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HOMe-AMBOSS-Studientelegramm Archiv 2019

Letzte Aktualisierung: 12.1.2021

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Zusammen mit der HOMe-Academy der medizinischen Fakultät der Universität des Saarlandes und dem Ärzte-Team des Agaplesion-Markus Krankenhauses Frankfurt bietet AMBOSS einen Newsletter zu internistischen Studien und Publikationen an. Der Newsletter richtet sich insb. an alle interessierten Kollegen aus Klinik und Praxis, die neben der alltäglichen Praxis wichtige wissenschaftliche Entwicklungen im Blick behalten möchten. Unter Tipps & Links findest du den Link zur Anmeldung.

Im Folgenden werden ab dem Beginn der Newsletter-Versendung die Inhalte aller bisherigen Ausgaben aus dem Jahr 2019 als Archiv zur Verfügung gestellt werden.

Archiv DGIM-Studientelegramm-Sonderausgaben zu Überversorgung

Die Auswahl und Zusammenfassung der Studien und Publikationen findet in enger Zusammenarbeit mit der kardiovaskulären Studiengruppe HOMe statt.

Verantwortliche Ärzte: Dr. med. Insa Emrich und Frau Kathrin Untersteller (Nieren- und Hochdruckerkrankungen), Dr. Moritz Bewarder (Hämatologie, Onkologie und Rheumatologie) Universitätsklinikum des Saarlandes; Prof. Dr. Sören Becker (Infektionserkrankungen) – Universität des Saarlandes, Prof. Dr. Dr. Stephan Schirmer (Kardiologie) – Universität des Saarlandes; Prof. Dr. med. Gunnar Heine (Nieren- und Hochdruckerkrankungen, Diabetes mellitus, Fettstoffwechsel- und Gefäßerkrankungen) – Agaplesion Markus Krankenhaus Frankfurt.

Verantwortlicher Studienkoordinator: Fabio Lizzi (Universitätsklinikum des Saarlandes)

  • Studientelegramm 106-2019
    • Gefahrenzulage für den Weihnachtsmann?
    • Meine Frau, meine Schwiegereltern und ich – Weihnachtsbesuche und das Mikrobiom
    • Merits of a marriage – eine rationale Entscheidung für das Herz?
  • Studientelegramm 105-2019
    • Lefamulin zur Behandlung der ambulant erworbenen Pneumonie
    • Cola, Limo und Co: Welche Auswirkungen haben Softdrinks auf die Gesundheit?
    • PPI als Dauermedikation: Wie sicher ist die Therapie?

Gefahrenzulage für den Weihnachtsmann?

Studientelegramm 106-2019-1/3 – Um eine besinnliche Atmosphäre zu stiften, betreiben viele Menschen einen hohen Aufwand – schließlich ist Weihnachten nur einmal im Jahr! Bäume werden gekauft, transportiert, aufgestellt und dekoriert. Heerscharen von Kindern werden von mehr oder weniger echten Weihnachtsmännern bespaßt und belohnt!

Was wäre aber dieses Fest, wenn nicht auch hier eine Gruppe skeptischer Mediziner*innen nach der Sicherheit fragt? Eine zum Jahresanfang 2019 publizierte Studie, die trotz ihres Alters von 11 Monaten brandaktuell ist, gibt einen Eindruck in die Gefahren des kollektiven Ausnahmemonats.

Für den Zeitraum zwischen 2007 und 2016 wurden hierbei Daten aus dem US-amerikanischen National Electronic Surveillance System (NEISS) auf weihnachtliche Verletzungsmuster hin analysiert. Insb. wurde dabei untersucht, ob ggf. Verletzungen des Weihnachtsmannes und seiner fleißigen Helfer dokumentiert sind. Es konnte eindeutig festgestellt werden, dass der Weihnachtsmann und Knecht Ruprecht in diesem Zeitraum nicht in einer US-amerikanischen Notaufnahme vorstellig wurden.

Anders sieht es aber bei Weihnachtsmann-Darstellern aus – im Untersuchungszeitraum sind 277 kindliche Verletzungen direkt auf die (Fehl‑)Einwirkungen von falschen Weihnachtsmännern zurückzuführen. Doch das Leiden hört hier noch längst nicht auf!

17.298 Verletzungen ereigneten sich bei Interaktionen mit Kunsttannen, hingegen “nur” 2.216 Verletzungen bei Interaktionen mit echten Tannen. Mehr als die echten Tannen schadeten die Tannenbaumständer den Weihnachtsenthusiasten (2.839 Verletzungen). Dekorative Elemente erscheinen nach Lektüre dieser Studie ebenfalls höchst gefährlich; in Zahlen sind 31.855 Verletzungen durch Weihnachtsbaumbeleuchtung, 36.054 Verletzungen durch elektrischen Baumschmuck und ganze 80.208 Verletzungen durch nicht-elektrischen Baumschmuck dokumentiert. Auffällig ist in Subgruppenanalysen, dass Männer eher zu Verletzungen durch elektrischen Baumschmuck neigen (“Leuchtet und zuckt”), während Frauen bei Verletzungen durch nicht-elektrischen Baumschmuck führend sind (“Entzückt und brennt”).

Doch Obacht auch bei und nach der Bescherung: 2.305 Verletzungen sind durch Geschenke verursacht worden!

Nach all diesen abschreckenden Informationen hoffen wir, dass alle Leser*innen die Weihnachtsvorbereitungen schadlos überstanden haben und die Tanne für die Bescherung und gemeinsame Seligkeit hergerichtet ist.

Damit sich aber auch die Tannen wohlfühlen und gut versorgt sind, empfehlen wir die Lektüre unseres streng eminenzbasierten AMBOSS-Weihnachtskapitels über die Tannenleiden – seien Sie für den Fall eines akuten Harzinfarktes gerüstet! :‑)

  • Titel der Studie: ‘Santa baby, hurry [extra carefully] down the chimney tonight’ – Prevalence of Christmas related injuries 2007–2016 in the United States: Observational study [1]
  • Autoren: Lauche et al.
  • Journal: Advances in Integrative Medicine
  • AMBOSS-Inhalte: Tannenleiden - ein AMBOSS-Weihnachtskapitel 2019

Meine Frau, meine Schwiegereltern und ich – Weihnachtsbesuche und das Mikrobiom

Studientelegramm 106-2019-2/3 – Das Mikrobiom, insb. die Zusammensetzung des bakteriellen Milieus im Kolon, ist im letzten Jahrzehnt immer wieder in den Fokus der medizinischen Forschung gerückt. Viele Umwelteinflüsse und Lebensstilfaktoren (z.B. Ernährung, Genussmittelkonsum, psychischer Stress) wurden bezüglich ihrer Auswirkungen auf das menschliche Mikrobiom untersucht. Verschiedene Arbeiten stellten Assoziationen und Korrelationen zwischen Veränderungen des Mikrobioms und dem Risiko für bestimmte Erkrankungen her (z.B. Adipositas, Diabetes, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen und Autismus). Viele Fragestellungen müssen hierbei weiter untersucht werden, um diagnostische und therapeutische Konsequenzen mit mehr Evidenz auszustatten und dieses junge Teilgebiet der Medizin zu konsolidieren.

Einer ganz besonderen Fragestellung ging nun eine niederländische Arbeitsgruppe aus Amsterdam nach. In einer prospektiven Beobachtungsstudie mit Einschluss von 28 Probandinnen und Probanden wurde mittels Sequenzierung ribosomaler Bakterien-DNA aus Stuhlproben das Mikrobiom vor und nach Weihnachtsbesuchen untersucht. 4 Probanden mussten jedoch von den weiteren Analysen ausgeschlossen werden, u.a. da sie nicht alle erforderlichen Stuhlproben abgeben konnten. Dies wird auf den sog. „yuck-factor“ zurückgeführt, der aufgrund eines starken Ekelgefühls jeglichen Umgang mit Stuhl für diese Probanden unmöglich macht.

In der Auswertung wurden 2 Gruppen bezüglich ihres Mikrobioms berücksichtigt. Die erste Gruppe besuchte an den Festtagen die eigenen Eltern, die zweite Gruppe die Schwiegereltern. Es kristallisierten sich gegensätzliche Mikrobiom-Zusammensetzungen heraus. Insb. zeigte sich bei Schwiegereltern-Besuchenden eine deutliche Reduktion des Anteils von Ruminococcus spp. im Mikrobiom. Ein solcher Rückgang ist in anderen Arbeiten mit psychischem Stress und Depression assoziiert worden.

Die Autoren weisen jedoch auf Limitationen der Studie hin und scheuen sich davor, eine Kausalität zwischen negativen Effekten auf die Gesundheit und dem Besuch von Schwiegereltern herzuleiten. Derzeit raten wir daher ausdrücklich davon ab, geplante Weihnachtsbesuche bei den Eltern des Ehepartners abzusagen. Direkt spürbare Konsequenzen für die Gesundheit einer ansonsten intakten Beziehung können andernfalls nicht ausgeschlossen werden.

  • Titel der Studie: The effect of having Christmas dinner with in-laws on gut microbiota composition [2]
  • Autoren: de Clercq et al.
  • Journal: Human Microbiome Journal
  • AMBOSS-Inhalte: Mikrobiomtransfer

Merits of a marriage – eine rationale Entscheidung für das Herz?

Studientelegramm 106-2019-3/3 – Ein gutes soziales Umfeld ist bekanntlich mit einer geringeren Morbidität und Mortalität bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit assoziiert. Ob in diesem Kontext die Ehe einen unabhängigen Einflussfaktor darstellt, konnte bisher nur unzureichend geklärt werden. So kamen vorangegangene Studien teils zu widersprüchlichen Ergebnissen. Auch blieb offen, ob ein beobachteter positiver Einfluss zwischen Heirat und gutem kardiovaskulärem Outcome nicht doch Resultat eines Verzerrungseffekts war.

Um dieser Frage weiter nachzugehen, werteten Marcus et al. nun Daten des Acute Coronary Syndrome Israeli Survey von 7.233 ACS-Patienten aus. Von diesen waren 5.643 (78%) verheiratet und 1.590 (22%) ledig. 30 Tage nach dem kardialen Ereignis erfolgte eine Nachuntersuchung, in der Krankenhaustage, Rückübernahme und schwere unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse erfragt wurden. Dazu zählten Tod jedweder Genese, Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, zerebrovaskuläres Ereignis, Stent-Thrombose und notfallmäßige Revaskularisation. Darüber hinaus wurden aus der Datenbank des Innenministeriums Informationen über das Gesamtüberleben nach einem und 5 Jahren erhoben.

Verheiratete Paare waren insg. jünger (62,69 ± 12,07 vs. 68,47 ± 14,84 Jahre; p <0,001), häufiger männlich (83,1% vs. 54,8%; p <0,001) und litten seltener an Hypertonie (61,1% vs. 69,3%; p <0,001). Die Gesamtsterblichkeit nach 30 Tagen und einem Jahr war bei verheirateten Paaren geringer (3,1% vs. 7,6%; p <0,001 bzw. 7,1% vs. 15,3% p <0,001). Nach Korrektur für multiple Kovariaten betrug die Hazard Ratio für die 5-Jahres-Gesamtsterblichkeit für verheiratete Paare 0,74 (95% KI, 0,62–0,88). In Kaplan-Meier-Kurven zeigten sich die besten Prognosen in Bezug auf die Gesamtmortalität nach 5 Jahren für verheiratete Männer und die schlechtesten für ledige Frauen.

Zusammenfassend weisen die Studienergebnisse darauf hin, dass die Ehe ein unabhängiger Einflussfaktor für das Überleben nach akutem Koronarsyndrom darstellen könnte.

In vorweihnachtlicher Euphorie könnte somit eine Hochzeit als kardiovaskuläre Präventionsmaßnahme betrachtet werden. Außerdem kann ein potentiell negativer Effekt eines Besuches der Schwiegereltern auf das Mikrobiom durch den kardialen Benefit vermutlich mehr als aufgewogen werden (“Herz sticht!”).

Interessenkonflikt: Dieser Beitrag wurde von einer frisch verheirateten Autorin erstellt und einer noch frischer verheirateten AMBOSS-Redakteurin redigiert.

  • Titel der Studie: Impact of Marital Status on the Outcome of Acute Coronary Syndrome: Results From the Acute Coronary Syndrome Israeli Survey [3]
  • Autoren: Marcus et al.
  • Journal: Journal of the American Heart Association (JAHA)
  • AMBOSS-Inhalte: Kardiovaskuläre Risikoabschätzung

Lefamulin zur Behandlung der ambulant erworbenen Pneumonie

Studientelegramm 105-2019-1/3Antibiotika-Resistenzen und Nebenwirkungen machen die Weiterentwicklung bestehender Substanzen ebenso essentiell wie die Suche nach neuartigen Antibiotikagruppen. Eine Wirkstoffklasse, die bisher v.a. in der Veterinärmedizin genutzt wurde, sind die sog. Pleuromutiline. Diese binden, ähnlich wie Makrolide (jedoch an anderer Stelle), an die 50S-Untereinheit der bakteriellen Ribosome und verhindern dadurch deren Proteinsynthese. Mit Lefamulin gibt es nun erstmals ein Antibiotikum dieser Wirkstoffgruppe, das bei Menschen sowohl intravenös als auch oral eingesetzt werden kann. Das Wirkspektrum umfasst neben grampositiven Erregern auch atypische Pneumonieerreger wie Legionellen, Mykoplasmen und Chlamydien. Zudem konnte in vitro eine Wirksamkeit gegen MRSA und VRE nachgewiesen werden.

Zwei Phase-III-Studien (LEAP 1 [4] und LEAP 2) führten vor zwei Monaten zu einer Zulassung von Lefamulin zur Behandlung der ambulant erworbenen Pneumonie (CAP) durch die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA:

Nachdem die bereits im Februar veröffentlichte LEAP-1-Studie die Nichtunterlegenheit einer intravenösen Therapie mit Lefamulin gegenüber intravenösem Moxifloxacin gezeigt hatte, wurde vor einigen Wochen das Ergebnis der LEAP-2-Studie im JAMA veröffentlicht.

Die randomisierte, doppelverblindete Nichtunterlegenheitsstudie verglich eine 5-tägige orale Lefamulin-Therapie mit einer 7-tägigen oralen Moxifloxacin-Therapie bei CAP-Patienten. Der von der FDA geforderte primäre Endpunkt bestand aus dem klinischen Ansprechen innerhalb der ersten 96 Stunden nach Therapiebeginn. Jeweils 90,8% der Patienten in beiden Studienarmen sprachen auf die Therapie an. Lefamulin war somit auch in der oralen Verabreichung nicht unterlegen. Häufigste Nebenwirkungen waren gastrointestinale Beschwerden (v.a. Diarrhöen und Übelkeit).

Ein Zulassungsantrag liegt der europäischen Arzneimittelbehörde EMA bereits vor. Mit einer Entscheidung wird im nächsten halben Jahr gerechnet. Sollte sich die Wirksamkeit gegen MRSA und VRE bestätigen, sind zudem weitere Studien und ggf. eine Erweiterung der Indikation zu erwarten.

Cola, Limo und Co: Welche Auswirkungen haben Softdrinks auf die Gesundheit?

Studientelegramm 105-2019-2/3 – Der übermäßige Konsum zuckerhaltiger Softdrinks kann bekanntermaßen zu Übergewicht mit all seinen Folgeerkrankungen (Diabetes mellitus Typ 2, kardiovaskuläre Erkrankungen, Malignome etc.) führen. Als Reaktion auf das diesbezüglich steigende Problembewusstsein in der Bevölkerung haben Hersteller vermehrt Softdrinks mit künstlichen Süßungsmitteln auf den Markt gebracht. Die gesundheitlichen Langzeitfolgen einer regelmäßigen Aufnahme solcher Zuckerersatzstoffe ist jedoch noch nicht ausreichend untersucht.

Allerdings weisen erste Studien aus den USA darauf hin, dass der erhöhte Konsum von Softdrinks ‒ ob nun mit Zucker oder Ersatzstoffen ‒ mit einer erhöhten Mortalität assoziiert ist.

Um dies in Hinblick auf die europäische Bevölkerung untersuchen zu können, wurde bei 451.743 Teilnehmern der EPIC-Kohortenstudie (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition) (71% weiblich, durchschnittlich rund 51 Jahre alt), die zwischen 1992 und 2000 in 10 europäischen Ländern rekrutiert wurden, analysiert, wie der Konsum von Softdrinks mit dem Mortalitätsrisiko zusammenhängt. Während des mittleren Nachbeobachtungszeitraums von 16,4 Jahren kam es zu 41.693 Todesfällen. Ein höheres Mortalitätsrisiko hatten hierbei erwartungsgemäß Personen mit regelmäßigem Konsum zuckerhaltiger Softdrinks (>2 Gläser täglich vs. <1 Glas monatlich; HR 1,08; 95% KI, 1,01‒1,16; p = 0,004), aber insb. auch von Softdrinks mit Zuckerersatzstoffen (HR 1,26; 95% KI, 1,16‒1,35; p <0,001). Dieser Zusammenhang blieb auch in der Subgruppe der Personen mit normwertigem BMI bestehen.

Auffällig war ebenso das 1,52-fach erhöhte Risiko für kardiovaskuläre Todesfälle beim häufigen Konsum von artifiziell gesüßten Softdrinks (95% KI, 1,30‒1,78; p <0,001), wohingegen das 1,1-fach erhöhte Risiko (95% KI, 0,95‒1,30; p = 0,16) beim häufigen Konsum von zuckerhaltigen Softdrinks statistisch nicht signifikant war. Das Auftreten von Todesfällen durch Malignomerkrankungen war weder mit dem Konsum von zuckerhaltigen noch artifiziell gesüßten Softdrinks assoziiert.

Zusammenfassend bestätigt diese Studie den Zusammenhang zwischen Softdrink-Konsum und erhöhter Mortalität. Diese Ergebnisse führten zur Schlussfolgerung der Studienautoren, dass künftig in Kampagnen zur Reduktion des Softdrink-Konsums investiert werden sollte.

PPI als Dauermedikation: Wie sicher ist die Therapie?

Studientelegramm 105-2019-3/3Protonenpumpeninhibitoren gehören zu einer der am häufigsten verschriebenen Wirkstoffgruppen und werden oft über lange Zeiträume eingenommen. Beobachtungsstudien legten nahe, dass die dauerhafte Einnahme mit einer Reihe von Nebenwirkungen assoziiert sein könnte. In der COMPASS-Studie wurde dies nun erstmals in einem randomisiert kontrollierten, doppelt verblindeten Studiendesign untersucht.

Hierzu wurden 17.598 Probanden mit chronischem Koronarsyndrom oder pAVK eingeschlossen, die für diese Indikation nach Randomisierung entweder mit 100 mg ASS 1× täglich, 5 mg Rivaroxaban 2× täglich oder einer Kombinationstherapie aus 100 mg ASS und 2 × 2,5 mg Rivaroxaban täglich behandelt wurden. Diese Patienten wurden dann zusätzlich in eine Gruppe mit PPI-Gabe (Pantoprazol 40 mg 1× täglich) oder Placebo-Medikation randomisiert und über einen Zeitraum von ca. 3 Jahren im Hinblick auf das Auftreten von Nebenwirkungen beobachtet. Hierzu zählten das Auftreten einer Pneumonie, C.-difficile- und andere enterische Infektionen, Frakturen, Magenschleimhautatrophie, chronische Nierenerkrankungen, Diabetes mellitus, COPD, Demenz, kardiovaskuläre Erkrankungen, Tumorerkrankungen, Krankenhausaufnahmen und Todesfälle jedweder Genese.

In der Pantoprazol-Gruppe kam es signifikant häufiger zu gastrointestinalen Infektionen (1,4% vs. 1,0% in der Placebo-Gruppe; Odds Ratio 1,33; 95% KI, 1,01–1,75). Eine vermehrte Rate von C.-difficile-Infektionen konnte ebenfalls beobachtet werden, war jedoch bei nur 13 Fällen im gesamten Probandenkollektiv statistisch nicht signifikant. Bezüglich der anderen Endpunkte ergab sich kein signifikanter Unterschied zwischen PPI- und Placebo-Gruppe.

In einem Zeitraum von 3 Jahren treten folglich nur wenige unerwünschte PPI-Nebenwirkungen auf. Bei richtiger Indikationsstellung scheint der Nutzen daher mögliche Risiken zu überwiegen.

Update AHA IV – LDL-Senkung nach ischämischem Schlaganfall: Auch hier “the lower the better”?

Studientelegramm 104-2019-1/4 – Bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung wird zur (Sekundär‑)Prävention kardiovaskulärer Ereignisse eine maximal mögliche LDL-Cholesterinsenkung empfohlen. Bisher ist unklar, ob eine intensive LDL-Senkung auch für Patienten nach Schlaganfall anzustreben ist.

Zwar hatte die SPARCL-Studie [8] von 2016 gezeigt, dass 80 mg Atorvastatin im Vergleich zu Placebo die Rezidivrate ischämischer Schlaganfälle reduzierte, allerdings war dies mit einer gering gesteigerten Rate hämorrhagischer Schlaganfälle assoziiert. Die DGN-Leitlinie von 2015 [9] empfiehlt eine Statin-Therapie mit einem Ziel-LDL von “nur” <100 mg/dL und eine sorgfältige Risiko-Nutzen-Abwägung bei Patienten nach Hirnblutungen.

Die jetzt auf dem AHA-Kongress präsentierte und im NEJM publizierte Treat-Stroke-to-Target-Studie verglich, ob eine intensive LDL-Senkung (Zielwert <70 mg/dL) bei Patienten nach ischämischem Schlaganfall oder TIA und bestehender Atherosklerose im Vergleich zu einer weniger strengen LDL-Senkung (Zielbereich: 90–110 mg/dL) zu einer Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse führt. Der zusammengesetzte primäre Endpunkt bestand hierbei aus ischämischem Schlaganfall, Myokardinfarkt, Tod mit kardiovaskulärer Ursache oder dem Neuauftreten von Symptomen, die eine Notfallkoronarangiographie oder Karotisrevaskularisation erforderten. Insg. konnten 2.860 Patienten eingeschlossen und im Median über 3,5 Jahre nachverfolgt werden.

Während in der Gruppe mit moderater LDL-Senkung bei 156 von 1.430 Patienten (10,9%) ein kardiovaskuläres Ereignis auftrat, erlitten nur 121 von 1.430 Patienten (8,5%) der Gruppe mit intensiver LDL-Senkung ein solches (adjustierte HR 0,78; 95% KI, 0,61–0,98; p = 0,04). Die Inzidenz hämorrhagischer Schlaganfälle zeigte keine signifikanten Gruppenunterschiede.

Die Studie deutet klar auf den günstigen Effekt einer stärkeren LDL-Senkung hin. Eine Limitation der Studie ist aber, dass der primäre Endpunkt neben zerebrovaskulären auch kardiale Ereignisse beinhaltete und die Anzahl der Ereignisse für aussagekräftige Subanalysen wahrscheinlich nicht ausreicht. Außerdem wurde die Studie wegen nicht ausreichender finanzieller Mittel nach 277 Ereignissen abgebrochen, bevor die geplante Zahl von 385 Ereignissen erreicht wurde.

Update AHA V – Antikoagulation bei Dialysepatienten (RENAL-AF)

Studientelegramm 104-2019-2/4 – Wir haben im Studientelegramm oft zur Frage der oralen Antikoagulation bei Patienten mit Vorhofflimmern, hohem CHA2DS2VASc-Score und fortgeschrittener chronischer Nierenerkrankung Stellung genommen. Es besteht weitgehender Konsens, dass bei Indikation zur Antikoagulation DOAK bis zu einer Kreatinin-Clearance von 30 mL/min gegenüber Vitamin-K-Antagonisten überlegen sind, insb. da sie weniger Hirnblutungen induzieren. Kohortendaten suggerierten auch bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von <30 mL/min Vorteile. Allerdings argumentierten Kritiker, dass aufgrund der Akkumulation von DOAK bei fortgeschrittener Nierenerkrankung ein inakzeptabel hohes Blutungsrisiko drohe und daher eigenständige randomisierte Studien erforderlich seien.

Für den direkten Vergleich von Apixaban und Vitamin-K-Antagonisten bei Dialysepatienten wurden entsprechend die randomisierten Studien RENAL-AF und AXADIA [11] initiiert. Erstere wurde nun auf dem AHA-Kongress vorgestellt – leider nach Einschluss von nur 154 statt der geplanten 760 Patienten, da sich die Rekrutierung verzögerte.

Das Hauptergebnis von RENAL-AF ist, dass sich Apixaban von Warfarin weder in puncto Sicherheit (schwere Blutungen) noch in Bezug auf die Effektivität (Verhinderung von Schlaganfällen und Thromboembolien) unterschied. Beachtet werden muss, dass die Mehrzahl der Dialysepatienten eine aus europäischer Sicht unerwartet hohe Dosierung von 2×5 mg Apixaban täglich erhielten und überraschend viele Patienten zusätzlich ASS einnahmen. Dies unterstreicht die Bedeutung der AXADIA-Studie, die die Dosis von 2×2,5 mg Apixaban täglich untersucht und aufzeigen könnte, ob dosisreduziertes Apixaban bei Dialysepatienten sicherer und nicht weniger effektiv ist, als es Vitamin-K-Antagonisten sind.

RENAL-AF wurde von Pfizer und BMS (den Herstellern von Apixaban) unterstützt.

Update AHA VI – Konservative vs. interventionelle Therapie bei chronischem Koronarsyndrom (ISCHEMIA-Studie)

Studientelegramm 104-2019-3/4 – Wie schon im Studientelegramm 96-2019-1/3 angekündigt, wurden auf dem AHA-Kongress die lange erwarteten Ergebnisse der ISCHEMIA-Studie zur prognostischen Bedeutung einer interventionellen bzw. konservativen Therapie bei chronischem Koronarsyndrom vorgestellt.

Zum Studieneinschluss mussten die Teilnehmer unter Belastung eine nachweisbare myokardiale Ischämie zeigen, bestimmt durch Szintigraphie, Stressechokardiographie oder Stress-MRT. Bei einem Großteil der Patienten wurde dann eine CT-Angiographie durchgeführt, die eine KHK mit mind. 50%iger Koronarstenose beweisen, aber eine Hauptstammstenose ausschließen musste. Die so eingeschlossenen knapp 5.200 Patienten wurden in eine invasive (n = 2.588) und eine konservative (n = 2.591) Therapiegruppe randomisiert und über 3,3 Jahre (Median) nachbeobachtet. Zu berücksichtigen ist, dass auch im konservativen Arm in ca. 30% der Fälle im Verlauf eine Koronarangiographie (meist inkl. Intervention) durchgeführt wurde.

Der primäre kombinierte Endpunkt der Studie (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt, Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris oder Herzinsuffizienz sowie überlebter Herzstillstand) trat in beiden Gruppen gleich häufig auf. Die Kaplan-Meier-Kurven überkreuzen sich nach knapp 2 Jahren: Nach 6 Monaten tritt der Endpunkt im Interventionsarm ca. 2% häufiger, 4 Jahre nach Studieneinschluss ca. 2% seltener auf. Dies zeigte sich insb. bei der Analyse der Myokardinfarkte. Die Inzidenz periinterventioneller Myokardinfarkte ist im interventionellen Arm prozentual höher, die der spontanen Myokardinfarkte jedoch geringer. Auch eine instabile Angina pectoris trat insg. signifikant seltener in der interventionellen Gruppe auf. Die Gesamtsterblichkeit unterschied sich zwischen den beiden Studienarmen nicht.

Die Ergebnisse der ISCHEMIA-Studie sind nicht einfach zu interpretieren. Die Publikation sowie die Subgruppenanalysen bleiben abzuwarten. Anders als erhofft konnte die Studie keinen Beweis für die prognostische Überlegenheit einer interventionellen Therapie bei chronischem Koronarsyndrom erbringen, zumindest nicht hinsichtlich harter kardiovaskulärer Endpunkte. Der symptomatische Nutzen konnte allerdings klar gezeigt werden, ebenso wie die Reduktion spontaner Myokardinfarkte.

Die Studie wurde vom National Heart, Lung and Blood Institute gefördert.

Update AHA – Der Rest vom Fest

Studientelegramm 104-2019-4/4 – Neben den von uns präsentierten Studien COLCOT, RECOVERY, GALILEO und Treat Stroke to Target, die bereits im NEJM vorveröffentlicht wurden, gab es auf dem AHA-Kongress eine Reihe weiterer Studien, deren vollständigen Publikationen noch ausstehen. Hierzu gehören die oben vorgestellten Studien RENAL-AF und ISCHEMIA sowie mehrere Studien zu neuen LDL- und Triglycerid-senkenden Therapiestrategien. Allen interessierten Lesern sei daher die sehens- und hörenswerte Diskussionsrunde des Journal of the American College of Cardiology (JACC) empfohlen, die online kostenfrei zugänglich ist.

Eine weitere Diskussion im Studientelegramm erfolgt ggf. nach Publikation der Studien in den nächsten Monaten.

  • Titel der Diskussionsrunde: ACC Cardiology Hour at AHA 2019 With Dr. Valentin Fuster [14]
  • Journal: Journal of the American College of Cardiology (JACC)

Update AHA I – Anti-inflammatorische Behandlung nach Myokardinfarkt?

Studientelegramm 103-2019-1/3 – Die Atherosklerose ist eine chronische Erkrankung, in deren Genese eine Mikroinflammation neben der Hypercholesterinämie eine zentrale pathophysiologische Bedeutung hat.

Nachdem in der JUPITER-Studie [15] gezeigt wurde, dass die primärprophylaktische Einnahme von Rosuvastatin bei Patienten mit erhöhten CRP-Werten eine Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse erzielen konnte, zeigte die nachfolgende CANTOS-Studie [16] den kardiovaskulären Benefit einer immunmodulatorischen Therapie mit Canakinumab. Allerdings ist Canakinumab für eine so häufige Erkrankung wie die Atherosklerose gesundheitsökonomisch inakzeptabel.

Daher untersuchte die randomisierte placebokontrollierte COLCOT-Studie nun das wesentlich kostengünstigere Colchicin bei 4.745 Patienten, die innerhalb der vorangegangenen 4 Wochen einen Myokardinfarkt erlitten hatten. Als primärer Endpunkt wurden kardiovaskuläre Todesfälle, überlebte Reanimationen, Myokardinfarkte, Schlaganfälle und Krankenhausaufnahmen aufgrund von Angina pectoris mit Notwendigkeit einer Notfall-Koronarangiographie gewertet. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 22,6 Monaten trat der primäre Endpunkt bei 5,5% der Patienten in der Colchicin-Gruppe und 7,1% der Patienten in der Placebo-Gruppe auf (HR 0,77; 95% KI, 0,61–0,96; p = 0,02). Diesem Benefit steht eine Verdopplung der Pneumonie-Raten gegenüber. Diarrhöen waren jedoch nicht signifikant häufiger.

Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit der wesentlich kleineren LoDoCo-Studie [17] und unterstreichen, dass entsprechend der Pathogenese kardiovaskulärer Erkrankungen neben der Cholesterinsenkung auch eine Verminderung der systemischen Inflammation protektiv ist.

Ein Kritikpunkt am Studiendesign könnte lauten, dass eine pektanginöse Symptomatik mit Notfall-Koronarangiographie anders als ein Myokardinfarkt oder ein Schlaganfall keinen harten Endpunkt darstellt. Daher ist die Durchführung noch größerer kardiovaskulärer Colchicin-Studien begrüßenswert.

COLCOT wurde vom kanadischen Gesundheitsinstitut, der Regierung von Quebec und philanthropischen Stiftungen gesponsert.

Update AHA II – Asymptomatische Aortenstenose: Watch and Wait oder frühe OP?

Studientelegramm 103-2019-2/3 – Bisher besteht eine eindeutige Indikation zur (interventionellen oder operativen) Sanierung einer Aortenklappenstenose, sobald der Patient symptomatisch ist. Bei asymptomatischen Patienten sind die Empfehlungen bislang noch uneinheitlich.

Die randomisierte kontrollierte RECOVERY-Studie untersuchte nun, ob auch asymptomatische Patienten mit hochgradiger Aortenklappenstenose (Klappenöffnungsfläche ≤0,75 cm2 sowie bspw. mittlerer transaortaler Gradient ≥50 mmHg) von einer operativen Klappensanierung profitieren. Hierzu wurden 145 Patienten entweder in eine Therapiegruppe mit frühem chirurgischem Klappenersatz oder eine Kontrollgruppe mit Watch-and-Wait-Strategie randomisiert.

Die Autoren fanden eine drastisch reduzierte Mortalität durch die Aortenklappenersatzoperation (HR 0,09; 95% KI, 0,01–0,67; p = 0,003). Dieser primäre Endpunkt setzte sich hierbei sowohl aus der perioperativen 30-Tages-Mortalität – bemerkenswerterweise kein Todesfall in diesem Zeitraum in der Operationsgruppe – als auch aus der kardiovaskulären Mortalität der gesamten Nachbeobachtungszeit zusammen (im Mittel 6,2 Jahre in der Therapie- und 6,1 Jahre in der Kontrollgruppe). Konkret starb in der Therapiegruppe einer der 73 Patienten im Nachbeobachtungszeitraum. In der Kontrollgruppe starben dagegen 11 von 72 Patienten.

Dieses Ergebnis unterstreicht die prognostische Bedeutung dieser Erkrankung – wie auch schon Arbeiten zur schlechten Prognose mittelgradiger Aortenklappenstenosen (siehe: Studientelegramm 98-2019-1/3).

Von Bedeutung ist aber auch, dass 61% der im Durchschnitt 64-jährigen Patienten eine bikuspide Aortenklappe aufwiesen. Eine Übertragung der Ergebnisse auf die Transcatheter aortic Valve Implantation (TAVI) ist dadurch erschwert: Studien, die eine Überlegenheit der TAVI bei Niedrigrisikopatienten zeigten, hatten Patienten mit bikuspider Aortenklappe ausgeschlossen (siehe: Studientelegramm 69-2019-1/3).

Insg. sollte eine sorgfältige Risikoevaluation bei Patienten mit Aortenstenose erfolgen. Hierbei sollten neben Symptomatik und Klappen-Hämodynamik weitere strukturelle und funktionelle kardiale Parameter (Ventrikelmasse, Vorhofgröße, LV-Funktion, BNP) berücksichtigt werden.

Update AHA III – Antikoagulation nach TAVI

Studientelegramm 103-2019-3/3 – Die optimale antithrombotische Therapie nach einer TAVI (Transcatheter aortic Valve Implantation) ist weiterhin unklar. Die meisten Zentren führen eine kurze (3-monatige) duale Thrombozytenaggregationshemmung (DAPT) durch.

Die GALILEO-Studie hatte bei 1.644 Patienten nach TAVI und ohne Vorhofflimmern untersucht, ob eine Kombination aus ASS und niedrigdosiertem Rivaroxaban (10 mg) einer DAPT (ASS und Clopidogrel) überlegen sein könnte. Aufgrund erhöhter Blutungen in der Therapiegruppe wurde die Studie vorzeitig beendet (siehe: Studientelegramm 48-2018-2/3 und Rote-Hand-Brief zu Rivaroxaban).

Nun wurden die genauen Ergebnisse der Studie im NEJM publiziert. Die Daten von Dangas et al. zeigen, dass die Kombination aus ASS und niedrigdosiertem Rivaroxaban neben den Blutungskomplikationen auch mit einer erhöhten Rate des primären Endpunktes Tod oder thromboembolischen Ereignissen assoziiert war (HR 1,35; 95% KI, 1,01–1,81; p = 0,04).

Die Subanalyse GALILEO-4D [20] mit insg. 231 Patienten beobachtete zwar durch die Therapie eine Reduktion subklinischer Klappenverdickungen im CT 3 Monate nach TAVI. Dennoch kann aufgrund der Studienergebnisse eine Kombination aus ASS und niedrigdosiertem DOAK anstelle einer DAPT für Patienten nach TAVI und ohne Vorhofflimmern nicht empfohlen werden. Studien zur optimalen antithrombotischen Therapie bei Patienten nach TAVI mit Vorhofflimmern laufen derzeit.

Die GALILEO-Studie wurde von Bayer und Janssen gesponsert, den Herstellern von Rivaroxaban.

  • Titel der Studie: A Controlled Trial of Rivaroxaban after Transcatheter Aortic-Valve Replacement [21]
  • Autoren: Dangas et al.
  • Journal: New England Journal of Medicine (NEJM)
  • AMBOSS-Inhalte: TAVI l DAPT l DOAK

ASN-Rückblick I – Kein nephroprotektiver Effekt für Vitamin D

Studientelegramm 102-2019-1/3 – Wir hatten im Studientelegramm 53-2018-3/3 über die VITAL-Studie berichtet, die bei 25.871 Probanden den Effekt einer Substitution von Vitamin D und Omega-3-Fettsäuren zur Prävention kardiovaskulärer Ereignisse und Tumorerkrankungen untersuchte. Die Studie fand keinerlei Benefit für die kardiovaskuläre Prävention.

In der Substudie VITAL-DKD wurden bei einer Kohorte von 1.312 Probanden aus der VITAL-Studie, die an einem Diabetes mellitus Typ 2 litten, zusätzlich regelmäßige Kreatinin- und Cystatin-C-Messungen durchgeführt. Betrachtet wurden dabei die Veränderungen der glomerulären Filtrationsrate. Hintergrund waren wiederholt postulierte nephroprotektive Effekte von Vitamin D und Omega-3-Fettsäuren.

Das Ergebnis der Substudie fiel ebenso ernüchternd aus wie das der Hauptstudie: Weder die Einnahme von Vitamin D noch die von Omega-3-Fettsäuren veränderte den Verlauf der glomerulären Filtrationsraten. Somit reiht sich auch VITAL-DKD in die große Anzahl negativer Outcome-Studien zur Vitamin-D-Substitution ein.

ASN-Rückblick II – Lässt sich eine chronische Nierenerkrankung vorhersagen?

Studientelegramm 102-2019-2/3 – In der Nephrologie konnten in den letzten Jahren erfolgreich Schätzformeln zur Prognose von chronisch Nierenkranken etabliert werden. Ziel ist dabei, gefährdete Patienten frühzeitig zu identifizieren und einer Verschlechterung therapeutisch gegensteuern zu können. Besonders durchgesetzt hat sich diesbezüglich die Kidney Failure Risk Equation (KFRE) [23], die das Risiko einer Dialysepflichtigkeit innerhalb von 2 bzw. 5 Jahren schätzt.

Das Chronic Kidney Risk Prognosis Consortium, ein Zusammenschluss weltweit in der Forschung tätiger Nephrologen, hat nun auf dem Jahreskongress der American Society of Nephrology eine weitere neue Schätzformel vorgestellt. Diese berechnet die 5-Jahres-Wahrscheinlichkeit, eine chronische Nierenerkrankung mit einer glomerulären Filtrationsrate <60 mL/min/1,73 m2 zu entwickeln.

Als Stärken der Formel sind sowohl die enorm große zugrunde liegende Datenbasis von 4.441.084 Menschen weltweit als auch das sehr renommierte internationale Autorenkollektiv hervorzuheben. Berücksichtigt werden muss allerdings, dass eine mithilfe der Formel vorhergesagte chronische Nierenerkrankung nicht in allen Fällen eine therapeutische Konsequenz hat. Auch geht eine geringfügige Unterschreitung der glomerulären Filtrationsrate von 60 mL/min/1,73 m2 ohne begleitende Albuminurie nur mit einem Minimalrisiko einer späteren Dialysepflichtigkeit einher. Hilfreich zur Nutzung der neuen Formel ist der kostenfreie Online-Kalkulator. [24]

ASN-Rückblick III – KALM-1 zu Difelikefalin bei Pruritus durch Dialyse

Studientelegramm 102-2019-3/3 – Dialysepatienten haben häufig einen starken Pruritus, der auf konventionelle Maßnahmen nicht adäquat anspricht und dessen Pathogenese noch nicht ausreichend erklärt ist. Eine Imbalance im endogenen Opioidsystem wird seit langem als Teilursache diskutiert.

In der Phase-III-Studie KALM-1 wurde nun der Wirkstoff Difelikefalin als spezifisch peripher wirksamer, selektiver Agonist der Kappa-Opioidrezeptoren zur Kontrolle dieses Pruritus untersucht. 378 Hämodialysepatienten erhielten randomisiert Difelikefalin (0,5 μg/kgKG) oder Placebo dreimal wöchentlich über 12 Wochen hinweg. Primärer Endpunkt war der Prozentanteil der Patienten, deren Pruritus sich in der WI-NRS (Akronym für Worst Itching Intensity Numerical Rating Scale) um mind. 3 Punkte besserte. Bei der WI-NRS handelt es sich um eine standardisierte, quantitative Skala, die die Intensität des Pruritus auf einer Skala von 0–10 Punkten misst.

Der primäre Endpunkt wurde bei 51,9% der Patienten in der Difelikefalin- und bei 30,9% der Patienten in der Placebo-Gruppe erreicht. Als Nebenwirkungen traten unter Difelikefalin häufiger Diarrhöen, Schwindel und Erbrechen auf. Dennoch war die Lebensqualität der Dialysepatienten unter Difelikefalin-Einnahme höher.

Eine Anschlussstudie von KALM-1 wird die Patienten über insg. ein Jahr nachbeobachten, um die Langzeitsicherheit und -wirksamkeit zu überprüfen. [26]

Die Studie wurde von Cara Therapeutics finanziert. Die potentielle gesundheitsökonomische Bedeutung der (von der EMA noch nicht zugelassenen) Substanz wird dadurch unterstrichen, dass Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma (VFMCRP) bereits die Vermarktungsrechte für Difelikefalin erworben hat.

FDA erweitert die Zulassung für den SGLT2-Inhibitor Canagliflozin

Studientelegramm 101-2019-1/3SGLT2-Inhibitoren weisen potentiell bedeutende nephroprotektive Effekte auf, die durch die Aktivierung einer tubuloglomerulären Rückkopplung mit Vasokonstriktion der Vasa afferentia und einer intraglomerulären Drucksenkung erklärt werden. In der Vorwoche diskutierten wir im Studientelegramm, dass möglicherweise (auch) Effekte auf die Vasa efferentia bedeutsam sein könnten (siehe: Studientelegramm 100-2019-2/3).

Diese nephroprotektiven Effekte wurden zunächst in kardiovaskulären Sicherheitsstudien erkannt, die die FDA für neue antidiabetische Medikamente verlangt. Nachfolgend initiierten die Hersteller der drei momentan verfügbaren SGLT2-Inhibitoren Canagliflozin, Empagliflozin und Dapagliflozin eigenständige Studien, in denen renale Ereignisse die primären Studienendpunkte darstellten. Im Studientelegramm 73-2019-3/3 berichteten wir von der CREDENCE-Studie, die als erste dieser Studien abgeschlossen wurde und einen starken nephroprotektiven Effekt von Canagliflozin aufzeigte. Während in der CREDENCE-Studie nur Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 untersucht wurden, schließen die Studien EMPA-Kidney [28] und Dapa-CKD [29] auch Nicht-Diabetiker mit ein.

Die amerikanische Zulassungsbehörde FDA hat nun auf Basis der CREDENCE-Studie die Zulassung von Canagliflozin erweitert: Es kann bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 nicht nur als Antidiabetikum, sondern auch als nephroprotektive Medikation verordnet werden. Zudem wurden in die erweiterte Zulassung die bereits diskutierten kardioprotektiven Effekte von Canagliflozin aufgenommen (siehe: Studientelegramm 92-2019-3/3).

Canagliflozin ist in Deutschland nicht verfügbar. Allerdings waren bisherige Studiendaten zwischen Canagliflozin, Empagliflozin und Dapagliflozin so konsistent, dass sich von SGLT2-Inhibitoren ein nephroprotektiver Gruppeneffekt erhofft wird, bis die Ergebnisse von EMPA-Kidney und DAPA-CKD vorliegen.

Kombination aus Insulin und GLP-1-Analogon ab 2020 in Deutschland verfügbar

Studientelegramm 101-2019-2/3 – Neben SGLT2-Inhibitoren haben auch DPP-4-Inhibitoren und GLP-1-Analoga (Inkretinmimetika) in den letzten 10 Jahren die Behandlung von Typ-2-Diabetikern revolutioniert. Insb. GLP-1-Analoga sorgten durch die in Sicherheitsstudien gezeigte, kardiovaskuläre Risikoreduktion für Aufmerksamkeit. Allerdings war dieser Effekt zwischen den verschiedenen Präparaten weniger konsistent als bei den SGLT2-Inhibitoren. DPP-4-Inhibitoren gelten hinsichtlich ihres kardiovaskulären Benefits als “neutral”.

Dennoch werden DPP-4-Inhibitoren oft bereitwilliger eingesetzt als GLP-1-Analoga. Dies beruhte neben ökonomischen Aspekten insb. darauf, dass bis vor kurzem nur subkutane Applikationsformen zur Verfügung standen (siehe aber zur Entwicklung des oralen GLP-1-Analogons Semaglutid: Studientelegramm 70-2019-3/3 und Studientelegramm 80-2019-3/3). Für bereits insulinpflichtige Patienten waren die Präparate daher mit zusätzlichen Injektionen verbunden.

Sanofi hat bereits vor einigen Jahren ein Kombinationspräparat aus Insulin glargin und dem GLP-1-Analogon Lixisenatid (Handelsname Suliqua®) entwickelt, das in einigen Ländern schon verfügbar ist. In der Vorwoche teilte Sanofi nun mit, dass die Markteinführung dieses Kombinationspräparates in Deutschland im Januar 2020 erfolgen wird. Zielgruppe sind zunächst Patienten, die unter einer Basisinsulin-Therapie mit 30‒60 Einheiten täglich die Zielblutzuckerwerte verfehlen. Allerdings rät die aktuelle Fachinformation zur Pausierung anderer oraler Antidiabetika mit Ausnahme von Metformin. Angesichts der kardiovaskulären Bedeutung von SGLT2-Inhibitoren erscheint dies jedoch problematisch. Die kürzlich publizierte LixiLan-G-Studie [31] zum kombinierten Einsatz von Insulin glargin, Lixisenatid und SGLT2-Inhibitoren könnte in den nächsten Jahren zu einer Indikationserweiterung führen.

Elektrische Kardioversion und Thromboembolierisiko – Der Kausalkette auf der Spur

Studientelegramm 101-2019-3/3Vorhofflimmern ist ein wichtiger Risikofaktor für ischämische Schlaganfälle. Pathophysiologisch wurde eine Thrombenbildung während Vorhofflimmer-Episoden angenommen. Seit einer Subanalyse der ASSERT-Studie [33], die Patienten mit implantiertem Schrittmacher oder Defibrillator betrachtete, wissen wir jedoch, dass viele Schlaganfälle zeitlich unabhängig von einer vorangegangenen Vorhofflimmer-Episode auftreten.

In einer jetzt im European Heart Journal publizierten Analyse wurde das zeitliche Auftreten von Schlaganfällen oder sonstigen Thromboembolien im Zusammenhang mit einer elektrischen Kardioversion untersucht. Für die Analyse wurden Datensätze von 962 Patienten der ACTIVE-Studie [34] genutzt. Hierbei handelte es sich um Patienten mit permanentem oder intermittierendem Vorhofflimmern, die durch eine elektrische Kardioversion behandelt und im Anschluss mit ASS oder Clopidogrel+ASS antithrombotisch therapiert wurden.

Es zeigte sich, dass Thromboembolien nicht nur in den Tagen nach einer Kardioversion gehäuft auftraten, sondern auch davor. So wurde die kardioversionsunabhängige 30-Tage-Thromboembolierate mit 0,16% angegeben. Sie stieg im Zeitraum von 30 Tagen vor der Intervention auf 0,47% und in den 30 Tagen nach Intervention auf 0,96% an. Parallel hierzu zeigte sich ein Anstieg von Krankenhausaufnahmen infolge einer Herzinsuffizienz.
Die Autoren schlussfolgern, dass dem Zusammenhang zwischen einer erhöhten Rate thromboembolischer Ereignisse mit einer elektrischen Kardioversion eine Störvariable zugrunde liegt: So komme es peri-interventionell allein deshalb zu gehäuften Schlaganfällen und anderen Thromboembolien, weil die Patienten erkrankt und hospitalisiert sind.

Die Analyse zeigt erneut, dass der Zusammenhang zwischen Schlaganfall und Vorhofflimmern nicht so trivial ist wie angenommen. Am ehesten ist das Vorhofflimmern nur eines der Symptome des kranken Vorhofs – der CHA2DS2VASc-Score sollte als guter prognostischer Prädiktor zur Einschätzung des Schlaganfallrisikos immer zugrunde gelegt werden!

Es macht Bumm! Bumm! Bumm! Und keiner fragt warum…

Studientelegramm 100-2019-1/3 – Seit einigen Jahren häufen sich Hinweise auf zerebrale Langzeitfolgen durch Kollisionssportarten wie American Football. Beim in Deutschland populären Fußball kommt es ebenfalls zu Zusammenstößen mit Beteiligung des Kopfes – weniger durch direktes Aufeinandertreffen mit gegnerischen Spielern, sondern häufiger durch Kopfbälle.

Nun wurden im New England Journal of Medicine die Ergebnisse einer retrospektiven Studie mit 7.676 ehemaligen schottischen Profi-Fußballern veröffentlicht. Die Fußballer wurden mit 23.028 Kontrollprobanden aus der Allgemeinbevölkerung (nach Geschlecht, Alter und sozialer Ausgrenzung) gematcht und hinsichtlich Mortalität und Verordnung von Pharmaka gegen Demenz verglichen.

Bis zum 70. Lebensjahr hatten Fußballer eine niedrigere Gesamtmortalität als die gematchten Kontrollprobanden, danach jedoch eine erhöhte. Fußballspieler wiesen insb. eine niedrigere kardiovaskuläre Mortalität durch ischämische Herzerkrankungen auf (HR 0,80; 95% KI, 0,66–0,97; p = 0,02), während die Mortalität an neurodegenerativen Erkrankungen deutlich höher war (adjustierte HR 3,45; 95% KI, 2,11–5,62; p <0,001). Auch Medikamente gegen Demenz wurden bei Fußballspielern häufiger eingesetzt – interessanterweise seltener bei Torhütern als bei Feldspielern.

Vor dem Hintergrund dieser Ergebnisse bleibt mit Spannung abzuwarten, ob und wann zum ersten Mal tatsächlich ein Kopfballverbot im Fußball diskutiert werden wird. Derzeit gibt es lediglich eine Empfehlung des DFB, dass ein Kopfballtraining mit Fußbällen erst ab dem 13. Lebensjahr stattfinden soll – dann sei es aber als Schwerpunkt ins Training zu integrieren.

Die Studie wurde von der Football Association and Professional Footballers’ Association unterstützt.

  • Titel der Studie: Neurodegenerative Disease Mortality among Former Professional Soccer Players [36]
  • Autoren: Mackay et al.
  • Journal: New England Journal of Medicine (NEJM)
  • AMBOSS-Inhalte: Demenz l Demenztherapie l Schädelhirntrauma

Renale Effekte von SGLT2-Inhibitoren – Ein zweiter Blick

Studientelegramm 100-2019-2/3 – Die CREDENCE-Studie (siehe: Studientelegramm 73-2019-3/3) hatte im Frühjahr 2019 einen nephroprotektiven Effekt von SGLT2-Inhibitoren bei chronisch nierenkranken Patienten mit Diabetes mellitus und stark erhöhter Albuminurie aufzeigen können. Als zugrunde liegender Mechanismus wurde bislang eine pharmakologisch vermittelte Konstriktion des Vas afferens mit nachfolgender intraglomerulärer Drucksenkung diskutiert. Eine solche intraglomeruläre Drucksenkung, die auch bei Einsatz von RAAS-Inhibitoren auftritt, führt zwar einerseits zu einer hämodynamisch vermittelten, kurzfristigen Reduktion der glomerulären Filtrationsrate, langfristig aber wohl auch zu einer Verminderung ungünstiger Umbauvorgänge.

Zur Untersuchung dieser intrarenalen Effekte betrachtete die RED-Studie 44 Typ-2-Diabetiker unter Metformin-Monotherapie (mit einem durchschnittlichen HbA1c von 7,4% und einer durchschnittlichen GFR von 113 mL/min). Nach der Randomisierung wurden die Probanden entweder mit Dapagliflozin oder Gliclazid (Sulfonylharnstoff) behandelt und hinsichtlich der renalen Hämodynamik umfangreich untersucht.

Interessanterweise führte Dapagliflozin nicht zu der erwarteten Erhöhung des renalen Gefäßwiderstandes, wie es bei einer Konstriktion des Vas afferens zu erwarten wäre. Vielmehr weisen die hämodynamischen Untersuchungen auf eine Dilatation der Vasa efferentia hin. Dieser Mechanismus wird auch als Ursache für die nephroprotektiven Effekte von RAAS-Inhibitoren diskutiert.

Saures statt Süßes

Studientelegramm 100-2019-3/3 – Alljährlich ziehen am Vorabend von Allerheiligen insb. in den USA und Kanada – in den letzten Jahren auch vermehrt in Europa – Millionen von verkleideten Kindern von Haus zu Haus, um Süßigkeiten zu sammeln. Gleichzeitig finden für Jugendliche und Erwachsene zahlreiche Partys statt, auf denen Alkohol konsumiert wird. Die Kombination aus teilweise dunkel gekleideten sowie maskierten Kindern und alkoholisierten Verkehrsteilnehmern lässt ein erhöhtes Unfallaufkommen am “Halloween”-Abend befürchten.

Nun untersuchten Staples et al. dokumentierte Daten der Jahre 1975–2016 aus dem National Highway Traffic Safety Administration's Fatality Analysis Reporting System. Sie verglichen die Anzahl tödlicher Verkehrsunfälle von Fußgängern an den Abenden des 31. Oktobers mit dem jeweiligen Unfallaufkommen eine Woche zuvor (24. Oktober) sowie danach (7. November).

Hierbei zeigte sich eine um 43% höhere Mortalität am Abend des 31. Oktobers. Dies bedeutet, dass pro Jahr am Abend des 31. Oktobers 4 Fußgänger mehr verstarben als an den Vergleichsabenden. Besonders stark erhöht war das relative Risiko in der Gruppe der 4‒8-Jährigen.

Behandlung der familiären Hypercholesterinämie: Je früher, desto besser

Studientelegramm 99-2019-1/3 – Insb. seit Erscheinen der aktuellen ESC-Leitlinien zur Dyslipidämie ist das Management der Hypercholesterinämie erneut ein viel diskutiertes Thema. In der Sekundärprävention, d.h. bei bekannter Atherosklerose (KHK, pAVK oder Z.n. Schlaganfall), gibt es nun nach aktueller Leitlinie klare Empfehlungen hinsichtlich einer maximal möglichen LDL-Cholesterin-Senkung bis zu <55 mg/dL (siehe: Studientelegramm 92-2019-2/3).

In der praktischen Umsetzung komplexer ist hingegen die Behandlung von Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie (FH). Diese häufige (Prävalenz in Deutschland ca. 1:500), oft monogenetisch vererbte Erkrankung wird zu selten erkannt. So werden in Deutschland und vielen weiteren europäischen Ländern nur ca. 15% der Fälle diagnostiziert. In den Niederlanden hingegen sind >80% der FH-Patienten identifiziert.

Die Bedeutung einer möglichst frühen Erkennung und Behandlung zeigt eine aktuelle niederländische Analyse, in der 214 Kinder (im Mittel 13 Jahre alt) mit meist genetisch bestätigter FH über 20 Jahre hinweg nachbeobachtet wurden. Zu Beginn des Beobachtungszeitraums wurde bei den Probanden im Rahmen einer 2-Jahres-Studie [39] eine Pravastatin-Therapie initiiert. Nach 20 Jahren konnte das LDL-Cholesterin durch die Statin-Therapie um 32% gesenkt werden. Dadurch war der Anstieg der Intima-Media-Dicke in der A. carotis bei den Probanden vergleichbar mit dem ihrer Geschwister ohne FH.

Noch relevanter aber ist der Vergleich mit den (ebenfalls von der FH betroffenen) Eltern, die keine lipidsenkende Therapie erhalten hatten: Während von den Eltern im Alter ≤39 Jahre 7% an einem Myokardinfarkt verstorben waren, verstarb keiner der Studienpatienten vor dem 40. Lebensjahr.

Diese unabhängige Studie unterstreicht die Bedeutung einer frühen Erkennung und konsequenten Behandlung der familiären Hypercholesterinämie, um eine prämature Atherosklerose und erhöhte Sterblichkeit zu verhindern.

Mehr als 850 Millionen Nierenkranke weltweit

Studientelegramm 99-2019-2/3 – Global führende nephrologische Epidemiologen veröffentlichten im Kidney International – der Zeitschrift der International Society of Nephrology (ISN) – eine aktuelle Schätzung der Prävalenz von Nierenerkrankungen. Unter Berücksichtigung von Patienten mit chronischer Nierenerkrankung, akuter Nierenschädigung und Patienten unter Nierenersatztherapie postulierten die Autoren, dass 2017 weltweit 860,8 Millionen nierenkranke Menschen lebten (darunter 843,6 Millionen chronisch Nierenkranke). Bei einer Weltbevölkerung von 7,6 Milliarden Menschen stimmt diese Schätzung in etwa mit der seit mehreren Jahren dokumentierten Prävalenz chronischer Nierenerkrankungen von >10% in der erwachsenen Bevölkerung überein.

Mit dieser Veröffentlichung soll mehr Aufmerksamkeit auf nephrologische Krankheitsbilder gelenkt werden. Die Autoren unterstreichen die Relevanz durch Vergleiche mit deutlich geringeren Prävalenzen von bspw. HIV-Infektionen oder Diabetes. Beachtet werden sollte allerdings, dass die aktuelle Definition der chronischen Nierenerkrankung (GFR <60 mL/min/1,73 m2 oder Albuminurie oder andere Zeichen einer funktionellen oder strukturellen Nierenschädigung) auch Patienten einschließt, die klinisch betrachtet nicht relevant von der Nierenerkrankung betroffen sind, während eine HIV-Infektion zweifellos für jeden Betroffenen eine Krankheitsbedeutung hat.

Die allgemein geringe Beachtung nephrologischer Erkrankungen hängt vermutlich auch mit dem bescheidenen klinischen Fortschritt der letzten Jahrzehnte zusammen (siehe: Studientelegramm 74-2019-3/3 MAYDAY: Klinische Forschung in der Nephrologie).

Neue Leitlinie revolutioniert die Diabetes-Therapie

Studientelegramm 99-2019-3/3 – Seit vielen Jahren gilt Metformin als 1. Wahl in der medikamentösen Therapie des Diabetes mellitus Typ 2. Es ist effektiv, nebenwirkungsarm, preiswert und sollte bislang nach Ausschöpfen von Lifestyle-Maßnahmen mit wenigen Ausnahmen (bspw. GFR <30 mL/min/1,73 m2) eingesetzt werden.

Die Markteinführung von GLP-1-Agonisten (Inkretinmimetika) und SGLT2-Inhibitoren rüttelt nun seit einigen Jahren an diesem Dogma. Große randomisierte, von der FDA geforderte Sicherheitsstudien erbrachten nicht nur kardiovaskuläre Sicherheit, sondern auch eine Überlegenheit im Placebo-Vergleich. Für Metformin gibt es bislang noch keine ähnlich überzeugenden Interventionsstudien.

Im bereits diskutierten Consensus Report (siehe: Studientelegramm 57-2018-1/3) hielten die American Diabetes Association (ADA) und die European Association for the Study of Diabetes (EASD) vor wenigen Monaten noch an der Primärtherapie mit Metformin fest und forderten insb. bei kardiovaskulären und renalen Risikopatienten den zusätzlichen Einsatz von GLP-1-Agonisten bzw. SGLT2-Inhibitoren. Nun geht die European Society of Cardiology (ESC) in Kooperation mit der EASD in einer neuen Leitlinie einen Schritt weiter und empfiehlt bei hohem kardiovaskulären Risiko erstmals den Einsatz dieser Medikamente schon vor einer Metformin-Therapie.

In den deutschen Nationalen Versorgungsleitlinien (NVL) wurden von der Deutschen Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin (DEGAM) bislang Sulfonylharnstoffe und Insulin – vergleichsweise nebenwirkungsreiche Therapiestrategien ohne nachgewiesenen kardiovaskulären Vorteil – als Standardmedikamente angesehen. In der Neuauflage der NVL ist den neuen Erkenntnissen folgend eine adäquate Aufwertung der GLP-1-Agonisten und SGLT2-Inhibitoren zu erwarten.

Prognostische Relevanz mittelgradiger Aortenklappenstenosen

Studientelegramm 98-2019-1/3 – Wenngleich die Therapie der Aortenklappenstenose durch die Möglichkeit des perkutanen Aortenklappenersatzes (TAVI) aus technischer Sicht revolutioniert wurde, beschränkt sich die Indikation zu einem Klappenersatz seit Jahrzehnten unverändert auf das hochgradige und symptomatische Klappenvitium.

Die prognostische Bedeutung der Klappenintervention bei hochgradiger, aber asymptomatischer Aortenklappenstenose wird momentan in der klinischen AVATAR-Studie [43] überprüft. Darüber hinaus haben die neuen technischen Möglichkeiten die Diskussion darum entfacht, ob auch Patienten mit mittelgradiger Aortenklappenstenose von einem Klappenersatz profitieren könnten. Die bisherige Annahme, dass nur die hochgradige Stenose prognostisch relevant ist, haben australische Forscher nun in einer großen Datenbankanalyse unter die Lupe genommen.

Hierzu werteten sie die Daten von 241.303 Patienten aus, die eine echokardiographische Untersuchung erhalten hatten. Zentrales Ausschlusskriterium war eine stattgehabte Aortenklappenintervention. Von den eingeschlossenen Patienten hatten 16.129 (6,7%) eine geringgradige, 3.315 (1,4%) eine mittelgradige und 6.383 (2,6%) eine hochgradige Aortenklappenstenose. Im Vergleich zu Probanden ohne Stenose (5-Jahres-Mortalität 19%) zeigten nicht nur Patienten mit hochgradiger Stenose (5-Jahres-Mortalität 67%), sondern auch Patienten mit mittelgradiger Stenose eine stark erhöhte Sterblichkeit (5-Jahres-Mortalität 56%). Insb. zeigten Patienten mit mittelgradiger Aortenklappenstenose auch unter Kontrolle potentieller Confounder wie Alter, Geschlecht, Linksherzinsuffizienz und Aortenklappeninsuffizienz eine robust erhöhte Langzeitsterblichkeit.

Da sich aus Kohortenstudien niemals Kausalitäten ableiten lassen, sollte uns diese Analyse nicht dazu verleiten, die Indikation zum Aortenklappenersatz blind auf Patienten mit mittelgradiger Stenose auszuweiten. Allerdings würde es nicht verwundern, wenn diese Patientengruppe mit weiterer Verbreitung der TAVI (auch) in den Fokus randomisierter Studien rückt.

Lipoprotein (a): Ein kalkulierbarer Risikofaktor

Studientelegramm 98-2019-2/3 – Die LDL-Hypercholesterinämie gilt als bedeutender Risikofaktor für die Entstehung atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankungen (ASCVD) und kann anhand evidenzbasierter Therapiekonzepte behandelt werden. Hinsichtlich der Therapienotwendigkeit bei spezifischer Erhöhung des Lipoprotein (a) – kurz Lp (a) – besteht jedoch weniger Konsens.

Die Höhe des Lp(a)-Spiegels kann weder medikamentös noch durch einen gesünderen Lebensstil beeinflusst werden. Patienten mit ASCVD, die entweder eine isolierte Lipoprotein(a)-Erhöhung >60 mg/dL oder eine Progredienz der ASCVD trotz erfolgreicher Kontrolle traditioneller kardiovaskulärer Risikofaktoren aufweisen, wird daher in Deutschland die Option einer Lipidapherese angeboten.

Innerhalb der Copenhagen General Population Study (CGPS) wurde nun bei 2.527 Probanden mit bekannter ASCVD die Höhe der Lp(a)-Spiegel hinsichtlich eines Zusammenhangs zum Auftretens schwerer kardiovaskulärer Ereignisse (MACE, engl. für “major adverse cardiac events”) untersucht. Die Daten wurden mit bereits bekannten Ergebnissen zum Effekt einer LDL-Cholesterin-Senkung verglichen. Die Auswertung zeigte, dass hohe Lp(a)-Spiegel mit einem hohen Risiko für wiederkehrende MACE assoziiert sind. Der geschätzte prognostische Effekt einer Lp(a)-Senkung war jedoch im Vergleich zu einer Reduktion des LDL-Cholesterins weniger deutlich. So führte in früheren Studien eine Senkung des LDL-Cholesterins um 39 mg/dL (1 mmol/L) zu einer 22%-igen Reduktion von MACE. Lp(a) hingegen müsste um 55 mg/dL gesenkt werden, um eine ähnliche Risikoreduktion zu erreichen.

Eine solch ausgeprägte Lp(a)-Senkung wird jedoch bei vielen Patienten durch die Lipidapherese nicht dauerhaft erreicht, da berücksichtigt werden muss, dass der Lp(a)-Spiegel im freien Intervall zwischen zwei Therapiesitzungen wieder ansteigt.

Dies unterstreicht, dass auch bei Patienten mit LDL-Hypercholesterinämie und Lp(a)-Erhöhung zunächst eine konsequente medikamentöse Senkung des LDL-Cholesterins angestrebt werden sollte, bevor eine Lipidapherese in Erwägung gezogen wird.

Soon to come: Nationale Versorgungsleitlinie Chronische Herzinsuffizienz

Studientelegramm 98-2019-3/3 – Nachdem wir in den vergangenen Wochen die wichtigsten Studien europäischer und amerikanischer Kardiologie-Kongresse diskutiert haben, lohnt sich im Spätherbst diesen Jahres auch ein Blick nach Deutschland: In den nächsten Wochen wird voraussichtlich ein Update der Nationalen Versorgungsleitlinie Chronische Herzinsuffizienz publiziert werden, dessen Erstellung und offene Konsultation bereits diesen Sommer abgeschlossen werden konnte.

An der Erstellung waren auch Autoren des Studientelegramms beteiligt. Im Fokus stand hierbei insb. die Bedeutung der chronischen Nierenerkrankung, die eine sehr häufige Komorbidität von Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz darstellt und therapeutische Herausforderungen mit sich bringt. Die Konsultationsfassung ist bereits öffentlich einsehbar. Nach finaler Publikation werden wir ggf. berichten.

TCT-Kongress-Update Nr. 1: TWILIGHT – Dämmerung für ASS?

Studientelegramm 97-2019-1/3ASS hat seinen Stellenwert in der Kombinationstherapie aus Antikoagulans und Thrombozytenaggregationshemmung bei Patienten mit Vorhofflimmern und Z.n. Koronarintervention zunehmend verloren (siehe auch: Studientelegramm 93-2019-3/3). Nun widmen sich aktuelle große Studien der Rolle von ASS in der dualen Plättchenhemmung (DAPT) nach Koronarintervention bei Patienten ohne(!) Vorhofflimmern. Aktuell wurden auf dem Transcatheter-Cardiovascular-Therapeutics-(TCT)-Kongress die Ergebnisse der TWILIGHT-Studie vorgestellt.

Frühere Studien in Niedrigrisikopopulationen hatten bereits gezeigt, dass nach Stent-Implantation eine 3-monatige DAPT (ASS + Clopidogrel) ausreicht, um ischämische Ereignisse zu verhindern und so gleichzeitig das Blutungsrisiko zu senken.

Das Studienkollektiv von TWILIGHT untersuchte nun auch Hochrisikopatienten nach Koronarintervention: Ca. ⅔ der Patienten zeigten z.B. eine Mehrgefäßerkrankung. Insg. 7.119 Probanden wurden nach initialer 3-monatiger DAPT (ASS + Ticagrelor) randomisiert und erhielten über ein Jahr hinweg entweder weiterhin die DAPT oder Ticagrelor + Placebo.

Das Absetzen von ASS führte in der Placebo-Gruppe zu einer Reduktion von Blutungen (unterschiedlicher Definition) ohne vermehrtes Auftreten ischämischer Ereignisse (einschließlich Stent-Thrombosen).

Zu erwähnen sei in diesem Zusammenhang auch die GLOBAL-LEADERS-Studie [47]. Sie untersuchte, ob die Strategie einer 1-monatigen DAPT (ASS + Ticagrelor) mit darauffolgender Ticagrelor-Monotherapie über 23 Monate hinweg einer klassischen 12-monatigen DAPT (ASS + Clopidogrel oder Ticagrelor) gefolgt von einer 12-monatigen ASS-Monotherapie überlegen sei. Hier hatte sich – allerdings in einem “open-label”-Design – kein Unterschied bzgl. der Prävention ischämischer Ereignisse oder Blutungen gezeigt.

Welche praxisrelevanten Änderungen sich aus den genannten Studien ergeben, bleibt abzuwarten. Die alternativen Herangehensweisen zur klassischen DAPT werden jedoch weiterhin mit Spannung verfolgt.

TWILIGHT wurde von AstraZeneca, dem Hersteller von Ticagrelor, gesponsert.

TCT-Kongress-Update Nr. 2: Stent oder Bypass-Chirurgie bei Hauptstammstenose?

Studientelegramm 97-2019-2/3 – Nachdem die aortokoronare Bypass-Chirurgie (CABG) lange die Methode der Wahl zur Revaskularisation einer Hauptstammstenose war, gewinnt die Stent-Therapie nun zunehmend an Bedeutung. Auf dem TCT-Kongress wurden aktuell die 5-Jahres-Daten der EXCEL-Studie vorgestellt. Bei insg. 1.905 Patienten mit gering bis mäßig komplexer Hauptstammstenose wurde die CABG mit der perkutanen Koronarintervention (PCI) verglichen, bei der ein moderner Drug-eluting Stent (DES) implantiert wurde. In den 2016 veröffentlichten 3-Jahres-Ergebnissen [49] hatten sich die beiden Verfahren bzgl. des primären Endpunkts (Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall) nicht unterschieden.

Auch nach 5 Jahren zeigte sich hinsichtlich des primären Endpunkts kein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen (22,0% nach PCI vs. 19,2% nach CABG). Allerdings zeigen die Outcome-Parameter einen zeitabhängigen Unterschied: Nach initialer Überlegenheit der PCI kreuzen sich die beiden Kaplan-Meier-Kurven nach 2,5 Jahren, was eine langfristige Überlegenheit der Bypass-Chirurgie andeuten könnte. Dies zeigte sich auch in der durchgeführten “Meilenstein-Analyse”, wo der primäre Endpunkt im Zeitraum von 1–5 Jahren signifikant häufiger in der PCI-Gruppe auftrat. Insg. häuften sich zu einem späteren Zeitpunkt in der PCI-Gruppe v.a. Myokardinfarkte und ischämiebedingte Revaskularisationen. Dies stützt die These, dass durch den Bypass eine längere Strecke des erkrankten und potentiell gefährdeten Koronargefäßes überbrückt werden kann.

Insg. zeigt dieses längere Follow-up prinzipiell die Nicht-Überlegenheit moderner DES gegenüber der Bypass-Chirurgie bei Patienten mit niedriger und mäßig komplexer Stenose. Die initiale Überlegenheit der PCI relativiert sich im Verlauf. Langfristig könnte sogar ein Vorteil für die CABG bestehen.

Die Studie wurde unterstützt von Abbott Vascular.

Wirkung ohne Wirkstoff – Chancen des Placebo-Effekts

Studientelegramm 97-2019-3/3 – Jeder kennt den Placebo-Effekt aus dem klinischen Alltag, denn häufig werden auch außerhalb klinischer Studien Placebo-Tabletten verordnet. Ob eine solche Placebo-Therapie ohne Wissen des Patienten ethisch vertretbar ist, wird zu Recht kontrovers diskutiert.

Neu ist das Konzept der aufgeklärten Placebo-Gabe. Die Ärzte klären den Patienten auf, dass die verabreichte Tablette keinen Wirkstoff enthält, aber aufgrund des Placebo-Effekts eine Besserung ihrer Beschwerden möglich ist.

Kleine-Borgmann et al. von der Universität Essen randomisierten nun in einer prospektiven Studie 122 Patienten mit chronischen Rückenschmerzen auf ein Placebo-Präparat oder auf die Fortsetzung der Standardtherapie. Die Patienten der Placebo-Gruppe wurden entsprechend aufgeklärt. Primärer Endpunkt war ein zusammengesetzter Score zur Messung der Schmerzintensität. Sekundäre Endpunkte fokussierten u.a. auf die subjektive funktionelle Einschränkung sowie objektive Marker der Beweglichkeit.

Überraschendes Ergebnis: Die wissentliche Einnahme eines Placebos reduzierte die Schmerzintensität stärker als die Standardtherapie. Auch zeigte sich eine bessere Wirkung auf mehrere subjektive Marker funktioneller Einschränkung, während objektive Marker der Beweglichkeit nicht verbessert wurden.

Sehenswert ist auch ein im Studienprotokoll verwendetes und frei verfügbares Video, das eine Zusammenfassung des Studienkonzepts für potentielle Teilnehmer bereitstellt.

  • Titel der Studie: Effects of open-label placebo on pain, functional disability and spine mobility in chronic back pain patients: a randomized controlled trial [51]
  • Link zum Video: https://mfr.de-1.osf.io/render?url=https://osf.io/c2wb9/?action=download%26mode=render
  • Autoren: Kleine-Borgmann et al.
  • Journal: Pain
  • AMBOSS-Inhalte: Placebo-Effekt l Kreuzschmerz l DGOU S2k-Leitlinie Spezifischer Kreuzschmerz

Die nächsten AHA-Erlebnisse in der Kardiologie?

Kaum ist der Jahreskongress der European Society of Cardiology (ESC) in Paris beendet, auf dem zahlreiche außerordentlich relevante Studienergebnisse veröffentlicht wurden, schon steht der nächste Kardiologie-Kongress vor der Tür: Im November wird die American Heart Association (AHA) tagen. Eine Liste der geplanten Studienpräsentationen [52] wurde bereits veröffentlicht. Darunter sind viele wichtige und große Interventionsstudien zu finden. Neben einigen Sekundäranalysen zu den bereits beim ESC-Kongress präsentierten und im Studientelegramm diskutierten DAPA-HF- und PARAGON-HF-Studien (siehe: Studientelegramm 92-2019-3/3 und Studientelegramm 93-2019-2/3), erscheinen uns weitere Studien von besonderem Interesse: Treat Stroke to Target (TST), ORION-9 und -10 sowie ISCHEMIA. Weil Vorfreude die schönste Freude ist, möchten wir auf diese Studien bereits eine Vorschau geben.

Die ISCHEMIA-Studie

Studientelegramm 96-2019-1/3 – Die prospektive ISCHEMIA-Studie verglich die prognostische Bedeutung einer interventionellen mit der einer konservativen Therapie bei stabiler koronarer Herzerkrankung. Ähnliche Fragestellungen wurden zwar bereits wiederholt untersucht (etwa in COURAGE [53], BARI 2D [54] und FAME II [55]), allerdings konnte bisher hinsichtlich harter Endpunkte (Myokardinfarkt/Tod) kein genereller Vorteil der interventionellen Therapie bei stabiler koronarer Herzerkrankung gefunden werden.

Das besondere am Design der ISCHEMIA-Studie ist, dass die Randomisierung in den konservativen oder interventionellen Arm vor(!) Durchführung der Koronarangiographie erfolgte. Zuvor wurde bei den Probanden mittels Belastungstest eine Ischämie nachgewiesen; bei einem Großteil der Patienten wurde darüber hinaus eine CT-Angiographie durchgeführt. Dabei wurden sowohl Patienten mit diagnostizierter Hauptstammstenose als auch solche ohne relevante Stenosen ausgeschlossen. Die Strategie, die Patienten im konservativen Arm zunächst keiner Koronarangiographie zu unterziehen, liegt näher an der klinischen Praxis. Dort müssen Internisten und nicht-interventionell tätige Kardiologen täglich entscheiden, ob Patienten mit stabiler koronarer Herzerkrankung zur Koronarangiographie ‒ die dann häufig in einer Koronarintervention mündet ‒ überwiesen oder aber konservativ mit Blutdruck- und Cholesterinsenkung behandelt werden sollen.

Die ORION-Studien

Studientelegramm 96-2019-2/3 – In den letzten Wochen hat nicht nur die deutliche Senkung der LDL-Cholesterin-Zielwerte in der Primär- und Sekundärprophylaxe atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankungen durch die ESC für Aufsehen gesorgt. Auch der juristische Streit zwischen AMGEN und SANOFI um Patentrechte, der in der zumindest passageren Nicht-Verfügbarkeit eines PCSK9-Inhibitors in Deutschland mündete, sorgte für Gesprächsstoff.

Inzwischen sind bereits die nächsten Präparate zur LDL-Senkung in Aussicht: Bempedoic Acid (siehe auch: Studientelegramm 72-2019-2/3 und Studientelegramm 72-2019-3/3) und Inclisiran. Letzteres wirkt ebenso wie die etablierten monoklonalen Antikörper Alirocumab und Evolocumab als Inhibitor von PCSK9. Allerdings beruht der Effekt auf einem völlig anderen Wirkmechanismus: Inclisiran besteht aus einer sog. “small interfering RNA” (siRNA), die auf die PCSK9-codierende mRNA einwirkt. Ein Vorteil von Inclisiran ist, dass die Applikation im Gegensatz zu den monoklonalen Antikörpern nicht alle 2 oder 4 Wochen erfolgen muss, sondern nur zweimal pro Jahr.

Inclisiran wird im ORION-Studienprogramm untersucht. ORION-11 [57] wurde bereits beim ESC-Kongress präsentiert und wies auf eine ähnlich potente LDL-Cholesterin-Senkung wie durch Alirocumab und Evolocumab hin. Nun folgt auf dem AHA-Kongress die Präsentation 2 weiterer ORION-Studien, bei denen Inclisiran bei Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (ORION-9) bzw. mit KHK (ORION-10) untersucht wurde. Primäre Endpunkte waren in beiden Studien die Veränderungen des LDL-Cholesterins. Bereits in Planung ist mit ORION-4 [58] aber auch eine große Endpunktstudie, die den Einfluss von Inclisiran auf kardiovaskuläre Ereignisse bei KHK-Patienten untersuchen wird.

Die Treat-Stroke-to-Target-Studie

Studientelegramm 96-2019-3/3 – Eine dritte Studie, deren Ergebnisse mit viel Spannung in Philadelphia erwartet werden, ist die Treat-Stroke-to-Target-Studie (kurz: TST-Studie). Die Studie untersuchte die Effekte einer zielwertgesteuerten Einstellung von LDL-Cholesterin bei Patienten mit Z.n. ischämischem Schlaganfall oder TIA.

Bisherige große Studien in der Lipidologie haben fast immer verschiedene lipidsenkende Wirkstoffe miteinander verglichen. Dabei handelte es sich zumeist um einen Vergleich entweder zwischen einer Wirksubstanz mit festgelegter Dosierung und einem Placebo oder aber zwischen einer stärkeren und einer weniger starken Wirksubstanz. Hingegen wurden bisher kaum Studien mit verschiedenen LDL-Cholesterin-Zielwerten durchgeführt. Dies ist ein zentraler Grund, warum über mehrere Jahre hinweg insb. in den USA die Strategie “fire and forget” (fest dosierte Lipidtherapie ohne Anpassung an erreichte LDL-Cholesterinwerte) der “treat to target” (Lipidtherapie, bei der die Substanzauswahl und Dosierung an vordefinierte Zielwerte angepasst werden) vorgezogen wurde.

Die TST-Studie rekrutierte 2.873 Patienten mit kürzlich (<3 Monate) eingetretenem ischämischem Schlaganfall bzw. TIA und schloss diese in 2 Therapiegruppen mit unterschiedlichen LDL-Zielwerten ein (100 mg/dL vs. 70 mg/dL). Der primäre kombinierte Endpunkt umfasst mehrere kardiovaskuläre Ereignisse: Erneuter Schlaganfall, nicht-tödlicher Myokardinfarkt oder Tod nach vaskulärem Ereignis.

Anzumerken ist, dass sich die Empfehlungen zur LDL-Senkung in der Kardiologie seit Beginn der TST-Studie im Jahr 2010 deutlich nach unten verschoben haben. Dennoch ist wichtig, dass nun erstmals die prognostische Relevanz einer Absenkung von LDL-Cholesterin-Zielwerten in einer großen randomisierten Studie überprüft wird.

Ski Heil? Eine Langzeitstudie zu den kardioprotektiven Effekten von Ausdauersport

Studientelegramm 95-2019-1/3 – Der kardioprotektive Effekt körperlicher Betätigung ist seit Jahren belegt. So profitieren z.B. gerade ältere Menschen von mäßigem Ausdauertraining. Bei Hochleistungssportlern scheint sich dieser Effekt jedoch umzukehren. Als Pathogenese wird eine kardiale Hypertrophie und ein fibrotischer Umbau des Herzens diskutiert. Der genaue Mechanismus ist jedoch weiterhin unklar.

Eine schwedische Arbeitsgruppe veröffentlichte nun eine retrospektive Studie zur Assoziation von Leistungssport mit dem Auftreten von Vorhofflimmern (VHF) oder Schlaganfällen. Verglichen wurden mehr als 200.000 Teilnehmer des schwedischen Wasalaufs, eine der größten Skilanglauf-Veranstaltungen der Welt mit Strecken bis zu 90 km, mit einer gematchten Kohorte von Nicht-Teilnehmern. Untersucht wurde die Inzidenz von VHF und Schlaganfällen im Beobachtungszeitraum zwischen 1989 und 2011. Dabei wurde das Trainingsniveau der einzelnen Sportler aus der erzielten Platzierung im Rennen und der Teilnahmehäufigkeit abgeleitet.

Wenig überraschend wäre ein insg. vermindertes Apoplex- und VHF-Risiko in der Sportlergruppe. Interessanterweise profitierten jedoch v.a. weibliche Athleten von einer verringerten VHF-Inzidenz (HR 0,55; 95% KI, 0,48–0,64), wohingegen männliche Sportler ihr VHF-Risiko nicht reduzieren konnten (HR 0,98; 95% KI, 0,93–1,03). Vielmehr zeigte sich bei männlichen Sportlern eine positive Korrelation zwischen Leistungsniveau und dem Auftreten von VHF. Hierbei sollte jedoch nicht unerwähnt bleiben, dass das Schlaganfallrisiko und die Mortalität bei Sportlern mit VHF deutlich geringer waren als bei Nicht-Sportlern mit VHF (HR 0,73; 95% KI, 0,50–0,91 bzw. HR 0,57; 95% KI, 0,49–0,65).

Ausreichende körperliche Betätigung ist und bleibt also ein wichtiger Baustein kardiovaskulärer Primärprophylaxe. Allerdings scheinen weibliche Sportler stärker davon zu profitieren als ihre männlichen Kollegen. Hochleistungssport war auch in dieser Studie mit einem erhöhten VHF-Risiko bei Männern verbunden.

Health to the Chief? Die Diskussion über das Alter von Politikern erreicht die wissenschaftliche Literatur

Studientelegramm 95-2019-2/3 – Nicht nur in politischen Journalen ist die Debatte über die Bewerber für die nächste US-amerikanische Präsidentschaftswahl schon 15 Monate vorher von großem Interesse. Auch medizinische Fachzeitschriften greifen die Diskussion auf und legen besonderen Fokus auf das Alter von US-Präsident Trump sowie den aussichtsreichen Kandidaten der oppositionellen Demokraten Joe Biden und Bernie Sanders (beide älter als Präsident Trump). Hintergrund ist die Sorge, ein älterer Kandidat könne den Herausforderungen des Amtes gesundheitlich nicht gewachsen sein und schlimmstenfalls sogar im Amt versterben.

Das JAMA errechnete nun auf Basis der Daten der Social Security Administration (SSA) und der National Health Interview Survey (NHIS) die voraussichtliche Lebenserwartung der 27 aussichtsreichsten Kandidaten. Mit beruhigendem Ergebnis: Im Mittel haben die Kandidaten eine 92%ige Wahrscheinlichkeit, die 4-jährige Präsidentschaft von Januar 2021 bis Januar 2025 zu überleben. Auch für die über 70-jährigen Kandidaten wie Präsident Trump, Joe Biden und Bernie Sanders beträgt die Überlebenswahrscheinlichkeit im Mittel 79,2%. Des Weiteren ist es für alle Kandidaten wahrscheinlicher, dass sie die Amtszeit bei guter als bei deutlich eingeschränkter Gesundheit überleben.

Somit besteht die Hoffnung, dass der wiedergewählte oder neue US-Präsident bei seinem Amtsende im Jahr 2025 der englischen Königin noch zu deren 99. Geburtstag gratulieren kann.

Ambivalente Ergebnisse der AMBER-Studie

Studientelegramm 95-2019-3/3 – Seit der PATHWAY-2-Studie [64] ist Spironolacton die Therapie der Wahl bei Patienten mit therapieresistenter Hypertonie. Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) haben ein höheres Risiko für eine solche, gleichzeitig ist bei CKD das Risiko von Hyperkaliämien unter Spironolacton erhöht. Oft stellt diese Spironolacton-Nebenwirkung den therapielimitierenden Faktor dar.

In der methodisch sehr elaborierten AMBER-Studie haben Prof. Agarwal und Kollegen nun untersucht, ob die Hinzunahme des oralen Kaliumbinders Patiromer bei Beginn einer Spironolacton-Therapie (n = 147) im Vergleich zur Hinzunahme von Placebo (n = 148) eine Fortsetzung der Spironolacton-Therapie über mind. 12 Wochen ermöglicht. Betrachtet wurden dabei CKD-Patienten mit therapieresistenter Hypertonie und hochnormalen Kaliumwerten.

Zunächst konnte in beiden Studienarmen – ähnlich wie schon in der PATHWAY-2-Studie gezeigt – durch den Einsatz von Spironolacton eine deutliche Blutdrucksenkung erreicht werden. Hyperkaliämien traten unter Patiromer seltener auf als unter Placebo. 12 Wochen nach Studienbeginn konnten 66% der Patienten unter Placebo und 86% der Patienten unter Patiromer noch Spironolacton einnehmen (Gruppenunterschied 19,5%; 95% KI, 10,0–29,0; p <0,0001).

Beachtlich war allerdings, dass sich trotz der höheren Abbruchrate von Spironolacton in der Placebo-Gruppe am Ende des Studienzeitraums kein signifikanter Unterschied in den Blutdruckwerten der beiden Gruppen zeigte. Es wäre zu erwarten gewesen, dass die Beendigung der effektiven blutdrucksenkenden Spironolacton-Therapie bei einem Drittel der Patienten in der Placebo-Gruppe zu erhöhten Blutdruckwerten hätte führen müssen. Die Autoren begründen den fehlenden Gruppenunterschied mit der recht kurzen Studiendauer und der langen Halbwertszeit von Spironolacton. Durch Letztere sind Metabolite von Spironolacton auch mehrere Tage nach Absetzen der Substanz noch im Blutplasma nachweisbar. Bei Abbruch der Behandlung kurz vor Studienende könnte daher eine anhaltende Wirksamkeit postuliert werden.

Dennoch bleibt so leider der Beweis aus, dass die Hinzunahme des (teuren) Wirkstoffs Patiromer nicht nur zur Beibehaltung der Spironolacton-Therapie taugt, sondern auch zu einer besseren Blutdruckkontrolle beitragen kann.

Die Studie wurde von Relypsa aus der Vifor-Gruppe (dem Hersteller von Patiromer) gesponsert; mind. einer der Autoren ist Angestellter von Relypsa.

Schnellere Eradikationstherapie bei Malaria tertiana

Studientelegramm 94-2019-1/3 – Bei der Malaria tertiana kann es noch Monate oder Jahre nach erfolgter Therapie zu einem Wiederauftreten der Erkrankung kommen. Das liegt daran, dass die Erreger Plasmodium vivax und Plasmodium ovale Hypnozoiten (schlafende Leberstadien) bilden, die von den gängigen Malaria-Therapeutika nicht erfasst werden. Primaquin stellt das einzige gegen die hepatischen Dauerformen wirksame Medikament dar, weshalb die exakte Identifikation der Plasmodien-Art von großer therapeutischer Relevanz ist.

Zur Vermeidung einer rekurrenten Erkrankung wird empfohlen, Patienten mit Malaria tertiana nach der Akuttherapie weitere 14 Tage peroral mit Primaquin zu behandeln. Zuvor sollte ein Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel (G6PD-Mangel) ausgeschlossen werden, da es sonst zu ausgeprägten Hämolysen kommen kann. Nur wenige Patienten führen jedoch nach Entlassung die 14-tägige Therapie zuverlässig durch.

In einer placebokontrollierten Studie in 8 Gesundheitszentren in Afghanistan, Äthiopien, Indonesien und Vietnam wurde nun die Wirksamkeit eines verkürzten 7-tägigen Primaquin-Regimes untersucht: 937 Patienten erhielten die Standardtherapie (Primaquin 0,5 mg/kg/d über 14 Tage), 935 Patienten das verkürzte Regime mit der doppelten Tagesdosis (Primaquin 1,0 mg/kg/d über 7 Tage, gefolgt von 7 Tagen Placebo). Weitere 464 Patienten erhielten eine 14-tägige Placebo-Therapie. Knapp 30% der Patienten brachen die Einnahme der Medikation ab oder erschienen nicht zu den Nachsorgeuntersuchungen. Die finale Studienanalyse erfolgte anhand der Daten von 1.624 Patienten.

Die Inzidenz einer Plasmodium-vivax-Rekurrenz nach einem Jahr zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied in der 7-Tage-Primaquin-Gruppe (0,18; 95% KI, 0,15–0,21) im Vergleich zur 14-Tage-Primaquin-Gruppe (0,16; 95% KI, 0,13–0,18). Jedoch war sie in beiden Therapiegruppen deutlich niedriger als in der placebobehandelten Patientengruppe (0,96; 95% KI, 0,83–1,08). Durch die Primaquin-Therapie wurden auf 1.000 Patienten 781 Rekurrenzen in der 7-Tage-Gruppe und 800 Rekurrenzen in der 14-Tage-Gruppe verhindert, was die große Effektivität dieser hypnozoitenwirksamen Therapie unterstreicht (NNT ca. 1,3).

Die 7-tägige höher dosierte Primaquin-Therapie war somit der 14-tägigen Standardtherapie nicht unterlegen. Dies hat möglicherweise bedeutsame Auswirkungen auf die klinische Praxis, weil eine verkürzte Therapiedauer die Adhärenz steigern könnte. Ein Problem bleibt weiterhin, dass vor der Primaquin-Therapie ein G6PD-Mangel ausgeschlossen werden sollte, was in vielen Endemiegebieten praktisch kaum umsetzbar ist.

Roxadustat bei nicht-dialysepflichtigen CKD-Patienten

Studientelegramm 94-2019-2/3 – Im Studientelegramm 87-2019-1/3 berichteten wir bereits über den HIF-Hydroxylase-Inhibitor Roxadustat als mögliche Alternative zur EPO-Therapie bei Dialysepatienten mit renaler Anämie. Wieder aus China kommen nun erste Daten zum Effekt des neuen Medikaments bei nicht-dialysepflichtiger, chronischer Niereninsuffizienz (CKD).

In der doppelverblindeten Phase-3-Studie wurden 154 Patienten mit einer eGFR <60 mL/min/1,73 m2 und einem Hb-Wert von 7–10 g/dL im Verhältnis 2:1 randomisiert. Sie erhielten über 8 Wochen und 3-mal wöchentlich entweder Roxadustat oder ein Placebo. Eine Eisensubstitution erfolgte oral. Den primären Endpunkt bildete der durchschnittliche Hb-Anstieg in den Wochen 7–9 im Vergleich zum Ausgangswert. Angeschlossen wurde zudem eine Open-Label-Phase über 18 Wochen, in der jeder Patient Roxadustat erhielt.

Nach den ersten 8 Wochen zeigte sich in der Roxadustat-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe ein signifikanter Hb-Anstieg (Anstieg um 1,9 ± 1,2 g/dL vs. Abfall um 0,4 ± 0,8 g/dL; p <0,001). Ebenso wurde eine stärkere Abnahme der Hepcidin- und Gesamtcholesterin-Konzentrationen im Serum beobachtet. Diese Effekte bestätigten sich in der darauffolgenden Open-Label-Phase.

Unerwünschte Nebenwirkungen der Roxadustat-Therapie waren auch in dieser Studie v.a. Hyperkaliämien und metabolische Azidosen, die in der Verum-Gruppe häufiger beobachtet wurden als in der Placebo-Gruppe. Insg. scheint die Therapie jedoch auch von nicht-dialysepflichtigen CKD-Patienten gut vertragen zu werden. Der Vorteil gegenüber der herkömmlichen EPO-Therapie ist neben der relativ physiologischen Stimulation der körpereigenen EPO-Produktion v.a. die verbesserte Bereitstellung von Eisen zur Hämatopoese.

Die Studie wurde von FibroGen und FibroGen (China) Medical Technology Development gesponsert. Mitarbeiter dieser Firmen waren für Erfassung und Auswertung der Daten verantwortlich. Die Autoren bürgen in der Publikation allerdings für Vollständigkeit und Richtigkeit der Daten. Weitere Studien mit größeren Populationen müssen folgen, um diese ersten, auf eine Therapieverbesserung hinweisenden Erkenntnisse zu stützen.

  • Titel der Studie: Roxadustat for Anemia in Patients with Kidney Disease Not Receiving Dialysis [67]
  • Autoren: Chen et al.
  • Journal: The New England Journal of Medicine (NEJM)
  • AMBOSS-Inhalte: Renale Anämie | Erythropoetin | HIF

Schlechtere Medikamentenadhärenz bei jugendlichen Nierentransplantierten am Wochenende?

Studientelegramm 94-2019-3/3 – Unter Organtransplantierten sind Jugendliche und junge Erwachsene häufiger von einem Organversagen betroffen als andere Altersgruppen. Als Ursache wird hier u.a. eine unregelmäßige Medikamenteneinnahme vermutet.

Eine aktuelle Studie untersuchte daher mittels einer Post-hoc-Analyse der TAKE-IT-Studie (Teen Adherence in Kidney Transplant Effectiveness of Intervention Trial) [68] den Einfluss des Wochentags auf die Medikamenten-Adhärenz. Ursprünglich wurde in dieser prospektiven, randomisierten, multizentrischen Studie der Einfluss einer regelmäßigen Einnahme-Erinnerung (bspw. mittels E-Mail) auf die Medikamentenadhärenz bei 11–24-Jährigen Nierentransplantierten getestet. 65% der Teilnehmer nahmen 3 immunsuppressive Wirkstoffe ein. 92% verteilten diese auf 2 Gaben pro Tag, die restlichen 8% nahmen eine Einzeldosis pro Tag. Die Hypothese der Post-hoc-Analyse war, dass sich eine Abnahme der Adhärenz am Wochenende zeigt.

Überprüft wurden die Einnahme-Adhärenz (tatsächlich eingenommene Dosis) und die zeitliche Adhärenz (Einnahme eine Stunde vor bis 2 Stunden nach der verschriebenen Uhrzeit) mithilfe elektronischer Medikamentenboxen. Sowohl die Einnahme-Adhärenz als auch die zeitliche Adhärenz waren mit einer Odds Ratio (OR) von 0,72 (95% KI, 0,65–0,79) bzw. 0,66 (95% KI, 0,59–0,74) während der Run-in-Phase (136 Teilnehmer) sowie 0,74 (95% KI, 0,67–0,81) bzw. 0,71 (95% KI, 0,65–0,77) in der Interventionsphase (138 Teilnehmer) am Wochenende signifikant niedriger als unter der Woche. Während die primäre Analyse der TAKE-IT-Studie eine bessere Therapie-Adhärenz in der Interventionsgruppe (mit elektronischer Erinnerung) im Vergleich zur Kontrollgruppe nachweisen konnte, zeigte die Post-hoc-Analyse zusätzlich eine geringere Adhärenz beider Gruppen am Wochenende.

Als mögliche Erklärung für die schlechtere Adhärenz führten die Studienautoren v.a.die fehlende Routine am Wochenende an, bspw. durch längeres Schlafen. Weiterhin betonten sie die Notwendigkeit, junge Transplantierte und ihre Familien in der Entwicklung von Strategien zur Einnahme-Adhärenz zu unterstützen, insb. bei Unterbrechung der täglichen Routine.

Die Studie wurde durch die American National Institutes of Health, National Institutes of Diabetes, Digestive and Kidney diseases gesponsert.

Längere DAPT bei Diabetikern? Die THEMIS-Studie

Studientelegramm 93-2019-1/3 – Die PEGASUS-TIMI 54-Studie [70] hat für Myokardinfarktpatienten zeigen können, dass eine Verlängerung der doppelten Thrombozytenaggregationshemmung (DAPT) über die vorgesehenen 12 Monate hinaus auch im zweiten und dritten Jahr nach dem Ereignis eine Reduktion kardiovaskulärer Folgeereignisse erzielen kann. Allerdings ging diese verlängerte DAPT auch mit erhöhten Blutungskomplikationen einher. Unbekannt ist jedoch, ob eine DAPT auch bei Risikopatienten ohne vorherigen Myokardinfarkt (bspw. Diabetespatienten) die Rate kardiovaskulärer Ereignisse senken kann, ohne dass es zu einer zu hohen Inzidenz von Blutungskomplikationen kommt.

Die THEMIS-Studie untersuchte daher 19.220 Typ-2-Diabetiker mit bestehender stabiler KHK, aber ohne stattgehabtem Myokardinfarkt oder Schlaganfall, die in zwei Gruppen randomisiert wurden: Die Experimentalgruppe erhielt über einen medianen Zeitraum von fast 40 Monaten hinweg eine DAPT-Therapie (Gabe von 2×60 mg Ticagrelor täglich zusätzlich zu Aspirin), während die Placebo-Gruppe mit der konventionellen einfachen Thrombozytenaggregationshemmung in Form einer ASS-Monotherapie behandelt wurde. Primärer Endpunkt war ein klassischer 3-Punkt-MACE (engl. für: “major adverse cardiac events”), d.h. ein zusammengesetzter Endpunkt aus kardiovaskulären Todesfällen, Myokardinfarkten und Schlaganfällen.

Dieser wurde durch die zusätzliche Gabe von Ticagrelor in der Experimentalgruppe um 10% gesenkt (HR 0,90; 95% KI, 0,81–0,99; p = 0,04). Die DAPT-Therapie ging aber auch mit einem Anstieg schwerer Blutungen (2,2% vs. 1,0%; HR 2,32; 95% KI, 1,82–2,94; p <0,001) bzw. intrakranieller Blutungen einher (0,7% vs. 0,5%; HR 1,71; 95% KI, 1,18–2,48; p = 0,005). Die Inzidenz tödlicher Blutungen sowie auch die Gesamtsterblichkeit zeigten sich nicht signifikant erhöht. Außerdem brachen 7% der Patienten unter Therapie mit Ticagrelor (vs. 0,8% in der Placebo-Gruppe) die Studienteilnahme aufgrund von Luftnot ab – einer häufigen Nebenwirkung des Wirkstoffs.

Ein Teil der THEMIS-Studienpopulation (58%) hatte bereits eine Koronarintervention erhalten und wurde in die separate, im Lancet publizierte THEMIS-PCI-Studie [71] eingeschlossen. Hier wurde der primäre kombinierte Endpunkt (3-Punkt-MACE) um 15% reduziert, während ein Effekt auf kardiovaskuläre Todesfälle allein oder auf die Gesamtmortalität ausblieb. Erneut traten schwere Blutungen in der Ticagrelor-Gruppe etwa doppelt so häufig auf. Ein Netto-Nutzen zeigte sich nur in der PCI-Population, nicht aber in der Gruppe ohne PCI.

Die THEMIS-Studie wurde von AstraZeneca gesponsert.

Therapie der diastolischen Herzinsuffizienz – Nicht mehr als ein Hoffnungsschimmer?

Studientelegramm 93-2019-2/3 – Für die Herzinsuffizienz mit erhaltener systolischer LV-Funktion (HFpEF) gibt es bisher keine evidenzbasierten Therapieempfehlungen aus randomisierten kontrollierten Studien. Bei Patienten mit reduzierter LV-Funktion (HFrEF) hingegen konnte vor 5 Jahren mit dem Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor (ARNI) Sacubitril/Valsartan (Handelsname Entresto®) eine deutliche Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse sowie der Sterblichkeit gezeigt werden.

Mit Spannung wurde daher die Anwendung derselben Substanz bei Patienten mit HFpEF (EF >45%, NT-proBNP erhöht, klinische Herzinsuffizienzzeichen) erwartet (siehe: Studientelegramm 87-2019-2/3). Die PARAGON-HF-Studie screente >10.000 Patienten und verglich bei 4.796 Patienten die Therapie mit Sacubitril/Valsartan gegenüber der mit Valsartan allein. Der primäre Endpunkt setzte sich zusammen aus erster und wiederholter Krankenhausaufnahme wegen kardialer Dekompensation sowie kardiovaskulären Todesfällen.

Enttäuschenderweise zeigte die Sacubitril/Valsartan-Gruppe in diesem kombinierten Endpunkt – wenn auch knapp – keine signifikante Reduktion (relatives Risiko 0,87; 95% KI, 0,75-1,01), p = 0,059). Präspezifizierte Subanalysen zeigten eine stärkere Reduktion des primären Endpunktes bei Frauen sowie bei Probanden mit nur leichter Einschränkung der Ejektionsfraktion in der Echokardiographie.

Die Studie reiht sich damit in die Riege von Studien ein, die keine medikamentöse Senkung der Morbidität oder Mortalität von HFpEF-Patienten erreichen konnte. Die Subgruppenanalysen können aber wichtige Erkenntnisse über Pathophysiologie und Therapiemöglichkeiten der Erkrankung liefern. Insb. die Resultate aus der Subgruppe der Frauen wurden auf dem ESC-Kongress positiv beurteilt.

Die PARAGON-HF-Studie wurde von Novartis gesponsert, dem Hersteller von Entresto®.

Vorhofflimmern und Koronarintervention – Daten für das 4. DOAK

Studientelegramm 93-2019-3/3 – Studien zur Kombinationstherapie eines direkten oralen Antikoagulans (Dabigatran, Rivaroxaban oder Apixaban) und eines Thrombozytenaggregationshemmers (meist Clopidogrel) bei Patienten mit Vorhofflimmern und Koronarintervention hatten nahegelegt, dass eine duale Therapie (ohne ASS) einer Triple-Therapie (meist Clopidogrel mit ASS und Vitamin-K-Antagonist) bezüglich Blutungskomplikationen überlegen ist. Entsprechende Daten standen bislang für das nach Zulassungsdatum chronologisch 4. DOAKEdoxaban – noch aus.

In der ENTRUST-AF-PCI-Studie konnte nun gezeigt werden, dass eine duale Therapie mit Edoxaban einer Triple-Therapie hinsichtlich schwerer oder klinisch relevanter Blutungen nicht unterlegen war. Eine statistisch signifikante Überlegenheit konnte jedoch nicht gezeigt werden. Dies könnte u.a. aber auch durch die relativ kleine Probandenzahl von nur 1.506 Teilnehmern sowie die hohe Zahl an Studienabbrechern in beiden Studienarmen mitbegründet sein. Eine primär überraschende Zunahme von Blutungen in den ersten 2 Wochen nach PCI in der Dual-Therapie-Gruppe mit Edoxaban wurde von den Autoren mit einer unzureichenden INR der Triple-Therapie-Gruppe in dieser Zeit erklärt.

In derselben Publikation machten die Autoren auch auf die Meta-Analyse [74] aller 4 Studien aufmerksam, aus der hervorgeht, dass eine duale Therapie der Triple-Therapie in puncto Blutungskomplikationen überlegen ist. Allerdings wurden in allen Studien vermehrt ischämische Ereignisse, d.h. Myokardinfarkte und Stent-Thrombosen gesehen, deren statistische Signifikanz aufgrund einer unzureichenden Studiengröße ggf. nicht erfasst wurde. Daher wird derzeit diskutiert, ob in Einzelfällen oder für einen kurzen postprozeduralen Zeitraum doch noch ASS zusätzlich eingesetzt werden sollte.

Aus nephrologischer Sicht ist beachtenswert, dass Patienten mit einer Kreatinin-Clearance >15 mL/min eingeschlossen wurden, während in früheren DOAC-Studien zumeist Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 mL/min bereits ausgeschlossen wurden. Spezifische Subgruppenanalysen für Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz sind nach Auskunft der Autoren in den nächsten Jahren geplant.

Die ENTRUST-AF-PCI-Studie wurde von dem Hersteller von Edoxaban, Daiichi Sankyo, gesponsert.

Prasugrel besser als Ticagrelor nach ACS

Studientelegramm 92-2019-1/3 – Sowohl Ticagrelor (PLATO-Studie) [76] als auch Prasugrel (TRITON-TIMI 38) [77] scheinen gegenüber Clopidogrel in der Prävention kardiovaskulärer Ereignisse nach akutem Koronarsyndrom (ACS) überlegen zu sein. Seit der Publikation der genannten Studien wird eine der beiden Substanzen routinemäßig nach Myokardinfarkt eingesetzt. Ein Vergleich beider Substanzen bestand bis vor Kurzem nicht. Durch Förderung des Deutschen Zentrums für Herz-Kreislauf-Forschung e.V. (DZHK) sowie des Deutschen Herzzentrums München erfolgt ein solcher Vergleich nun in der ISAR-REACT 5-Studie.

Insg. wurden 4.018 Patienten mit Z.n. ACS (41,1% STEMI, 46,2% NSTEMI, 12,7% instabile AP) in die Studie eingeschlossen. Der kombinierte primäre Endpunkt (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall innerhalb eines Jahres) trat unerwarteterweise häufiger unter Ticagrelor als unter Prasugrel auf (HR 1,36; 95% KI, 1,09–1,70; p = 0,006). Der Unterschied im kombinierten Endpunkt ist hauptsächlich auf das häufigere Auftreten von Myokardinfarkten in der Ticagrelor-Gruppe zurückzuführen (HR 1,63; 95% KI, 1,18–2,25). Blutungen traten in beiden Gruppen in gleichem Maße auf, auch unter Berücksichtigung der Subgruppen (STEMI/NSTEMI/instabile AP).

Neue Lipidleitlinien ‒ “55 ist das neue 70”

Studientelegramm 92-2019-2/3 – In den letzten Monaten wurden verschiedene prospektive Studien zu aggressiver Lipidsenkung sowohl in der Primär- als auch Sekundärprävention publiziert (siehe: Studientelegramme zu Lipidsenkern). Diese propagierten einheitlich eine immer intensivere LDL-Cholesterin-Senkung zur kardiovaskulären Risikoreduktion. Mit Spannung waren daher die neuen Leitlinien zur Behandlung der Dyslipidämie erwartet worden, die nun auf dem Jahreskongress der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie präsentiert wurden.

Zum Verständnis der neuen Empfehlungen ist zunächst die Definition der kardiovaskulären Risikostratifizierung wichtig: In die Kategorie „sehr hohes Risiko“ fallen Patienten in der Sekundärprophylaxe, d.h. solche mit bekannter KHK, pAVK, Z.n. Schlaganfall/TIA bzw. ACS oder Diabetes mellitus mit Endorganschaden. Ein „hohes Risiko“ besteht bei einem Ausgangs-LDL-Cholesterin >190 mg/dL, >10 Jahre bestehendem Diabetes mellitus ohne Endorganschaden oder moderater Nierenfunktionseinschränkung (eGFR 30–59 mL/min/1,73 m2). Ein „moderates Risiko“ liegt bspw. bei jungen Diabetikern vor.
Die neu anzustrebenden LDL-Cholesterin-Zielwerte für die genannten Risikogruppen sind:

  • Sehr hohes Risiko: <55 mg/dL (1,4 mmol/L)
  • Hohes Risiko: <70 mg/dL (1,8 mmol/L)
  • Moderates Risiko: <100 mg/dL (2,6 mmol/L)

Ein noch niedrigerer Zielwert gilt für Patienten mit einem zweiten vaskulären Ereignis (z.B. Myokardinfarkt) innerhalb von 2 Jahren: Hier wird ein LDL-Cholesterin <40 mg/dL (1,0 mmol/L) empfohlen (IIb-Empfehlung). Zum Erreichen der Ziele stehen in der Stufentherapie neben Statinen auch Ezetimib und PCSK9-Inhibitoren (in Deutschland aktuell nur Evolocumab) zur Verfügung. Die neuen Grenzwerte werden in der ambulanten Versorgung wahrscheinlich nicht einfach umzusetzen sein. Bereits jetzt ist die Mehrheit der Patienten in der Sekundärprophylaxe (“sehr hohes Risiko”) nicht im bis zuletzt gültigen Zielbereich (LDL-Cholesterin <70 mg/dL) eingestellt.

Dapagliflozin in der Herzinsuffizienztherapie?

Studientelegramm 92-2019-3/3 – Einige Studien zur Diabetes-Therapie mit SLGT2-Inhibitoren zeigten auch positive Effekte auf kardiovaskuläre Endpunkte (siehe hierzu: Studientelegramme zu SGLT2-Inhibitoren).

In der DAPA-HF-Studie wurde nun erstmals die Anwendung des SGLT2-Inhibitors Dapagliflozin (10 mg 1×/d) bei 4.744 Patienten mit Herzinsuffizienz (mind. NYHA II) getestet. Die Einschlusskriterien umfassten neben der Herzinsuffizienz erhöhte NT-proBNP-Werte und eine reduzierte Ejektionsfraktion (<40%) sowie eine Standard-Herzinsuffizienztherapie (94% erhielten ACE-Hemmer oder ARNI, 96% Betablocker und 7% Aldosteronantagonisten). Nur 45% der Probanden waren Diabetiker.

Der primäre Endpunkt (kardiovaskulärer Tod oder Hospitalisierung aufgrund der Herzinsuffizienz) wurde nach einem medianen Follow-up von 18,2 Monaten durch Dapagliflozin um 26% gesenkt. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch die Gesamtsterblichkeit konnten um 18% bzw. 17% signifikant gesenkt werden. Interessanterweise konnte keine Steigerung von Nebenwirkungen beobachtet werden (z.B. genitale Infektionen, wie sie aus vorangegangenen Studien mit SGLT2-Inhibitoren bekannt sind). Von großer Bedeutung ist, dass sich die Ergebnisse zwischen Diabetikern und Nicht-Diabetikern nicht(!) unterschieden. Speziell diese Studienergebnisse wurden bei ihrer Präsentation auf dem ESC-Kongress mit Applaus honoriert.

Auch wenn günstige Effekte von SGLT2-Inhibitoren auf kardiovaskuläre Endpunkte aus Diabetes-Studien bereits bekannt waren, wurden die entsprechenden Resultate für Nicht-Diabetiker bislang noch nicht gezeigt. Nach Bekanntwerden der Ergebnisse von DAPA-HF haben die SGLT2-Inhibitoren großes Potential, in die Leitlinien der Herzinsuffizienz Einzug zu halten. Weitere Daten zu Dapagliflozin in der Therapie der Herzinsuffizienz bei erhaltener LV-Funktion (HFpEF) werden erwartet. Auch Daten zur Therapie der HFrEF und HFpEF mit Empagliflozin, dem anderen in Deutschland zugelassenen SGLT2-Inhibitor, sind angekündigt.

Die DAPA-HF-Studie wurde von AstraZeneca gesponsert.

EWTOPIA 75 – Ezetimib in der Primärprävention kardiovaskulärer Ereignisse

Studientelegramm 91-2019-1/3 – Anders als für Statine, die in multiplen Studien untersucht wurden, liegt für Ezetimib weniger Evidenz für eine Senkung kardiovaskulärer Ereignisse vor. Erst 2015 konnte IMPROVE-IT [82] den prognostischen Benefit von Ezetimib als Kombinationspartner zur Statin-Therapie beweisen. Daher ist die Publikation der Ergebnisse der EWTOPIA-75-Studie als zweite randomisierte Studie zum prognostischen Benefit von Ezetimib erfreulich – auch im Hinblick darauf, dass sie nicht von pharmazeutischen Unternehmen, sondern von japanischen Fachgesellschaften gesponsert wurde.

EWTOPIA 75 untersuchte Ezetimib in der Primärprävention bei älteren Patienten. Dazu wurden insg. 3.796 Probanden ≥75 Jahre mit erhöhten LDL-Cholesterin-Werten und ohne bekannte KHK in zwei Gruppen randomisiert: Die Interventionsgruppe bekam neben einer Ernährungsberatung 10 mg Ezetimib täglich, während die Kontrollgruppe eine Standardtherapie mit ausschließlicher Ernährungsberatung erhielt. Der Nachbeobachtungszeitraum betrug ca. 4 Jahre. In der Interventionsgruppe konnte eine signifikante Senkung kardiovaskulärer Ereignisse (kombinierter primärer Endpunkt aus plötzlichem Herztod, Myokardinfarkt, koronarer Revaskularisation und Schlaganfall) gezeigt werden (HR 0,66; 95% KI, 0,50‒0,86; p = 0,002). Ein großer Wermutstropfen sind allerdings zahlreiche berichtete Protokollverletzungen: So mussten 385 Patienten u.a. wegen fehlender oder mangelhafter Einwilligungserklärungen ausgeschlossen werden ‒ auch die Ergebnisdarstellung weist einige “Unschärfen” auf.

Letztlich stehen die Ergebnisse von EWTOPIA 75 zwar in keinem Widerspruch zu den Erkenntnissen von IMPROVE-IT und stellen die Effektivität von Ezetimib nicht infrage – dennoch mahnen die Schwächen bei der Studiendurchführung zur vorsichtigen Interpretation der Ergebnisse. Insb. ist fraglich, ob sich die Ergebnisse auch auf jüngere Patienten, andere Populationen und auf das weite Feld der Sekundärprävention übertragen lassen.

EMPA-HEART CardioLink-6: Reduktion der linksventrikulären Masse unter Empagliflozin

Studientelegramm 91-2019-2/3 – Die kardioprotektive Wirkung von SGLT2-Inhibitoren haben wir im Studientelegramm ausführlich thematisiert (siehe: Studientelegramme zu SGLT2-Inhibitoren). Anders als für die nephroprotektive Wirkung, für die eindeutige pathophysiologische Signalkaskaden definiert wurden, sind die kardioprotektiven Wirkmechanismen unter SGLT2-Inhibitoren noch unbekannt.

Die randomisierte EMPA-HEART CardioLink-6-Studie untersuchte nun 97 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und einer eGFR ≥60 mL/min/1,73 m2. Die Probanden erhielten entweder den SGLT2-Inhibitor Empagliflozin (10 mg/d) oder Placebo. Das primäre Outcome wurde gemessen anhand der Veränderungen der linksventrikulären Masse nach 6 Monaten im MRT (“left ventricular mass index”; LVMi). Hierbei wurde eine mittlere Reduktion des LVMi über 6 Monate von 2,6 g/m2 in der Empagliflozin-Gruppe im Vergleich zu nur 0,01 g/m2 in der Placebo-Gruppe nachgewiesen (adjustierte Differenz: -3,35 g/m2; 95% KI, -5,9 – -0,81 g/m2, p = 0,01). Mögliche Ursache war die stärkere Blutdrucksenkung unter Empagliflozin (adjustierte Differenz des systolischen Blutdrucks: -6,8 mmHg; 95% KI, -11,2 – -2,3 mmHg; p = 0,003; und des diastolischen Blutdrucks: - 3,2 mmHg; 95% KI, -5,8 – -0,6 mmHg, p = 0,02).

Die Studie wurde von Boehringer Ingelheim gesponsert, dem Hersteller von Empagliflozin.

Ausdosierung von Herzinsuffizienz-Medikation durch medikamentöse Kaliumsenkung sinnvoll? Vorankündigung der DIAMOND-Studie

Studientelegramm 91-2019-3/3 – Die Erhöhung des Serum-Kaliums stellt ein häufiges Problem in der Therapie der Herzinsuffizienz dar. Eine angestrebte Aufdosierung prognoseverbessernder Substanzgruppen – sowohl der ACE-Hemmer (oder alternativ der AT1-Rezeptor-Blocker) als auch der Aldosteron-Antagonisten (Spironolacton) – kann hierdurch limitiert werden. Zur Vermeidung von Hyperkaliämien kann neben einer Ernährungsberatung zur Verringerung der diätetischen Kaliumzufuhr eine medikamentöse Reduktion der intestinalen Kaliumaufnahme versucht werden. Hierzu ist bspw. der Wirkstoff Patiromer zugelassen (Handelsname: Veltassa®).

Unklar ist, ob die Ausdosierung der Herzinsuffizienztherapie unter Gabe kaliumsenkender Medikation ihren prognostischen Benefit behält. Andernfalls würde die Kaliumbindung durch Patiromer lediglich die Kosten sowie die Medikamentenlast der Patienten erhöhen.

Daher ist es erfreulich, dass nun der prognostische Benefit unter Gabe des Kaliumsenkers Patiromer untersucht wird. Die geplante placebokontrollierte DIAMOND-Studie untersucht hierzu Patienten, die aufgrund von Hyperkaliämien bislang keine optimale Kardioprotektion erhalten konnten. DIAMOND wird vom Hersteller von Patiromer durchgeführt und soll 2.388 Patienten rekrutieren.

Troponinanstiege nach körperlicher Aktivität

Studientelegramm 90-2019-1/3 – Nach großer Ausdauerbelastung sind sehr häufig erhöhte Werte von Troponin I und Troponin T im Plasma messbar – bspw. etwa bei jedem zweiten Marathonläufer. Meist wird ein solcher Anstieg als benigne betrachtet. Aengevaeren et al. berichten nun in Circulation über 725 Teilnehmer des Nijmegen Marches, bei denen vor und nach einem 30–55 km langen Marsch Blutproben entnommen wurden. Bei 9% der Teilnehmer wurde nach dem Marsch ein Anstieg des Troponin I auf >0,04 μg/L gemessen. Diese Teilnehmer zeigten nach einer ungefähren Nachbeobachtungszeit von dreieinhalb Jahren eine viel höhere kardiovaskuläre Ereignisrate als Teilnehmer ohne relevanten Troponin-I-Anstieg (27% vs. 7%; HR 2,48; 95% KI, 1,29–4,78).

Somit scheint ein Anstieg kardialer Nekrosemarker nach größerer Anstrengung keinesfalls immer harmlos zu sein, da er ein früher Marker eines erhöhten kardiovaskulären Risikos sowie erhöhter Mortalität darstellen könnte.

Always on my MIND? Weitere Erkenntnisse aus SPRINT-Subanalyse

Studientelegramm 90-2019-2/3 – Wir hatten im Frühjahr über SPRINT MIND als Subanalyse der SPRINT-Studie berichtet (siehe: Studientelegramm 65-2019-2/3). SPRINT verglich eine intensivierte mit einer konventionellen Blutdrucksenkung. Dabei zeigte sich eine prognostische Überlegenheit der intensivierten Blutdrucksenkung. Die Ergebnisse wurden jedoch insb. aufgrund der Blutdruckmessmethode kontrovers diskutiert. In der Subanalyse SPRINT MIND wurde berichtet, dass bei intensivierter Blutdrucksenkung tendenziell weniger Patienten eine präsumtive Demenz entwickelten; der sekundäre Endpunkt einer milden kognitiven Störung wurde signifikant reduziert.

Nun wurden im JAMA weitere Daten aus SPRINT MIND veröffentlicht: Bei 670 der 9.361 SPRINT-Probanden wurde bei Studienbeginn eine Baseline-Schädel-MRT und bei 449 dieser Patienten nach ca. 4 Jahren eine Follow-up-MRT durchgeführt.

Untersucht wurden insb. das Volumen von White Matter Lesions und die Gesamt-Hirngröße. Klinisch korreliert eine Zunahme der White Matter Lesions und eine Abnahme des Gesamt-Hirnvolumens mit einer kognitiven Verschlechterung. Die aktuelle Analyse liefert diesbezüglich keine eindeutigen Ergebnisse: Während das Volumen der White Matter Lesions bei intensiver Blutdrucksenkung weniger zunahm (Gruppendifferenz -0,54 cm3 [95% KI, -0,87 ‒ -0,20]), war die Abnahme des Gesamt-Hirnvolumens unter intensivierter Therapie ausgeprägter (Gruppendifferenz -3,7 cm3 [95% KI, -6,3 − -1,1]).

Somit passen auch diese Ergebnisse zu den vorherigen SPRINT-MIND-Analysen: Ein eindeutiger kognitiver Benefit der intensivierten Blutdrucksenkung konnte nicht belegt werden. Allerdings muss berücksichtigt werden, dass die SPRINT-Studie vorzeitig gestoppt wurde und somit ein eindeutiger Zusammenhang aufgrund einer zu kurzen Interventionsphase eventuell nicht gezeigt werden konnte.

Argininstimulierte Copeptinmessung in der Diagnostik des Diabetes insipidus

Studientelegramm 90-2019-3/3 – In der Diagnostik des Diabetes insipidus galt lange Zeit der Durstversuch als Goldstandard. 2018 schlugen deutsche Kollegen (Fenske et al.) die hypertone kochsalzstimulierte Copeptinmessung [88] als Alternative im NEJM vor. Allerdings ist hierbei eine engmaschige Überwachung notwendig und die damit verbundene potentielle Hypernatriämie wird kritisch diskutiert.

Als eine zweite Alternative zum konventionellen Durstversuch wurde nun von Winzeler et al. – erneut hochrangig publiziert – eine argininstimulierte Copeptinmessung vorgeschlagen. Hintergrund ist die Beobachtung, dass Arginin antidiuretisches Hormon (ADH) freisetzt. Copeptin entsteht durch proteolytische Abspaltung aus einem gemeinsamen Prohormon mit ADH. Da ADH nicht einfach bestimmbar ist, wird stattdessen Copeptin gemessen, das die ADH-Bildung reflektiert. Wenn nun bei einem primären Diabetes insipidus kein oder nur wenig ADH gebildet werden kann, bleibt ein Copeptinanstieg entsprechend aus oder ist gering.

Somit stehen uns für die Diagnostik des Diabetes insipidus gleich drei potentielle Pfade zur Verfügung. Da die Krankheit selten und die diagnostischen Algorithmen nicht sehr komplex sind, bleibt es spannend, welche der neuen Methoden sich in den nächsten Jahren innerhalb und außerhalb von Referenzzentren durchsetzen wird.

Measure for Measure? Kochsalzzufuhr und Mortalität

Studientelegramm 89-2019-1/3 – In den letzten Jahrzehnten wurde kontrovers diskutiert, ob zwischen der Kochsalzzufuhr in der Nahrung und dem Auftreten bspw. kardiovaskulärer Komplikationen ein linearer (“je weniger, desto besser”) oder ein U- bzw. J-förmiger Zusammenhang (“zu wenig schadet auch”) besteht.

In einer sekundären Analyse der TOHP-Studie [90] weisen nun He et al. darauf hin, dass diese Diskussion möglicherweise auf unterschiedlichen Messmethoden für die Kochsalzzufuhr beruht. I.d.R. wird die Kochsalzzufuhr aus der Natrium-Urinausscheidung geschätzt: Da Kochsalz zu 90% gastrointestinal resorbiert wird und daher nachfolgend auch (renal) eliminiert werden muss, kann die Natrium-Urinausscheidung als Maß der diätetischen Zufuhr gelten. Zur Bestimmung der Ausscheidung über 24 h kann entweder Sammelurin analysiert werden oder man verwendet einfache Spontan-Urinproben, aus denen mittels mathematischer Formeln die 24-h-Natriumausscheidung geschätzt werden kann. He et al. berichten nun, dass diese Schätzformeln recht unpräzise sind. Demnach zeigte sich bei Verwendung von 24-h-Sammelurin ein linearer Zusammenhang zwischen der Natriumausscheidung (und somit Kochsalzzufuhr) und der Mortalität, während die Schätzformeln eine J- oder U-förmige Assoziation nahelegten.

Zusammenfassend sollte zur Abschätzung der diätetischen Kochsalzzufuhr demnach 24-h-Sammelurin und keine Spontan-Urinprobe verwendet werden. Die Sorge vor einer Zunahme von Komplikationen bei geringer Kochsalzzufuhr erscheint anhand dieser Ergebnisse unbegründet.

  • Titel der Studie: Formulas to Estimate Dietary Sodium Intake From Spot Urine Alter Sodium-Mortality Relationship [91]
  • Autoren: He et al.
  • Journal: Hypertension
  • AMBOSS-Inhalte: Natrium l Sammelurindiagnostik l Urindiagnostik

CAPTURE: Karotisfilter zur Schlaganfallprävention bei VHF?

Studientelegramm 89-2019-2/3 – Bei einigen Patienten mit Vorhofflimmern und Indikation zur oralen Antikoagulation ist aufgrund eines erhöhten Blutungsrisikos die eigentlich erforderliche Blutverdünnung nicht möglich. Für diese Patienten wurde in den letzten Jahren die Implantation eines sog. LAA-Okkluders diskutiert, der das linke Vorhofohr (“left anterior appendage”), in dem die meisten Vorhofthromben entstehen, von der systemischen Zirkulation abtrennt. Allerdings ist die Einlage dieser Okkluder sehr invasiv und somit nicht komplikationsfrei.

Eine zukünftige Alternative könnte der weniger aufwendige Einbau von Filtern in die Arteriae carotides sein. Diese sollen Emboli einfangen und nachfolgende Schlaganfälle verhindern. In einer nicht-randomisierten First-in-Human-Studie wurden bei 25 Patienten mit Vorhofflimmern, die keine orale Antikoagulation erhalten konnten und einen CHA2DS2VASc-Score ≥2 aufwiesen, solche Karotisfilter unter sonographischer Kontrolle implantiert. Anschließend erhielten die Patienten über 3 Monate ASS sowie Clopidogrel, anschließend ASS als Monotherapie. Primäre Endpunkte waren Erfolg der Intervention und Auftreten von schweren Nebenwirkungen innerhalb der ersten 30 Tage nach Intervention. Als schwere Nebenwirkungen wurden definiert: Tod, Apoplex, schwere Blutung, Filterdislokation, Stenose oder Thrombose der Arteriae carotides communes.

Bei 23 von 25 Patienten konnten die Filter beidseits erfolgreich eingesetzt werden. Die Implantation führte zu keinen schweren Nebenwirkungen. Daher erscheint das Einsetzen von Karotisfiltern technisch machbar und sicher genug zu sein, um es in größeren randomisierten Studien zu testen.

Die Studie wurde vom Hersteller der Filter, Javelin Medical Ltd., gesponsert.

Neuer Lipidsenker für eine seltene primäre Hypertriglyceridämie

Studientelegramm 89-2019-3/3 – Die familiäre Hyperchylomikronämie ist eine sehr seltene genetische Ursache einer Hypertriglyceridämie, bei der eine verminderte Lipoproteinlipaseaktivität zu rezidivierenden, nicht selten lebensbedrohlichen Pankreatitiden führen kann. Konventionelle lipidsenkende Therapien sind häufig unwirksam.

In der placebokontrollierten Phase-III-Studie APPROACH wurde nun an 66 Patienten mit (zumeist genotypisch nachgewiesener) familiärer Hyperchylomikronämie der neue Wirkstoff Volanesorsen (Handelsname: Waylivra®) untersucht. Die als primärer Endpunkt definierte prozentuale Senkung der Nüchterntriglyceride nach 3 Monaten betrug unter Einnahme von Volanesorsen 84,0%, während unter Placebo ein Anstieg um 6,1% auftrat (p <0,001). Auch wenn weniger akute Pankreatitiden unter Volanesorsen auftraten, war die Studienpopulation doch nicht groß genug, um einen signifikanten Unterschied zeigen zu können. Neben lokalen Reaktionen am Injektionsort stellten Thrombozytopenien die häufigste relevante Nebenwirkung dar, die überraschenderweise bei fast der Hälfte der Patienten mit Volanesorsen-Therapie auftrat. Der zugrunde liegende Pathomechanismus hierfür ist noch ungeklärt.

Die Studie wurde von Ionis Pharmaceuticals und Akcea Therapeutics gesponsert. Seit Kurzem steht Volanesorsen auch in Deutschland zur Verfügung. Die Zulassung beschränkt sich aber explizit auf die sehr kleine Gruppe von Patienten mit familiärer Hyperchylomikronämie.

Perioperative Pausierung von DOAK: Zeit für eine Standardisierung

Studientelegramm 88-2019-1/3 – Eine Therapie mit Heparin (sog. Bridging) erfolgt bei Patienten mit Vorhofflimmern, bei denen Vitamin-K-Antagonisten wegen eines elektiven chirurgischen Eingriffs pausiert werden, immer noch sehr häufig – und das trotz klarer Evidenz gegen das Bridging! Noch weniger sinnvoll erscheint ein Bridging bei Patienten mit DOAK: Diese haben eine wesentlich kürzere Halbwertszeit als Vitamin-K-Antagonisten und können somit kurz vor einem elektiven Eingriff pausiert werden, ohne dass deshalb ein Bridging notwendig wäre. Dennoch erfolgt es in der Praxis gelegentlich.

Die PAUSE-Studie untersuchte nun prospektiv die Sicherheit und Effektivität eines festen Pausierungsschemas von DOAK vor operativen Eingriffen. Dies sah vor, dass die Gabe von Rivaroxaban und Apixaban vor kleineren Eingriffen 24 Stunden, bei größeren Eingriffen 48 Stunden präoperativ pausiert werden sollte. Das Pausierungsintervall von Dabigatran wurde aufgrund seiner überwiegend renalen Ausscheidung an die Nierenfunktion angepasst. Ein Bridging wurde nicht durchgeführt. Postoperativ wurde die DOAK-Gabe bei Eingriffen mit kleinem Blutungsrisiko nach einem Tag wieder aufgenommen, bei Eingriffen mit hohem Blutungsrisiko dagegen nach 2–3 Tagen. Es wurden die Ereignisraten für Blutungskomplikationen (Sicherheitsendpunkt) und thromboembolische Komplikationen (Effektivitätsendpunkt) innerhalb von 30 Tagen postoperativ erhoben. Zielsetzung war, dass schwere perioperative Blutungen bei <2% bzw. thromboembolische Ereignisse bei <1,5% der Patienten auftreten sollten.

Im Ergebnis lagen die in der Studie beobachteten Ereignisraten – mit minimalen Nuancen zwischen den einzelnen Substanzen – weitgehend innerhalb dieser vorgegebenen Sicherheits- und Effektivitätsziele. Das hier getestete Pausierungsschema kann daher als sicher bewertet werden. Auf eine überbrückende Heparinisierung sollte dementsprechend (weiterhin) verzichtet werden.

Screening auf Pankreaskarzinome nur für Hochrisikopatienten

Studientelegramm 88-2019-2/3Pankreaskarzinome zählen zu den gefürchtetsten Neoplasien, da sie zum Zeitpunkt der Erstdiagnose zumeist so weit fortgeschritten sind, dass sie keiner kurativen Therapie mehr zugänglich sind.

Vor diesem Hintergrund hat nun die US Preventive Services Task Force (USPSTF) die Evidenz für ein Screening auf Pankreaskarzinome re-evaluiert. Sie bestätigt frühere Empfehlungen, dass es in der Allgemeinbevölkerung weiterhin keinen Benefit durch eine solche Vorsorgeuntersuchung gibt. Wichtige Argumente sind die niedrige Inzidenz des Pankreaskarzinoms bei asymptomatischen Erwachsenen (die zu einem niedrigen positiven prädiktiven Wert und einer hohen Anzahl falsch-positiver Befunde führt), die eingeschränkte Genauigkeit von aktuell verfügbaren Screening-Tests und die auch bei frühzeitiger Diagnose und Therapie weiterhin schlechte Prognose der Pankreaskarzinome.

Diese Empfehlung gilt allerdings nicht für Hochrisikopatienten mit genetischen Syndromen (z.B. Peutz-Jeghers Syndrom oder hereditäre Pankreatitis) oder einer familiären Häufung von Pankreaskarzinomen.

In der aktuellen Ausgabe des JAMA finden sich neben den detaillierten Empfehlungen auch weitere Kommentare sowie ein Audio-Interview zur Entscheidung der USPSTF.

Massenschießereien in den USA: Auch ein Public-Health-Thema

Studientelegramm 88-2019-3/3 – Unabhängig von den tragischen Verbrechen der letzten Woche in El Paso und Dayton haben US-amerikanische Ärztevereinigungen in den letzten Jahren zunehmend auf die medizinische Bedeutung von Massenschießereien hingewiesen. Im Jahr 2017 starben allein in den USA etwa 39.773 Menschen durch Schusswaffen.

Nun haben mehrere US-amerikanische Fachgesellschaften einen gemeinsamen Appell veröffentlicht, in dem sie strenge Kontrollen von Waffenverkauf, -besitz und -lagerung fordern. Viele dieser Forderungen scheinen selbstverständlich, wie etwa die einer gesicherten Aufbewahrung von Schusswaffen oder eine Reglementierung des Verkaufs von Maschinengewehren.

Die Autoren begründen jedoch eindrücklich, inwiefern sie in ihrer beruflichen Tätigkeit mit den Folgen von Waffengewalt konfrontiert werden und folgern, dass stärkere Regulierungen einen Beitrag zur öffentlichen Gesundheitsfürsorge darstellen. Sie wehren sich ausdrücklich gegen den Vorwurf der National Rifle Association, die Ärzte würden sich zu einem Thema äußern, das außerhalb ihrer Zuständigkeit läge.

  • Titel der Studie: Firearm-Related Injury and Death in the United States: A Call to Action From the Nation's Leading Physician and Public Health Professional Organizations [96]
  • Autoren: McLean et al.
  • Journal: Annals of Internal Medicine
  • AMBOSS-Inhalte: Schussverletzungen

Roxadustat bei renaler Anämie – Eine Alternative zu EPO?

Studientelegramm 87-2019-1/3 – Die Pathogenese der renalen Anämie bei terminaler Niereninsuffizienz ist bis heute nicht vollständig verstanden. Relativer EPO-Mangel, urämietoxinvermittelte Verkürzung der Erythrozytenüberlebenszeit sowie Veränderungen im Eisenstoffwechsel scheinen synergistisch zu einer Anämie zu führen. Die Therapie bei Dialysepatienten besteht daher aus erythropoesestimulierenden Substanzen (ESA), ggf. in Kombination mit einer i.v. Eisensubstitution. In Studien hatte sich jedoch ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko bei mit ESA behandelten Patienten gezeigt. Auch konnte häufig nicht das gewünschte Hb-Level erreicht werden.

Der hypoxieinduzierende Faktor FG-4592 (Roxadustat) könnte eine Alternative zur herkömmlichen ESA-Therapie darstellen. Durch Hemmung einer Hydroxylase fördert er die körpereigene EPO-Produktion sowie die Aufnahme von Eisen im Darm bzw. dessen Freisetzung aus zellulären Speichern.

Das NEJM veröffentlichte nun das Ergebnis einer randomisierten, Open-Label Phase-III-Studie aus China, in der die Therapie mit Roxadustat im Vergleich zur herkömmlichen ESA-Therapie bei Dialysepatienten untersucht wurde. Insg. 305 Patienten, die neben der Nierenersatztherapie seit mind. 6 Wochen auch ESA erhielten, wurden in zwei Gruppen randomisiert. Die eine Gruppe erhielt Roxadustat oral 3×/Woche, die andere eine Standardtherapie mit Epoetin alfa i.v. 3×/Woche. Im Falle einer zusätzlichen Eisensubstitution erfolgte diese oral. Der primäre Endpunkt wurde als mittlere Hb-Änderung in den Wochen 23–27 nach Randomisierung definiert.
Es zeigte sich mit einem Hb-Anstieg von 0,7 +/- 1,1 g/dL in der Roxadustat-Gruppe und 0,5 +/- 1,0 g/dL in der ESA-Gruppe eine Nicht-Unterlegenheit von Roxadustat. Zudem beobachteten die Autoren einen stärkeren Abfall des Gesamt-Serumcholesterins und LDL-Cholesterins unter Roxadustat sowie eine verbesserte Eisenhomöostase.
Nicht unerwähnt sollte die höhere Rate an unerwünschten Ereignissen bleiben, was u.a. zu mehr Abbrüchen in der Roxadustat-Gruppe führte. Insb. Infekte der oberen Atemwege und Hyperkaliämien kamen deutlich häufiger vor. Zudem weicht das Studienprotokoll mit einer oralen Eisensubstitution von der Standardtherapie bei Dialysepatienten ab (die eine i.v. Eisensubstitution vorsieht).

Abzuwarten bleibt daher, wie sich Roxadustat gegenüber einer ESA-Therapie in Kombination mit i.v. Eisensubstitution in der Langzeittherapie bewährt. Zwei internationale Phase-III-Studien hierzu stehen kurz vor der Veröffentlichung.
Die Studie wurde von FibroGen und FibroGen (China) Medical Technology Development gesponsert.

  • Titel der Studie: Roxadustat Treatment for Anemia in Patients Undergoing Long-Term Dialysis [97]
  • Autoren: Chen et. al.
  • Journal: The New England Journal of Medicine (NEJM)
  • AMBOSS-Inhalte: Renale Anämie | Erythropoetin | HIF

HFpEF – Der nächste Rückschlag

Studientelegramm 87-2019-2/3 – Während in der Therapie der Herzinsuffizienz mit verminderter Ejektionsfraktion (“heart failure with reduced ejection fraction”; HFrEF) klare, evidenzbasierte Therapiestrategien vorliegen, ist die Behandlung der Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (“heart failure with preserved ejection fraction”; HFpEF) schwieriger. Verschiedene Therapiestudien mit Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) erbrachten bei der HFpEF keinen Benefit. Umso größer war nun die Hoffnung, dass der „Shootingstar“ Sacubitril in Kombination mit Valsartan (Handelsname Entresto®) eine Prognoseverbesserung der HFpEF erzielen könnte.

In Anlehnung an die PARADIGM-HF-Studie [98], die einen signifikanten Benefit von Sacubitril/Valsartan gegenüber Enalapril bei HFrEF gezeigt hatte, sollte die Phase-III-Studie PARAGON-HF bei HFpEF die Kombination von Sacubitril/Valsartan mit der Valsartan-Monotherapie vergleichen. Nach mehreren negativen Ergebnissen von HFpEF-Studien mit RAAS-Inhibitoren wurde das Studiendesign daraufhin konzipiert, den Nachweis eines möglichen Benefits zu erleichtern. So wurde im Gegensatz zu anderen HFrEF- und HFpEF-Studien beim primären Endpunkt neben kardiovaskulären Todesfällen nicht nur die erste stationäre Aufnahme wegen kardialer Dekompensationen gezählt, sondern weitere stationäre Aufnahmen gesondert erfasst.

Die Studienergebnisse werden im August beim Kongress der European Society of Cardiology (ESC) präsentiert (siehe: Studientelegramm 82-2019-3/3). In dieser Woche berichtete Novartis als Hersteller von Entresto® und als Sponsor der Studien nun, dass PARAGON-HF den primären Endpunkt “knapp” verfehlt habe. Weitere Details folgen auf dem ESC-Kongress.

Somit ist fraglich, ob die von Novartis erhoffte Indikationausweitung von Entresto® auf Patienten mit HFpEF von den Arzneimittelbehörden akzeptiert wird. Die Zulassung würde etwa mit einer Verdopplung der Behandlungszahlen einhergehen.

Don’t stop me now? Rezidiv-Thromboembolien nach Absetzen einer Antikoagulation

Studientelegramm 87-2019-3/3 – Es besteht Konsens darüber, dass bei Patienten mit venöser Thromboembolie (VTE) und passagerem, schwerem Risikofaktor (insb. lange Immobilisation/Operation, Schwangerschaft) eine Antikoagulation nach 3–6 Monaten beendet werden sollte. Schwierig ist die Frage, wie lange eine Antikoagulation nach erster spontaner VTE (ohne passageren, schweren Risikofaktor und vermutlich dauerhaft erhöhtem Rezidivrisiko) erfolgen sollte, da abgewogen werden muss zwischen dem Blutungsrisiko unter Antikoagulation und dem Rezidivrisiko nach Absetzen.

Khan et al. berichten nun in einer Meta-Analyse prospektiver Studien (mit insg. 7.515 Patienten), dass Patienten mit erster spontaner VTE, bei denen nach mind. dreimonatiger Antikoagulation die Blutverdünnung beendet wurde, das Risiko einer Rezidiv-VTE 10% im ersten Jahr, 16% nach 2 Jahren, 25% nach 5 Jahren und 36% nach 10 Jahren betrug. Dieses Risiko ist deutlich höher als das Risiko schwerer Blutungen unter Antikoagulation pro Jahr.

Auch wenn berücksichtigt wird, dass die Letalität schwerer Blutungen höher als die Sterblichkeit an Rezidiv-VTE ist, ergibt sich für viele Patienten nach erster VTE ohne schweren Risikofaktor ein Benefit einer Langzeit-Antikoagulation. Dies gilt insb. bei Lungenembolie und proximaler tiefer Beinvenenthrombose (TVT), die im Gegensatz zur distalen TVT mit einem höheren Rezidivrisiko einhergeht. Wichtig ist allerdings der Hinweis, dass auch bei einer Entscheidung zur Langzeit-Antikoagulation das Blutungsrisiko in regelmäßigen Abständen re-evaluiert werden sollte.

CRP-gesteuerte Antibiotika-Therapie bei AECOPD?

Studientelegramm 86-2019-1/3 – Im ambulanten Setting ist die Entscheidung für oder gegen eine antibiotische Therapie nicht immer einfach zu treffen und häufig, gezwungenermaßen, symptomorientiert. Hier ist das Einsparungspotential antibiotischer Substanzen deshalb besonders groß.

Die akut exazerbierte COPD (AECOPD) geht in einer Mehrzahl der Fälle auf eine nicht-infektiöse Ursache oder einen viralen Infekt der oberen Atemwege zurück. Eine Einteilung des Schweregrads erfolgt ambulant nach den sog. Anthonisen-Kriterien (Zunahme von Sputumvolumen, Purulenz und Dyspnoe). Da ein ambulantes Therapieversagen jedoch häufig zu einer schweren Dekompensation und Hospitalisierung führt, wird oft frühzeitig eine antibiotische Therapie initiiert. Im Studientelegramm 37-2018-1/3 berichteten wir bereits über die Möglichkeit der PCT-Bestimmung als Entscheidungshilfe für oder gegen eine antibiotische Therapie bei stationären AECOPD-Patienten.

Das NEJM veröffentlichte nun das Ergebnis einer multizentrischen, randomisierten und kontrollierten Studie aus Großbritannien, die eine Point-of-Care-CRP-Messung als Entscheidungshilfe für eine antibiotische Therapie einer AECOPD untersuchte. Eingeschlossen wurden 653 Patienten, die sich wegen einer AECOPD beim Hausarzt vorstellten. Bei der Hälfte der Patienten erfolgte, zusätzlich zur gängigen Untersuchung und Einteilung nach Anthonisen, eine Point-of-Care-CRP-Messung. Bei einem CRP >40 mg/L sowie bei einem CRP zwischen 20–40 mg/L in Kombination mit purulentem Sputum wurde eine antibiotische Therapie empfohlen, während bei einem CRP <20 mg/L auf selbige verzichtet werden sollte. Untersucht wurde die Anzahl der Antibiotika-Verschreibungen bei Erstkontakt sowie in den 4 Wochen danach. Das klinische Outcome wurde anhand eines standardisierten Fragebogens erfasst.

In der CRP-Gruppe zeigte sich verglichen mit der Kontrollgruppe eine signifikante Reduktion der Antibiotika-Verordnungen sowohl bei Erstvorstellung (47,7% vs. 69,7%) als auch in den folgenden 4 Wochen (59,1% vs. 79,7%) ohne Unterlegenheit bezüglich des klinischen Outcomes.

Eine Point-of-Care-CRP-Messung scheint somit eine valide Entscheidungshilfe bezüglich der Initiierung einer Antibiotika-Therapie bei AECOPD zu sein und könnte helfen, unnötige Verschreibungen zu verhindern. Selbstverständlich sollte jedoch bei der endgültigen Entscheidung für oder gegen eine antibiotische Therapie immer auch die Schwere der Symptomatik und nicht allein die CRP-Konzentration im Serum berücksichtigt werden.

“The House of God” – 40 Jahre danach

Studientelegramm 86-2019-2/3 – Anlässlich seiner Erscheinung vor 40 Jahren würdigte das Journal of the American Medical Association (JAMA) den Roman “The House of God” durch eine Artikelserie. Die im Roman ungeschönte Beleuchtung des Alltags amerikanischer Assistenzärzte regte Mediziner aus mittlerweile drei Generationen zur kritischen Diskussion über die Auswirkungen eines von ökonomischem Druck geprägten Gesundheitssystems an.

In der Artikelserie blicken der Autor Stephen Bergman, der den Bestseller damals unter dem Pseudonym Samuel Shem veröffentlicht hatte, und Jeremy Faust vom Brigham and Women’s Hospital in Boston auf die Entstehungsgeschichte und die Rezeption des Romans zurück.

In diesem Zuge erfolgte auch die Ankündigung einer Fortsetzung namens “Man’s 4th Best Hospital”, die im Laufe dieses Jahres erscheinen soll. Hierbei erwartet uns dann möglicherweise eine Aktualisierung der legendär gewordenen “Regeln des House of God”, die die Romanfigur „Der Dicke“ seinen Assistenzärzten einbläute (u.a. “Die beste ärztliche Betreuung besteht darin, so wenig wie möglich zu tun, davon aber reichlich.”). Weiterhin wird Bergman die zunehmende Distanzierung der Ärzte von Patienten thematisieren, wobei er die Befürchtung ausdrückt, dass die Digitalisierung (bspw. in Form elektronischer Krankenakten) v.a. der Gewinnsteigerung der Krankenhäuser und nicht der besseren medizinischen Versorgung diene.

So beendet Bergman seinen Beitrag im JAMA mit einem leidenschaftlichen Plädoyer an junge Mediziner, sich aktiv für Veränderungen einzusetzen: “We doctors are the workers, I tell them. Without us, there’s no health care. We have power and can shape the fate of medicine. My generation is almost gone, we're out the door, so this is your fight now, your life. What will you do with it?”

"...und nun zum Wetter!"

Studientelegramm 86-2019-3/3 – Zwischen zwei Rekord-Hitzewochen in Mitteleuropa haben Bastin et al. von der ETH Zürich Daten aus Klimamodellen vorgestellt, die künftige Klimaänderungen besser verdeutlichen sollen. Sie sollen insb. für Laien verständlicher sein als die bislang üblichen Schätzungen mit Angaben von Temperaturanstiegen der mittleren Jahrestemperaturen um bspw. 1,5–2 °C.

Hierzu haben die Autoren in einem umfassenden Modell die erwarteten klimatologischen Veränderungen bis 2050 für Metropolregionen der Erde berechnet. Nachfolgend wurde jeder Metropolregion eine andere Stadt zugeordnet, deren aktuelles Klima dem berechneten Klima der untersuchten Metropolregion im Jahr 2050 entspricht.

Aus unserer Sicht sind insb. sechs Vergleiche interessant: Für Berlin wird im 2050 ein Klima erwartet, das heute in San Marino auf der apenninischen Halbinsel herrscht; Hamburg erwartet das Klima von Canberra und Wien das Klima von Tiflis. Für München, Bern und Zürich wird schließlich das Klima von Banja Luka vorausgesagt.

Auch wenn jedes Modell in seinen Annahmen kritisch hinterfragt werden darf, zeigen diese Vergleiche sehr anschaulich, dass sich die Lebensbedingungen der deutschen, österreichischen und schweizer Bevölkerung in den nächsten Jahrzehnten beträchtlich verändern werden.

  • Titel der Studie: Understanding climate change from a global analysis of city analogues [104]
  • Autoren: Bastin et al.
  • Journal: PLOS ONE
  • AMBOSS-Inhalte: Sonnenbrand

Rituximab in der Therapie der membranösen Glomerulonephritis?

Studientelegramm 85-2019-1/3 – Seit der Markteinführung von Rituximab zur Behandlung von Non-Hodgkin-Lymphomen hat sich das Anwendungsgebiet stetig erweitert. Mittlerweile ist der Anti-CD20-Antikörper auch bei schweren Verläufen einer rheumatoiden Arthritis, bei Pemphigus vulgaris sowie bei granulomatöser und mikroskopischer Polyangiitis zugelassen. Eine weitere mögliche Indikation könnte die membranöse Glomerulonephritis sein, da von CD20-positiven B-Zellen gebildete Antikörper auch hier eine entscheidende Rolle in der Pathogenese spielen. Aus diesem Grund verglichen Fervenza et al. in der randomisierten kontrollierten MENTOR-Studie nun Rituximab mit der US-amerikanischen Standardtherapie Ciclosporin.

Eingeschlossen wurden 130 Patienten, die nach einer mind. 3-monatigen supportiven Therapie mit Hemmern des Angiotensin-Systems eine Proteinurie von >5 g/d sowie eine Kreatinin-Clearance von >40 mL/min/1,73 m2 KOF aufwiesen. Der primäre Endpunkt setzte sich aus einer teilweisen oder kompletten Remission der Proteinurie nach 24 Monaten zusammen.

Insg. erreichten 60% in der Rituximab-Gruppe und 20% in der Ciclosporin-Gruppe den primären Endpunkt (Risikodifferenz 40%; 95% KI, 25–55; p <0,001 für Nicht-Unterlegenheit und Überlegenheit). Schwerwiegende unerwünschte Nebenwirkungen traten bei 17% bzw. 31% der Patienten in der Rituximab- respektive Ciclosporin-Gruppe auf (p = 0,06).

Es zeigte sich also nicht nur eine Nicht-Unterlegenheit der Rituximab-Gruppe in der Remissionsinduktion, sondern sogar ein deutlich überlegenes Langzeit-Outcome. Abzuwarten bleibt, ob Rituximab auch im Vergleich mit der in Europa gängigeren Kombinationstherapie aus Cyclophosphamid und Cortison als „nicht unterlegen“ eingestuft werden kann. Erste Ergebnisse der dazu laufenden RI-CYCLO-Studie werden Ende des Jahres erwartet.

Karpaltunnelsyndrom als erster Hinweis auf eine (kardiale) Amyloidose?

Studientelegramm 85-2019-2/3 – Wir berichteten bereits über die neuen Therapieansätze für Patienten mit kardialer Amyloidose (siehe hierzu: Studientelegramm 35-2018-2/3 und Studientelegramm 43-2018-3/3). Die Therapieansätze geben Hoffnung auf eine Verbesserung der andernfalls durch die restriktive Kardiomyopathie rasch tödlich verlaufenden Herzinsuffizienz. In Anbetracht dieser Entwicklung ist die frühzeitige Identifikation von Patienten mit einer durch eine Amyloidose verursachten Herzinsuffizienz sehr wichtig. So deuten Studien darauf hin, dass bei ca. 13% der Patienten mit HFpEF (Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion) eine Transthyretin-Amyloidose zugrunde liegt.

Ein möglicher früher Hinweis auf das Vorliegen einer Amyloidose könnte die Diagnose eines operationsbedürftigen Karpaltunnelsyndroms sein. In einer über 50.000 Patienten umfassenden, dänischen Registerstudie konnte gezeigt werden, dass diese Patienten ein im Vergleich zur Normalbevölkerung 12-fach erhöhtes Risiko für das Bestehen einer Amyloidose aufweisen. Da die Amyloidose selten ist und noch seltener diagnostiziert wird, ist das absolute Risiko von Patienten mit Karpaltunnelsyndrom für das Bestehen einer Amyloidose niedrig (in der Studienpopulation 47 Amyloidose-Fälle in der Kohorte mit Karpaltunnelsyndrom im Gegensatz zu 3 Amyloidose-Fällen in der gematchten Vergleichsgruppe). Allerdings zeigte sich bei Patienten mit operationsbedürftigem Karpaltunnelsyndrom auch eine erhöhte Assoziation zur Entwicklung einer Herzinsuffizienz und weiterer kardiovaskulärer Erkrankungen. Möglicherweise lag bei einem Teil der kardialen Erkrankungen eine nicht-diagnostizierte Amyloidose zugrunde. Einschränkend muss gesagt werden, dass zur Identifikation von Amyloidose-Fällen lediglich dokumentierte ICD-Codes genutzt wurden, sodass der genaue Subtyp unklar blieb.

Die Datenbank-Analyse ist rein retrospektiv, hat aber dennoch aufgrund der betrachteten Grundgesamtheit eine gute Aussagekraft. Zudem zeigt sich hier eindrücklich der Mehrwert eines geführten Registers, wie es in Skandinavien schon üblich ist.

Mit dem Aufkommen neuer Behandlungsoptionen wäre die Früherkennung eine entscheidende Chance zur Verbesserung der Prognose, da die Therapie nach heutiger Erkenntnis v.a. im Frühstadium wirkungsvoll ist.

Der Werther-Effekt der Neuzeit?

Studientelegramm 85-2019-3/3 – Am 31. März 2017 veröffentlichte Netflix die US-amerikanische Serie “13 Reasons Why” – deutscher Titel: “Tote Mädchen lügen nicht” –, in der ein 17-jähriges Mädchen vor ihrem Suizid Audiokassetten an Mitschüler versendet, um so nach ihrem Tod die Beweggründe des Suizids zu erläutern. Aufgrund der hohen Resonanz der Serie befürchteten Kritiker insb. bei psychisch instabilen Jugendlichen einen Anstieg der Suizidrate oder selbstverletzender Handlungen. Eine klare Evidenz gab es hierfür bislang nicht.

In der vorliegenden Studie wurde aus einer US-amerikanischen Gesundheitsdatenbank die monatliche Suizidrate von Januar 1999 bis Dezember 2017 in den Altersgruppen 10–19 Jahre, 20–29 Jahre und >30 Jahre ermittelt. Das öffentliche Interesse für die Serie erreichte basierend auf Social-Media-Daten im April 2017 seinen Höhepunkt und ebbte im Juni 2017 wieder stark ab.

In diesem Zeitraum zeigte sich verglichen mit den Monaten zuvor ein signifikanter Anstieg von Suiziden bei den 10–19-Jährigen beiden Geschlechts. Verglichen mit der statistisch erwarteten Rate entsprach dies bei den Jungen einem Anstieg um 12,4% (95% KI, 3,1‒21,8%), bei den Mädchen um 21,7% (95% KI, 7,3‒36,2%). Bezüglich der Todesart war in diesem Zeitraum ein Anstieg des Suizids durch Erhängen zu beobachten (26,9%; 95% KI, 15,3‒38,4%). Die Suizidart aus der Serie hingegen, das Aufschneiden der Pulsadern, kam mit max. 2 Fällen pro Monat nicht signifikant häufiger vor. In den beiden anderen Altersgruppen war kein Anstieg der Suizidraten zu verzeichnen. Es wurden keine nicht-letalen Suizidversuche erfasst.

Somit konnte in der Zielgruppe von “13 Reasons Why”, den 10–19-Jährigen, ein zeitlicher Zusammenhang zwischen dem Erscheinen der Serie und einem Anstieg von Suiziden festgestellt werden. Obwohl die vorliegende Studie keine Kausalität nachweisen kann, mahnen die Autoren die Unterhaltungsindustrie vor dem Porträtieren eines Selbstmordes und verlangen eine verstärkte Zusammenarbeit mit Experten für Suizidprävention, um fatale Folgen zu verhindern.

Netflix hat die umstrittenste Szene der Serie, in der der Suizid-Hergang gezeigt wird, mittlerweile auf Anraten von Medienexperten zensiert und bekanntgegeben, dass sie nicht länger auf dem Streaming-Portal zu sehen ist.

Im australischen Victoria haben sich in dieser Woche Hämostaseologen, Hämatologen und Ärzte benachbarter Fachbereiche zum Jahreskongress der International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) getroffen. Autoren des Studientelegramms waren live vor Ort und berichten über drei bedeutsame Studien, die auf dem ISTH-Kongress vorgestellt wurden. Die Studienpublikationen stehen noch aus – jedoch bieten unsere Vorabberichte schon jetzt spannende und interessante Einblicke.

ISTH-Kongress-Update Nr. 1: DOAK bei Kindern mit VTE?

Studientelegramm 84-2019-1/3 – Die österreichische Studiengruppe um Prof. Male berichtete auf dem ISTH-Jahreskongress über die EINSTEIN-Junior-Studie, die den Einsatz von DOAK bei Kindern und Jugendlichen untersuchte. Dies erscheint bedeutsam, weil für die pädiatrische Therapie venöser Thromboembolien (VTE) bislang wenige solide Daten vorliegen und häufig nur der Rückgriff auf Evidenz aus der Erwachsenenmedizin bleibt. EINSTEIN-Junior verglich nun randomisiert eine therapeutische Antikoagulation mit Rivaroxaban im Vergleich zur traditionellen Antikoagulation in einer Studienpopulation von 500 Kindern (Alter 0–17 Jahre) mit akuter VTE. Dabei erhielt die DOAK-Gruppe Rivaroxaban in einer alters- und gewichtsadaptierten Dosis mit dem Ziel, einen Plasmaspiegel zu erreichen, der dem eines Erwachsenen unter einer Standardtherapie mit 20 mg Rivaroxaban täglich entspricht. Die Kontrollgruppe erhielt zur Antikoagulation die traditionelle Therapie in Form von niedermolekularen Heparinen, Fondaparinux oder Vitamin-K-Antagonisten. Der Beobachtungszeitraum betrug 1–3 Monate.

Neben pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Daten wurden klinische Ereignisse zur Effektivität (definiert als Rezidiv einer VTE) und Sicherheit (definiert als schwere (“major”) und weniger schwere (“non-major”) Blutungsereignisse) erfasst.

Bei 1,2% der Versuchsgruppe und 3,0% der Kontrollgruppe trat ein Rezidiv auf (HR 0,40; 95% KI, 0,11–1,41). Klinisch relevante Blutungen traten bei 3,0% unter Rivaroxaban-Gabe (alles “non-major”-Blutungen) und bei 1,9% in der Standard-Therapiegruppe auf (darunter 2 “major”-Blutungen). Die Auswertung der pharmakokinetischen Daten zeigte, dass mittels der alters- und körpergewichtsadaptierten Dosierung wie erhofft Plasmaspiegel ähnlich denen bei Erwachsenen unter Gabe von 20 mg Rivaroxaban täglich erreicht wurden.

Für Pädiater bietet diese Studie Daten zur Anwendungssicherheit. Diese liegen für pädiatrische Patienten leider für eine Vielzahl von Medikamenten nicht ausreichend vor. Allerdings sollten vor einer Interpretation der Studienergebnisse die Publikation und die endgültigen Daten abgewartet werden.

Die Studie wurde von Bayer und dem Partnerunternehmen Janssen Pharmaceutica gesponsert.

ISTH-Kongress-Update Nr. 2: Neuer Algorithmus zur Diagnostik von Lungenembolien

Studientelegramm 84-2019-2/3 – International besteht Einigkeit darin, dass eine Lungenembolie bei niedriger Vortestwahrscheinlichkeit (Engl.: “clinical pretest probability”; CPTP) und D-Dimeren <500 ng/mL zuverlässig ausgeschlossen werden kann. Patienten mit niedriger CPTP und D-Dimeren ≥500 ng/mL sollten gemäß diesem internationalen Konsens ebenso wie Patienten mit hoher CPTP (bei denen die D-Dimer-Bestimmung entbehrlich ist) mittels Computertomographie oder Szintigraphie untersucht werden.

Mit dem Ziel, die Strahlenbelastung durch radiologische Untersuchungen zu reduzieren, untersuchte das renommierte Studienteam um Prof. Kearon aus Kanada nun einen neuen Diagnose-Algorithmus. Dieser verzichtet bei Patienten mit niedriger CPTP (durch den Wells-Score ermittelt) und D-Dimeren <1.000 ng/mL auf eine weiterführende Diagnostik. Da ohne weiterführende Untersuchungen eine Lungenembolie nicht nachgewiesen werden kann, wurde in diesen Fällen anschließend auch keine Antikoagulation verordnet.

Für die prospektive Studie wurden insg. 2.017 Patienten untersucht, entsprechend des neuen Algorithmus eingestuft und über drei Monate in Bezug auf das Auftreten von venösen Thromboembolien nachverfolgt. Dies entspricht dem Vorgehen in früheren diagnostischen Studien, die die Sicherheit eines diagnostischen Algorithmus untersucht hatten.

1.752 der 2.017 Patienten zeigten eine niedrige CPTP. Von diesen wurde wiederum bei 5% mittels des neuen Algorithmus (Nachweis von D-Dimeren ≥1.000 ng/mL und anschließende Bildgebung) eine Lungenembolie nachgewiesen und eine therapeutische Antikoagulation eingeleitet. Von all den Patienten, bei denen aufgrund des neuen Algorithmus auf eine Antikoagulation verzichtet wurde, erlitt nur ein Patient (0,05%; 95% KI, 0,01‒0,30%) in den nachfolgenden drei Monaten eine venöse thromboembolische Komplikation. Gegenüber dem klassischen Diagnose-Algorithmus konnte bei 66% statt 48% aller Patienten mit Verdacht auf Lungenembolie auf eine radiologische Untersuchung verzichtet werden.

Zusammenfassend könnten diese Resultate zu einem Update des Vorgehens bei möglicher Lungenembolie führen und die Anzahl von radiologischen Untersuchungen reduzieren.

Die Publikation der Ergebnisse steht noch aus.

ISTH-Kongress-Update Nr. 3: MRT-Diagnostik der rekurrenten Beinvenenthrombose

Studientelegramm 84-2019-3/3 – Bei Patienten, die bereits eine tiefe Beinvenenthrombose (TVT) erlitten haben, ist die sonographische Diagnose einer rekurrenten ipsilateralen TVT aufgrund residualer Veränderungen häufig erschwert. Die Theia-Studie untersuchte nun, ob eine kernspintomographische Technik ohne Kontrastmittel (Magnetic Resonance direct Thrombus Imaging, kurz MRDTI) geeignet ist, um eine Rezidiv-TVT, die mit einer (erneuten) Antikoagulation behandelt werden muss, von alten, thrombotisch-fibrotischen Veränderungen zu unterscheiden.

Insg. wurden 305 Patienten mit Verdacht auf eine ipsilaterale Rezidiv-TVT in die Studie eingeschlossen. Bei 184 Patienten wurde zu Beginn der Studie der Verdacht mittels MRDTI bestätigt. Die übrigen 121 Patienten verblieben ohne Nachweis einer erneuten ipsilateralen Rezidiv-TVT. Folglich wurde bei diesen Patienten auch keine Antikoagulation (re‑)initiiert. Nur 2 dieser 121 Probanden hatten in den 3 Folgemonaten ein erneutes thromboembolisches Ereignis (1,7%; 95% KI; 0,2–5,8).

Die MRDTI scheint somit eine sichere Methode zur Detektion therapiebedürftiger Rezidiv-TVT zu sein. Die Publikation der Theia-Studie steht bislang noch aus.

AHA/ACC/HRS-Leitlinien-Update: Indikation und Auswahl der Antikoagulantien bei Vorhofflimmern

Studientelegramm 83-2019-1/3 – Wir hatten im Studientelegramm 71-2019-3/3 bereits über die Updates der US-amerikanischen AHA/ACC/HRS-Leitlinien zur Therapie des Vorhofflimmerns berichtet und angekündigt, dass bei Patienten mit Vorhofflimmern und einer Kreatinin-Clearance <15 mL/min zum ersten Mal Vitamin-K-Antagonisten und Apixaban als gleichrangige Therapieoptionen diskutiert wurden. Diese Empfehlung schließt auch Dialysepatienten mit ein. In dieser Woche wurden nun die aktualisierten Leitlinien im Journal of the American College of Cardiology (JACC) veröffentlicht, weshalb wir auf drei weitere zentrale Änderungen gegenüber den ursprünglichen Leitlinien aus dem Jahr 2014 hinweisen möchten:

  1. Die alten Begriffe des “nicht-valvulären” und “valvulären” Vorhofflimmerns werden präzisiert. So definiert die Leitlinie das nicht-valvuläre Vorhofflimmern nun durch die Abwesenheit einer mechanischen Herzklappenprothese und einer mittel- oder hochgradigen Mitralklappenstenose. Diese Präzision erscheint sinnvoll, weil ein valvuläres Vorhofflimmern eine Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten erfordert, während bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern mit Indikation zur Antikoagulation DOAK mittlerweile gegenüber den Vitamin-K-Antagonisten präferiert werden.
  2. Die Begründungen für die Präferenz von DOAK gegenüber Vitamin-K-Antagonisten werden erweitert. Bisher wurde zumeist die Nicht-Unterlegenheit (je nach Studie sogar Überlegenheit) von DOAK in Bezug auf Effektivität (Vermeidung ischämischer Schlaganfälle und systemischer Embolisationen) und Sicherheit (Auftreten von Blutungsnebenwirkungen) angeführt. Die Leitlinien-Updates führen zudem noch die größere renale Sicherheit von DOAK und (zumindest für Dabigatran) Hinweise auf ein niedrigeres Risiko für osteoporotische Frakturen im Vergleich zu Vitamin-K-Antagonisten an.
  3. Die Indikation zu einem Heparin-Bridging bei antikoagulierten Patienten vor geplanten Eingriffen wird sehr kritisch diskutiert. Das Bridging sollte allenfalls bei Patienten mit sehr hohem Risiko für thromboembolische Ereignisse erfolgen (bspw. Patienten mit mechanischer Herzklappe), da unter Heparin-Bridging eine deutlich erhöhte Blutungsgefahr bestehe.

AHA/ACC/HRS-Leitlinien-Update: Antithrombotische Therapie bei Patienten mit Vorhofflimmern und akutem Koronarsyndrom

Studientelegramm 83-2019-2/3 – Wir haben im Studientelegramm bereits mehrfach die optimale Therapie von Patienten mit Vorhofflimmern diskutiert, bei denen gleichzeitig eine Indikation zur oralen Antikoagulation und zur Thrombozytenaggregationshemmung vorliegt. Zuletzt stellten wir in Studientelegramm 69-2019-2/3 die AUGUSTUS-Studie vor. Auch im aktuellen Leitlinien-Update der AHA/ACC/HRS wird die antithrombotische Therapie für diese Patientengruppe erörtert. Allerdings wurde das Update kurz vor der Veröffentlichung der AUGUSTUS-Studie fertiggestellt, sodass nur die Ergebnisse der vorherigen Studien PIONEER-AF-PCI [112] und RE-DUAL-PCI [113] berücksichtigt werden konnten.

Beide Studien suggerierten, dass eine duale Therapie mit DOAK und nur einem Thrombozytenaggregationshemmer gegenüber einer Triple-Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten und dualer Thrombozytenaggregationshemmung (DAPT) sicherer und ebenso effektiv sei. Aufgrund des Studiendesigns blieb jedoch unklar, ob dieser Benefit Folge der einfachen Thrombozytenaggregationshemmung oder des Einsatzes eines DOAK anstelle eines Vitamin-K-Antagonisten war. Diese Fragen wurden durch die AUGUSTUS-Studie zumindest teilweise beantwortet, die für die Kombination von DOAK (Apixaban) und einfacher Thrombozytenaggregationshemmung das geringste Blutungsrisiko aufwies, ohne dass sich eine relevante Zunahme ischämischer Ereignisse zeigte.

Unter Berücksichtigung der PIONEER-AF-PCI- und RE-DUAL-PCI-Studien findet sich in dem Leitlinien-Update nun die Empfehlung, bei Patienten mit Vorhofflimmern und Z.n. PCI aufgrund eines akuten Koronarsyndroms (ACS) nach initialer Triple-Therapie ein frühes Absetzen von ASS bereits nach 4–6 Wochen zu erwägen. Alternativ sieht das Update die Option einer initialen Zweifachtherapie mit Clopidogrel plus Vitamin-K-Antagonist oder Rivaroxaban (entsprechend RE-DUAL-PCI) bzw. Dabigatran (entsprechend PIONEER-AF-PCI) vor.

Betont werden sollte abschließend, dass alle Empfehlungen nur für Patienten mit Vorhofflimmern und ACS sowie einem erhöhten Risiko für ischämische Schlaganfälle bzw. systemische Embolien gelten, also i.d.R. einem CHA2DS2VASc-Score ≥2.

AHA/ACC/HRS-Leitlinien-Update: Lifestyle-Empfehlungen für Patienten mit Vorhofflimmern

Studientelegramm 83-2019-3/3 – Neben all den komplexen Überlegungen zur medikamentösen Therapie des Vorhofflimmerns sollte nicht vergessen werden, dass es auch nicht-pharmakologische Therapieoptionen gibt. So endet das Update der amerikanischen Leitlinien mit einer Empfehlung zum Lifestyle-Change. Übergewichtige und adipöse Patienten mit Vorhofflimmern sollten eine Gewichtsreduktion anstreben. Als Grundlage hierzu wird als einzige randomisierte Studie die von Abed et al. aus dem Jahr 2013 herangezogen [114]. Diese zeigte, dass Patienten von einem strukturierten Management zur Gewichtskontrolle profitieren, da sowohl die Schwere der Symptome als auch die Belastung durch diese ebenso wie die Anzahl und Dauer von Vorhofflimmerepisoden reduziert werden konnten.

Minus plus Minus bleibt Minus: Kein kardioprotektiver Effekt einer Vitamin-D-Therapie

Studientelegramm 82-2019-1/3 – Seit Jahren wird über mögliche kardioprotektive Effekte von Vitamin D diskutiert. Die biologische Grundlage solcher Vitamin-D-Effekte könnte u.a. darin bestehen, dass Zellen der glatten Gefäßmuskulatur Vitamin-D-Rezeptoren exprimieren, die eine Relaxation vermitteln und so zu einer verbesserten Durchblutung der Koronararterien führen. Ein kausaler Zusammenhang zwischen niedrigen Vitamin-D-Spiegeln und kardiovaskulären Ereignissen konnte jedoch bisher nicht gezeigt werden. Wir hatten im Studientelegramm bereits die VITAL- und die J-DAVID-Studie vorgestellt, die beide keine signifikante Reduktion des kardiovaskulären Risikos durch eine Vitamin-D-Substitution nachweisen konnten (siehe hierzu: Studientelegramm 53-2018-3/3 und Studientelegramm 57-2018-3/3).

Diese zwei Studien wurden nun, neben 19 weiteren randomisierten klinischen Studien aus den letzten Jahrzehnten, in einer von Barbarawi et al. veröffentlichten Meta-Analyse betrachtet. Eingeschlossen wurden Studien, in denen der Effekt einer Langzeittherapie mit Vitamin D (≥1 Jahr) auf das kardiovaskuläre Outcome untersucht wurde. Insg. wurden Daten von mehr als 83.000 Patienten ausgewertet, von denen je ca. die Hälfte Vitamin D bzw. Placebo erhielten. Der zusammengesetzte primäre Endpunkt wurde als schweres kardiovaskuläres Ereignis (Major adverse cardiovascular Event) aus den einzelnen Studien übernommen. Herzinfarkt, Schlaganfall, kardiovaskuläre Mortalität sowie die Gesamtmortalität bildeten die sekundären Endpunkte.

Es zeigte sich unabhängig von Geschlecht, Dosis und Vorerkrankungen weder bzgl. des kombinierten primären Endpunktes noch bzgl. der einzelnen sekundären Endpunkte ein signifikanter Unterschied zwischen Interventions- und Placebogruppe.

Die Meta-Analyse unterstreicht die Ergebnisse der VITAL- und J-DAVID-Studie. Die Indikation zur Vitamin-D-Substitution bleibt somit beschränkt auf den sekundären Hyperparathyreoidismus und die Osteomalazie bzw. die Rachitis bei Kindern. Ein kardiovaskulärer Benefit einer Vitamin-D-Gabe ist damit weiterhin fraglich bzw. unwahrscheinlich.

Demenzrisiko senken – Anticholinerge Arzneimittel bereits im mittleren Patientenalter absetzen?

Studientelegramm 82-2019-2/3 – Da in den kommenden Jahren aus demographischen Gründen mit einem Anstieg der Prävalenz dementieller Syndrome zu rechnen ist, ist die rechtzeitige und effektive Behandlung von Risikofaktoren für Demenzen von besonderer Wichtigkeit.

Mehrere, teils kleinere Beobachtungsstudien der letzten Jahre wiesen auf eine mögliche Assoziation zwischen der Einnahme stark anticholinerg wirksamer Arzneimittel und dem Risiko einer Demenzentwicklung (Alzheimer Disease and related Dementias, ADRD) hin. Anticholinerge Wirkstoffe bzw. Wirkstoffe mit unerwünschten anticholinergen Effekten werden einer Vielzahl älterer Patienten verordnet. Gängige Beispiele sind trizyklische Antidepressiva und (mehr oder weniger) blasenspezifische Muskarinrezeptor-Antagonisten zur Behandlung der überaktiven Blasentätigkeit.

Coupland et al. untersuchten nun in einer Fall-Kontroll-Studie aus Großbritannien an einem großen, repräsentativen Kollektiv die Assoziation der kumulativen Einnahme stärkerer Anticholinergika (insg. 56 Wirkstoffe) und des Risikos einer dementiellen Entwicklung. Eingeschlossen wurden insg. 284.343 Patienten, deren Daten bis mind. 11 Jahre vor Diagnosestellung einer Demenz zurückreichten. Hierbei erfolgte eine umfangreiche Berücksichtigung potentieller Confounder (z.B. vaskuläre Komorbiditäten).

Die Studie fand eine Risikoassoziation für die Entwicklung einer Demenz mit der kumulativen Menge eingenommener Anticholinergika. Das Risiko zeigte sich am stärksten erhöht für Antidepressiva, blasenspezifische Spasmolytika und Antiepileptika. Die tägliche Einnahme eines Wirkstoffs dieser Arzneimittelgruppen über 3 Jahre hinweg in minimal wirksamer Dosierung erhöhte die Odds Ratio für eine Demenz bereits um fast 50%. Die Assoziation war außerdem stärker für Patienten <80 Jahren. Falls eine Kausalbeziehung besteht, könnten Anticholinergika für rund 10% aller Fälle von Demenzen auf Bevölkerungsebene verantwortlich sein.

Vorschau auf den ESC-Kongress 2019

Studientelegramm 82-2019-3/3 – Anfang September wird sich die European Society of Cardiology (ESC) zu ihrem Jahreskongress in Paris treffen. Wie in den Vorjahren werden auch in diesem Jahr wieder relevante Ergebnisse aus großen randomisierten klinischen Studien erwartet. Vor wenigen Tagen hat die ESC das Kongressprogramm veröffentlicht und diejenigen Studien nominiert, die in Paris als “Late Breaking Clinical Trials” präsentiert werden. [117]

Im Fokus des Interesses könnte insb. die PARAGON-HF-Studie stehen, die bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) die Kombinationstherapie Sacubitril/Valsartan (Handelsname Entresto®) mit der Monotherapie aus Valsartan vergleicht. Kombinierter primärer Studienendpunkt sind kardiovaskuläre Todesfälle und stationäre Aufnahmen wegen Herzinsuffizienz. Interessanterweise werden hierbei anders als bei vielen Vorgängerstudien nicht nur die erste stationäre Aufnahme, sondern auch repetitive Aufnahmen gezählt.

Sollte Sacubitril/Valsartan die Ereignisrate senken, stünde erstmals eine prognostisch relevante Therapiemöglichkeit für HFpEF-Patienten zur Verfügung. Einzige Ausnahme unter früheren Studien stellt die TOPCAT-Studie [118] dar. Diese zeigte zwar formal für Spironolacton bei HFpEF-Patienten auch keinen prognostischen Benefit, allerdings scheiterte die Studie eher an methodischen Fehlern und nicht primär inhaltlich (siehe hierzu auch: Studientelegramm 67-2019-2/3).

Die Ergebnisse von PARAGON-HF werden in den nächsten Wochen bereits vor der Präsentation auf dem ESC-Kongress aus börsenrechtlichen Gründen in einer Pressemitteilung des Herstellers veröffentlicht.

Überraschung in der Nephrologie? Nichts Neues vom ERA-EDTA-Kongress in Budapest

Studientelegramm 81-2019-1/4 – Am letzten Wochenende versammelten sich europäische Nephrologen zum Jahreskongress der European Renal Association – European Dialysis and Transplantation Association (ERA-EDTA) in Budapest. Gerne hätten wir ein Studientelegramm mit neuen Studien von diesem Kongress gepostet. Leider aber beschränkten sich selbst die (nachgereichten) „late breaker“-Studien zumeist auf Subgruppenanalysen bereits bekannter randomisierter Studien – zumeist aus Kardiologie und Diabetologie – von denen es keine Analyse als “Vorveröffentlichung” in eine große internistische Zeitschrift geschafft hat.

In Anbetracht der dringenden Notwendigkeit zu mehr Evidenz in der Nephrologie (vergleiche Studientelegramm 74-2019-3/3) stellen wir für das aktuelle Studientelegramm dennoch drei Publikationen aus der Nephrologie vor, die unabhängig von der EDTA-ERA publiziert wurden. Wir hoffen, dass die Kongressteilnehmer mit George Ezras Frage aus Budapest heimkehren: “Give me one good reason why I should never make a change.”

  • Zur Website des ERA-EDTA-Kongresses [120]

Übertherapie in der Nephrologie: Räson bei Resonium®-Gabe

Studientelegramm 81-2019-2/4 – Zur Therapie der Hyperkaliämie steht seit rund sechs Jahrzehnten Natriumpolystyrolsulfonat zur Verfügung, besser bekannt unter dem Handelsnamen Resonium®. Auch wenn wenig evidenzbasierte Daten die Einführung des Wirkstoffs begleiteten, erfolgt der Einsatz bei Hyperkaliämie sehr häufig. Durch Einzelfallberichte und Daten aus kleinen Kohortenstudien mehrten sich in den letzten Jahren jedoch Hinweise auf gastrointestinale Nebenwirkungen.

Noel und Mitarbeiter veröffentlichten nun Daten der wahrscheinlich ersten größeren Studie zum Einsatz des Wirkstoffs. Die bevölkerungsbasierte, retrospektiv gematchte Kohortenstudie identifizierte 27.704 Probanden, die zwischen 2003 und 2015 Natriumpolystyrolsulfonat verordnet bekommen hatten. Von diesen wurden 20.020 Probanden mit 20.020 Probanden ohne eine solche Verordnung gepaart und im Hinblick auf das Auftreten gastrointestinaler Komplikationen innerhalb von 30 Tagen nach Verordnung untersucht. Es zeigte sich, dass die Komplikationen bei Probanden nach Natriumpolystyrolsulfonat-Einnahme doppelt so häufig auftraten wie bei der Vergleichsgruppe (Inzidenzrate: 23 vs. 11 pro 1.000 Probandenjahre). Von besonderer Bedeutung waren intestinale Ischämien und Thrombosen.

Obgleich jede retrospektive Kohortenstudie trotz aller Versuche eines möglichst guten Matchings Limitationen hat, sollten diese Ergebnisse Anlass zu einem restriktiven Einsatz des Wirkstoffs geben. Insb. milde und moderate Hyperkaliämien lassen sich oft durch Allgemeinmaßnahmen und ggf. Pausierung ursächlicher Medikamente ausreichend behandeln. Der Einsatz von Resonium® sollte außerdem stets unter Beachtung der Fachinformation erfolgen. Diese verlangt unter der Therapie eine mind. dreistündige Karenz zu anderen Medikamenten sowie eine tägliche Kontrolle des Kaliumspiegels im Plasma.

Überblick in der Nephrologie: Gibt es die KM-Nephropathie wirklich?

Studientelegramm 81-2019-3/4 – Wenige nephrologische Krankheitsbilder werden so kontrovers diskutiert wie die akute Nierenschädigung nach Gabe von intravenösen iodhaltigen Röntgenkontrastmitteln.

Anders als in den meisten anderen Feldern der Nephrologie liegen viele randomisierte Studien vor, die verschiedene Medikamente zur Prophylaxe der Kontrastmittel-Nephropathie untersuchten. Dennoch blieb der Effekt dieser Therapeutika, wie bspw. Theophyllin, ACC, Statinen oder Natriumbicarbonat, lange umstritten. Zuletzt wurde in der AMACING-Studie [122] sogar die Bedeutung der periinterventionellen Flüssigkeitsgabe zur Nephroprotektion vor Kontrastmittelgabe infrage gestellt. Inzwischen wird aufgrund solider epidemiologischer Daten gar angezweifelt, ob es überhaupt einen kausalen Zusammenhang zwischen der Kontrastmittelgabe und der Entwicklung eines akutes Nierenversagens gibt.

In einem sehr lesenswerten Übersichtsartikel, der nun im New England Journal of Medicine (NEJM) publiziert wurde, fassen Mehran et al. die Informationen über die Kontrastmittel-Nephropathie zusammen. Sie schlussfolgern, dass eine etwaige Verschlechterung der Nierenfunktion durch Kontrastmittelgabe weniger gefährlich ist, als dem Patienten wichtige Diagnostik vorzuenthalten.

Der Artikel äußert darüber hinaus Zweifel an einem kausalen Zusammenhang zwischen Kontrastmittelgabe und akuter Nierenschädigung und drückt dies bereits im Titel der Publikation aus: Die Autoren sprechen nun von einer “contrast-associated acute kidney injury”, während im letzten Übersichtsartikel des NEJM von 2006 [123] noch von der “nephropathy induced by contrast medium” die Rede war.

Übersicht in der Nephrologie: Familiäre Hypophosphatämie - Klares für Rares

Studientelegramm 81-2019-4/4 – Die familiäre Hypophosphatämie (X-chromosomal-dominante hypophosphatämische Rachitis) ist ein seltenes, vererbbares Krankheitsbild, das mit renalen Phosphatverlusten und konsekutiv erniedrigten Serumphosphat-Spiegeln assoziiert ist. Ursache ist eine Überproduktion des phosphaturischen Hormons FGF-23, das über tubuläre Wirkkaskaden die renale Rückresorption von Phosphat hemmt – und somit die Ausscheidung mit dem Urin steigert. Die betroffenen Patienten erleiden bereits im Kleinkindalter schwere rachitisähnliche Beschwerden mit Folgen wie Pseudofrakturen und früher Osteoarthritis. In der Vergangenheit war die einzige therapeutische Option die Gabe von Phosphat und Vitamin D. Dies mündete teilweise in einer hohen Tablettenlast und blieb nicht ohne Nebenwirkungen. Seit Kurzem steht nun eine kausale, aber sehr kostspielige Therapie zur Verfügung: Der monoklonale Antikörper Burosumab (Handelsname: Crysvita®) neutralisiert FGF-23 und vermindert somit die renalen Phosphatverluste.

In einem Konsensusdokument stellte Prof. Haffner von der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) nun gemeinsam mit internationalen Koautoren einen lesenswerten Leitfaden zur Diagnostik und Therapie der familiären hypophosphatämischen Rachitis vor. Nicht unerwähnt bleiben sollte allerdings, dass etwa die Hälfte der Autoren von der Zusammenarbeit mit der Firma Kyowa Kirin (Hersteller von Crysvita®) berichteten – bei einem seltenen Krankheitsbild mit innovativem Therapiekonzept sicherlich erwartungsgemäß.

D2d-Studie: Prävention des Typ-2-Diabetes durch Vitamin D?

Studientelegramm 80-2019-1/3Vitamin D wurde über Jahrzehnte als Allheilmittel für zahllose internistische Erkrankungen gehandelt. Spätestens die VITAL-Studie (siehe auch: Studientelegramm 53-2018-3/3) sorgte jedoch für Ernüchterung, da sich dort kein kardiovaskulärer Benefit durch eine Vitamin-D-Supplementation gezeigt hatte.

Pittas et al. veröffentlichten nun die Ergebnisse der D2d-Studie, die untersuchte, ob die tägliche Einnahme von 4.000 IE Vitamin D bei Risikopatienten die Entwicklung eines Typ-2-Diabetes verhindern könnte. Hintergrund war, dass Beobachtungsstudien einen Zusammenhang zwischen niedrigen Vitamin-D-Spiegeln und der Entwicklung eines Diabetes mellitus Typ 2 suggerierten. Im Umkehrschluss war die Hoffnung auf eine protektive Wirkung der Vitamin-D-Gabe aufgekommen.

Die Studie rekrutierte Probanden, die mind. 2 von 3 Kriterien eines Prädiabetes erfüllten (Nüchtern-Plasmaglucose von 100–125 mg/dL, Plasmaglucose von 140–199 mg/dL 2 Stunden nach oraler Gabe von 75 g Glucose und HbA1c 5,7–6,4%). Primärer Endpunkt war die Erstdiagnose eines Diabetes mellitus. Die Teilnehmer wurden in eine Therapiegruppe mit täglicher Vitamin-D-Gabe (1.211 Probanden) und eine Placebo-Gruppe (1.212) randomisiert. Nach einem medianen Follow-up von 2,5 Jahren hatten 293 Teilnehmer in der Therapiegruppe und 323 Teilnehmer in der Placebo-Gruppe einen Diabetes mellitus entwickelt (HR 0,88; 95% KI, 0,75–1,04; p = 0,12). Eine signifikante Risikoreduktion durch die Vitamin-D-Gabe konnte somit nicht bestätigt werden. Eine relevante Zunahme von unerwünschten Ereignissen in der Therapiegruppe wurde nicht beobachtet.

Diese Studie reiht sich neben zwei kleinere Studien ein, bei denen ebenfalls kein signifikanter Benefit für Vitamin D in der Diabetes-Prävention gefunden wurde. Zu beachten ist bei der Interpretation der D2d-Studie, dass der Einschluss von Probanden nicht abhängig von Vitamin-D-Blutleveln erfolgte. Post-hoc-Analysen suggerieren, dass bei Personen mit sehr schwerem Vitamin-D-Mangel ein Benefit bestehen könnte. Trotz dieser Subgruppenanalyse bleibt das Gesamtergebnis der Studie aber nicht-signifikant. Zudem war auch in der Placebo-Gruppe eine niedrigdosierte Vitamin-D-Einnahme erlaubt.

Die Studie wurde u.a. vom National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases gesponsert.

Monoklonaler Antikörper zur Prävention eines Typ-1-Diabetes?

Studientelegramm 80-2019-2/3 – Seit vielen Jahren wird spekuliert, ob eine immunsuppressive Therapie die Entstehung eines Typ-1-Diabetes bei Risikopatienten verlangsamen oder verhindern kann. Dabei handelt es sich um eine Autoimmunerkrankung, bei der es zur Zerstörung insulinproduzierender β-Zellen im Pankreas kommt. In einer Phase-II-Studie wurden nun 76 Probanden mit erhöhtem Risiko für Diabetes mellitus Typ 1 (definiert durch familiäre Belastung, Nachweis von Autoantikörpern und auffälligem Glucosetoleranztest) placebokontrolliert über 14 Tage mit dem monoklonalen CD3-Antikörper Teplizumab behandelt. Primärer Endpunkt war die Entwicklung der Erkrankung. Insg. war innerhalb des medianen zweijährigen Follow-ups bei 43% der Probanden unter Teplizumab und 72% der Probanden unter Placebo erstmals ein Diabetes mellitus Typ 1 diagnostiziert worden (HR 0,41; 95% KI, 0,22–0,78; p = 0,006). Teplizumab verzögerte die mediane Zeit bis zur Erstdiagnose um etwa 2 Jahre (24,4 Monate in der Placebo-Gruppe vs. 48,4 Monate in der Therapiegruppe). Die Nebenwirkungen der Antikörpertherapie umfassten erwartungsgemäß insb. Hautausschläge und transiente Lymphopenien.

Die Autoren spekulieren, dass in Zukunft eine frühzeitige Identifizierung von Risikogruppen durch Screening-Maßnahmen erfolgen könnte, da die immunsuppressive Therapie hier besonders effektiv sei.

Die Studie wurde u.a. von den National Institutes of Health gesponsert.

Kardiovaskuläre Sicherheit von oralem Semaglutid (PIONEER 6)

Studientelegramm 80-2019-3/3 – Wir hatten im Studientelegramm 70-2019-3/3 berichtet, dass mit Semaglutid der erste oral verfügbare GLP-1-Rezeptor-Agonist in Entwicklung ist. Die besprochene PIONEER-3-Studie hatte die blutzuckersenkende Potenz von oral verabreichtem Semaglutid untersucht. Auf der Jahrestagung der American Diabetes Association wurde nun die von der U.S. Food and Drug Administration (FDA) stets für neue Antidiabetika eingeforderte kardiovaskuläre Sicherheitsstudie präsentiert: PIONEER-6.

Semaglutid wurde hierzu in einem randomisierten, placebokontrollierten Studiendesign an kardiovaskulären Risikopatienten untersucht. Primärer Endpunkt war das Auftreten eines ersten kardiovaskulären Ereignisses (kardiovaskulärer Todesfall, nicht-tödlicher Schlaganfall oder Myokardinfarkt).

Insg. wurden 3.183 Patienten randomisiert und im Median über 15,9 Monate hinweg nachbeobachtet. Der primäre Endpunkt trat bei 3,8% der mit Semaglutid behandelten Patienten und bei 4,8% der mit Placebo behandelten Patienten auf, sodass die kardiovaskuläre Nicht-Unterlegenheit der Semaglutid-Therapie belegt wurde. Eine Überlegenheit lag jedoch formal nicht vor (HR 0,79; 95% KI, 0,57–1,11). Interessanterweise war das Gesamtüberleben unter Semaglutid signifikant höher (Mortalität 1,4% bei Semaglutid und 2,8% bei Placebo; HR 0,51; 95% KI, 0,31–0,84). Erwartungsgemäß traten gastrointestinale Nebenwirkungen unter Semaglutid häufiger auf als unter Placebo, jedoch wurden keine neuen Sicherheitsbedenken erfasst. Somit könnte orales Semaglutid eine attraktive und sichere neue Therapieoption bei kardiovaskulären Risikopatienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sein. Dass – anders als bei SGLT2-Inhibitoren und manchen subkutan applizierten GLP-1-Rezeptor-Agonisten – formal keine kardiovaskuläre Risikoreduktion gezeigt werden konnte, mag auf eine im Vergleich zu anderen diabetologischen Studien kleinere Studiengröße und das kurze Follow-up zurückzuführen sein.

Die Studie wurde vom Hersteller NovoNordisk gesponsert.

Cholesterinmessung – Nüchternheit nicht erforderlich

Studientelegramm 79-2019-1/3 – In der Vergangenheit wurde bei Messung des Plasma-Cholesterins die Nüchternheit des Patienten gefordert. Nachdem dieses Dogma in den letzten Jahren ins Wanken geriet, empfehlen inzwischen auch renommierte Fachgesellschaften, Patienten vor Messung des Plasma-Cholesterins sowie dessen Subfraktionen nicht mehr nüchtern zu lassen. Allerdings wurde dies in der Praxis bislang noch nicht konsequent umgesetzt.

Eine Post-hoc-Analyse der ASCOT-Studie bestätigt nun eindrucksvoll, dass auf die Nüchternheit bei Bestimmung von Gesamt- und LDL-Cholesterin verzichtet werden kann. ASCOT war eine der zahlreichen Studien der letzten drei Jahrzehnte, die einen Benefit einer Statin-Medikation bei kardiovaskulären Risikopatienten aufzeigte. Eine Besonderheit dieser Statin-Studie war, dass bei allen Studienteilnehmern eine doppelte Bestimmung des Gesamt- und LDL-Cholesterins erfolgte – einmal im Rahmen einer Spontanblutentnahme und ein zweites Mal bei Nüchternheit des Patienten. Es zeigten sich drei relevante Ergebnisse:

Die gemessenen Werte des Gesamt- bzw. LDL-Cholesterins der Spontan- und Nüchternblutentnahme unterschieden sich nur geringfügig.

Patienten wurden trotz dieser geringfügigen Unterschiede fast immer der gleichen Risikogruppe für atherosklerotische kardiovaskuläre Ereignisse zugeordnet. Eine nüchterne Blutentnahme führte demnach nicht zu einer Verfälschung der Risikoklassifikation, etwa durch Zuordnung eines Hochrisikopatienten in ein mittleres oder gar niedriges Risikoprofil.

Die Assoziation zwischen LDL-Cholesterin und späteren kardiovaskulären Ereignissen war fast identisch, unabhängig davon, ob spontane oder Nüchtern-LDL-Cholesterinwerte betrachtet wurden.

Somit sollte auf die für Patienten aufwendige und insb. bei Diabetikern oder älteren Patienten potentiell gefährliche verlängerte Nüchternheit zur Bestimmung von Gesamt- und LDL-Cholesterin verzichtet werden.

FDA lässt Zweifachkombination bei HIV-Infektion zu

Studientelegramm 79-2019-2/3 – Die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA hat die Kombination aus Dolutegravir und Lamivudin als erste Zweifachkombination für Patienten mit therapienaiver HIV-Infektion zugelassen. Goldstandard ist bislang die kombinierte antiretrovirale Therapie (cART) als Kombination aus mind. 3 Medikamenten. Häufig werden hierbei 2 nukleosidische bzw. nukleotidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren mit einer zusätzlichen dritten Substanz kombiniert. Diese kann ein nicht-nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Inhibitor, ein Protease-Inhibitor oder ein Integrase-Inhibitor sein.

Die Zulassung der Zweifachkombination erfolgte als Konsequenz der GEMINI-Studien (GEMINI-1 [130] und GEMINI-2 [131]). In diesen Phase-III-Studien erfolgte eine Randomisierung von 1.433 Patienten mit therapienaiver HIV-Infektion für eine Zweifachkombination mit Dolutegravir und Lamivudin bzw. für die Standardtherapie mit 3 Medikamenten (Dolutegravir, Emtricitabin und Tenofovir). Hierbei erwies sich die Zweifachkombination als ebenso effektiv und sogar sicherer als die Dreifachkombination: Die Viruslast konnte gleichermaßen innerhalb von 48 Wochen auf <50 Kopien/mL vermindert werden, wobei insg. weniger Nebenwirkungen auftraten.

Bei Verwendung des neuen Präparates muss jedoch die Sicherheitswarnung beachtet werden, dass bei Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis-B-Infektion nach Absetzen der Lamivudin-Therapie resistente Hepatitis-B-Viren und auch schwere hepatologische Komplikationen auftreten können.

Zwischenstand in Frankfurt: Konsensus-Report zur Behandlung von Herzinsuffizienz erschienen

Studientelegramm 79-2019-3/3 – Die European Society of Cardiology (ESC) plant im Jahr 2021 ein Update ihrer Leitlinien zur Herzinsuffizienz. Zuletzt erschien im Jahr 2016 ein Update, das insb. aufgrund der erstmaligen Empfehlung von Neprilysin-Inhibitoren und der Diskussion über die intravenöse Gabe von Eisen Aufsehen erregte. Seitdem sind allerdings zahlreiche neue Studien zur Prävention und Therapie der Herzinsuffizienz publiziert worden, weshalb die Heart Failure Association der ESC im Januar 2019 in Frankfurt am Main ein Expertentreffen einberief, um einen aktualisierten Konsensus-Report zu verfassen. Dieser erschien nun als Publikation im European Journal of Heart Failure. Das Expertentreffen wurde zwar nicht von der Industrie unterstützt, allerdings bekannten sich zahlreiche Autoren zu einer entsprechenden Zusammenarbeit.

Das Konsensusdokument ist auch für nicht-kardiologische Kollegen durchaus interessant, da es die gesamte Studienevidenz zur Herzinsuffizienz aus den Jahren 2016–2018 fokussiert zusammenfasst. Insb. für den Einsatz von SGLT2-Inhibitoren, Neprilysin-Inhibitoren und die intravenöse Gabe von Eisen werden relevante neue klinische Daten diskutiert. Ein weiterer Schwerpunkt des Konsensus-Reports ist die apparative und interventionelle Therapie der Herzinsuffizienz.

Rote-Hand-Brief zu DOAK bei Antiphospholipid-Syndrom

Studientelegramm 78-2019-1/3 – In der Prävention thromboembolischer Ereignisse bei Patienten mit Vorhofflimmern oder venösen Thromboembolien haben sich DOAK gegenüber Vitamin-K-Antagonisten allmählich etablieren können. Rege Forschungsaktivität zeigte sich in den letzten Jahren bezüglich der Anwendbarkeit von DOAK außerhalb dieser klassischen Indikationsgebiete.

Im Oktober hatten wir bereits über die TRAPS-Studie berichtet (siehe hierzu: Studientelegramm 47-2018-1/3). Diese hatte gezeigt, dass Rivaroxaban zur Sekundärprophylaxe von Thrombosen bei Antiphospholipid-Syndrom (APS) den Vitamin-K-Antagonisten (die als einzige für die Indikation APS zugelassen sind) unterlegen ist. Als Reaktion hierauf veröffentlichte das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) am 23. Mai nun einen Rote-Hand-Brief zu Apixaban, Dabigatran, Edoxaban und Rivaroxaban, der von dem Gebrauch von DOAK bei APS-Patienten abrät.

Darüber hinaus wird im Rote-Hand-Brief darauf hingewiesen, dass Ergebnisse der ASTRO-APS-Studie [134] zum Einsatz von Apixaban bei APS noch ausstehen.

Bei APS-Patienten, die aktuell DOAK erhalten, sollte die Indikation nun streng überprüft werden und eine Umstellung auf Vitamin-K-Antagonisten erwogen werden. Dies gilt insb. für Hochrisikopatienten. Auch wenn neue Therapieoptionen für Patienten wünschenswert sind, ist der Rote-Hand-Brief eine Erinnerung daran, dass beim Einsatz von Rivaroxaban und anderen DOAK außerhalb der Zulassungsgebiete Vorsicht geboten ist. Liegt kein APS vor, bleiben DOAK leitliniengerecht die 1. Wahl zur Antikoagulation bei Patienten mit Vorhofflimmern oder venösen Thromboembolien.

RE-SPECT ESUS: Auch Dabigatran (noch) keine Alternative bei kryptogenen Schlaganfällen

Studientelegramm 78-2019-2/3 – Da weiterhin 20–30% aller ischämischen Schlaganfälle keiner klaren Ursache zugeordnet werden können, hält die Suche nach geeigneten Therapieoptionen zur Sekundärprävention an. Mehrere aktuelle Studien (NAVIGATE ESUS [136], ATTICUS [137] und RE-SPECT ESUS) untersuchten die Verwendung direkter oraler Antikoagulantien (DOAK) als Alternative zu ASS. NAVIGATE ESUS zeigte, dass Rivaroxaban (15 mg) gegenüber ASS keinen Benefit in der Rezidivprophylaxe erbrachte, jedoch vermehrt zu Blutungsereignissen führte (siehe hierzu: Studientelegramm 27-2018-2/3).

In der bereits 2018 auf der World Stroke Conference vorgestellten und jetzt publizierten RE-SPECT-ESUS-Studie untersuchten die Autoren den Effekt von Dabigatran (150 oder 110 mg 2×/d) im Vergleich zu ASS (100 mg 1×/d) bei 5.390 Patienten mit vorangegangenem kryptogenem Schlaganfall. Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied der Rezidivhäufigkeit zwischen den beiden Studienkohorten. Außerdem traten in der Dabigatran-Gruppe gehäuft leichtere Blutungen auf, schwere Blutungen waren jedoch nicht signifikant vermehrt. In der Kaplan-Meier-Kurve für den primären Endpunkt laufen die Kurven in den ersten eineinhalb Jahren noch übereinander, danach divergieren sie jedoch und weisen auf einen Vorteil für Dabigatran hin. Die Bedeutung dieses späten Vorteils kann noch nicht abschließend beurteilt werden und zum jetzigen Zeitpunkt lediglich der Generierung zukünftiger Forschungsfragen dienen. So könnten Subgruppenanalysen Hinweise darauf geben, ob bei bestimmten individuellen Faktoren doch ein Vorteil für DOAK gegenüber ASS besteht. In der bereits 2018 publizierten NAVIGATE-ESUS-Studie mit Rivaroxaban zeigten erste Subanalysen [138] einen Vorteil der Antikoagulation bei persistierendem Foramen ovale. Dies wird bereits in der ATTICUS-Studie berücksichtigt, die versucht, v.a. diese Risikopatienten einzuschließen.

RE-SPECT ESUS wurde vom Hersteller von Dabigatranetexilat (Boehringer Ingelheim) gesponsert.

Erweiterung des Lysefensters bei ischämischen Schlaganfällen?

Studientelegramm 78-2019-3/3 – Bisher war das Zeitfenster für eine intravenöse Lyse bei ischämischen Schlaganfällen auf 4,5 Stunden beschränkt. Nachdem die DAWN-Studie (Studientelegramm 11-2018-2/4) zeigen konnte, dass Patienten unter gewissen Voraussetzungen sogar bis zu 24 Stunden nach Symptombeginn von einer Thrombektomie profitieren können, blieb unklar, ob über das Zeitfenster von 4,5 Stunden hinaus ein Nutzen der (alleinigen) Lyse besteht.

In der multizentrischen EXTEND-Studie (Extending the Time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits) wurden daher Patienten mit einem ischämischen Schlaganfall, bei denen im MRT hypoperfundierte, jedoch noch nicht untergegangene Hirnareale darstellbar waren, auf die intravenöse Gabe von Alteplase oder Placebo randomisiert. Der Zeitraum zwischen Therapiestart und Symptombeginn sollte zwischen 4,5 und 9 Stunden liegen bzw. bei Wake-up Strokes sollte der Zeitpunkt des “Schlafmittelpunktes” (mittlerer Zeitpunkt zwischen zu Bett gehen und Aufwachen) nicht mehr als 9 Stunden vergangen sein. Der primäre Endpunkt war ein modifizierter Rankin-Score von 0–1 nach 90 Tagen (modifizierte Rankin Skala umfasst die Werte 0–6; 0 = Symptomfreiheit, 6 = Tod), adjustiert für Alter und Schwere der initialen Symptomatik.

Der primäre Endpunkt trat bei 35,4% in der Alteplase- und bei 29,5% in der Placebo-Gruppe ein (adjustierte Risiko-Ratio 1,44; 95% KI, 1,01–2,06; p = 0,04), wohingegen unerwünschte intrakranielle Blutungen bei 6,2% bzw. 0,9% in der Alteplase- bzw. Placebo-Gruppe auftraten (adjustierte Risiko-Ratio 7,22; 95% KI, 0,97–53,5; p = 0,05). Bezüglich der Anzahl der Todesfälle gab es zwischen beiden Gruppen keinen signifikanten Unterschied (11,5% vs. 8,9%; adjustierte Risiko-Ratio 1,17; 95% KI, 0,57–2,40; p = 0,67). In einer sekundären Analyse des klinischen Outcomes zeigte sich nach 90 Tagen anhand der Verteilung der Scores auf der modifizierten Rankin-Skala kein signifikanter Unterschied beider Gruppen.

Zusammengefasst konnten durch Erweiterung des Lysezeitfensters bei ischämischen Schlaganfällen mehr Patienten einen Rankin-Score von 0 oder 1 erzielen. Dies gelang jedoch nur unter Inkaufnahme einer erhöhten Blutungsrate. Weitere Limitationen der Studie sind außerdem der vorzeitige Studienabbruch (nach Veröffentlichung der WAKE-UP-Studie [140] im Jahr 2018) und der fehlende Nachweis eines Unterschieds bezüglich des klinischen Outcomes in Sekundäranalysen. Die Autoren empfehlen daher keine generelle Erweiterung des Lysezeitfensters, sondern vielmehr die Durchführung weiterer Studien.

  • Titel der Studie: Thrombolysis Guided by Perfusion Imaging up to 9 Hours after Onset of Stroke [141]
  • Autoren: Ma et al.
  • Journal: New England Journal of Medicine (NEJM)
  • AMBOSS-Inhalte: Ischämischer Schlaganfall - Skalen & Scores l Rankin-Scale l Lyse-Kontraindikationen

Steigende Inzidenz kolorektaler Karzinome in den USA

Studientelegramm 77-2019-1/3 – In den Vereinigten Staaten gibt es Hinweise darauf, dass die Inzidenz des kolorektalen Karzinoms bei jüngeren Menschen in den letzten Jahrzehnten angestiegen ist. Dies könnte bestenfalls auf eine erfolgreiche Früherkennung von Tumoren in frühen Krankheitsstadien, schlechtestenfalls aber auch auf eine echte Zunahme derartiger Tumoren zurückzuführen sein.

Die Autoren Meester et al. werteten zu dieser Fragestellung große Datensätze des SEER-Programms aus den Jahren 1975–2015 aus, in denen epidemiologische Zahlen zum kolorektalen Karzinom mehrerer US-Staaten erfasst wurden. Hierbei bestätigte sich die Annahme einer steigenden Inzidenz bei 40- bis 49-Jährigen seit 1995.

Dieser Anstieg zeigte sich jedoch nicht nur für frühe Krankheitsstadien – was ursächlich auf eine frühere Erkennung hätte hinweisen können – sondern insb. auch für kolorektale Karzinome in fortgeschrittenen Krankheitsstadien. So stieg die Inzidenz jährlich durchschnittlich um 2,9% (95% KI, 2,4–3,4) für fortgeschrittene sowie um 1,4% (95% KI, 1,0–1,7) und 1,3% (95% KI, 0,7–1,9) für lokalisierte und regionale Karzinome.

Somit lässt sich die Zunahme nicht durch eine erfolgreiche Früherkennung von Tumoren in Anfangsstadien erklären. Mögliche Ursachen für diese Ergebnisse werden in der Studie jedoch nicht diskutiert. Weitere Untersuchungen sind nötig, um herauszufinden, weshalb die Inzidenz steigt, ob die Zunahme späterer Stadien auf eine bessere Detektion von Metastasen zurückzuführen ist oder ob die Tumorentitäten ein aggressiveres Wachstum aufweisen und ob die bestehenden Screening-Maßnahmen des kolorektalen Karzinoms erweitert werden müssten.

Sepsis-Therapie: Auch Thrombomodulin wirkungslos

Studientelegramm 77-2019-2/3 – In den letzten Jahrzehnten wurden zahlreiche neue Therapiestrategien zur Verbesserung der Prognose von Sepsis-Patienten postuliert. Leider haben die meisten dieser Strategien – nach initial erfolgreichen Phase-II-Studien – in größeren randomisierten kontrollierten Studien keinerlei Benefit mehr gezeigt.

Nun wurde rekombinantes Thrombomodulin getestet. Da Thrombomodulin zur Aktivierung von Protein C beiträgt, hatte man auf einen Nutzen bei sepsisassoziierter Koagulopathie gehofft. Außerdem wurden für Thrombomodulin in der Sepsis-Therapie zusätzlich vorteilhafte anti-inflammatorische und organprotektive Eigenschaften diskutiert.

Nachdem Post-hoc-Subgruppenanalysen von Phase-IIb-Studien einen Überlebensvorteil suggerierten, wurde die Phase-III-Studie SCARLET mit dem primären Endpunkt Mortalität initiiert. Nach Einschluss von 800 Patienten mit sepsisassoziierter Koagulopathie erbrachte Thrombomodulin im Vergleich zu Placebo jedoch keine signifikante Reduktion der 28-Tage-Mortalität (26,8% in der Therapiegruppe vs. 29,4% in der Placebo-Gruppe). Damit reiht sich nun leider auch Thrombomodulin in die Riege der gescheiterten Therapiestrategien bei Sepsis ein.

Konsensusdokument Nierentransplantation

Studientelegramm 77-2019-3/3 – Die Entscheidung, welche Patienten für eine Nierentransplantation gelistet, welche Voraussetzung an die Lebendspende gestellt und wie umfangreich die Routineuntersuchungen vor und nach Nierentransplantation sein sollten, variiert zwischen verschiedenen deutschen Transplantationszentren.

Daher ist von großer Bedeutung, dass sich die Arbeitsgemeinschaft der Transplantationszentren Nordrhein-Westfalens auf einen Konsens geeinigt hat. Dieser ermöglicht auch Ärzten einen raschen Überblick, die außerhalb von Transplantationszentren arbeiten. Transplantationszentren anderer Bundesländer (von Kiel bis Homburg und Mannheim) sind ebenfalls Teil der Arbeitsgemeinschaft und waren an der Erstellung der Empfehlungen beteiligt.

Die aktuellste Version des Konsensusdokumentes von 2019 ist online frei einsehbar und soll als Ergänzung zu den Richtlinien der Bundesärztekammer zu einer Harmonisierung von Handlungsabläufen in den verschiedenen Nierentransplantationszentren führen.

Same CREDENCE in SONAR?

Studientelegramm 76-2019-1/3 – Im Studientelegramm 73-2019-3/3 hatten wir bereits die CREDENCE-Studie [145] als möglichen “Game Changer” in der Nephrologie vorgestellt: Erstmals seit ca. einem Vierteljahrhundert – nach Etablierung von ACE-Hemmern und AT1-Rezeptor-Blockern zur Nephroprotektion – steht mit dem SGLT2-Inhibitor Canagliflozin ein neuer Wirkstoff zur Verfügung, der zumindest bei Patienten mit Diabetes mellitus die Progredienz der chronischen Nierenerkrankung bis zur Dialysepflichtigkeit verzögern kann.

Nur kurze Zeit später erschien die SONAR-Studie, die bei einem ähnlichen Patientenkollektiv aus Diabetikern mit chronischer Nierenerkrankung den Endothelin-A-Rezeptor-Antagonisten Atrasentan in der Nephroprotektion untersuchte. Der primäre Endpunkt umfasste das Auftreten einer persistierenden (≥30 Tage) Verdopplung des Serumkreatinins oder eine terminale Nierenerkrankung (≥90 Tage eGFR <15 mL/min/1,73 m2, ≥90 Tage Dialyse, Nierentransplantation oder Tod durch Nierenversagen). Nach einem mittleren Follow-up von 2,2 Jahren hatten 79 der 1.325 Patienten (6,0%) unter Atrasentan-Therapie und 105 der 1.323 mit Placebo behandelten Patienten (7,9%) den primären Endpunkt erreicht (HR 0,65 ;95% KI, 0,49–0,88; p = 0,0047).

Obgleich diese Ergebnisse auf den ersten Blick ähnlich spektakulär erscheinen, wie die Ergebnisse der CREDENCE-Studie, gibt es zumindest drei Einschränkungen:

1. Zunächst wurden nur solche Patienten in die Analyse eingeschlossen, die in einer sechswöchigen Phase vor der eigentlichen Randomisierung unter nicht-verblindeter Atrasentan-Therapie keine schweren Nebenwirkungen hatten und eine Reduktion der Albuminurie von >30% zeigten.

2. Weiterhin wurde die Studie auf Wunsch des Sponsors noch vor geplanter Interimsanalyse abgebrochen, weil der Endpunkt insg. deutlich seltener als erwartet erreicht wurde.

3. Vor allem aber ist Atrasentan als Endothelin-Rezeptor-Antagonist mit einer Flüssigkeitsretention assoziiert, die in einer numerischen Zunahme von stationären Aufnahmen aufgrund kardialer Dekompensationen mündete.

Da zudem die Mortalität unter Atrasentan tendenziell höher als unter Placebo war, erscheint den Autoren des Studientelegramms die Blockade von Endothelin-Rezeptoren weniger vielversprechend als die Inhibition von SGLT2. Ob eine Kombination beider Wirkprinzipien sinnvoll ist, ist momentan noch unklar.

SONAR wurde vom Atrasentan-Hersteller AbbVie finanziert.

Harte Nebenwirkungen und weiche Knochen: FDA erteilt Zulassung für Romosozumab bei Osteoporose

Studientelegramm 76-2019-2/3 – Bei rechtzeitiger Diagnose und Therapie einer Osteoporose könnten zahllose Frakturen im hohen Lebensalter vermieden werden. Bisphosphonate stellen derzeit noch die Standardmedikation in der Osteoporose-Therapie dar. In den letzten Jahren wurden aber auch zahlreiche neue Wirkstoffgruppen untersucht.

Zuletzt sorgte der Sclerostin-Antagonist Romosozumab für Aufsehen: Das Medikament bietet einen alternativen Therapieansatz, da es nicht nur – wie auch die Bisphosphonate und Denosumab – den Knochenabbau verhindert, sondern auch den Knochenaufbau fördert. Dadurch erwies es sich in klinischen Studien als sehr effektiv in der Prävention von Knochenbrüchen. Romosozumab wird aber auch mit einer Zunahme kardiovaskulärer Ereignisse assoziiert, möglicherweise bedingt durch vaskuläre Verkalkungsprozesse (siehe auch: Studientelegramm 04-2017-1/3).

Mit Spannung wurde daher die Entscheidung der Zulassungsbehörden erwartet, die die Anträge des Herstellers AMGEN zur Marktzulassung prüften. Während die European Medicines Agency (EMA) noch keine Entscheidung getroffen hat, erhielt Romosozumab nun von der Food and Drug Administration (FDA) für die USA die Zulassung. Daran gekoppelt ist allerdings der Warnhinweis, dass es das Risiko für Herzinfarkt und Schlaganfall sowie die diesbezügliche Mortalität erhöhen kann und deshalb bei Patienten mit kardiovaskulären Ereignissen innerhalb der letzten 12 Monate nicht eingesetzt werden sollte.

Somit wird Romosozumab in der Osteoporose-Therapie vermutlich allenfalls einen Stellenwert als Reservemedikament erhalten.

Cast-Nephropathy – Neue Evidenz aus EuLite

Studientelegramm 76-2019-3/3 – Patienten mit multiplem Myelom erleiden häufig renale Komplikationen. Insb. die Cast-Nephropathie (früher auch “Myelomniere” genannt) ist gefürchtet, da sie nicht selten zu einer Dialysepflichtigkeit führt. Pathophysiologisch liegt ihr eine Überproduktion von freien Leichtketten zugrunde. Diese werden normalerweise glomerulär filtriert und tubulär rückresorbiert. Bei einer Überproduktion hingegen erschöpft sich die Fähigkeit zur tubulären Rückresorption, sodass freie Leichtketten in den distalen Tubulus und die Sammelrohre gelangen und diese verschließen können. Obstruktionen schädigen betroffene Nephrone und münden in deren Funktionsverlust, was sich klinisch letztlich als akute Nierenschädigung äußert.

Es existiert eine Reihe potenter pharmakologischer und supportiver Therapieoptionen, die in der Lage sind, freie Leichtketten im Plasma zu reduzieren. Beispiele hierfür sind eine effektive Tumorbehandlung durch Chemotherapie und Reduktion der Tumormasse, Harnalkalisierung, Behandlung einer Hyperurikämie und Hyperkalzämie und das Vermeiden von Dehydratation.

Darüber hinaus kreist die Debatte aber schon seit Jahrzehnten um den Einsatz von sog. HCO-Dialysefiltern (von engl. “high cut-off”). Die Hoffnung ist hierbei, durch den Einsatz solcher grobporiger Filter zur Plasmapherese eine zusätzliche Reduktion freier Leichtketten und damit sukzessive eine weitere Verminderung der Tubulustoxizität zu erreichen.

Anders als konventionelle Dialysefilter entfernen HCO-Filter freie Leichtketten (leider aber auch andere Eiweiße wie z.B. Albumin) aus dem Plasma. Dieses Prinzip wurde in randomisierten Studien hinsichtlich seines prognostischen Effektes untersucht. Zwar sah bspw. die französische MYRE-Studie [148] zunächst keinen eindeutigen Benefit für das Eintreten des vordefinierten Endpunktes „Dialysefreiheit nach 3 Monaten“, allerdings zeigte sich nach einem längeren Beobachtungszeitraum von 6 bzw. 12 Monaten schließlich doch eine höhere Dialysefreiheit bei Einsatz von HCO-Filtern.

Demgegenüber stehen die kürzlich von Hutchison et al. publizierten Ergebnisse der britisch-deutschen EuLite-Studie, die keine Verbesserung der renalen Prognose durch Verwendung von HCO-Filtern zeigen konnte. Im Gegenteil zeigte sich hier sogar eine erhöhte Mortalität bei Einsatz der Filter.

Ob die Plasmapherese mit HCO-Filtern also tatsächlich einen relevanten Zusatznutzen über die Effekte der medikamentösen Therapie hinaus erbringen kann, erscheint fraglich.

  • Titel der Studie: High cutoff versus high-flux haemodialysis for myeloma cast nephropathy in patients receiving bortezomib-based chemotherapy (EuLITE): a phase 2 randomised controlled trial [149]
  • Autoren: Hutchison et al.
  • Journal: The Lancet Haematology
  • AMBOSS-Inhalte: Multiples Myelom l Cast-Nephropathie l Bence-Jones-Proteinurie

Der Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab in der Therapie der PML

Studientelegramm 75-2019-1/3 – Die progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) ist eine opportunistische Infektion des zentralen Nervensystems, die durch das JC-Virus verursacht wird. Die Therapiemöglichkeiten waren bislang sehr begrenzt.

Als neuer Therapieansatz wurde in der vorliegenden Studie nun Pembrolizumab getestet, das den Rezeptor „programmed cell death protein 1“ (PD-1) auf Lymphozyten blockiert. PD-1 selbst spielt als negativer Regulator der T-Zellen eine Rolle und könnte dadurch möglicherweise zu einer verminderten Viruselimination und zu einem Fortschreiten der PML führen.

Der PD-1-Inhibitor Pembrolizumab ist bereits zur Therapie mehrerer fortgeschrittener maligner Erkrankungen, u.a. des malignen Melanoms und des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms, zugelassen.
In einer Dosierung von 2 mg/kgKG alle 4–6 Wochen wurde Pembrolizumab 8 Patienten mit bekannter PML verabreicht (max. 3 Dosen). Bei je 2 Patienten lag als Grunderkrankung eine HIV-Infektion, eine chronische lymphatische Leukämie (CLL) oder eine idiopathische Lymphopenie vor. Je ein weiterer Patient hatte in der Vergangenheit ein Hodgkin- bzw. ein Non-Hodgkin-Lymphom.

Die Behandlung führte bei allen Patienten zu einer Reduktion des messbaren PD-1 auf den Lymphozyten des peripheren Bluts und Liquors, ohne dass die Zellzahl selbst beeinflusst wurde. Bei 5 der 8 Patienten führte die Pembrolizumab-Gabe zu einer Verbesserung oder Stabilisierung der PML, erkennbar durch eine Reduktion neurologischer Defizite bzw. der im MRT sichtbaren PML-Läsionen und/oder der JC-Viruslast im Liquor. Bei 3 Patienten war jedoch keine klinische Verbesserung zu beobachten.

Zwar zeigte über die Hälfte der Patienten ein klinisches Ansprechen auf Pembrolizumab, dennoch sei zu beachten, dass die Patientenzahl sehr klein und die zu einer PML führenden Grunderkrankungen sehr heterogen waren. Daher sind noch weitere Studien zu Pembrolizumab oder auch anderen Checkpoint-Inhibitoren erforderlich, um eine valide Aussage zur Wirksamkeit und Sicherheit treffen zu können.
Die Studie wurde von der Behörde National Institutes of Health gesponsert.

Money, Money, Money: calciumhaltige oder calciumfreie Phosphatbinder?

Studientelegramm 75-2019-2/3 – Ob die Behandlung einer Hyperphosphatämie eine protektive kardiovaskuläre Wirkung hat, ist nicht erwiesen. Dennoch werden Dialysepatienten regelmäßig orale Phosphatbinder verordnet. Hierbei konkurrieren kostengünstigere calciumhaltige mit teureren calciumfreien Präparaten.

Im letzten Jahrzehnt suggerierten kleinere randomisierte kontrollierte Studien, dass calciumfreie Phosphatbinder gegenüber calciumhaltigen prognostisch günstiger sind. In der größeren DCOR-Studie konnte allerdings keine Reduktion der Mortalität bei Einsatz des calciumfreien Sevelamers nachgewiesen werden. Auch in der im letzten Jahr auf dem Kongress der American Society of Nephrology vorgestellten japanischen LANDMARK-Studie fand sich kein prognostischer Benefit einer calciumfreien Phosphatsenkung (siehe auch: Studientelegramm 54-2018-2/3).

Spoendlin et al. veröffentlichten nun eine Registerstudie, bei der kardiovaskuläre Ereignisse von Dialysepatienten (Alter >65 Jahre) verglichen wurden, denen (nicht-randomisiert) entweder Sevelamer oder Calciumacetat neu verschrieben wurde. Das Ergebnis dieser Studie ist so eindeutig wie ernüchternd: Das kostenintensive Sevelamer erweist sich gegenüber dem deutlich preisgünstigeren Calciumacetat nicht als überlegen.

Da die meisten Phosphatbinder inzwischen generisch verfügbar sind und es leider nur wenige von der Industrie unabhängige nephrologische Studien gibt, sind weitere randomisierte Vergleichsstudien zwischen verschiedenen Phosphatbindern nicht zu erwarten. Umso spannender wird sein, ob die HiLo-Studie (siehe auch: Studientelegramm 66-2019-2/3) in den nächsten Jahren überhaupt einen prognostischen Vorteil einer intensiveren Phosphatsenkung aufzeigen kann.

Always the sun ‒ Systemische Resorption von Sonnencreme

Studientelegramm 75-2019-3/3 – Es besteht Einigkeit, dass intensive Sonneneinstrahlung über längere Zeit schädlich und ein Hautschutz durch Sonnencremes wichtig ist. Allerdings wurde bislang wenig beachtet, ob Bestandteile dieser Cremes systemisch resorbiert werden – und ob diese Resorption bedeutsam ist.

Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) hat Sonnencreme-Herstellern geraten, die Resorption von der Haut ins Blut und daraus potentiell entstehende gesundheitliche Folgen zu untersuchen. Daher haben nun Dr. Matta und Kollegen aktive Bestandteile (Avobenzon, Oxybenzon, Octocrylen und Ecamsule) von 4 kommerziell erhältlichen Sonnencremes bei 24 freiwilligen Probanden im Blut untersucht. Dabei cremten sich die Probanden 4 Tage lang jeweils viermal täglich mit 2 mg/cm2 Sonnenschutzmitteln ein.

Es wurden für alle getesteten Produkte bereits am ersten Tag der Applikation systemische Avobenzon-Konzentrationen >0,5 ng/mL gemessen. Ein Wert, der oberhalb des von der FDA als unbedenklich vorgegebenen Grenzwerts liegt.

Wichtig ist, dass dieses Ergebnis noch keinerlei Hinweis auf einen Schaden durch Sonnencremes bedeutet. Ein Überschreiten der von der FDA festgelegten “Unbedenklichkeitsgrenze” muss im Umkehrschluss nicht automatisch mit Risiken verbunden sein, sollte aber unbedingt weitere Forschung nach sich ziehen. Bis weitere Ergebnisse vorliegen gilt weiter: Eincremen nicht vergessen!

Neues zu Antikoagulation und Aortenklappenstenosen

Studientelegramm 74-2019-1/3 – Seit Beginn des Studientelegramms diskutieren wir die Evidenz für den Einsatz von direkten oralen Antikoagulantien (DOAK) anstelle von Vitamin-K-Antagonisten (VKA) bei Vorhofflimmern und Thromboembolien. Inzwischen sehen internationale Fachgesellschaften bei diesen Krankheitsbildern und der Indikation zur oralen Antikoagulation einen klaren Benefit für DOAK, da diese insb. seltener zerebrale Blutungen als VKA auslösen. Ausnahmen bilden ein mechanischer Herzklappenersatz oder eine mittel- bis hochgradige Mitralklappenstenose.

Insb. in der Nephrologie wird zudem seit Jahren kritisch diskutiert, ob VKA Gefäß- und Klappenkalzifikationen auslösen. Der pathophysiologische Hintergrund dieser Überlegungen ist, dass Vitamin K nicht nur für die Aktivierung von Gerinnungsfaktoren benötigt wird, sondern auch für die Aktivierung von Peptiden, die Kalzifikationen inhibieren (insb. Matrix-Gla-Protein). Nach Durchführung einer kleinen retrospektiven Beobachtungsstudie berichten Tastet et al. nun über insg. 303 Patienten mit Aortenklappenstenose, bei denen mithilfe wiederholter Bildgebungen die Progredienz der Klappenerkrankung dokumentiert wurde (Messung anhand maximaler Flussgeschwindigkeit im Echokardiogramm oder der Kalzifikation im CT). Patienten, die VKA erhielten, wiesen eine raschere Progredienz der Aortenklappenstenose auf als Patienten unter DOAK-Therapie oder Patienten ohne Antikoagulation.

Dieser Befund bekräftigt auch Studieninitiativen, die mittels Gabe von Vitamin K eine Regredienz von Gefäß- oder Klappenkalzifikationen erreichen wollen.

Auch wenn retrospektive Kohortenstudien niemals Kausalitäten beweisen können, scheint diese Beobachtungsstudie in der Abwägung zum Einsatz von DOAK vs. VKA bei Patienten mit Aortenklappenstenose dennoch beachtenswert.

Schleifendiuretika verbessern die Prognose auch nach Dialysebeginn

Studientelegramm 74-2019-2/3Schleifendiuretika werden standardmäßig bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung zur Optimierung des Volumenhaushalts und zur Blutdruckeinstellung eingesetzt. Obwohl sie die Urinausscheidung fördern, werden sie häufig nach Initiierung der Dialyse abgesetzt.

In einer nun veröffentlichten Studie mit Daten von 11.297 Patienten, die von einem Dialyseanbieter therapiert wurden, untersuchte man den Effekt der Schleifendiuretika auf das klinische Outcome im ersten Jahr nach Dialysebeginn. 5.219 Patienten führten mutmaßlich die Einnahme fort (erneute Verschreibung eines Schleifendiuretikums nach Dialysebeginn und innerhalb von 30 Tagen nach Aufbrauchen der letzten Packung). Als Kontrolle dienten 6.078 Patienten, die die Einnahme der Schleifendiuretika bei Dialysebeginn beendeten. Es erfolgte eine sog. „patient mix“-Adjustierung für Patientencharakteristika. Die Fortführung der Medikation mittels Schleifendiuretika war dabei mit einer niedrigeren Rate an Hospitalisierung, intradialytischen Hypotensionen und interdialytischer Gewichtszunahme assoziiert. Bezüglich der Todesfälle jedweder Genese zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen.

Obwohl die Autoren die Limitationen dieser Beobachtungsstudie ausführlich diskutieren, betonen sie auch den wichtigen Beitrag der Schleifendiuretika zur Optimierung des Volumenhaushalts bei Dialysepatienten. Die Fortführung der Medikation stellt dabei eine effektive und kostengünstige Möglichkeit dar, das Outcome der Patienten insb. im ersten kritischen Jahr nach Dialysebeginn zu verbessern.

MAYDAY: Klinische Forschung in der Nephrologie

Studientelegramm 74-2019-3/3Chronische Nierenerkrankungen sind häufig und haben einen starken Einfluss auf die Lebenserwartung der Betroffenen. Wie bereits im Studientelegramm 64-2019-1/4 berichtet, haben Patienten mit fortgeschrittener chronischer Nierenerkrankung eine höhere Mortalität als bspw. Patienten mit einem Mamma- oder kolorektalen Karzinom.

Daher überraschte eine vor 15 Jahren veröffentlichte Analyse (The Number, Quality, and Coverage of Randomized Controlled Trials in Nephrology [155]) im Journal of the American Society of Nephrology von Strippoli et al. Diese zeigte, dass Nephrologen weit weniger randomisierte kontrollierte Studien durchführten als andere Internisten.

Die Münchener Kollegen Chatzimanouil et al. untersuchten nun, ob die Nephrologie inzwischen in der klinischen Forschung stärker vertreten ist. Nach einem systematischen Review randomisierter klinischer Studien in verschiedenen medizinischen Teildisziplinen zwischen 1966 und 2017 stellten sie fest, dass Nephrologen in den letzten Jahren zwar mehr Studienergebnisse publizierten, dies aber im gleichen Maße auch für alle anderen medizinischen Teildisziplinen zutraf. So bleiben die Nephrologen dennoch weiterhin das Schlusslicht hinsichtlich ihrer Beteiligung in der klinischen Forschung.

Erschwerend kommt hinzu, dass sich die wenigen randomisierten Studien zuletzt am häufigsten mit hypertensiologischen Fragestellungen befassten. Themen wie die Nierenersatztherapie, die Glomerulonephritis oder andere nephrologische Krankheitsbilder werden hingegen auch bis heute sehr wenig erforscht. Diese geringe Studienaktivität erschwert die Therapieoptimierung nephrologischer Patienten – auch zum Bedauern der mehrheitlich in der Nephrologie tätigen Studientelegramm-Autoren. Wir berichten mit zeitlicher Verzögerung über die bereits im Januar veröffentlichte Publikation von Chatzimanouil et al., um insb. vor dem Kongress der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin (DGIM) noch einmal auf diesen Missstand aufmerksam zu machen.

Alkoholkonsum nach der Fastenzeit – MACH’s nicht

Studientelegramm 73-2019-1/3 – Wir hatten im Studientelegramm 03-2017-2/3 in gespannter Erwartung die MACH15-Studie angekündigt, die erstmals in Form einer größeren randomisierten Studie etwa 7.800 Probanden hinsichtlich des Effektes von moderatem Alkoholkonsum untersuchen sollte. Epidemiologische Studien suggerierten bislang, dass Menschen mit moderatem Alkoholkonsum weniger kardiovaskuläre Ereignisse erleiden als solche, die überhaupt keinen Alkohol konsumieren. Unumstritten bleibt allerdings, dass schwerer Alkoholkonsum schädlich ist.

Im Vorjahr brach das US National Institutes of Health die Studie jedoch ab, nachdem sich deutliche Verbindungen zwischen dem Studienleiter und Herstellern alkoholischer Getränke zeigten.

Es gibt somit leider weiterhin keine Evidenz aus einer randomisierten kontrollierten Studie für (oder gegen) moderaten Alkoholkonsum. Positiv ist jedoch, dass die Entscheidung zum Abbruch erneut die Bedeutung der Transparenz in der evidenzbasierten Medizin unterstreicht und ein Versuch, diese Transparenz zu vernebeln, entsprechend sanktioniert wird.

Alkoholkonsum nach der Fastenzeit – Nüchterne Tatsachen

Studientelegramm 73-2019-2/3 – Menschen mit moderatem (nicht jedoch schwerem!) Alkoholkonsum weisen in zahlreichen epidemiologischen Studien ein geringeres kardiovaskuläres Risiko als Menschen ohne jeden Alkoholkonsum auf. Allerdings unterliegen epidemiologische Studien immer der Gefahr, Assoziationen als Kausalitäten zu deuten. Hier können bei fehlender Evidenz Mendel’sche Randomisierungsstudien Abhilfe schaffen.

Millwood et al. publizierten nun im The Lancet Daten von 512.715 chinesischen Erwachsenen, die in die prospektive China Kadoorie Biobank eingeschlossen, bezüglich ihres Alkoholkonsums befragt und 10 Jahre über Datenbankanalysen nachbeobachtet wurden. Insg. wurden 161.498 der Studienteilnehmer genotypisiert. Hierbei wurden die Polymorphismen von ALDH2-rs671 und ADH1B-rs1229984 untersucht, die den Alkoholmetabolismus beeinflussen und somit zu verändertem Alkoholkonsum prädisponieren.

Im Falle eines protektiven Alkoholeffektes müssten bei Probanden mit genetisch determinierter Intoleranz und folglich keinem oder minimalem Alkoholkonsum bzw. allen, die nach eigenen Angaben keinen Alkohol konsumieren, mehr kardiovaskuläre Ereignisse zu beobachten sein. Millwood et al. berichteten hingegen, dass Probanden, die genetisch zu keinem (oder minimalem) Alkoholkonsum prädisponiert sind, das geringste Risiko für einen Schlaganfall aufwiesen. Außerdem war eine positive Assoziation zwischen Blutdruckanstieg und Alkoholkonsum zu verzeichnen, sowohl bei den Teilnehmern, die ihren Konsum selbst erfassten, als auch bei den Probanden, bei denen der Konsum durch Genotypisierung geschätzt wurde.

Bei den Probanden, die ihren Alkoholkonsum selbst einschätzten, war bzgl. des Auftretens eines Schlaganfalls oder Myokardinfarkts eine U-förmige Assoziation nachzuweisen – moderater Alkoholkonsum war besser als kein oder sehr hoher Alkoholkonsum. Dieses epidemiologisch vermeintlich erhöhte Risiko von Abstinenten könnte sich aber vielmehr durch reverse Kausalität erklären: Kränkere Probanden und abstinente Alkoholiker konsumieren keinen Alkohol, sind aber insg. kränker und erleiden daher früher Herz-Kreislauf-Ereignisse als gesündere Menschen, die in Fragebögen von moderatem Alkoholkonsum berichten.

In China stellen Frauen – anders als in Deutschland – eine geeignete Kontrollgruppe dar, da Chinesinnen aus kulturellen Gründen kaum Alkohol konsumieren. In der Kontrollgruppe hatten Polymorphismen in den Genen ALDH2-rs671 und ADH1B-rs1229984 keine relevanten Effekte auf kardiovaskuläre Risikofaktoren, wodurch auch die in Mendel’schen Assoziationsstudien drohende Pleiotropie (unterschiedliche phänotypische Ausprägung) weitgehend ausgeschlossen werden konnte.

CREDENCE am Palmsonntag – Nephroprotektion durch SGLT2-Inhibitoren

Studientelegramm 73-2019-3/3 – Seit Veröffentlichung der Ergebnisse von Lewis et al. [159] aus der Collaborative Study Group 1993 zum nephroprotektiven Effekt von ACE-Hemmern, der 2001 in den Studien RENAAL [160] und IRMA [161] für AT-1-Rezeptor-Antagonisten reproduziert werden konnte, gab es keine relevanten Fortschritte in der medikamentösen Nephroprotektion bei Typ-2-Diabetikern.

Wir hatten im Studientelegramm 61-2019-3/3 bereits auf potentielle nephroprotektive Effekte von SGLT2-Inhibitoren in kardiovaskulären Sicherheitsstudien hingewiesen. Allerdings waren renale Ereignisse in diesen Studien nur sekundäre Endpunkte, da keine spezifische Rekrutierung von Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) erfolgte. Die Ergebnisse lieferten jedoch einen Anreiz für die Hersteller von SGLT2-Inhibitoren, spezifische Interventionsstudien zu initiieren.

Am Palmsonntag wurden nun beim Jahreskongress der International Society of Nephrology die Ergebnisse der ersten Studie CREDENCE vorgestellt, die die Behandlung von CKD-Patienten revolutionieren könnten. Eingeschlossen wurden 4.401 Typ-2-Diabetiker mit CKD und einer eGFR von 30–89 mL/min/1,73 m2 sowie einer Albuminurie (mit einem Verhältnis von Albumin(mg)/Kreatinin(g) im Bereich 301–5.000), die bereits mit einem ACE-Hemmer oder AT-1-Rezeptor-Antagonisten therapiert wurden. Die Probanden wurden in 2 Gruppen randomisiert, die entweder 100 mg des SGLT2-Inhibitors Canagliflozin oder ein Placebo über einen medianen Zeitraum von 2,62 Jahren erhielten.

Der renale Effekt von Canagliflozin war so überzeugend, dass die Studie protokollgerecht vorzeitig beendet werden konnte: Das relative Risiko des kombinierten primären Endpunktes (terminales Nierenversagen, Verdopplung des Kreatinins oder renal-/kardiovaskulär-bedingter Tod) war 30% niedriger unter Canagliflozin (p = 0,00001). Auch die nieren- bzw. herzspezifischen Endpunkte wurden signifikant reduziert (terminales Nierenversagen, Verdopplung des Kreatinins oder renal-bedingter Tod sowie terminales Nierenversagen allein bzw. kardiovaskulär-bedingter Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall sowie Hospitalisierung aufgrund von Herzversagen). Deutlich erhöht war die Gefahr von Ketoazidosen allgemein und Genitalinfektionen insb. bei Männern. Amputationen oder Frakturen waren hingegen nicht häufiger in der Canagliflozin-Gruppe zu beobachten (im Gegensatz zur CANVAS-Studie [162]).

Da die Number needed to treat hinsichtlich des nierenspezifischen Endpunktes nur 43 über 2,5 Jahre betrug, könnte bei konsequentem Einsatz von SGLT2-Inhibitoren eine deutliche Reduktion dieser Ereignisse erreicht werden – insb. falls laufende Studien wie EMPA-KIDNEY [28] und DAPA-CKD [29] auch bei Nicht-Diabetikern mit CKD einen Vorteil sehen.

REDUCE-IT: Triglycerid-Senker in aller Munde?

Studientelegramm 72-2019-1/3 – Die Bedeutung der Gabe von Omega-3-Fettsäuren zur Prävention kardiovaskulärer Ereignisse wird kontrovers diskutiert (siehe hierzu: Studientelegramm 49-2018-2/3 und Studientelegramm 49-2018-3/3). Die randomisierte kontrollierte REDUCE-IT-Studie hatte an 8.179 kardiovaskulären Risikopatienten (70,7% unter sekundär präventiver Therapie) die Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse bei Gabe eines Omega-3-Fettsäure-Derivats (Icosapent Ethyl) im Vergleich zu einem Placebo untersucht. Eingeschlossene Probanden erhielten bereits eine Statin-Therapie und wiesen darunter erhöhte Triglyceride (135–499 mg/dL) bei relativ geringem LDL-Cholesterin (41–100 mg/dL) auf.

Nach ersten Pressemitteilungen des Sponsors Amarin Corporation veröffentlichten Bhatt et al. im New England Journal of Medicine (NEJM) die positiven Ergebnisse der Studie. Die Patienten der Therapiegruppe erhielten Icosapent Ethyl in einer Dosierung von insg. 4 g täglich. Über den mittleren Beobachtungszeitraum von 4,9 Jahren zeigte sich dabei eine signifikante Risikoreduktion bzgl. des kombinierten primären Endpunktes (kardiovaskulär-bedingter Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt bzw. Schlaganfall, koronare Revaskularisation oder instabile Angina pectoris). Ereignisse wurden bei 17,2% der Patienten in der Icosapent-Ethyl-Gruppe und bei 22% der Patienten in der Placebo-Gruppe beobachtet (HR 0,75; 95% KI, 0,68–0,83; p <0,001). Auch die Häufigkeit eines kardiovaskulär-bedingten Todes konnte reduziert werden (4,3% vs. 5,2%; HR 0,80; 95% KI, 0,66–0,98; p = 0,03).

Infolge der NEJM-Publikation wurde zum diesjährigen Kongress des American College of Cardiology (ACC) eine weitere Analyse der REDUCE-IT-Studiendaten im Journal of the American College of Cardiology (JACC) veröffentlicht. Bei dieser wurden als Erweiterung auch Folgeereignisse berücksichtigt. Im mittleren Beobachtungszeitraum von 4,9 Jahren entsprachen 44,8% der beobachteten Ereignisse einem solchen Folgeereignis. Durch diese Erweiterung der Analyse zeigte sich eine noch stärkere relative Risikoreduktion von 30%.

Mit der REDUCE-IT-Studie ist erstmals ein Effekt von Icosapent Ethyl auf kardiovaskuläre Endpunkte gezeigt worden. In Anbetracht der Vielzahl von Patienten, die trotz Statin-Therapie und suffizienter LDL-Cholesterin-Senkung noch erhöhte Triglyceride aufwiesen, wird einer solchen Therapie eine hohe medizinische Bedeutung beigemessen.

  • Titel der Studie 1: Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia [163]
    • Autoren: Bhatt et al.
    • Journal: New England Journal of Medicine (NEJM)
  • Titel der Studie 2: Effects of Icosapent Ethyl on Total Ischemic Events: From REDUCE-IT [164]
    • Autoren: Bhatt et al.
    • Journal: Journal of the American College of Cardiology (JACC)
  • AMBOSS-Inhalte: Lipide, Fettstoffwechsel und Dyslipidämien l Grundlagen der koronaren Herzkrankheit l Fettsäuren und Triacylglycerine

CLEAR HARMONY: LDL-Senkung 4.0

Studientelegramm 72-2019-2/3 – Die Statin-Therapie gilt als einer der größten Fortschritte in der Prävention atherosklerotisch-bedingter kardiovaskulärer Ereignisse. Ein Problem in der Therapie ist, dass viele Patienten die Ziel-LDL-Werte trotz Statingabe nicht erreichen, bspw. weil (vermeintliche) Nebenwirkungen eine Dosissteigerung verhindern. In den letzten Jahren konnten Ezetimib und PCSK9-Hemmer die Therapiemöglichkeiten bei dieser Patientengruppe erweitern. Mit Bempedoic Acid (kurz BA; ein deutscher Begriff ist noch nicht etabliert) könnte möglicherweise bald eine weitere Wirkstoffgruppe zur Lipidsenkung zur Verfügung stehen. Der Wirkstoff hemmt ein Enzym in der Cholesterinbiosynthese und wirkt leberspezifischer als Statine. Letzteres erweckt die Hoffnung, dass BA weniger extrahepatische Nebenwirkungen verursachen könnte.

Die vom BA-Hersteller Daiichi Sankyo gesponserte CLEAR HARMONY-Studie testete nun in einem randomisierten placebokontrollierten Studiendesign über den Zeitraum eines Jahres hinweg die Sicherheit des neuen Wirkstoffes sowie seine Effektivität bei der LDL-Senkung.

Es zeigte sich, dass bei Patienten mit atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung und/oder heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie, die bereits mit der maximal tolerierten Statindosierung behandelt wurden, durch die ergänzende Gabe von BA eine zusätzliche Senkung des LDL-Cholesterins um 19,2 mg/dL (16,5%) möglich war. Damit würde der neue Wirkstoff in Kombination mit einer vorbestehenden Statin-Therapie moderater Dosierung eine höhere LDL-Senkung erzielen, als man durch Verdopplung der Statindosis erreichen könnte. Durch Letzteres konnte lediglich eine LDL-Senkung von ca. 6% erreicht werden.

Die Anzahl schwerer Nebenwirkungen unterschied sich nicht zwischen BA- und Placebo-Gruppe. Auch in Bezug auf Myalgien und Muskelschwäche zeigte sich kein Unterschied zwischen den Nebenwirkungsraten beider Gruppen, allerdings war in der BA-Gruppe eine Häufung akuter Gichtsymptome zu beobachten. Eine höhere Anzahl von Todesfällen in der BA-Gruppe insb. durch Malignome (aber auch kardiovaskuläre Ursachen waren vergleichsweise häufiger) führten die Autoren auf eine zufällige ungleiche Verteilung zwischen den Gruppen zurück (siehe hierzu auch: Studientelegramm 72-2019-3/3).

Weitere Studien müssen zeigen, ob die LDL-Senkung durch BA – ähnlich wie bei Statinen, Ezetimib und PCSK9-Hemmern – in einer Verminderung kardiovaskulärer Ereignisse mündet. Weitere Nutzen-Risiko-Analysen erscheinen auch deshalb bedeutsam, weil in der CLEAR HARMONY-Studie tendenziell mehr fatale Ereignisse unter BA auftraten als gegenüber Placebo.

Safety first – Bempedoic Acid und kardiovaskuläre Todesfälle?

Studientelegramm 72-2019-3/3 – Wenngleich die CLEAR HARMONY-Studie aufzeigt, dass der neue Lipidsenker Bempedoic Acid (BA) bei vorbestehender Statin-Therapie eine zusätzliche Senkung des LDL-Cholesterins ermöglicht, verwunderte die erhöhte Zahl von Todesfällen in der Interventionsgruppe. Ein Großteil dieser Todesfälle waren hauptsächlich auf Malignome zurückzuführen, aber auch die Rate kardiovaskulärer Todesursachen war im Vergleich zur Kontrollgruppe erhöht.

In der Vergangenheit hatten verschiedene Therapeutika in der Lipidologie schon zu einer vermeintlich paradoxen Zunahme kardiovaskulärer Ereignisse trotz verbesserter Laborwerte geführt. Prominentestes Beispiel ist Torcetrapib, das trotz Erhöhung von HDL-Cholesterin eine Zunahme des kardiovaskulären Risikos gezeigt hatte. Dies hatte zum vorzeitigen Abbruch der ILLUMINATE-Studie geführt.

Aus dieser Erfahrung heraus begleitete das New England Journal of Medicine (NEJM) die Publikation von CLEAR HARMONY mit einer Mendel’schen Randomisierungssstudie. In dieser wurde bei 654.783 Menschen die Bedeutung genetischer Polymorphismen im Bereich der Zielstrukturen von BA (Ziel-Enzym: ATP-Citrat-Lyase) und Statinen (Ziel-Enzym: HMG-CoA-Reduktase) auf das Auftreten von kardiovaskulären Ereignissen und Malignomen untersucht. Die Idee war, dass Polymorphismen, die mit einer erniedrigten Aktivität einer der beiden Ziel-Enzyme einhergehen, quasi die Wirkung eines der Lipidsenker imitieren und ebenso zur LDL-Senkung führen. Ein Vergleich kardiovaskulärer Ereignisse bei Personen mit reduzierter ATP-Citrat-Lyase- bzw. reduzierter HMG-CoA-Reduktase-Aktivität kann Hinweise darauf liefern, ob eine medikamentöse Inhibition beider Enzyme gleichermaßen wirkungsvoll bzw. sicher ist.

Die Autoren berichteten, dass Menschen mit genetisch verringerter Aktivität der ATP-Citrat-Lyase (vergleichbar mit einer Einnahme von BA) eine ähnliche kardiovaskuläre Risikoreduktion aufwiesen, wie Menschen mit genetisch verringerter Aktivität der HMG-CoA-Reduktase (vergleichbar mit einer Einnahme von Statinen). Hierbei wurden jeweils solche genetischen Polymorphismen miteinander verglichen, die eine gleich starke LDL-Senkung bewirkten.

Die Ergebnisse lassen hoffen, dass die erhöhte Zahl kardiovaskulärer Todesfälle unter BA-Einnahme in CLEAR HARMONY nicht kausal auf die Medikation zurückzuführen ist. Allerdings können Mendel’sche Randomisierungsstudien natürlich keine großen prospektiven randomisierten Studien ersetzen. Beachtenswert ist zudem, dass die Studie von Esperion Therapeutics (mit)finanziert wurde, die zentral zur Entwicklung von BA beigetragen haben.

MMR-Impfung und Autismus

Studientelegramm 71-2019-1/3Impfgegner argumentieren wiederholt, dass Impfungen, insb. der kombinierte Lebendimpfstoff gegen Masern, Mumps und Röteln (MMR-Impfstoff), Autismus verursachen könne. Basis für diese Behauptung bildet eine 1998 im Lancet veröffentlichte Studie. Die Studie an nur 12 Kindern hatte zwar einen Zusammenhang zwischen der MMR-Impfung und der Entwicklung von Verhaltensauffälligkeiten postuliert, wurde aber 2010 nach dem Bekanntwerden methodischer Fehler und manipulierter Daten zurückgezogen. [167]

Seither haben zahlreiche Studien diesen Zusammenhang erneut geprüft und die Sicherheit des Impfstoffs bestätigen können. Aufgrund der dennoch anhaltenden Zweifel in der Bevölkerung, widmete sich eine Gruppe dänischer Forscher nun erneut dieser Fragestellung: Sie analysierten hierbei Datensätze von 657.461 Kindern, die in den Jahren 1999–2010 geboren wurden, in Hinblick auf das Auftreten einer Autismus-Spektrum-Störung im Verhältnis zu den durchgeführten MMR-Impfungen. Bei 6.517 Kindern war im Analysezeitraum Autismus diagnostiziert worden. Hierbei zeigte sich kein erhöhtes Risiko bei den MMR-geimpften Kindern gegenüber den ungeimpften Kindern (HR 0,93; 95% KI, 0,85–1,02). Im Gegenteil war bei einzelnen Subgruppen sogar ein reduziertes Risiko zu beobachten (Mädchen: HR 0,79; 95% KI, 0,64–0,97; Geburtsjahr 1999–2001: HR 0,84; 95% KI; 0,73–0,96). Auch bei bestehenden Risikofaktoren für die Entwicklung einer autistischen Störung (bspw. Rauchen der Mutter während der Schwangerschaft oder Frühgeburtlichkeit) zeigte sich kein Zusammenhang zwischen der MMR-Impfung und dem Auftreten von Autismus.

Das größte Risiko zur Entwicklung eines Autismus zeigte sich bei Kindern mit männlichem Geschlecht, mit den Geburtsjahren 2008–2010, mit fehlenden Impfungen in der frühen Kindheit und wenn bei Geschwisterkindern bereits ein Autismus bekannt war.

Zusammenfassend konnte somit erneut kein Zusammenhang zwischen der MMR-Impfung und dem Auftreten von Autismus nachgewiesen werden, auch nicht als Triggerfaktor bei Risikogruppen. Besonders im Hinblick auf die zunehmenden Masernfälle in Deutschland und die hitzig geführte Debatte um eine Impfpflicht, können Ärzte bei der Beratung verunsicherter Eltern auf diese und weitere hochwertige Evidenz zum Thema verweisen.
Die Studie wurde durch das dänische Gesundheitsministerium sowie die Novo Nordisk Stiftung finanziert.

FDA warnt vor kardiovaskulären Risiken bei Febuxostat

Studientelegramm 71-2019-2/3 – Im Studientelegramm 07-2017-4/4 und Studientelegramm 19-2018-2/3 berichteten wir bereits über die laufende Diskussion, ob Febuxostat – potente Alternative zu Allopurinol – mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko assoziiert sei.

Die US-amerikanische Gesundheitsbehörde FDA hatte bereits 2009 vor der potentiellen Zunahme kardiovaskulärer Ereignisse unter Febuxostat gewarnt und den Hersteller Takeda Pharmaceuticals zur Durchführung der CARES-Studie aufgefordert. Die Ergebnisse zeigten, dass Febuxostat die Harnsäurewerte zwar stärker als Allopurinol senkte, Gichtanfälle jedoch nicht signifikant reduzieren konnte. Mit Febuxostat behandelte Patienten wiesen außerdem ein höheres Risiko für kardiovaskuläre Todesfälle (insb. plötzlicher Herztod) sowie eine höhere Gesamtmortalität auf.

Die FDA hat nun die nach Veröffentlichung von CARES angekündigte Neubewertung von Febuxostat fristgerecht im Februar 2019 abgeschlossen und ihre Warnung auf das Niveau einer “Boxed Warning” erhöht, dem stärksten Warnhinweis. So urteilt die FDA, dass Ärzte Febuxostat nur bei Nichtwirksamkeit von bzw. Intoleranz gegenüber Allopurinol einsetzen sollten. Weiterhin sollen sie ihre Patienten über das kardiovaskuläre Risiko von Febuxostat aufklären und bei Auftreten von Symptomen kardiovaskulärer Erkrankungen zur sofortigen Abklärung raten.

Update der amerikanischen Leitlinien zum VorhofflimmernDOAK bei Dialyse-Patienten

Studientelegramm 71-2019-3/3 – Nicht selten leiden Patienten mit chronischer Nierenerkrankung auch an einem Vorhofflimmern. Wie eine adäquate Thromboembolieprophylaxe dieser Patienten aussehen könnte, wurde in den letzten Jahren wiederholt diskutiert. Auch wir berichteten im Studientelegramm 59-2019-2/3.

Zusammenfassend besteht der Konsens, dass bei Vorhofflimmern und gleichzeitig bestehender chronischer Nierenerkrankung in den Stadien G1–3b (GFR ≥30 mL/min/1,73 m2) die Indikation zur Antikoagulation ähnlich wie bei Nierengesunden gestellt werden sollte. I.d.R. sollten hierbei DOAK gegenüber Vitamin-K-Antagonisten bevorzugt werden. Ausnahmen bleiben Patienten nach einem mechanischen Herzklappenersatz oder mit mittel- bis hochgradiger Mitralklappenstenose, die weiterhin Vitamin-K-Antagonisten erhalten sollten. Für Patienten mit chronischer Nierenerkrankung in den Stadien G4–5 (GFR <30 mL/min/1,73 m2) fehlt bislang jede Evidenz aus randomisierten Studien zum Einsatz oder zur Auswahl der Antikoagulantien.

In Europa sind Apixaban, Rivaroxaban und Edoxaban bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (nicht GFR!) bis zu 15 mL/min zugelassen, nicht jedoch bei Dialysepatienten (ebensowenig wie Phenprocoumon!). In den USA wurde Apixaban dagegen bereits vor einigen Jahren in relativ kleinen pharmakokinetischen Untersuchungen bei Dialyse-Patienten getestet. Anwendungsdaten suggerieren, dass Apixaban gegenüber dem heute verwendeten Warfarin bei Dialyse-Patienten sogar sicherer sein könnte.

In einem Update der amerikanischen Leitlinien zum Vorhofflimmern wird nun – anders als in den bisherigen Empfehlungen aus dem Jahr 2014Apixaban gleichrangig neben Warfarin zum möglichen Einsatz bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <15 mL/min empfohlen. Darüber hinaus wird Apixaban dort auch als mögliche Substanz für Dialyse-Patienten empfohlen (“might be reasonable”), sofern ein CHA2DS2VASc-Score von ≥2 bei Männern bzw. ≥3 bei Frauen vorliegt.
In Europa wartet man hingegen weiterhin auf eine Zulassung von Phenprocoumon und Apixaban für Patienten mit Vorhofflimmern und einer Kreatinin-Clearance <15 mL/min oder Dialysepflichtigkeit.