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Humangenetik (Klinik)

Letzte Aktualisierung: 8.11.2022

Abstracttoggle arrow icon

Die Humangenetik beschäftigt sich mit dem Erbgut des Menschen. Sie erforscht genetische Erkrankungen, erstellt Stammbaumanalysen und leistet genetische Beratung. Die orientierende Kenntnis humangenetischer Erkrankungen ist wichtig, um Zusammenhänge frühzeitig zu erkennen und Beratungskonzepte für Betroffene erstellen zu können.

  • Der Chromosomensatz des Menschen enthält 23 verschiedene Chromosomenpaare
  • Ein Chromosomenpaar enthält je ein Chromosom jedes Elternteils
  • Je nachdem in welcher Phase des Zellzyklus sich eine Zelle befindet, besteht ein Chromosom aus einem oder zwei Chromatiden (DNA-Doppelhelices mit zugehörigen Verpackungsproteinen )
  • Ein Gen ist ein informationstragender Abschnitt der DNA
    • Bei allen homologen Chromosomenpaaren gibt es jeweils zwei Ausgaben desselben Gens (je eine auf dem mütterlichen und eine auf dem väterlichen Chromosom). Diese Ausgaben werden auch als Allele bezeichnet.
    • Sind die beiden Allele eines Gens identisch, so spricht man von Homozygotie (homozygote Ausprägung eines Merkmals)
    • Sind die beiden Allele eines Gens verschieden, so spricht man von Heterozygotie (heterozygote Ausprägung eines Merkmals)
  • Veränderungen in den Genen eines Menschen können Erkrankungen verursachen:
    • Die Penetranz einer genetischen Erkrankung sagt aus, wie wahrscheinlich sie bei einem Genträger tatsächlich ausbricht.
    • Die Expressivität sagt aus, wie stark sich eine Erkrankung bei einem Genträger manifestiert, wenn sie erst einmal ausgebrochen ist.
    • Compound-Heterozygotie : Ist auf beiden Chromosomen das gleiche Gen krankhaft verändert, aber jeweils auf verschiedene Art und Weise (=verschiedene Allele), kann dies trotz Heterozygotie zum Funktionsverlust des Gens und damit zum Auftreten einer rezessiven Erkrankung führen.

Mutationen nach betroffener Zellpopulation

  • Je nachdem, in welchen Zellen eine Mutation auftritt, unterscheidet man:
    • Keimbahnmutation (Syn.: gametische/konstitutionelle Mutation): Keimbahnmutationen sind Mutationen, die über die Eizellen bzw. Spermien an die Nachkommen weitergegeben werden können
      • Mit höherem Alter steigt das Risiko, insb. für paternal vererbte Mutationen
    • Somatische Mutation: Somatische Mutationen finden nicht in der Keimbahn statt und können demnach nicht über die Eizellen bzw. Spermien übertragen werden. Fast allen Malignomen geht eine somatische Mutation voraus.
    • Mosaik-Mutation: Eine Mutation betrifft nur einen Teil der Körperzellen
      • Bei einem chromosomalen Mosaik liegen Zellpopulationen mit unterschiedlichen Karyotypen in einem Organismus vor
      • Beispiel: Beim Turner-Syndrom besteht häufig ein gonosomales Mosaik (einige Zellen mit X, einige Zellen mit XX)
    • Uniparentale Disomie: Vorliegen von homologen Chromosomenpaaren, die von nur einem Elternteil stammen und nicht aus je einem mütterlichen und einem väterlichen Chromosom bestehen. Das jeweils vom anderen Elternteil stammende Chromosom ist nicht vorhanden
  • Spezialfall: Mutationen in Genen, die für DNA-Reparaturprozesse verantwortlich sind, führen zu Chromosomeninstabilität

Chromosomenaberrationen

Genmutationen

  • Mögliche Arten von Genmutationen sind:
    • Punktmutation: Veränderung eines einzelnen Basenpaares der DNA
    • Deletion: Verlust eines oder mehrerer Basenpaare
    • Insertion: Ein oder mehrere Basenpaare kommen hinzu
    • Substitution: Ein oder mehrere Basenpaare werden durch ein oder mehrere andere Basenpaare ersetzt
    • Trinukleotid-Repeat-Mutationen: Vermehrte Wiederholung eines Basentripletts führen u.a. zu fehlerhafter Proteinsynthese oder -faltung
  • Je nach Folge der Genmutation unterscheidet man:
    • Frame-Shift-Mutationen: Verschiebung des Leserasters durch Deletion und Insertion von Basenpaaren (Anzahl nicht durch 3 teilbar!) führt zu einer veränderten Aminosäuresequenz
    • Stille Mutationen: Verändertes Codon, das aber für die gleiche Aminosäure kodiert
    • Nonsense-Mutationen: Entstehung eines Stopp-Codons, das zu veränderten Splicing-Vorgängen und vorzeitigen Translationsabbrüchen führen kann
    • Missense-Mutationen: Verändertes Codon mit Kodierung für eine andere Aminosäure
  • Definition: Multifaktoriell vererbbare Erkrankungen werden von vielen Faktoren beeinflusst: Genetik, äußere Einflüsse wie Lebensgewohnheiten, Umwelttrigger, etc.
    • Das Erkrankungsrisiko ist nicht nach Mendel berechenbar, sondern muss empirisch geschätzt werden
  • Häufigkeit: Bei den meisten Erkrankungen handelt es sich um multifaktorielle Geschehen
  • Indexfall: Erste Person mit einer genetischen Erkrankung in einer Familie
  • Carter-Effekt: Wiederholungsrisiko ist höher, wenn die erste Person (Indexfall) dem empirisch weniger betroffenen Geschlecht zugehörig ist.

Autosomal-dominanter Erbgang

Bei autosomal-dominanten Erkrankungen mit vollständiger Penetranz werden keine Generationen übersprungen!

Autosomal-rezessiver Erbgang

Heterozygote Mutter
v (verändertes Allel) N (Normales Allel)
Heterozygoter Vater v (Verändertes Allel) vv Erkranktes Kind Nv Konduktor
N (Normales Allel) vN Konduktor NN Gesundes Kind

X-chromosomal-rezessiver Erbgang

Heterozygote Mutter (Konduktorin)
x (Verändertes Allel) X (Normales Allel)
Gesunder Vater X Xx Konduktorin XX Gesunde Tochter
Y xY Erkrankter Sohn XY Gesunder Sohn

Bei X-chromosomal-rezessiven Erbgängen sind alle männlichen Nachkommen eines betroffenen Vaters (und einer gesunden Mutter) gesund, tragen das veränderte Allel nicht mehr und können es demnach auch nicht weitervererben!

Heterozygotenfrequenz

  • Definition: Anteil der heterozygoten Träger eines veränderten Allels in der Bevölkerung
  • Anwendung: Abschätzung des Erkrankungsrisikos eines Kindes bzgl. eines rezessiv vererbten Merkmals, wenn der Genotyp der Eltern unbekannt, aber die Zahl der homozygoten Merkmalsträger in der Population bekannt ist
  • Berechnung mit Hardy-Weinberg-Gesetz: p2 + 2pq + q2 = 1 (= 100%)
    • p bzw. p2 = Wahrscheinlichkeit, ein (p) bzw. zwei (p2) unveränderte Allele zu tragen
    • 2pq = Heterozygotenfrequenz (= Wahrscheinlichkeit ein verändertes und ein nicht verändertes Allel zu tragen)
    • q bzw. q2 = Wahrscheinlichkeit, ein (q) bzw. zwei (q2) veränderte Allele zu tragen
  • Beispielrechnung: Mukoviszidose mit Erkrankungshäufigkeit bei Neugeborenen von etwa 1:2500 (= q2, da nur homozygote Merkmalsträger erkranken)
    • q = √(q2) = √(1/2500) = 1/50 = 2%
    • p: p + q = 1 → p = 1 − q = 1 − 1/50 = 0,98 (98%) ≈ 1
    • 2pq = 2×p×q = 2×1×1/50 = 1/25 = Heterozygotenfrequenz
  • Herleitung des Hardy-Weinberg-Gesetzes

Wahrscheinlichkeiten

  • ¾: Wenn beide Eltern heterozygote Träger eines bestimmten Merkmals sind, ist dies die Wahrscheinlichkeit für ein Kind, Träger des Merkmals zu sein
  • ½: Wahrscheinlichkeit, dass ein defektes Chromosom (z.B. X-Chromosom mit pathologischem Allel) an die nachfolgende Generation weitergegeben wird
  • ½: Wahrscheinlichkeit für Erkrankung des Kindes bei autosomal-dominanter Vererbung und einem (heterozygot) erkrankten Elternteil
  • ⅔: Wahrscheinlichkeit, dass ein augenscheinlich gesundes Kind gesunder Eltern wenigstens auf einem Gen Merkmalsträger für das defekte Gen ist bei gleichzeitig erkranktem Geschwisterkind in einem autosomal-rezessiven Erbgang
  • ⅓: Wahrscheinlichkeit, dass beide Gene gesund sind für ein augenscheinlich gesundes Kind gesunder Eltern bei gleichzeitig erkranktem Geschwisterkind in einem autosomal-rezessiven Erbgang
    • Zur Veranschaulichung: Zwei heterozygote Elternteile haben bei vier Kindern ein homozygotes (erkranktes) Kind, zwei heterozygote (gesunde) Kinder und ein homozygot-gesundes Kind. Von den drei gesunden Kindern ist nur eines homozygot, daher die Wahrscheinlichkeit von ⅓.
  • ½: Wahrscheinlichkeit für Erkrankung des Kindes bei autosomal-rezessiver Vererbung und einem homozygoten (erkrankten) sowie einem heterozygoten (gesunden) Elternteil

Gendiagnostikgesetz (GenDG)

  • Zweck u.a.
    • Bestimmung der Voraussetzungen für genetische Untersuchungen und für die Verwendung genetischer Proben und Daten
    • Verhinderung der Benachteiligung aufgrund genetischer Eigenschaften (Benachteiligungsverbot)
  • Grundprinzip: Recht des Einzelnen auf informationelle Selbstbestimmung
  • Einwilligung: Die betroffene Person muss rechtswirksam in die genetische Untersuchung einwilligen
  • Arztvorbehalt: Genetische Untersuchungen zu medizinischen Zwecken dürfen nur durch Ärzt:innen angefordert oder vorgenommen werden
  1. Murken: Taschenlehrbuch Humangenetik. 8. Auflage Thieme 2011, ISBN: 978-3-131-39298-5 .
  2. Schaaf, Zschocke: Basiswissen Humangenetik. 2. Auflage Springer 2012, ISBN: 978-3-642-28906-4 .