aussprechen werden. In diesem Zusammenhang ist auch anzumerken, dass kürzlich publizierte systematische Review-Arbeiten zu dem Schluss kamen, dass die befürchteten schweren Nebenwirkungen (insb. Lungenfibrose und Hepatotoxizität) bei Kurzzeittherapie mit Nitrofurantoin extrem selten auftreten.

β-Thalassämie - Gentherapie auf dem Weg in die Klinik

Studientelegramm 24-2018-1/3Thalassämien sind autosomal rezessiv vererbte Hämoglobinopathien, bei denen entweder ein Defekt in der α-Kette (α-Thalassämie) oder in der β-Kette (β-Thalassämie) des Hämoglobins vorliegt. Im Falle der β-Thalassämie sind Mutationen im β-Globin-Gens auf Chromosom 11 ursächlich. Verschiedene Faktoren bestimmen den Schweregrad der Erkrankung, bei vielen Patienten sind lebenslang Transfusionen von Erythrozytenkonzentraten notwendig, wenn keine allogene Stammzelltransplantation durchgeführt werden kann.

In einer aktuellen Studie wurden 22 Patienten im Alter von 12 - 35 Jahren mit einer schweren, dauerhaft transfusionspflichtigen β-Thalassämie Stammzellen entnommen. Mithilfe eines Virus (Lentiviraler Gentransfer) konnte die DNA eines gesunden β-Globin-Gens in die zuvor gewonnenen Stammzellen integriert werden. Die Patienten erhielten anschließend nach myeloablativer Chemotherapie die veränderten Stammzellen zurück.

Bei 15 von 22 Patienten konnten die EK-Transfusionen im Mittel nach etwa 2 Jahren beendet werden und auch bei den restlichen Patienten kam es zu einem signifikanten Hb-Anstieg, sodass die Transfusionsfrequenz deutlich reduziert werden konnte.

Die Studie wurde u.a. durch Bluebird Bio gesponsert.

Mit Adleraugen: Kardiovaskuläre Risiken bei der medikamentösen Rauchentwöhnung?

Studientelegramm 24-2018-2/3 – Obgleich das kardiovaskuläre und onkologische Risiko von Rauchern massiv erhöht ist und die begleitende pharmakologische Therapie mit Vareniclin, Bupropion oder Nikotinersatz gegenüber einer nicht-medikamentösen Rauchentwöhnung höhere Erfolgsraten gezeigt hat, führen Sicherheitsbedenken häufig zur Ablehnung dieser Therapieprinzipien.

So wurde Bupropion mit erhöhten Blutdruckwerten in Verbindung gebracht, während in Bezug auf Vareniclin Einzelfallberichte kardiovaskulärer Ereignisse vorlagen. Die FDA und die EMA sahen daher die Notwendigkeit einer großen kardiovaskulären Sicherheitsstudie für die medikamentöse Rauchentwöhnung gegeben, welche als EAGLES-Studie mit 8.058 Patienten umgesetzt wurde. Diese Patienten wurden in Gruppen mit 12-wöchiger Vareniclin-, Bupropion-, Nikotin- oder Placebo-Behandlung randomisiert und bis zu einem Jahr nach Studienbeginn beobachtet.

Während die kardiovaskuläre Ereignisrate insgesamt niedrig war, ergab sich keinerlei Hinweis auf eine Risikozunahme unter Vareniclin (Hazard ratio 0,29; 95%-KI, 0,05 - 1,68) oder Bupropion (Hazard ratio 0,50; 95%-KI, 0.10 - 2,50) im Vergleich zu der Placebogruppe.

Daher sollte Rauchern, die ihren Nikotinkonsum beenden wollen, eine Therapie mit Vareniclin oder Bupropion nicht wegen befürchteter kardiovaskulärer Nebenwirkungen vorenthalten werden.

EAGLES wurde von von Pfizer und GlaxoSmithKline gesponsert.

COPD - Triple-Inhalatoren der dualen Therapie überlegen?

Studientelegramm 24-2018-3/3 – In der Therapie der fortgeschrittenen COPD empfehlen die Leitlinien der GOLD-Initiative 2017 und der DGP von 2018 eine stufenweise Eskalation der Therapie mit inhalativen Wirkstoffen. I.d.R. wird zunächst eine duale Therapie (LABA+LAMA) bevorzugt, die Eskalation auf eine Triple-Therapie mit zusätzlichem inhalativem Glukokortikoid ist von unklarem Nutzen.

In der aktuell publizierten Studie der IMPACT-Studiengruppe wurden 10.355 Pat. mit COPD eingeschlossen und in zwei Gruppen randomisiert. Eine Gruppe erhielt eine Triple-Therapie mit Fluticason (ICS), Umeclidinium (LAMA) und Vilanterol (LABA). Die drei Wirkstoffe wurden über einen einzelnen Pulverinhalator verabreicht. Die Vergleichsgruppe erhielt eine duale Therapie, hierbei entweder LAMA+LABA oder LABA+ICS, beide Formen ebenfalls über einen einzelnen Pulverinhalator. Die verwendeten Einzelwirkstoffe wurden in allen Gruppen identisch dosiert.

Im Beobachtungszeitraum (12 Monate) wurde als primärer Endpunkt die Rate an schweren COPD-Exazerbationen erfasst. Es zeigte sich in der Triple-Therapie-Gruppe eine statistisch signifikante geringere Exazerbationsrate von 0,91 jährlich gegenüber 1,07 in der Gruppe der dual therapierten Patienten (25% weniger Exazerbationen). Die Inzidenz von Pneumonien zeigte sich jedoch in der Triple-Therapie-Gruppe höher als in der LAMA-LABA-Subgruppe. Insgesamt war die Inzidenz von Pneumonien bei allen mit ICS behandelten Patienten höher, also auch in der Untergruppe LABA+ICS der dual therapierten Patienten.

Methodisch problematisch ist allerdings, dass in die Studie auch Patienten mit Asthma-Anamnese (besseres Ansprechen auf ICS) eingeschlossen wurden. Zudem wurden 70% der eingeschlossenen Patienten vor Randomisierung mit ICS behandelt, d.h. im Falle einer Randomisierung in die dual therapierte Gruppe ohne ICS (LABA+LAMA) musste das ICS bei diesen Patienten abrupt abgesetzt werden. Bei näherer Betrachtung der zeitlichen Achse zeigt sich, dass sich der größte Unterschied in den Exazerbationsraten im ersten Monat nach Randomisierung ereignete. In den weiteren 11 Monaten waren die Exazerbationsraten identisch.

Zusammenfassend liefert die IMPACT-Studie etwas mehr Sicherheit im Setting der inhalativen Stufentherapie bei COPD. Weiterhin sollte man nicht leichtfertig mit einer von der Industrie häufig nahegelegten Triple-Therapie einsteigen, für eine Eskalation nach Ausreizung von LAMA + LABA besteht nunmehr jedoch zusätzliche Evidenz.

Die Studie wurde vom Hersteller der verwendeten Inhalatoren GlaxoSmithKline finanziell unterstützt.

Are you guys drinkers? Wo endet der „gesunde“ Alkoholkonsum?

Studientelegramm 23-2018-1/3 – Die Frage, inwieweit moderater Alkoholkonsum kardioprotektiv wirkt, wird seit Jahren kontrovers diskutiert. Ähnlich kontrovers erscheint die Definition gesundheitlich unbedenklicher Konsummengen. So kommt es, dass sich die Empfehlungen der Fachgesellschaften verschiedener Länder in bezug auf Alkoholkonsum deutlich unterscheiden: Während Männer in den USA 196 g Alkohol (∼ 10 Gläser Bier à 0,5 l Bier) pro Woche trinken “dürfen”, wird Briten nur halb so viel empfohlen.

In einer großen britischen Metaanalyse mit 599.912 Studienteilnehmern konnten Angela Wood und Mitarbeiter nun zeigen, dass bereits der Konsum von über 100 g Alkohol pro Woche mit einem Anstieg der Gesamtmortalität assoziiert ist. Im Vergleich zu Studienteilnehmern, die wöchentlich 100 g Alkohol oder weniger tranken, zeigte sich bei 40-jährigen Durchschnittsbürgern mit einem Konsum von >100 – ≤200 g Alkohol pro Woche bereits eine Verkürzung der Lebenserwartung um sechs Monate. Wöchentliche Trinkmengen von >200 – ≤350 g Alkohol zeigten schon eine Minderung der Lebenserwartung von 1 – 2 Jahren und ein wöchentlicher Alkoholkonsum von >350 g pro Woche sogar eine Minderung um 4 – 5 Jahre. Probanden, die keinerlei Alkohol konsumierten, wurden von der Analyse ausgeschlossen, da sich in dieser Gruppe häufig Menschen befanden, die aufgrund einer Erkrankung keinen Alkohol mehr trinken und sich starke strukturelle Unterschiede zwischen lebenslangen Abstinenzlern und Nicht-Abstinenzlern zeigten, die den Vergleich der Gruppen methodisch erschwerte. Dennoch legen diese aktuellen Ergebnisse nahe, dass liberale Empfehlungen zum Alkoholkonsum kritisch überdacht werden sollten.

Wir hatten im Vorjahr im Studientelegramm 03-2017-2/3 auf eine isrealische Studie hingewiesen, die in einem randomisierten Design den vermeintlichen Benefit des moderaten Alkoholkonsums überprüft.

Tomorrow never dies? Prognose von Patienten mit fortgeschrittener CKD

Studientelegramm 23-2018-2/3 – Etwa jeder 250. Erwachsene weist eine fortgeschrittene, aber noch nicht dialysepflichtige chronische Nierenerkrankung (CKD) im Stadium 4 - 5 (GFR <30 mL/min/1,73 m2) auf. Diese Menschen haben ein hohes Risiko für die CKD-Progredienz bis zur Dialysepflicht, für kardiovaskuläre Ereignisse und Todesfälle. Die Prognose ist allerdings sehr heterogen, wodurch die ärztliche Betreuung dieser Patienten, etwa in Hinblick auf die Planung der Anlage einer AV-Fistel oder eines Peritonealdialysekatheters, erschwert wird.

Im globalen KDIGO/CKD-PC Projekt, an dem die HOMe-Studiengruppe aktiv teilnimmt, wurde nun ein Prädiktions-Score für diese Patienten etabliert, der allen Ärzten frei zur Verfügung steht (http://ckdpcrisk.org/lowgfrevents/). Dieser Prädiktions-Score ergänzt die etablierte Kidney Failure Risk Equation von N. Tangri aus Kanada, die ebenfalls frei zur Verfügung steht (http://kidneyfailurerisk.com/). Neben CKD-Patienten im Stadium 4 kann die Kidney Failure Risk Equation zwar auch schon bei Patienten im CKD-Stadium 3 a/b (GFR 30-59 mL/min/1,73 m2) angewendet werden, allerdings nur für das renale Risiko und nicht für das kardiovaskuläre Risiko und die Mortalität.

Ein breiter Einsatz der Risikoscores könnte helfen, die Betreuung von CKD-Patienten individueller zu gestalten.

Apalutamid verlängert das metastasenfreie Überleben bei nicht metastasiertem Prostata-Ca

Studientelegramm 23-2018-3/3 – Das Prostatakarzinom ist der häufigste Krebs des Mannes mit etwa 65.000 Neuerkrankungen pro Jahr (26% der männlichen Krebserkrankungen) und weist seit 1980 eine steigende Inzidenz auf. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 69 Jahren. Da beinahe alle Prostatakarzinome für ihr Wachstum androgenabhängig sind, ist die antihormonelle Therapie neben lokalen Verfahren eine der Hauptsäulen der Therapie des Prostatakarzinoms. Die initiale Hormontherapie wird mit GnRH-Analoga bzw. -Antagonisten oder beidseitiger Orchiektomie durchgeführt. Das PSA ist dabei ein zuverlässiger Marker zur Verlaufskontrolle. In vielen Fällen entwickelt sich nach einer bestimmten Zeit unter antihormoneller Therapie eine Resistenz gegen die antihormonelle Therapie (Kastrationsresistenz).

Apalutamid ist ein neues Medikament, dass die Bindungsstelle von Androgenen an den Androgenrezeptor blockiert. In der aktuellen Phase-III-Studie wurde an 1.207 Männern mit kastrationsresistentem, nicht metastasiertem Prostatakarzinom die Wirkung von Apalutamid zusätzlich zur Hormontherapie untersucht. Es zeigte sich, dass die mediane Überlebenszeit, in der sich keine Metastasen entwickelten, von 16 auf 40 Monate verlängert wurde. Da der größte Teil der Mortalität und Morbidität bei Prostatakarzinomen durch Metastasen (insb. Knochenmetastasen) entsteht, ist dieser Unterschied zur Placebogruppe nicht nur statistisch, sondern auch klinisch relevant. Als Nebenwirkung zeigten sich Hypothyreosen und vermehrte Hautausschläge bzw. Frakturen.

Die Studie wurde gesponsert durch Janssen research and development (Subunternehmen von Johnson und Johnson).

Lungenarterienembolie: Können die PERC-Kriterien Niedrigrisikopatienten vor Überdiagnostik schützen?

Studientelegramm 22-2018-1/3 – Die Lungenarterienembolie ist vor allem in überfüllten Notaufnahmen eine differentialdiagnostische Herausforderung. Gibt es klinisch Anhaltspunkte für das Vorliegen einer Lungenarterienembolie, so sollten in einem nächsten Schritt die D-Dimere bestimmt werden. Bei klinisch sehr hoher Wahrscheinlichkeit für eine Lungenarterienembolie empfiehlt sich die direkte Durchführung eines Pulmonalis-CTs. In diesem Zusammenhang ist es in den vergangenen Jahren vermehrt zu Überdiagnostik gekommen, da die CT-Untersuchung häufig auch bei weniger dringendem Verdacht zum Ausschluss einer Lungenarterienembolie herangezogen wurde.

Freund et al. überprüften nun in einer Kohorte von 1.916 Patienten, die sich aufgrund einer möglichen Lungenarterienembolie in einer von 14 teilnehmenden französischen Notaufnahmen vorstellten, nach (unstrukturierter) Einschätzung des behandelnden Arztes jedoch eine geringe Wahrscheinlichkeit einer Lungenembolie haben, die sogenannten PERC-Kriterien (Pulmonary Embolism Rule-out Criteria). Diese sollen Patienten mit sehr niedrigem Risiko für das Vorliegen einer Lungenarterienembolie vor einer möglichen Überdiagnostik schützen.

In einem Nachbeobachtungszeitraum von drei Monaten wurde bei einem von 962 Patienten der PERC-Gruppe gegenüber keinem der 954 Patienten in der Kontrollgruppe (herkömmliches Prozedere) nachträglich eine Lungenarterienembolie diagnostiziert. Dieser Unterschied war nicht signifikant, wobei Patienten der PERC-Gruppe signifikant kürzer in der Notaufnahme verweilten sowie signifikant seltener stationär aufgenommen werden mussten. Insgesamt stellen sich daher die PERC-Kriterien bei Patienten mit niedrigem Risiko für eine Lungenarterienembolie gegenüber dem herkömmlichen Prozedere nicht als unterlegen dar.

Zu betonen ist, dass nur Patienten mit initialer Einstufung als Niedrigrisiko-Patienten eingeschlossen wurden. Wird diese Vorbedingung übersehen, droht eine Unterdiagnostik (vgl. Hugli et al., DOI 10.1111/j.1538-7836.2010.04147.x)

Wenig Muskel, dafür viel Fett: Assoziation mit schlechterem Überleben bei Brustkrebspatientinnen

Studientelegramm 22-2018-2/3 – Inwieweit Körpermaße mit dem Überleben von Brustkrebspatientinnen korrelieren, ist nicht eindeutig geklärt. Ein BMI >35 scheint mit einem schlechteren Überleben assoziiert zu sein. Für weniger stark ausgeprägtes Übergewicht gibt es allerdings keine klare Korrelation. Eine mögliche Ursache könnte darin liegen, dass der BMI nicht zwischen Muskelmasse und Fett unterscheidet.

In einer Observationsstudie wurden 3.241 Frauen mit nicht-metastasiertem Brustkrebs im Stadium II oder III, die in Kalifornien zwischen den Jahren 2000 und 2013 behandelt wurden, für 6 Jahre nachbeobachtet. Computertomographische Bilder aller Patientinnen wurden bezüglich vorhandener Muskelmasse und Körperfettgehalt ausgewertet.

Bei 34% aller Patientinnen wurde zum Diagnosezeitpunkt eine Sarkopenie (erniedrigte Muskelmasse) festgestellt. Diese wiesen im Vergleich zu den restlichen Patientinnen eine signifikant höhere Sterblichkeit auf (HR 1,41; 95%-KI 1,18-1,69).

Im isolierten Vergleich des Körperfetts zeigte sich eine erhöhte Sterblichkeit für Patientinnen mit viel Körperfett. Die höchste Sterblichkeit wurde für Patientinnen mit Sarkopenie und hohem Körperfettgehalt beschrieben. Interessanterweise korrelierte der ebenfalls bestimmte BMI nicht mit Überleben und Sterblichkeit.

  • Titel der Studie: Association of Muscle and Adiposity Measured by Computed Tomography With Survival in Patients With Nonmetastatic Breast Cancer [142]
  • Autoren; Caan et al.
  • AMBOSS-Inhalte: Risikofaktoren für das Mammakarzinom | Prävention des Mammakarzinoms | Adipositas und BMI

Der Weg zu neuen Cholesterinzielwerten – eine Odyssey?

Studientelegramm 22-2018-3/3 – Der Benefit einer Cholesterinsenkung mit Statinen ist sowohl in der Primärprävention bei ausreichend hohem kardiovaskulären Risikoprofil als auch in der Sekundärprävention unumstritten. In Metaanalysen zeigt sich, dass die kardiovaskuläre Risikoreduktion mit der erzielten LDL-Senkung korreliert, und – zumindest bei Einsatz von Statinen – die Prämisse “je niedriger, desto besser” gilt.

Ob eine LDL-Senkung mit alternativen pharmakologischen Interventionen ähnlich effektiv ist wie eine Statintherapie, war lange unklar. IMPROVE-IT und FOURIER suggerierten, dass auch eine LDL-Senkung durch den Cholesterinresorptionhemmer Ezetimib oder den PCSK-9-Inhibitor Evolocumab kardiovaskuläre Ereignisse verhindert. Vermeintlich überraschend war jedoch, dass Evolocumab keinen signifikanten Effekt auf die kardiovaskuläre Mortalität oder Gesamtmortalität hatte.

Daher wurden auf dem ACC-Kongress im März mit großer Spannung die Ergebnisse der ODYSSEY-Outcome-Studie erwartet, die den zweiten in Europa zugelassenen PCSK-9-Inhibitor Alirocumab untersuchte.

Die ODYSSEY-Outcome-Studie rekrutierte 18.924 Patienten ein bis zwölf Monate nach akutem Koronarsyndrom, die unter hochdosierter Statintherapie noch eine suboptimale Kontrolle atherogener Lipide hatten (LDL-C ≥70 mg/dL, nicht-HDL-C ≥100 mg/dL oder Apolipoprotein B ≥80 mg/dL; medianes LDL-C 87 mg/dL [IQR 73–104]). Kombinierter primärer Endpunkt waren koronare Todesfälle, nicht-fatale Myokardinfarkte, fatale oder nicht-fatale Schlaganfälle oder stationäre Krankenhausaufnahmen wegen instabiler Angina pectoris.

Die Patienten wurden auf Placebo oder Alirocumab randomisiert. Alirocumab senkte das LDL-C um mehr als 50% (medianes LDL-C vier Monate nach Beginn 38 mg/dL). Hierunter reduzierte sich im medianen Follow-Up (2,8 Jahre) der primäre Endpunkt um 15% (relative Risikoreduktion) respektive 1,6% (absolute Risikoreduktion). Ähnlich wie in FOURIER sank die kardiovaskuläre Mortalität nicht, obgleich sich überraschenderweise eine verminderte Gesamtmortalität zeigte (welche aus statistischen Gründen jedoch nur als “nominale” Verminderung betrachtet werden darf).

Die Publikation der Gesamtstudie steht noch aus; sollten sich relevante Zusatzinformationen ergeben, werden wir im Studientelegrammnachberichten.

Kontinuierliche Glucosemessung reduziert die Hypoglykämiegefahr bei Typ-1-Diabetikern

Studientelegramm 21-2018-1/3 – Die Effektivität einer kontinuierlichen Echtzeit-Glucosemessung (real-time continuous glucose monitoring; rtCGM) zur Vermeidung von Hypoglykämien bei Typ-1-Diabetikern mit hohem Risikoprofil (d.h. mit reduzierter Hypoglykämie-Wahrnehmung oder stattgehabter schwerer Hypoglykämie) ist bisher nicht ausreichend geklärt.

In der HypoDE-Studie wurden zwischen März 2016 und Januar 2017 149 Patienten aus 12 diabetologischen Praxen in Deutschland im Verhältnis 1:1 in die Gruppe mit rtCGM-System oder in die Kontrollgruppe randomisiert und über 6 Monate bezüglich des Auftretens einer Hypoglykämie (≤ 3 mmol/L bzw. 54 mg/dL) beobachtet. Im Gegensatz zu vorherigen Studien, die sich auf Patienten mit Insulinpumpentherapie fokussierten, schloss die HypoDE-Studie nur Patienten unter Insulintherapie mit mehreren subkutanen Injektionen täglich ein. Diese Patientengruppe war bisher nur unzureichend erfasst worden.

In der rtCGM-Gruppe konnte die Anzahl der Hypoglykämien von durchschnittlich 10,8 auf 3,5 reduziert werden, während in der Kontrollgruppe die Anzahl beinahe gleich blieb (von 14,4 auf 13,7; p <0,0001). Auch nächtliche Hypoglykämien sowie Blutzuckerwerte ≤ 3,9 mmol/L bzw. ≤ 70 mg/dL traten in der rtCGM-Gruppe signifikant seltener auf. Bezüglich des HbA1c-Wertes zeigte sich zwischen den beiden Gruppen sowohl bei Studieneinschluss als auch nach 6 Monaten kein signifikanter Unterschied.

Zusammenfassend konnte das Auftreten von Hypoglykämien bei Typ-1-Diabetikern mit hohem Risiko durch das rtCGM-System deutlich reduziert werden.
Die Studie wurde durch Dexcom Inc. finanziell unterstützt.

Statin loading dose vor Koronarintervention bei akutem Koronarsyndrom?

Studientelegramm 21-2018-2/3Statine sind in der Nachbehandlung des akuten Koronarsyndroms (ACS) seit Jahren fest etabliert, nachdem mehrere Studien ihren Nutzen in der Sekundärprävention klar belegt haben. Es ist jedoch bisher nicht belegt worden, für wann der ideale Zeitpunkt des Therapiebeginns festzusetzen ist.

In der SECURE-PCI Studie wurden 4.191 Patienten mit ACS in eine Statingruppe (Atorvastatin) und eine Placebogruppe randomisiert, Einnahmezeitpunkte waren unmittelbar vor und 24h nach der Prozedur. Der kombinierte primäre Endpunkt (Gesamtsterblichkeit, Myokardinfarkt, Schlaganfall, ungeplante Koronarrevaskularisation) unterschied sich nicht signifikant in den beiden Behandlungsgruppen bei Betrachtung aller eingeschlossenen Patienten. In der Gruppe der Patienten, die einer Koronarintervention (PCI) zugeführt wurden (ca. 65%), war hingegen der primäre Endpunkt nach 30 Tagen signifikant (6,0 vs. 8,2%, p=0.02) reduziert. Dies galt insbesondere für Patienten mit ST-Hebungsinfarkt (STEMI), bei denen der primäre Endpunkt um 34% reduziert wurde.

Da dieser frühe Effekt nicht auf eine Atherosklerose-Reduktion durch LDL-Cholesterinsenkung zurückgeführt werden kann, werden pleiotrope Effekte der Statine, wie eine Reduktion von Inflammation, oxidativem Stress, mikrovaskulärer Obstruktion oder endothelialer Dysfunktion, als mögliche Mechanismen diskutiert.

Das positive Ergebnis der Subgruppenanalyse von SECURE-PCI eröffnet zumindest die Perspektive, dass eine direkte Statintherapie bei ausgewählten ACS-Patienten, ähnlich wie die Behandlung mit einem P2Y12-Inhibitor wie Prasugrel oder Ticagrelor, Einzug in die Akutbehandlung des Myokardinfarkts finden könnte.

Neue Europäische Empfehlungen zum Einsatz von DOAK

Studientelegramm 21-2018-3/3 – In regelmäßigen Abständen gibt die EHRA (European Heart Rhythm Association) Empfehlungen zum Einsatz von DOAK heraus. Im Rahmen des EHRA-Kongresses wurden nun im März die diesjährigen Empfehlungen publiziert, die gegenüber der Vorversion detaillierter zum korrekten Einsatz von DOAK informieren.

An der Erstellung haben mehrere deutsche Experten als Autoren mitgewirkt. Interessanterweise wirkten jedoch auch Mitarbeiter von Herstellern der DOAK als “Advisor” mit.
Ein besonderer Schwerpunkt der aktuellen Publikation ist der Einsatz von DOAK bei chronisch nierenkranken Menschen. Es werden klare Empfehlungen dazu abgegeben, wann einzelne Wirkstoffe sicher eingesetzt werden können. Weiterhin werden für höhere Grade einer Nierenfunktionseinschränkung Grenzwerte angegeben, bei denen DOAK unter erhöhter Umsicht verordnet werden können. Entsprechende Dosisanpassungen werden ebenfalls angegeben.

Anders als in den USA, wo Apixaban bei Dialysepatienten bereits empfohlen wird, ist die EHRA hier (noch) zurückhaltend. Allerdings wird der Einsatz von