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S3-Leitlinie Melanom - Diagnostik, Therapie und Nachsorge Teil 1/2

Letzte Aktualisierung: 16.6.2020

S3-Leitlinie Melanom-Empfehlungsübersichtentoggle arrow icon

Herausgeber

Leitlinienprogramm Onkologie der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e.V. (AWMF), Deutschen Krebsgesellschaft e.V. (DKG) und Deutschen Krebshilfe (DKH).

Federführende Fachgesellschaften

Deutsche Dermatologische Gesellschaft (DDG)

Deutsche Krebsgesellschaft (DKG) vertreten durch die Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie (ADO) von DKG und DGG

Finanzierung der Leitlinie

Diese Leitlinie wurde von der Deutschen Krebshilfe im Rahmen des Leitlinienprogramms Onkologie gefördert.

Kontakt

Office Leitlinienprogramm Onkologie
c/o Deutsche Krebsgesellschaft e.V.
Kuno-Fischer-Straße 8
14057 Berlin

E-Mail: leitlinienprogramm@krebsgesellschaft.de
Internet: www.leitlinienprogramm-onkologie.de

Zitierweise

Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Melanoms, Langversion 3.2, 2019, AWMF Registernummer: 032/024OL, http://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/melanom/ (abgerufen am: TT.MM.JJJJ)

Bisherige Änderungen an der Version 3

Juli 2018 – Version 3.1.: Der Hintergrundtext zu OL-Melanom-Empfehlung 4.11 wurde überarbeitet sowie die OL-Melanom-Empfehlung 4.13 korrigiert. Hier war statt der korrekten Empfehlung (siehe Konsultationsfassung) die OL-Melanom-Empfehlung 4.12 doppelt aufgeführt. Außerdem fehlten die Logos der federführenden Fachgesellschaften. Das Kapitel mit den Änderungen infolge der letzten Aktualisierung (vorher Kapitel 2.1) wurde an den Anfang gestellt.

Oktober 2019 – Version 3.2: Komplette Überarbeitung des Kapitels zur adjuvanten Therapie im Rahmen eines Amendments (siehe OL-Melanom-Einleitung).

Besonderer Hinweis

Die Medizin unterliegt einem fortwährenden Entwicklungsprozess, sodass alle Angaben, insbesondere zu diagnostischen und therapeutischen Verfahren, immer nur dem Wissensstand zurzeit der Veröffentlichung der Leitlinie entsprechen können. Hinsichtlich der angegebenen Empfehlungen zur Therapie und der Auswahl sowie Dosierung von Medikamenten wurde die größtmögliche Sorgfalt beachtet. Gleichwohl werden die Benutzer aufgefordert, die Beipackzettel und Fachinformationen der Hersteller zur Kontrolle heranzuziehen und im Zweifelsfall einen Spezialisten zu konsultieren. Fragliche Unstimmigkeiten sollen bitte im allgemeinen Interesse der OL-Redaktion mitgeteilt werden. Der Benutzer selbst bleibt verantwortlich für jede diagnostische und therapeutische Applikation, Medikation und Dosierung. In dieser Leitlinie sind eingetragene Warenzeichen (geschützte Warennamen) nicht besonders kenntlich gemacht. Es kann also aus dem Fehlen eines entsprechenden Hinweises nicht geschlossen werden, dass es sich um einen freien Warennamen handelt. Das Werk ist in allen seinen Teilen urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung außerhalb der Bestimmung des Urhebergesetzes ist ohne schriftliche Zustimmung der OL-Redaktion unzulässig und strafbar. Kein Teil des Werkes darf in irgendeiner Form ohne schriftliche Genehmigung der OL-Redaktion reproduziert werden. Dies gilt insbesondere für Vervielfältigungen, Übersetzungen, Mikroverfilmungen und die Einspeicherung, Nutzung und Verwertung in elektronischen Systemen, Intranets und dem Internet.

Ziele des Leitlinienprogramms Onkologie

Die Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e.V., die Deutsche Krebsgesellschaft e.V. und die Deutsche Krebshilfe haben sich mit dem Leitlinienprogramm Onkologie (OL) das Ziel gesetzt, gemeinsam die Entwicklung und Fortschreibung und den Einsatz wissenschaftlich begründeter und praktikabler Leitlinien in der Onkologie zu fördern und zu unterstützen. Die Basis dieses Programms beruht auf den medizinisch-wissenschaftlichen Erkenntnissen der Fachgesellschaften und der DKG, dem Konsens der medizinischen Fachexperten, Anwender und Patienten sowie auf dem Regelwerk für die Leitlinienerstellung der AWMF und der fachlichen Unterstützung und Finanzierung durch die Deutsche Krebshilfe. Um den aktuellen Stand des medizinischen Wissens abzubilden und den medizinischen Fortschritt zu berücksichtigen, müssen Leitlinien regelmäßig überprüft und fortgeschrieben werden. Die Anwendung des AWMF-Regelwerks soll hierbei Grundlage zur Entwicklung qualitativ hochwertiger onkologischer Leitlinien sein. Da Leitlinien ein wichtiges Instrument der Qualitätssicherung und des Qualitätsmanagements in der Onkologie darstellen, sollten sie gezielt und nachhaltig in den Versorgungsalltag eingebracht werden. So sind aktive Implementierungsmaßnahmen und auch Evaluationsprogramme ein wichtiger Bestandteil der Förderung des Leitlinienprogramms Onkologie. Ziel des Programms ist es, in Deutschland professionelle und mittelfristig finanziell gesicherte Voraussetzungen für die Entwicklung und Bereitstellung hochwertiger Leitlinien zu schaffen. Denn diese hochwertigen Leitlinien dienen nicht nur dem strukturierten Wissenstransfer, sondern können auch in der Gestaltung der Strukturen des Gesundheitssystems ihren Platz finden. Zu erwähnen sind hier evidenzbasierte Leitlinien als Grundlage zum Erstellen und Aktualisieren von Disease-Management-Programmen oder die Verwendung von aus Leitlinien extrahierten Qualitätsindikatoren im Rahmen der Zertifizierung von Organtumorzentren.

Weitere Leitliniendokumente

Bei diesem Dokument handelt es sich um die Konsultationsfassung der komplett aktualisierten Langversion der S3-Leitlinie „Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Melanoms“. Neben der Langversion gibt es folgende ergänzende Dokumente zu dieser Leitlinie, die nach Abschluss des Reviewverfahrens (Konsultation) angepasst werden:

  • Leitlinienreport
  • Kurzversion
  • Laienversion (Patientenleitlinie)
  • Dokumentation der Recherche und Evidenztabellen

Diese Leitlinie und alle Zusatzdokumente sind über die folgenden Seiten zugänglich:

  • Leitlinienprogramm Onkologie (http://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/melanom/)
  • AWMF (www.leitlinien.net)
  • Guidelines International Network (www.g-i-n.net)

Zusammensetzung der Leitliniengruppe

Koordination

Prof Dr. Thomas Eigentler, Universitäts-Hautklinik Tübingen
Dr. med. Jennifer Hoge, Klinik für Dermatologie, Universitätsklinikum Essen
Prof. Dr. Claus Garbe, Universitäts-Hautklinik Tübingen
Prof. Dr. Dirk Schadendorf, Klinik für Dermatologie, Universitätsklinikum Essen

Informationen zu früheren Versionen dieser Leitlinie können über das Leitlinienprogramm Onkologie der DKG erfragt werden.

Beteiligte Organisationen und Personen

Beteiligte Fachgesellschaften und Organisationen Mandatsträger / Experten
Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Histologie (ADH) Sander, Prof. Dr. Christian1,2, Flaig, Prof. Dr. Michael3,4
Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie (ADO) Hauschild, Prof. Dr. Axel1, Garbe, Prof. Dr. Claus2, Mohr, Dr. Peter3
Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Prävention (ADP) Mohr, Dr. Peter1,3,4, Schnegelsberg, Arne2
Arbeitsgemeinschaft Deutscher Tumorzentren (ADT) Altmann, Dr. Udo1, Weichenthal, Prof. Dr. Michael3,4
Arbeitsgemeinschaft Gesundheitsökonomie und Evidenz-basierte Medizin der DDG (AGED) Augustin, Prof. Dr. Matthias1
Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) Mehlhorn, PD Dr. Grit3
Arbeitsgemeinschaft Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde, Mund-Kiefer-Gesichtschirurgische Onkologie (AHMO) Herzog, Prof. Dr. Dr. Michael1, Stuck, Prof. Dr. Boris3
Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) Keilholz, Prof. Dr. Ulrich1,2, Mackensen, Prof. Dr. Andreas3
Arbeitsgemeinschaft Palliativmedizin (APM) Kleeberg, Prof. Dr. Ulrich1, Loquai, PD Dr. Carmen3,4
Arbeitsgemeinschaft Prävention und integrative Onkologie (PRIO) Hübner, Prof. Dr. Jutta1,2,3
Arbeitsgemeinschaft Psychoonkologie (PSO) Werner, Dr. Andreas1, Forschner, Dr. Andrea2,3,4
Arbeitsgemeinschaft Radioonkologie der DKG (ARO) Vordermark, Prof. Dr. Dirk1,4, Kölbl, Prof. Dr. Oliver3,4
Arbeitsgemeinschaft Rehabilitation in der Dermatologie (AReD) Weyergraf, Dr. Ansgar J.1, Wehrmann, Dr. Jochen3,4
Arbeitsgemeinschaft Urologische Onkologie (AUO) Protzel, PD Dr. Chris3
Arbeitsgemeinschaft Supportive Maßnahmen in der Onkologie (AGSMO) Feyer, Prof. Dr. Petra1-4
Berufsverband Deutscher Strahlentherapeuten e.V. (BVDST) Bendel, Dr. Martin3,4
Bundesarbeitsgemeinschaft Selbsthilfe (BAG) Regensburger, Christiane1, Linder, Joachim2
Bundesverband Deutscher Dermatologen (BVDD) Reusch, Dr. Michael1, Ostendorf, Rolf2,3
Deutsche Dermatologische Gesellschaft (DDG) Stadler, Prof. Dr. Rudolf1, Vogt, Prof. Dr. Thomas2,3,4
Deutsche Gesellschaft der Plastischen, Rekonstruktiven und Ästhetischen Chirurgen (DGPRÄC) Noah, Prof. Dr. Ernst Magnus1,3,4
Deutsche Gesellschaft für Chirurgie (DGCH) Hohenberger, Prof. Dr. Peter1
Deutsche Gesellschaft für Chirurgie/Arbeitsgemeinschaft chirurgische Onkologie (CAO) Krause-Bergmann, Dr. Albrecht1-4
Deutsche Gesellschaft für Dermatochirurgie (DGDC) Löser, Dr. Christoph1,4, Bechara, Prof. Dr. Falk G.2
Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG) Mehlhorn, PD Dr. Grit3,4
Deutsche Gesellschaft für Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde, Kopf- und Hals-Chirurgie (DGHNO-KHC) Dietz, Prof. Dr. Andreas2, Stuck, Prof. Dr. Boris3 Lang, Prof. Dr. Stephan4
Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO) Mackensen, Prof. Dr. Andreas1,3, Keilholz, Prof. Dr. Ulrich2
Deutsche Gesellschaft für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie (DGMKG) Frerich, Prof. Dr. Dr. Bernhard1,3,4, Kramer, Prof. Dr. Franz-Josef2
Deutsche Gesellschaft für Nuklearmedizin (DGN) Reske, Prof. Dr. Sven1, Beer, Prof. Dr. Ambros3,4
Deutsche Gesellschaft für Palliativmedizin (DGP) Voltz, Prof. Dr. Raymond1, Nehls, Dr. Wiebke2, Meissner, Prof. Dr. Markus3,4
Deutsche Gesellschaft für Pathologie (DGP) Meister, Prof. Dr. Peter2, Bierhoff, Prof. Dr. med. Erhard3
Deutsche Gesellschaft für Radioonkologie (DEGRO) Kölbl, Prof. Dr. Oliver1,3,4
Deutsche Gesellschaft für Thoraxchirurgie (DGT) Swoboda, Prof. Dr. Lothar1,2 Bölükbas, PD Dr. Servet3,4
Deutsche Gesellschaft für Ultraschall in der Medizin (DEGUM) Dill, Dr. Dorothee1, Schmid-Wendtner, Prof. Dr. Monika2,3,4
Deutsche Gesellschaft für Urologie (DGU) Protzel, PD Dr. Chris3
Deutsche Röntgengesellschaft (DRG) Schlemmer, Prof. Dr. Heinz-Peter1, Pfannenberg, Prof. Dr. Christina2,3
Beteiligte Fachexperten (ohne Stimmrecht) Berking, Prof. Dr. Carola2,3, Blum, Prof. Dr. Andreas1, Bruchhage, Dr. Karl-Ludwig2, Buchberger, Dr. Barbara1, Bunde, Henriette2, Dippel, Prof. Dr. Edgar1,2,3, Eigentler, Prof. Dr. Thomas1, Frerich, Prof. Dr. Dr. Bernhard2, Gärtner, Dr. Jan1, Grabbe, Prof. Dr. Stephan2, Gutzmer, Prof. Dr. Ralf1,2,3, Haferkamp, PD. Dr. Sebastian3, Hassel, PD Dr. Jessica1,2,3, Hauschild, Prof. Dr. Axel2,3,4, Heinzerling, Prof. Dr. Lucie3, Heppt, Dr. Markus3, Kaatz, PD Dr. Martin1,2,3, Klein, Prof. Dr. Dr. Martin1, Klinkhammer-Schalke, Dr. Monika1, Kurschat, PD Dr. Peter1, Leiter-Stöppke, PD Dr. Ulrike1,2,3, Link, Prof. Dr. Hartmut1, Loquai, PD Dr. Carmen1, Mauch, Prof. Dr. Dr. Cornelia1, Meier, Prof. Dr. Friedegund2,3, Mohr, Dr. Peter2, Möhrle, Prof. Dr. Matthias1, Müller, PD Dr. Cornelia3, Nashan, Prof. Dr. Dorothée1, Noah, Prof. Dr. Ernst Magnus2, Rose, PD Dr. Christian1, Rösch, Prof. Dr. Alexander3, Satzger, PD Dr. Imke1, Schiller, PD Dr. Meinhard1, Schilling, Prof Dr. Bastian2,3, Stadler, Prof. Dr. Rudolf2,3, Strittmatter, Dr. Dipl.-Psych. Dipl.-Theol. Gerhard1, Sunderkötter, Prof. Dr. Cord1,3, Tietze, Dr. Julia3, Trefzer, Prof. Dr. Uwe1, Ugurel, Prof. Dr. Selma2, Weichenthal, Prof. Dr. Michael1, Wick, Prof. Dr. Wolfgang1,2,3, Weide, PD Dr. Benjamin2,3, Ziemer, PD Dr. Mirjana3, Zimmer, Dr. Lisa3
Hautkrebs-Netzwerk Deutschland / Selbsthilfe Hautkrebs Buhisan, Dr. Dietrich1, Kiehl, Martina3,4
Konferenz Onkologischer Kranken- und Kinderkrankenpflege (KOK) Paradies, Kerstin1,3
Methodik, Koordination Czeschik, Dr. Christina1, Eigentler, Prof Dr. Thomas2,3,4, Follmann, Dr. Markus1-4, Garbe, Prof. Dr. Claus1-4, Kochs, Dr. Corinna1, Langer, Thomas2,3,4, Nothacker, Dr. Monika3,4, Pflugfelder, Dr. Annette1, Schadendorf, Prof. Dr. Dirk1-4, Wesselmann, Dr. Simone1
Neuroonkologische Arbeitsgemeinschaft (NOA) Kortmann, Prof. Dr. Rolf-Dieter1, Wick, Prof. Dr. Wolfgang4
Schnittstellengruppe – S3-Leitlinie Hautkrebsprävention Anders, Marcus1
Zeitraum der Beteiligung
1 = 2009–2013;
2 = 2014–2015;
3 = 2016–2019;
4 = Amendment 2019 – adjuvante Therapie

Methodische Begleitung

  • Dr. Markus Follmann, MPH, MSc, Office des Leitlinienprogramms Onkologie – Deutsche Krebsgesellschaft e.V.
  • Dipl. Soz.-Wiss. Thomas Langer, Office des Leitlinienprogramms Onkologie – Deutsche Krebsgesellschaft e.V.
  • Dr. Monika Nothacker, MPH, AWMF

Informationen zu früheren Versionen dieser Leitlinie können über das Office des Leitlinienprogramm Onkologie erfragt werden.

Patientenbeteiligung

Die Leitlinie wurde unter direkter Beteiligung von einem Patientenvertreter erstellt.

Dr. Buhisan (Selbsthilfegruppe Hautkrebs) war bei der Ersterstellung der Leitlinie von Beginn an eingebunden und nahm mit eigenem Stimmrecht an den Konsensuskonferenzen teil. An der Aktualisierung 2015–2016 (Version 2) waren Joachim Linder (BAG Selbsthilfe) und Annegret Meyer (Selbsthilfegruppe Hautkrebs, Buxtehude) als Patientenvertreter/innen beteiligt. An der Aktualisierung 2016–2019 (Version 3) arbeitete Martina Kiehl (Selbsthilfegruppe Hautkrebs Buxtehude und Hautkrebs-Netzwerk Deutschland e.V.) mit.

Geltungsbereich und Zweck

Zielsetzung und Fragestellung

Ziel der S3-Leitlinie Melanom ist es, den onkologisch tätigen Ärzten in der Praxis und Klinik eine akzeptierte, evidenzbasierte Entscheidungshilfe für die Auswahl sowie Durchführung von geeigneten Maßnahmen zur Diagnostik und Therapie und Nachsorge des kutanen Melanoms zur Verfügung zu stellen. Die systematische Darstellung von Studienergebnissen hinsichtlich Nutzen und Risiken soll Ärzte wie auch Patienten in der Entscheidungsfindung unterstützen.

Grundlage der Empfehlungen ist die Aufarbeitung der verfügbaren Evidenz nach den Kriterien der evidenzbasierten Medizin, die Adaptierung vorhandener evidenzbasierter internationaler Leitlinien sowie bei Fehlen einer Evidenzgrundlage auf Basis guter klinischer Praxis. Alle Empfehlungen wurden durch interdisziplinäre Repräsentanten bewertet und abgestimmt.

Die Leitlinie soll Qualitätsstandards setzen und damit langfristig die Versorgung von Melanompatienten verbessern.

Patientenzielgruppe

Die vorliegende Leitlinie beinhaltet Empfehlungen zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge des kutanen Melanoms im Primärstadium, lokoregional begrenzten sowie metastasierten Stadium. Schleimhaut- sowie Aderhautmelanome wurden nicht berücksichtigt. Fragestellungen zur Früherkennung wurden in der S3-LeitliniePrävention von Hautkrebs“ bearbeitet.

Adressaten

Die S3-Leitlinie Melanom richtet sich primär an Dermatologen, Hausärzte (hausärztlich tätige Fachärzte für Allgemeinmedizin, Internisten, praktische Ärzte und Ärzte ohne Gebietsbezeichnung), Gynäkologen, Chirurgen, internistische Onkologen, Radiologen und Strahlentherapeuten in Klinik und Praxis und andere medizinische Fachrichtungen, die an der Diagnostik und Therapie von Patienten mit kutanem Melanom beteiligt sind. Die Leitlinie richtet sich außerdem an betroffene Patienten sowie deren Angehörige. Des Weiteren soll sie Kostenträgern und politischen Entscheidungsträgern zur Orientierung dienen.

Gültigkeitsdauer und Aktualisierungsverfahren

Die Gültigkeitsdauer dieser Leitlinienversion beträgt maximal 5 Jahre. Allerdings wird eine kontinuierliche Aktualisierung in kürzeren Abständen (1–2 Jahren) der Leitlinie angestrebt. Die jeweils aktuelle Version der Leitlinie kann auf der Website des Leitlinienprogramms Onkologie eingesehen werden (http://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/melanom/)

Hinweise und Kommentare zur Aktualität der Leitlinien sind willkommen und können an die folgende Adresse gesendet werden: melanom@leitlinienprogramm-onkologie.de

Grundlagen der Methodik

Hinweis: Die ausführliche Beschreibung des methodischen Vorgehens bei der Erstellung und Aktualisierung der Leitlinie findet sich im Leitlinienreport zu dieser Leitlinie (siehe: http://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/melanom/).

Evidenzbasierung

Die Empfehlungen wurden auf Basis von Schlüsselfragen erarbeitet, die zu Beginn im Kick-off-Meeting durch die Mandatsträger konsentiert wurden.

Evidenzbasierte Empfehlungen: Angabe von Evidenzlevel (Qualitätsstufe der Evidenz) sowie Empfehlungsgrad (Einbeziehung der klinischen Bewertung) und Konsensstärke. Grundlage: Adaptation der Quell-Leitlinien oder De-novo-Recherche

Konsensbasierte Empfehlungen: Ein kleinerer Anteil der Empfehlungen wurde nicht evidenzbasiert durch Konsens beantwortet: Angabe von EK (Expertenkonsens) und Konsensstärke, kein Evidenzlevel, kein ausgewiesener Empfehlungsgrad (A/B/0), siehe auch Kapitel „Expertenkonsens (EK)“ weiter unten.

Evidenzlevel nach Oxford (Version 2009)

OL-Melanom-Tabelle 1: Schema der Evidenzgraduierung nach Oxford (Version 2009)

Level Therapie/Prävention, Ätiologie/Nebenwirkungen
1a Systematischer Review (SR) (mit Homogenität von randomisiert-kontrollierten Studien (RCTs)
1b Einzelne RCT (mit engem Konfidenzintervall)
1c Alle oder keiner
2a SR (mit Homogenität) von Kohortenstudien
2b Einzelne Kohortenstudie (eingeschlossen RCT mit schlechter Qualität; z.B. <80% Nachbeobachtungsrate)
2c Ergebnisforschung; Ökologische Studien
3a SR (mit Homogenität) von Fall-Kontroll-Studien
3b Einzelne Fall-Kontroll-Studie
4 Fall-Serie (und qualitative schlechte Kohorten- und Fall-Kontroll-Studien)
5 Expertenmeinung ohne kritische Analyse oder basiert auf physiologischer oder experimenteller Forschung oder „Grundprinzipien“

Schema der Empfehlungsgraduierung

Die Methodik des Leitlinienprogramms Onkologie sieht eine Vergabe von Empfehlungsgraden durch die Leitlinienautoren im Rahmen eines formalen Konsensusverfahrens vor. Dementsprechend wurden durch die AWMF moderierte, nominale Gruppenprozesse bzw. strukturierte Konsensuskonferenzen durchgeführt[1]. Im Rahmen dieser Prozesse wurden die Empfehlungen von den stimmberechtigten Mandatsträgern (siehe Informationen zu dieser Leitlinie) formal abgestimmt. Die Ergebnisse der jeweiligen Abstimmungen (Konsensstärke) sind entsprechend den Kategorien in OL-Melanom-Tabelle 3 den Empfehlungen zugeordnet.

In der Leitlinie werden zu allen evidenzbasierten Statements und Empfehlungen das Evidenzlevel (siehe OL-Melanom-Tabelle 1) der zugrundeliegenden Studien sowie bei Empfehlungen zusätzlich die Stärke der Empfehlung (Empfehlungsgrad) ausgewiesen. Hinsichtlich der Stärke der Empfehlung werden in dieser Leitlinie drei Empfehlungsgrade unterschieden (siehe OL-Melanom-Tabelle 2), die sich auch in der Formulierung der Empfehlungen jeweils widerspiegeln.

OL-Melanom-Tabelle 2: Schema der Empfehlungsgraduierung

Empfehlungsgrad Beschreibung Ausdrucksweise
A Starke Empfehlung soll
B Empfehlung sollte
0 Empfehlung offen kann

OL-Melanom-Tabelle 3: Konsensusstärke

Konsensstärke Prozentuale Zustimmung
Starker Konsens >95% der Stimmberechtigten
Konsens 75–95% der Stimmberechtigten
Mehrheitliche Zustimmung 50–75% der Stimmberechtigten
Dissens <50% der Stimmberechtigten

Die Entscheidungskriterien für die Festlegung der Empfehlungsgrade werden im Leitlinienreport zu dieser Leitlinie erläutert.

Statements

Als Statements werden Darlegungen oder Erläuterungen von spezifischen Sachverhalten oder Fragestellungen ohne unmittelbare Handlungsaufforderung bezeichnet. Sie werden entsprechend der Vorgehensweise bei den Empfehlungen im Rahmen eines formalen Konsensusverfahrens verabschiedet und können entweder auf Studienergebnissen oder auf Expertenmeinungen beruhen.

Expertenkonsens (EK)

Statements/Empfehlungen, für die eine Bearbeitung auf der Grundlage von Expertenkonsens der Leitliniengruppe beschlossen wurde, sind als „Expertenkonsens“ ausgewiesen (EK). Für die Graduierung von Empfehlungen, die auf einem Expertenkonsens basieren, wurden keine Symbole bzw. Buchstaben verwendet. Die Stärke dieser Empfehlungen ergibt sich aus der verwendeten Formulierung (soll/sollte/kann) entsprechend der Abstufung in OL-Melanom-Tabelle 3.

Unabhängigkeit und Umgang mit Interessenkonflikten

Die Finanzierung von Version 1, Version 2 und Version 3 der Leitlinie erfolgte vollständig über die Deutsche Krebshilfe im Rahmen des Leitlinienprogramms Onkologie. Es gab keine zusätzlichen Sponsoren. Interessenskonflikte wurden bei der Erstellung und der Aktualisierung von allen Mitgliedern der Leitliniengruppe mit dem AWMF-Formblatt (siehe Leitlinienreport[2]) erhoben, durch die Koordinatoren gesichtet, bewertet und anschließend das Vorgehen in der Leitliniengruppe einvernehmlich beschlossen. Bei relevanten Interessenskonflikten (bezahlte Beratertätigkeit/Advisory Boards) erfolgte ein Ausschluss aus der Abstimmung während der Konsensuskonferenz innerhalb des jeweiligen Themenkomplexes. Im Rahmen der Konsensuskonferenz am 16.01.2017 (Version 3) enthielten sich deshalb die Mandatsträger der ADO und AOI bei Abstimmungen zur medikamentösen Therapie.

Beim Amendment 2018/2019 für die Version 3.2. wurden entsprechend der neuen AWMF-Regelung bezahlte Beratertätigkeit/Advisory Boards als moderater Interessenkonflikt betrachtet. Darüber hinausgehende finanzielle Verbindungen wie Eigentümerinteressen wären als hoher Interessenkonflikt angesehen worden. Bei den Online-Abstimmungen für das Amendment wurde im Rahmen einer Sensitivitätsanalyse kontrolliert, ob sich durch die Berücksichtigung/Nichtberücksichtigung der Personen mit einem moderaten Interessenkonflikt die Abstimmungsergebnisse unterscheiden. Hierbei wurden Beziehungen zu den folgenden Firmen berücksichtigt: BMS, Merck/MSD, GSK, Novartis. Ausführliche Informationen und Angaben zum Interessenkonfliktmanagement können dem Leitlinienreport entnommen werden.

An dieser Stelle möchten wir allen Mitarbeitern für ihre ausschließlich ehrenamtliche Mitarbeit an dem Projekt danken.

C. Garbe, T. Eigentler, U. Leiter

Das maligne Melanom der Haut ist der Hauttumor mit der höchsten Metastasierungsrate und ist für mehr als 90% aller Sterbefälle an Hauttumoren verantwortlich. Deshalb ist seine frühe Erkennung und bestmögliche Behandlung wichtig.

Das maligne Melanom galt noch vor wenigen Jahrzehnten als ein seltener Tumor, im Jahr 2012 dagegen rangierte es sowohl bei Frauen als auch bei Männern auf Platz fünf der häufigsten soliden Tumorentitäten in Deutschland[3]. Die Umstellung der Freizeit- und Urlaubsgewohnheiten mit deutlich vermehrter UV-Exposition in den letzten 5–6 Dekaden ist der wichtigste Grund für die Zunahme dieser Tumorentität. Während für die Mortalität des Melanoms weitgehend exakte Zahlen zur Verfügung stehen, kann die Inzidenz des Melanoms in Deutschland nach wie vor nur unter Einbeziehung der Krebsregisterdaten aus den Bundesländern (noch unvollständig) geschätzt werden, da eine flächendeckende Krebsregistrierung in Deutschland noch nicht erreicht wurde[3].

Auf der Grundlage dieser Schätzungen berechnet das Robert Koch-Institut in Berlin Schätzwerte für rohe und altersstandardisierte Inzidenzraten des malignen Melanoms je 100.000 Einwohner und Jahr[3]. Für die Erfassung des Anstiegs der Inzidenz und Mortalität über die Zeit eignet sich am besten die Betrachtung der rohen Raten, die den tatsächlichen Anstieg auch mit zunehmender Lebenserwartung der Bevölkerung wiedergeben. Für Vergleiche der Inzidenz zwischen verschiedenen Bevölkerungen sind altersstandardisierte Daten (europäische Standardbevölkerung) vorzuziehen, die allerdings die Frequenz der höheren Altersjahrgänge unterschätzen (Stand 1960er-Jahre) und so zu niedrigeren Raten für Inzidenz und Mortalität führen.

Nach den neuesten Angaben des Robert Koch-Instituts lag im Jahr 2012 die Zahl der Todesfälle bei 2.875, die der neu aufgetretenen Melanome wird für das Jahr 2012 auf 20.820 geschätzt[3].

Für den Zeitraum von 1999–2012 findet sich ein Anstieg der rohen Erkrankungsraten von 13,7 Fällen auf 26,5 Fälle bei Männern pro 100.000 Einwohner und Jahr und von 16,5 Fällen auf 25,3 Fälle bei Frauen pro 100.000 Einwohner und Jahr, d.h. in der letzten Dekade wurde eine jährliche Steigerung der Inzidenz von 6,1% bei Männern und von 2,8% bei Frauen ermittelt. Kein anderer solider Tumor (außer epitheliale Hauttumoren) verzeichnet eine ähnlich hohe Steigerung der Inzidenzraten wie das maligne Melanom.

Eine längerfristige Krebsregistrierung wurde in den westlichen Bundesländern nur im Saarland durchgeführt, welches etwa 1 Mio. Einwohner umfasst. Hier entwickelten sich die altersstandardisierten Inzidenzraten im Zeitraum von 1970–2009 bei Männern von 3 Fällen auf 22 Fälle und bei Frauen von 3 Fällen auf 20 Fälle pro 100.000 Einwohner und Jahr; damit betrug der Anstieg über diese vier Dekaden bei Männern und Frauen jährlich ca. 17%[4].

Das Krebsregister der ehemaligen DDR umfasst für das maligne Melanom den Zeitraum von 1970–1989. In diesem Zeitraum war sowohl bei Männern als auch bei Frauen ein Anstieg der altersstandardisierten Inzidenzraten von 3 Fällen auf 7 Fälle pro 100.000 Einwohner und Jahr erkennbar und damit ein jährlicher Anstieg von 13%[5]. Damit ist ein ähnlicher Trend vorhanden wie im Krebsregister des Saarlandes.

Die verfügbaren Daten zur Inzidenz des malignen Melanoms in Deutschland lassen sich wie folgt zusammenfassen: Im Zeitraum von 1970–2012 ist in Deutschland ein Anstieg der altersstandardisierten Inzidenzraten des Melanoms von 3 Fällen auf 19 Fälle pro 100.000 Einwohner und Jahr erkennbar. Damit ist die Inzidenz des Melanoms über fast vier Dekaden um das Siebenfache (700%) gestiegen. Bisher ist nicht erkennbar, dass der Trend zu steigenden Inzidenzraten abflacht oder reversibel wird. Somit ist eine Verdopplung der Inzidenzraten bei Männern in den nächsten 20 Jahren und bei Frauen in den nächsten 30 Jahren zu erwarten. Bereits im ersten Jahr nach Einführung der Hautkrebsfrüherkennung als Leistung der gesetzlichen Krankenversicherung sind die Erkrankungsraten um 15–20% angestiegen[3].

In Europa wurden die höchsten Anstiege der Inzidenzraten in den skandinavischen Ländern beschrieben, aber auch in Mittel- und Südeuropa wurden erhebliche Anstiege der Inzidenz verzeichnet. Die höchsten Inzidenzraten in Europa finden sich in Schweden, Norwegen und Dänemark, die niedrigsten Inzidenzraten in den mediterranen Ländern. Dieser Nord-Süd-Gradient wird zum einen dadurch erklärt, dass die mediterranen Bevölkerungen einen stärker pigmentierten Hauttyp haben und daher weniger gefährdet durch Sonnenexposition sind, zum anderen dadurch, dass die mediterranen Bevölkerungen andere Freizeitgewohnheiten haben und sich weniger der Sonne exponieren.

Die höchsten Inzidenzraten weltweit wurden in Australien und Neuseeland beschrieben. Hier fanden sich Inzidenzraten von 50–60 Fälle/100.000 Einwohner und Jahr. Das maligne Melanom gehört in diesen Bevölkerungen zu den häufigsten Tumoren überhaupt. Dabei wurden die höchsten Inzidenzen in den äquatornahen, nördlichen Gebieten wie in Queensland/Australien beobachtet. Hier wurden Inzidenzen bis zu 60 Fälle/100.000 Einwohner und Jahr registriert. Diese Zahlen zeigen, bis zu welchen Größenordnungen die Inzidenz des malignen Melanoms in weißen Bevölkerungen ansteigen kann.

Auch für die Mortalitätsraten ist in den letzten vier Dekaden eine deutliche Steigerung erkennbar. Im Krebsregister des Saarlandes fand sich eine Steigerung der Mortalitätsraten im Zeitraum von 1970–2009 von ca. 1,5 auf 4,2 Fälle/100.000 Einwohner und Jahr bei Männern (Steigerung um 280%) und von ca. 1,5 auf 3,8 Fälle/100.000 Einwohner und Jahr bei Frauen (Steigerung um 250%). Für die Jahre von 1999 bis 2012 liegen Zahlen für Gesamtdeutschland vor. Hier fand eine Steigerung der rohen Sterberate von 2,6 auf 4,1 Fälle/100.000 Einwohner bei Männern und von 2,3 auf 3,0 Fälle/100.000 Einwohner bei Frauen statt[6].

Es ist wichtig zu sehen, dass der Anstieg der Mortalitätsraten deutlich geringer ausfällt als der der Inzidenzraten, insofern kann von einer relativen Stabilisierung der Mortalitätsraten ausgegangen werden. Der wichtigste Grund für die relative Stabilisierung der Mortalitätsraten bei nach wie vor stark steigenden Inzidenzraten dürfte in der verbesserten Frühdiagnose von prognostisch günstigeren Tumoren liegen. Ob das 2008 eingeführte gesetzliche Hautkrebs-Screening die Mortalitätsraten senken kann, werden zukünftige Auswertungen zeigen müssen[7][8].

Zur Ätiologie des Melanoms sei auf die S3-LeitliniePrävention von Hautkrebs[9] verwiesen.

Klassifikation

OL-Melanom-Empfehlung 4.1 (konsensbasiert, modifiziert 2018):
Die aktuelle AJCC-Klassifikation sollte der Standard für die histopathologische Befundung des malignen Melanoms sein.
EK, Konsensstärke: 100%

Klinische Diagnose

OL-Melanom-Statement 4.2 (konsensbasiert, geprüft 2018):
Die Inspektion des Patienten ohne Hilfsmittel ist geeignet, eine klinische Verdachtsdiagnose zu stellen.
EK, Konsensstärke: 100%

OL-Melanom-Empfehlung 4.3 (evidenzbasiert, modifiziert 2018):
Dermatologen sollen zur Diagnostik pigmentierter und nicht-pigmentierter Haut- und Nagelveränderungen die Dermatoskopie anbieten und in der Dermatoskopie ausgebildet sein.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 1b, Konsensstärke: 100%, Leitlinienadaptation: De-novo-Recherche für Nägel und Schleimhautläsionen: [10][11][12]

Sequenzielle digitale Dermatoskopie

OL-Melanom-Empfehlung 4.4 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Die sequenzielle digitale Dermatoskopie kann die Früherkennung von malignen Melanomen, die keine spezifischen dermatoskopischen Malignitätskriterien aufweisen, in der Verlaufskontrolle verbessern.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 2b, Konsensstärke: 100%, Leitlinienadaptation: [13]

OL-Melanom-Statement 4.5 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Die Ganzkörperphotographie stellt eine Möglichkeit zur Früherkennung von malignen Melanomen in Risikokollektiven dar.
Oxford Level of Evidence 3b, Konsensstärke: 100%, Leitlinienadaptation: [13]

Konfokale Laserscanningmikroskopie und andere Verfahren

OL-Melanom-Statement 4.6 (evidenzbasiert, neu 2018):
Die konfokale Lasermikroskopie kann die Unterscheidung zwischen malignen Melanomen, dysplastischen Nävi und anderen pigmentierten Läsionen verbessern und die Rate unnötiger Operationen reduzieren.
Oxford Level of Evidence 2A, Konsensstärke: 95%, De-novo-Recherche: [14][15][16]

Primärexzision

OL-Melanom-Empfehlung 4.7 (konsensbasiert, geprüft 2018):
Bei klinischem Verdacht auf ein malignes Melanom soll dieses primär mit kleinem Sicherheitsabstand komplett exzidiert werden.
EK, Konsensstärke: 100%

Sicherheitsabstand bei Primärexzision

OL-Melanom-Empfehlung 4.8 (evidenzbasierte, geprüft 2018):
Für das maligne Melanom soll unter kurativer Intention eine radikale Exzision mit den Sicherheitsabständen zum Tumorrand erfolgen, um lokale Rezidive des Tumors zu vermeiden.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 1a, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [17]

OL-Melanom-Empfehlung 4.9 (konsensbasiert, geprüft 2018):
Die endgültige Entscheidung für abweichende Sicherheitsabstände sollte der Operateur im Einverständnis mit dem informierten Patienten treffen, auch in Abhängigkeit der speziellen anatomischen Lokalisation des Tumors und unter Berücksichtigung der Ergebnisse der Ausbreitungsdiagnostik.
EK, Konsensstärke: 100%

OL-Melanom-Empfehlung 4.10 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Die Exzision bis ins subkutane Fettgewebe ist ausreichend, eine Resektion der Faszie bringt keine zusätzlichen Vorteile.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 2b, Konsensstärke: 96%, De-novo-Recherche: [18]

Sicherheitsabstand In-situ-Melanome

OL-Melanom-Empfehlung 4.11 (konsensbasiert, modifiziert 2018):
Für In-situ-Melanome soll eine komplette Exzision mit histopathologischer Kontrolle durchgeführt werden.
EK, Konsensstärke: 88%

Exzision mit 3-D-Histologie

OL-Melanom-Empfehlung 4.12 (konsensbasiert, geprüft 2018):
Bei malignen Melanomen (z.B. Lentigo-maligna-Melanom, akrale Melanome) an speziellen anatomischen Lokalisationen, wie Grenzflächen im Gesicht, Ohren, Finger und Zehen, können reduzierte Sicherheitsabstände verwendet werden. Retrospektive Arbeiten zeigten unter Einsatz der 3-D-Histologie (mikrographisch kontrollierte Chirurgie) nicht vermehrt Lokalrezidive oder ein geringeres Gesamtüberleben. Da die Datenlage für diese Situation limitiert ist, sollte der Operateur die Entscheidung mit dem informierten Patienten zusammen treffen.
EK, Konsensstärke: 88%

Vorgehen bei R1- oder R2-Resektion

OL-Melanom-Empfehlung 4.13 (konsensbasiert, geprüft 2018):
Bei R1- und R2-Situation (mikroskopisch bzw. makroskopisch nachgewiesener Residualtumor) der Primärtumorregion soll immer eine Nachresektion erfolgen, wenn hierdurch eine R0-Situation erreichbar ist. Wenn durch operatives Vorgehen keine R0-Resektion erreichbar ist, sollten andere Therapiemodalitäten zur Erreichung einer lokalen Tumorkontrolle (z.B. hypertherme Extremitätenperfusion, Strahlentherapie, Kryochirurgie) eingesetzt werden. Bei R1- und R2-Situation der lymphangischen Metastasierungswege sowie der Lymphknoten des lokoregionalen Lymphabflussgebietes ist eine Nachresektion anzustreben. Bei Inoperabilität sollten andere Therapiemaßnahmen erwogen werden. Bei R1- und R2-Resektion von Fernmetastasen (Stadium IV) ist ein individuelles Vorgehen durch eine interdisziplinäre Tumorkonferenz festzulegen.
EK, Konsensstärke: 88%

Radiotherapie des Primärtumors

OL-Melanom-Empfehlung 4.14 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Bei Lentigo-maligna-Melanomen, die aufgrund von Ausdehnung, Lage und/oder Alter des Patienten für eine operative Therapie nicht geeignet sind, sollte die primäre Radiotherapie eingesetzt werden. Hiermit lassen sich gute Tumorkontrollraten erzielen.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 4, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [19][20][21]

OL-Melanom-Empfehlung 4.15 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Bei inoperablen R1- oder R2-resezierten Primärtumoren kann eine Radiotherapie mit dem Ziel der lokalen Kontrolle eingesetzt werden.
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 4, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [22][23][24]

OL-Melanom-Empfehlung 4.16 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Bei desmoplastischen Melanomen, die nicht mit ausreichendem Sicherheitsabstand reseziert wurden (<1 cm bzw. R1/R2), sollte eine postoperative Radiotherapie durchgeführt werden, um die lokale Tumorkontrolle zu sichern.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 2b, Konsensstärke: 88%, De-novo-Recherche: [25][26][27][28]

Histopathologische Untersuchung des Primärtumors

OL-Melanom-Empfehlung 4.17 (konsensbasiert, modifiziert 2018):
Obligat ist das histologische Staging nach der gültigen TNM-Klassifikation (Tumordicke nach Breslow, Ulzeration,*). Die Bestimmung des Tumortyps nach der WHO-Klassifikation ist wünschenswert. Histopathologische Besonderheiten, wie mögliche Assoziation zu einem melanozytären Nävus, eine Regressionszone, morphologische Besonderheiten (z.B. desmoplastische Melanomanteile) und Gefäßeinbrüche sollen, soweit vorhanden, fakultativ miterfasst werden.
* Mitoserate bei Tumordicke <1 mm nach der AJCC-Klassifikation 2009
EK, Konsensstärke: 100%

Initiale Ausbreitungsdiagnostik bis Stadium IIB

Für die Empfehlungen 4.18 bis 4.25 siehe OL-Melanom-Tabelle 13.

Initiale Ausbreitungsdiagnostik – Ganzkörper-CT

OL-Melanom-Empfehlung 4.26 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Die Ganzkörper-CT soll bei asymptomatischen Patienten mit Primärdiagnose eines malignen Melanoms nicht als Standard durchgeführt werden.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 1a, Konsensstärke: 83%, De-novo-Recherche: [29][30][31]

Initiale Ausbreitungsdiagnostik – Schädel-MRT

OL-Melanom-Empfehlung 4.27 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Die MRT des Schädels soll bei asymptomatischen Patienten mit Primärdiagnose eines malignen Melanoms nicht als Standard durchgeführt werden.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 3b-, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [32][33]

Initiale Ausbreitungsdiagnostik – Röntgen-Thorax

OL-Melanom-Empfehlung 4.28 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Die Röntgen-Thorax-Untersuchung soll bei asymptomatischen Patienten mit Primärdiagnose eines malignen Melanoms nicht als Standard durchgeführt werden.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 2b, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [31][34][35][36][37][38]

Initiale Ausbreitungsdiagnostik – Lymphknoten-Sonographie

OL-Melanom-Empfehlung 4.29 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Die lokoregionale Lymphknoten-Sonographie soll bei Patienten mit Primärdiagnose eines malignen Melanoms ab Tumorstadium IB durchgeführt werden.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 1a, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [39]

Initiale Ausbreitungsdiagnostik – Abdomen-Sonographie

OL-Melanom-Empfehlung 4.30 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Die Abdomen-Sonographie sollte bei asymptomatischen Patienten mit Primärdiagnose eines malignen Melanoms nicht als Standard durchgeführt werden.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 2b, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [34][40][41][42]

Initiale Ausbreitungsdiagnostik – S100B, MIA, LDH

OL-Melanom-Empfehlung 4.31 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
S100B kann bei asymptomatischen Patienten bei der Primärdiagnose eines Melanoms bestimmt werden.
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 1a, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [43]

OL-Melanom-Statement 4.32 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Es kann aufgrund der unzureichenden Studienlage zurzeit keine Aussage dazu gemacht werden, ob MIA bei der Primärdiagnose eines Melanoms die gleiche prognostische Aussagekraft wie S100B hat.
Oxford Level of Evidence 2b-, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [44][45][46][47]

OL-Melanom-Empfehlung 4.33 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
LDH im Serum sollte bei asymptomatischen Patienten bei der Primärdiagnose eines Melanoms nicht bestimmt werden.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 2b, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [38]

Initiale Ausbreitungsdiagnostik – PET/CT

OL-Melanom-Empfehlung 4.34 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
PET und PET/CT sollen nicht routinemäßig als initiale Staginguntersuchungen bis Stadium IIA/IIB durchgeführt werden.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 1a, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [31][48][49]

Initiale Ausbreitungsdiagnostik – Skelettszintigraphie

OL-Melanom-Empfehlung 4.35 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Die Skelettszintigraphie soll beim Initialstaging bei Patienten bis Stadium IIA/IIB nicht als Standard durchgeführt werden.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 3b, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [35][40][50][51][52]

Wächterlymphknoten-Biopsie

Indikationen für eine Wächterlymphknoten-Biopsie

OL-Melanom-Empfehlung 4.36 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Zur Stadienzuordnung soll die Wächterlymphknoten-Biopsie ab einer Tumordicke von 1,0 mm und ohne Hinweis auf lokoregionale oder Fernmetastasierung durchgeführt werden.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 1a, Konsensstärke: 100 %, De-novo-Recherche: [53][54][55][56][57][58][59]

OL-Melanom-Empfehlung 4.37 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Bei zusätzlichen Risikofaktoren für einen positiven Wächterlymphknoten sollte die Wächterlymphknoten-Biopsie auch bei dünneren Primärtumoren (0,75–1 mm) durchgeführt werden, dazu gehören Ulzeration und/oder erhöhte Mitoserate und/oder ein jüngeres Lebensalter (<40 Jahre).
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 1a, Konsensstärke: 100 %, De-novo-Recherche: [53][54][55][56][57][58][59]

Verfahren zur Detektion des Wächterlymphknotens

OL-Melanom-Empfehlung 4.38 (konsensbasiert, geprüft 2018):
Lymphdrainagewege sollten durch präoperative Lymphszintigraphie
lokalisiert und Wächterlymphknoten mittels intraoperativ manuell gelenkter Gammasonde detektiert werden. Weitere Verfahren können ergänzend eingesetzt werden.
EK, Konsensstärke: 100%

Beurteilung und technische Aufarbeitung von Wächterlymphknoten

OL-Melanom-Empfehlung 4.39 (konsensbasiert, geprüft 2018):
Wächterlymphknoten sollen durch einen in der Beurteilung von Primärtumoren von Melanomen erfahrenen Histopathologen beurteilt werden. Die technische Aufarbeitung des Wächterlymphknotens soll nationalen oder internationalen Protokollen entsprechen.
EK, Konsensstärke: 100%

Histologischer Befundbericht des Wächterlymphknotens

OL-Melanom-Empfehlung 4.40 (konsensbasiert, geprüft 2018):
Es sollen folgende Informationen im histopathologischen Befund des Wächterlymphknotens enthalten sein:
1. Nachweis von Nävus- oder Melanomzellen
2. im Fall von Melanomzellen Angabe prognostisch wichtiger Parameter
3. größter Durchmesser der Mikrometastase
EK, Konsensstärke: 100%

Tumorlast in Wächterlymphknoten

OL-Melanom-Statement 4.41 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Der Nachweis von Mikrometastasen im Wächterlymphknoten ist mit einer signifikant schlechteren Prognose assoziiert. Die Prognose korreliert mit der Tumorlast und der Lage der Melanomzellen im Wächterlymphknoten. Derzeit bleibt offen, welche Parameter als Maß der Tumorlast und der Tumorzelllokalisation prognostisch am aussagekräftigsten sind.
Oxford Level of Evidence 2b, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [60][61][62][63]

OL-Melanom-Empfehlung 4.1 (konsensbasiert, modifiziert 2018):
Die aktuelle AJCC-Klassifikation sollte der Standard für die histopathologische Befundung des malignen Melanoms sein.
EK, Konsensstärke: 100%

Kommentar

C. A. Sander

Die AJCC-Klassifikation beschreibt das Ausmaß der anatomischen Ausbreitung des malignen Melanoms.

Eine Tumorklassifikation ist eine entscheidende Grundlage für die Einordnung von Tumoren. Die Leitlinien zur Behandlung beruhen auf der aktuellen TNM-Klassifikation. Zum Zeitpunkt der Konsultationskonferenz dieser Version der Leitlinie war dies die TNM-Klassifikation der AJCC aus dem Jahr 2009[60]. Hier wurden auf Basis einer multivariaten Analyse 30.946 Patienten mit malignem Melanom in den Stadien I, II, III und 7.972 Patienten im Stadium IV untersucht.

Die Tumordicke nach Breslow ist der wichtigste prognostische Faktor in den Primärstadien des Melanoms. Die Tumordickenklassen wurden mit der AJCC-Klassifikation von 2001 neu definiert (1,0 mm, 1,01–2,0 mm, 2,01–4,0 mm, >4 mm). Im Unterschied zu vorhergehenden Klassifikationen wird bei der Klassifikation von 2009 neben der Tumordicke und Ulzeration auch die Mitoserate bei Primärmelanomen von einer Tumordicke 1 mm einbezogen.

Aufgrund der derzeitigen Studiendaten kann eine generelle Empfehlung für die Messung der Mitoserate ausgesprochen werden. Als Basis dient vor allem auch die Publikation von Azzola et al. der Sydney Melanoma Unit. Es konnte gezeigt werden, dass die Mitoserate einen besonders starken prognostischen Aussagewert bei dünnen Melanomen bis zu 1 mm Tumordicke hat. Diese Ergebnisse wurden bei 3.600 Patienten zwischen 1960 und 2000 erzielt. In einer multivariaten Regressionsanalyse zeigte sich, dass die Mitoserate signifikant mit dem 10-Jahres-Überleben korreliert[64].

OL-Melanom-Tabelle 4: T-Klassifikation des Primärtumors beim malignen Melanom (AJCC 2009)

T-Klassifikation Tumordicke Weitere prognostische Parameter
Tis Melanoma In-situ, keine Tumorinvasion
Tx Keine Angabe Stadium nicht bestimmbar*
T1 1,0 mm a: ohne Ulzeration, Mitosen <1/mm2
b: mit Ulzeration oder Mitoserate/mm2 ≥1#
T2 1,01–2,0 mm a: ohne Ulzeration
b: mit Ulzeration
T3 2,01–4,0 mm a: ohne Ulzeration
b: mit Ulzeration
T4 >4,0 mm a: ohne Ulzeration
b: mit Ulzeration
* Fehlen einer Bestimmung der Tumordicke und/oder Ulzeration oder unbekannter Primärtumor; # Die Bestimmung der Mitoserate erfolgt am HE-Schnitt.

OL-Melanom-Tabelle 5: N-Klassifikation der regionären Lymphknoten beim malignen Melanom (AJCC 2009)

N Klassifikation Zahl metastatisch befallener Lymphknoten (LK) Ausmaß der Lymphknotenmetastasierung
N1 1 LK

a: nur mikroskopische Metastase(n) (klinisch okkult)+

b: nur makroskopische Metastase(n) (klinisch nachweisbar)

N2 2–3 LK

a: nur mikroskopisch nodale Metastase(n)+

b: nur makroskopische nodale Metastase(n)

c: Satellit(en) oder In-transit-Metastase(n) ohne regionäre Lymphknotenmetastasen

N3 ≥4 LK oder verbackene Lymphknoten oder Satelliten oder In-transit-Metastasen mit regionärer Lymphknotenbeteiligung
+ Der Nachweis einer Mikrometastasierung ist in der neuen AJCC-Klassifikation jetzt auch das Auffinden einer einzelnen Zelle, die immunhistochemisch positiv reagiert. Diese Fälle sollten extra gekennzeichnet werden.

OL-Melanom-Tabelle 6: M-Klassifikation der Fernmetastasen beim malignen Melanom (AJCC 2009)

M Klassifikation Art der Fernmetastasierung LDH
M1a Metastasen in Haut, Subkutis oder Lymphknoten jenseits der regionären Lymphknoten Normal
M1b Lungenmetastase(n) Normal
M1c

Fernmetastase(n) anderer Lokalisation

oder

Fernmetastase(n) jeder Lokalisation mit erhöhten Serumwerten der Laktatdehydrogenase (LDH)

Normal

Erhöht

OL-Melanom-Tabelle 7: Stadieneinteilung des malignen Melanoms (AJCC 2009)

Stadium Primärtumor (pT) Regionäre Lymphknotenmetastasen (N) Fernmetastasen (M)
0 In-situ-Tumoren Keine Keine
IA <1,0 mm, keine Ulzeration Keine Keine
IB <1,0 mm mit Ulzeration oder Mitoserate/mm2 ≥1 Keine Keine
1,01–2,0 mm, keine Ulzeration Keine Keine
IIA 1,01–2,0 mm mit Ulzeration Keine Keine
2,01–4,0 mm, keine Ulzeration Keine Keine
IIB 2,01–4,0 mm mit Ulzeration Keine Keine
>4,0 mm, keine Ulzeration Keine Keine
IIC >4,0 mm mit Ulzeration Keine Keine
IIIA Jede Tumordicke, keine Ulzeration Mikroskopische Metastasen (klinisch okkult) in bis zu 3 Lymphknoten Keine
IIIB Jede Tumordicke mit Ulzeration Mikroskopische Metastasen (klinisch okkult) in bis zu 3 Lymphknoten Keine
Jede Tumordicke, keine Ulzeration Bis zu drei makroskopische nodale Metastasen Keine
Jede Tumordicke, keine Ulzeration Keine, aber Satelliten- und/oder In-transit-Metastasen Keine
IIIC Jede Tumordicke mit Ulzeration Bis zu drei makroskopische nodale Metastasen oder Satellit(en) oder In-transit-Metastase(n) ohne regionäre Lymphknotenmetastasen Keine
Jede Tumordicke ± Ulzeration Vier oder mehr makroskopische nodale Metastasen oder verbackene Lymphknoten oder Satelliten und/oder In-transit-Metastasen mit regionären Lymphknotenmetastasen Keine
IV Fernmetastasen

Im Januar 2017 wurde die 8. Fassung der AJCC-Klassifikation publiziert[65]. Diese ist ab dem 01.01.2018 verbindlich umzusetzen.

OL-Melanom-Tabelle 8: T-Klassifikation des Primärtumors beim malignen Melanom (AJCC 2016/UICC 2016)

T-Klassifikation Tumordicke Ulzeration
Tx (primäre Tumordicke kann nicht bestimmt werden, z.B. bei kürretiertem Primärtumor) keine Angabe keine Angabe
T0 (kein Anhalt für einen Primärtumor, z.B. bei okkultem Melanom oder komplett regressivem Primärtumor) keine Angabe keine Angabe
Tis (Melanoma In-situ) keine Angabe keine Angabe
T1 1,0 mm unbekannt oder nicht spezifiziert
T1a <0,8 mm ohne Ulzeration
T1b <0,8 mm mit Ulzeration
0,8 mm–1,0 mm mit/ohne Ulzeration
T2 >1,0–2,0 mm unbekannt oder nicht spezifiziert
T2a >1,0–2,0 mm ohne Ulzeration
T2b >1,0–2,0 mm mit Ulzeration
T3 >2,0–4,0 mm unbekannt oder nicht spezifiziert
T3a >2,0–4,0 mm ohne Ulzeration
T3b >2,0–4,0 mm mit Ulzeration
T4 >4,0 mm unbekannt oder nicht spezifiziert
T4a >4,0 mm ohne Ulzeration
T4b >4,0 mm mit Ulzeration

OL-Melanom-Tabelle 9: N-Klassifikation des Primärtumors beim malignen Melanom (AJCC 2016/UICC 2016)

N-Klassifikation Anzahl der metastatisch befallenen Lymphknoten Vorhandensein von Intransit-, Satelliten- und/oder Mikrosatelliten-Metastasen
Nx

Regionale Lymphknoten wurden nicht beurteilt (z.B. keine Wächterlymphknotenbiopsie durchgeführt, regionale Lymphknoten bereits anderweitig entfernt).

Für T1-klassifizierte Melanome ist die pathologische Klassifizierung (pN) nicht obligat; es soll die klinische Klassifizierung (cN) angewandt werden

Nein
N0 Keine regionalen Lymphknotenmetastasen nachweisbar Nein
N1

Ein metastatisch befallener Lymphknoten
ODER
Intransit-, Satelliten- und/oder Mikrosatelliten-Metastasen OHNE einen metastatisch befallenen Lymphknoten

N1a Ein klinisch “okkulter”, metastatisch befallener Lymphknoten (z.B. diagnostiziert mittels Wächterlymphknotenbiopsie) Nein
N1b Ein klinisch metastatisch befallener Lymphknoten Nein
N1c Kein regionärer metastatisch befallener Lymphknoten Ja
N2 Zwei oder drei metastatisch befallene Lymphknoten
ODER
Intransit-, Satelliten- und/oder Mikrosatelliten-Metastasen mit einem metastatisch befallenen Lymphknoten
N2a Zwei oder drei klinisch “okkulte”, metastatisch befallene Lymphknoten (z.B. diagnostiziert mittels Wächterlymphknotenbiopsie) Nein
N2b Zwei oder drei metastatisch befallene Lymphknoten, bei denen mind. ein Lymphknoten klinisch diagnostiziert wurde Nein
N2c Ein metastatisch befallener Lymphknoten (“okkult“ oder klinisch diagnostiziert) Ja
N3 Vier oder mehr metastatisch befalle Lymphknoten
ODER
Intransit-, Satelliten- und/oder Mikrosatelliten-Metastasen mit zwei oder mehr metastatisch befallenen Lymphknoten
ODER
„verbackenes“ Lymphknotenkonglomerat OHNE Intransit-, Satelliten und/oder Mikrosatelliten-Metastasen
N3a Vier oder mehr klinisch “okkulte”, metastatisch befallene Lymphknoten (z.B. diagnostiziert mittels Wächterlymphknotenbiopsie) Nein
N3b Vier oder mehr metastatisch befallene Lymphknoten, bei denen mind. ein Lymphknoten klinisch diagnostiziert wurde Nein
N3c Zwei oder mehr “okkulte” oder klinisch metastatisch befallene Lymphknoten und/oder „verbackenes“ Lymphknotenkonglomerat Ja

OL-Melanom-Tabelle 10: M-Klassifikation des Primärtumors beim malignen Melanom (AJCC 2016/UICC 2016)

M-Klassifikation Anatomische Lokalisation LDH-Wert
M0 Kein Hinweis auf Fernmetastasen
M1 Vorhandensein von Fernmetastasen
M1a Fernmetastasen i.B. der Haut, Weichteile inkl. Muskel und/oder nicht-regionale Lymphknoten Nicht bestimmt oder nicht dokumentiert
M1a(0) normal
M1a(1) erhöht
M1b Fernmetastasen i.B. der Lunge; mit oder ohne Beteiligung der unter M1a codierten Lokalisationen Nicht bestimmt oder nicht dokumentiert
M1b(0) normal
M1b(1) erhöht
M1c Fernmetastasen i.B. anderer viszeraler Lokalisationen OHNE ZNS-Beteiligung; mit oder ohne Beteiligung der unter M1a oder M1b codierten Lokalisationen Nicht bestimmt oder nicht dokumentiert
M1c(0) normal
M1c(1) erhöht
M1d Fernmetastasen i.B. des ZNS; mit oder ohne Beteiligung der unter M1a, M1b oder M1c codierten Lokalisationen Nicht bestimmt oder nicht dokumentiert
M1d(0) normal
M1d(1) erhöht

OL-Melanom-Tabelle 11: Stadieneinteilung des malignen Melanoms - klinisch (AJCC 2016 / UICC 2016)

T-Klassifikation N-Klassifikation M-Klassifikation Stadium
Tis N0 M0 0
T1a N0 M0 IA
T1b N0 M0 IB
T2a N0 M0
T2b N0 M0 IIA
T3a N0 M0
T3b N0 M0 IIB
T4a N0 M0
T4b N0 M0 IIC
T0 N1b, N1c M0 IIIB
Jedes T, Tis ≥N1 M0 III
Jedes T Jedes N M1 IV

OL-Melanom-Tabelle 12: Stadieneinteilung des malignen Melanoms - pathologisch (AJCC 2016 / UICC 2016)

T-Klassifikation N-Klassifikation M-Klassifikation Stadium
Tis N0 M0 0
T1a N0 M0 IA
T1b N0 M0
T2a N0 M0 IB
T2b N0 M0 IIA
T3a N0 M0
T3b N0 M0 IIB
T4a N0 M0
T4b N0 M0 IIC
T0 N1b, N1c M0 IIIB
T0 N2b, N2c, N3b oder N3c M0 IIIC
T1a/b–T2a N1a oder N2a M0 IIIA
T1a/b–T2a N1b/c oder N2b M0 IIIB
T2b/T3a N1a–N2b M0
T1a–T3a N2c oder N3a/b/c M0 IIIC
T3b/T4a Jedes N ≥N1 M0
T4b N1a–N2c M0
T4b N3a/b/c M0 IIID
Jedes T, Tis Jedes N M1 IV

OL-Melanom-Statement 4.2 (konsensbasiert, geprüft 2018):
Die Inspektion des Patienten ohne Hilfsmittel ist geeignet, eine klinische Verdachtsdiagnose zu stellen.
EK, Konsensstärke: 100%

OL-Melanom-Empfehlung 4.3 (evidenzbasiert, modifiziert 2018):
Dermatologen sollen zur Diagnostik pigmentierter und nicht-pigmentierter Haut- und Nagelveränderungen die Dermatoskopie anbieten und in der Dermatoskopie ausgebildet sein.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 1b, Konsensstärke: 100 %, Leitlinienadaptation: De-novo-Recherche für Nägel und Schleimhautläsionen: [10][11][12]

Kommentar

A. Blum, M. Capellaro, C. Czeschik

Die Ganzkörperuntersuchung schließt die komplette Inspektion des Integuments einschließlich der angrenzenden und einsehbaren Schleimhäute sowie die Palpation der Lymphabstromgebiete und Lymphknotenstationen mit ein (siehe auch S3-Leitlinie „Früherkennung und Prävention von Hautkrebs“). Die klinische Untersuchung soll auch im Rahmen der Nachsorge in regelmäßigen Intervallen wiederholt werden, siehe hierzu OL-Melanom-Kapitel 8.4.

Die Dermatoskopie (Dermoskopie, Epilumineszenzmikroskopie) ist eine Technik zur vergrößernden Darstellung von Hautläsionen mithilfe einer Lupe. Zur Verringerung der Reflexion wird eine Flüssigkeit zwischen Linse und Haut aufgetragen oder polarisiertes Licht verwendet. Mithilfe dieser Technik können diagnostische Eigenschaften der Hautveränderungen visualisiert werden, die mit bloßem Auge nicht erkennbar sind[66][67][68][69].

In Metaanalysen von Studien aus unterschiedlichen klinischen und experimentellen Settings ist gezeigt worden, dass Dermatoskopie die diagnostische Genauigkeit bei der Erkennung von Melanomen erhöht[70][71].

In einer Metaanalyse von neun prospektiven, in klinischem Setting durchgeführten Studien wurde festgestellt, dass die diagnostische Genauigkeit, ausgedrückt als relative diagnostische Odds Ratio, der Dermatoskopie 15,6-mal [95% CI 2,9–83,7] höher als die der Inspektion mit bloßem Auge lag[72][73][74][75][76][77][78][79][80][81][82].

Die Studien unterlagen in unterschiedlichem Ausmaß einem Verification-Bias, da in der Regel nur in der Dermatoskopie auffällige Läsionen der Sicherung durch den Goldstandard, d.h. die histologische Untersuchung, unterzogen wurden. In diagnostischen Studien, die diesem Bias unterliegen, kann die Rate an falsch-negativen Befunden nicht erhoben werden.

Diese Metaanalyse beschränkte sich auf Studien, die beide Methoden innerhalb der Studie direkt verglichen. Die Sensitivität der Dermatoskopie war 18% [95% CI 9%–27%]; p=0,002 höher als die der reinen Inspektion. Eine Auswirkung der Dermatoskopie auf die Spezifität konnte nicht gezeigt werden[82]. Der Einsatz der Dermatoskopie durch unerfahrene bzw. nicht geschulte Untersucher führte jedoch nicht zu einer verbesserten diagnostischen Genauigkeit gegenüber der reinen klinischen Inspektion.

Eine Aussage über die Spezifität kann auch anhand der Exzisionsraten benigner Hautveränderungen getroffen werden, die in dieser Metaanalyse nicht untersucht wurden.

Zwei Studien deuten auf eine verringerte Exzisionsrate benigner Läsionen durch den Einsatz der Dermatoskopie (reduziertes Verhältnis benigner zu maligner exzidierter Läsionen; Reduktion der Anzahl an Patienten, die zur Biopsie überwiesen werden), und erbringen indirekt Beweise dafür, dass sich die Spezifität der Untersuchung pigmentierter Läsionen im Facharztbereich durch den Einsatz der Dermatoskopie erhöht[77][78].“

Über positive und negative prädiktive Werte wurde in den Metaanalysen keine Aussage getroffen.

Generell scheint der Einsatz der Dermatoskopie eher den negativen als den positiven prädiktiven Wert im Vergleich zur klinischen Inspektion zu verbessern[72][73].

„Bezüglich des Einsatzes der Dermatoskopie in der allgemeinmedizinischen Versorgung existieren weniger Studien. Alle drei Studien, die in diesem Bereich durchgeführt wurden (eine davon mit Allgemeinmedizinern und unerfahrenen Fachärzten bzw. Ärzten in Weiterbildung), zeigen konsistent eine verbesserte Sensitivität der Diagnose des Melanoms oder der Identifikation verdächtiger Läsionen, die eine Biopsie erfordern, durch die Dermatoskopie[72][83][84]. Es ist zu beachten, dass diese Studien sämtlich mit Klinikern durchgeführt wurden, die in der Dermatoskopie geschult waren (z.T. allerdings lediglich durch Seminare oder Literatur). [13]

Aus diesem Grund und auch in Übereinstimmung mit anderen Studien[85] ist ein formales Training in der Dermatoskopie notwendig, um eine Verbesserung der diagnostischen Genauigkeit zu erreichen.

Für die Dermatoskopie besteht der Empfehlungsgrad A bei einem Evidenzlevel von 1b. Jedoch ist der Einsatz der Dermatoskopie keine gewünschte Regelleistung der gesetzlichen Krankenversicherungen (GKV). Die Dermatoskopie war weder 2003/04 Bestandteil des ersten großen Hautkrebs-Screenings in Schleswig-Holstein noch bei den von 2008 bis 2013 durchgeführten zweijährlichen Hautkrebsuntersuchungen der gesetzlich versicherten deutschen Bevölkerung ab dem Alter von 35 Jahren[7].

Bei der Untersuchung nicht- bzw. gering pigmentierter Hautveränderungen sowie Veränderungen von Nägeln und der Mukosa, sofern dermatoskopisch zugänglich, zeigt der Einsatz der Dermatoskopie Vorteile in der Differenzierung von benignen zu malignen Tumoren[10][11][12][86][87].

Sequenzielle digitale Dermatoskopie

OL-Melanom-Empfehlung 4.4 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Die sequenzielle digitale Dermatoskopie kann die Früherkennung von malignen Melanomen, die keine spezifischen dermatoskopischen Malignitätskriterien aufweisen, in der Verlaufskontrolle verbessern.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 2b, Konsensstärke: 100%, Leitlinienadaptation: [13]

OL-Melanom-Statement 4.5 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Die Ganzkörperphotographie stellt eine Möglichkeit zur Früherkennung von malignen Melanomen in Risikokollektiven dar.
Oxford Level of Evidence 3b, Konsensstärke: 100%, Leitlinienadaptation: [13]

Kommentar

M. Kaatz, A. Blum

Die sequenzielle digitale Dermatoskopie (SDD) beruht auf dem Prinzip der Dermatoskopie, ermöglicht jedoch durch die Speicherung und digitale Analyse des Bildmaterials zusätzliche Aussagen zu den aufgenommenen pigmentierten Läsionen. Einerseits können damit kurzfristige Veränderungen bei auffälligen Läsionen (1–3 Monate) aufgedeckt werden, anderseits kann ein mittel- bis langfristiges Screening erfolgen. Gegenüber der alleinigen Dermatoskopie besteht der Vorteil, über den Verlauf auch Veränderungen zu detektieren, die keine typischen dermatoskopischen Malignitätskriterien aufweisen, jedoch eine morphologische oder farbliche Dynamik besitzen.

Zur sequenziellen digitalen Dermatoskopie wurden in der australischen Leitlinie vier Studien in unterschiedlichen klinischen Settings herangezogen.

Haenssle et al.[88][89] konnten eine Verbesserung in der Früherkennung von malignen Melanomen im Vergleich zur Routinedermatoskopie von 17% nachweisen bei einem Follow-up von im Mittel 32 Monaten. Die Rate der exzidierten Melanome lag unter allen Exzisaten bei 8,3%.

In einer Studie von Kittler et al.[90] erfolgte eine histopathologische Untersuchung von 499 pigmentierten Läsionen nach unterschiedlich langem Follow-up (1,5–4,5 Monate, 4,6–8,0 Monate und >8 Monate). Unter den Exzisaten wurden insgesamt 92 Melanome nachgewiesen. 61,8% respektive 45% bzw. 35,1% dieser Melanome wiesen mit zunehmender Dauer des Follow-ups jeweils keine typischen dermatoskopischen Merkmale für ein Melanom auf, hatten sich jedoch im Verlauf in der SDD verändert.

Der Zeitraum für die Verlaufsbeobachtung einer Läsion sollte nach den Ergebnissen dieser Studie 1,5–4,5 Monate bzw. zur Kontrolle 6–12 Monate betragen.

Auch in den Untersuchungen von Robinson[91] und Menzies[92] konnten durch die zusätzliche Anwendung der SDD frühinvasive Melanome nachgewiesen werden, die nach rein dermatoskopischen Kriterien unauffällig waren. Die Ratio zwischen exzidiertem Nävus und Melanom war dabei entscheidend von der Kriterienauswahl abhängig, insbesondere eine moderate Größenzunahme (<5%) war nur mit einem geringen Risiko eines Melanomnachweises verbunden.

In einer aktuellen Untersuchung von Menzies et al.[93] wurde die Wertigkeit von Dermatoskopie und SDD nach Schulung von 63 Allgemeinmedizinern in Australien und Neuseeland untersucht. Durch die Anwendung der Dermatoskopie allein wurde eine Reduktion der Exzisionsrate um 19,3%, bei zusätzlicher Anwendung der SDD um 70,6% erreicht (Einschluss von insgesamt 374 pigmentierten Läsionen). Allerdings bestand auch in dieser Studie ein Identifikationsbias, da nicht alle Läsionen histologisch untersucht wurden.

Ganzkörperphotographie

„Die Ganzkörperphotographie dient der frühzeitigen Erkennung von Melanomen bei Risikopatienten (zum Bsp. im Rahmen des FAMMM-Syndroms).“ [13]

In den meisten Untersuchungen zur Ganzkörperphotographie werden keine separaten Vergleiche zu anderen Untersuchungsmethoden (SDD) hergestellt. In den Studien von Tiersten[94], Wang[95], MacKie[96], Feit[97], Kelly[98] sind oft bei gleichzeitiger Durchführung, aber ohne separate Betrachtung einer Dermatoskopie und körperlichen Untersuchung, Vorteile bei der Früherkennung eines malignen Melanoms mit einer verringerten Biopsierate nachgewiesen worden.

Durch Goodson et al.[99] wird ein Vergleich zu einem historischen Vergleichskollektiv hergestellt. Dabei wird für die Ganzkörperphotographie eine Verringerung der Resektionsrate und eine Verbesserung der Ratio malignes Melanom zu Nävus nachgewiesen.

Konfokale Laserscanningmikroskopie und andere Verfahren

OL-Melanom-Statement 4.6 (evidenzbasiert, neu 2018):
Die konfokale Lasermikroskopie kann die Unterscheidung zwischen malignen Melanomen, dysplastischen Nävi und anderen pigmentierten Läsionen verbessern und die Rate unnötiger Operationen reduzieren.
Oxford Level of Evidence 2A, Konsensstärke: 95%, De-novo-Recherche: [14][15][16]

Kommentar

M. Kaatz, A. Blum

Die konfokale Laserscanningmikroskopie (CLSM) ist ein lichtmikroskopisches Verfahren, das im Unterschied zu einer konventionellen Lichtquelle einen Laserstrahl zur punktweisen Abrasterung von Objekten nutzt. Die Bildgebung des Laserscanmikroskops beruht auf der Reflektanz, die sich aus der Reflexion und Streuung von Licht in den untersuchten Gewebsabschnitten zusammensetzt. Das Verfahren ermöglicht eine Beurteilung der Epidermis und der oberen Dermis bis in eine Tiefe von ca. 250 μm mit einer lateralen Auflösung von 1–2 μm und einer axialen Auflösung von 3–5 μm.

Auf dieser Basis erfolgte in drei Metaanalysen eine Auswertung der bisher zur Verfügung stehenden Daten.

In einer Metaanalyse von Stevenson wurde der Fokus ausschließlich auf die Identifizierung von Melanomen aus klinisch unklaren Läsionen gelegt[14]. Es wurden insgesamt fünf histologisch kontrollierte Studien, in denen 909 Läsionen untersucht werden konnten, einbezogen und ausgewertet. Per Läsion wurde eine Sensitivität von 93% [95% CI 89–96] und eine Spezifität von 76% [95% CI 68–83] bestimmt. Die Rate der histologisch nachgewiesenen Melanome lag in den Untersuchungen zwischen 29 und 37%.

In einer weiteren Metaanalyse von Rahman wurden insgesamt 8 Studien einbezogen, darunter auch Studien, die neben melanozytären Läsionen zusätzlich Basalzellkarzinome und Plattenepithelkarzinome beurteilt haben[15]. Innerhalb der Metaanalyse ergab sich eine gepoolte Sensitivität von 91,4% [95% (CI), 87–95] und eine Spezifität von 79,9% [95% CI 76–83] bezüglich der Diagnose Melanom.

In einer aktuellen Metaanalyse wurde die CLSM auf ihre Wertigkeit in der Beurteilung maligner Hauttumoren ausgewertet[16]. In dieser Arbeit wurden insgesamt 21 Studien identifiziert. In acht der Studien wurden ausschließlich Melanome untersucht. Dabei konnte eine Gesamtzahl von 1.400 Läsionen ausgewertet werden. Die Sensitivität lag in diesen Untersuchungen bei 92,7% [95% CI 90–95] und die Spezifität bei 78,3% [95%CI 76–81]. In acht weiteren Studien mit insgesamt 1.825 Läsionen wurden neben Melanomen auch Basalzellkarzinome und Plattenepithelkarzinome untersucht. Hier lag die Sensitivität bei 94,5% und die Spezifität bei 85,4%. Die Studien unterschieden sich sowohl von der Anzahl der teilnehmenden Zentren (monozentrisch, multizentrisch) als auch der Anzahl (1–5) und der Expertise der Untersucher. Gleichzeitig sind sowohl retrospektive als auch prospektive Untersuchungen einbezogen wurden.

Die Studien unterlagen in unterschiedlichem Maße einem Verification-Bias, das heißt, es wurden nicht alle Läsionen einer histologischen Untersuchung unterzogen bzw. die CLSM mit der Dermatoskopie verglichen. In einigen Studien wurden auch überlappende Patientenkollektive untersucht. Mit dem QUADAS-2-Test konnte jedoch insgesamt eine hohe Studienqualität für den Bereich Melanom festgestellt werden. Die Sensitivität (91,4–94,5%) und Spezifität (76,0–85,4%) lag in allen Metaanalysen auf einem ähnlichen Niveau.

Gleichzeitig konnte in einer Studie von Farnetani (2015) nachgewiesen werden, dass die Untersuchungsergebnisse auch durch eine größere Gruppe von Untersuchern reproduzierbar sind. 8 Untersucher haben 100 Läsionen (MM, melanozytäre Nävi und andere pigmentierte Läsionen sowie Basalzellkarzinome) mit CLSM untersucht. Dabei wurde eine Sensitivität von 88,9% und eine Spezifität von 79,3% erreicht.

In einer Studie von Alarcon wurde untersucht, ob sich mit der CLSM die Number needed to treat (NNT: Zahl der notwendigen Behandlungen) bei Melanomverdacht reduzieren lässt[100]. In die Studie wurden 343 Patienten, die mindestens eine suspekte Läsion aufwiesen, einbezogen und in drei Gruppen untersucht (Dermatoskopie allein, CLSM und Dermatoskopie, CLSM allein). Zwischen den Gruppen ergaben sich statistisch signifikante Unterschiede mit einer Senkung der NNT von 3,73 auf 1,12. Insbesondere die deutlich höhere Spezifität sprach für eine Hinzunahme der CLSM zur Dermatoskopie, um die Rate unnötiger Exzisionen zu reduzieren.

In einer weiteren Studie von Pellacani konnte bei der Untersuchung an 1.005 Patienten ebenfalls eine deutliche Reduktion der für die Diagnosestellung eines Melanoms notwendigen Exzisionen nachgewiesen werden (6,8 vs. 14,6), die in einer weiteren Untersuchung der gleichen Arbeitsgruppe auch zu einer relevanten Kostenreduktion durch die Vermeidung von Resektionen benigner Läsionen führen würde[101][102].

In zahlreichen weiteren Untersuchungen konnte eine hohe Sensitivität und Spezifität sowohl bei sehr dünnen als auch nodulären Läsionen nachgewiesen werden, ebenso gelang eine gute Differenzierung zu pigmentierten Basalzellkarzinomen, anderen Pigmentläsionen und Naevus Spitz. Für die CLSM besteht deshalb eine ausreichende Datenbasis, um eine evidenzbasierte Empfehlung zu erstellen.

Elektrische Impedanzspektroskopie

Das System basiert auf der Messung der elektrischen Impedanz, die mit einer kurzen Messung im Bereich der Läsionen bestimmt wird. Bisher liegt zu dieser Technik eine internationale multizentrische Studie vor, an der 22 Kliniken teilgenommen haben[103]. Insgesamt 2.416 Läsionen bei 1.943 Patienten wurden ausgewertet. Unter diesen Läsionen wurden 265 Melanome diagnostiziert (112 in situ, 153 invasiv). Die Methode hatte eine Sensitivität von 96,6% (256 von 265 Melanomen) und eine Spezifität von 34,4%.

Multiphotonenlasertomographie

Die Multiphotonenlasertomographie (MPT) ist eine nicht-invasive Untersuchungstechnik, mit der sowohl zelluläre als auch extrazelluläre Strukturen mit subzellulärer Auflösung beurteilt werden können. Die MPT beruht auf der Anregung biogener Fluorophore durch zwei oder mehr langwellige Photonen geringer Energie und der Induktion von second harmonic generation (SHG). Es wird eine Auflösung von bis unter einem Mikrometer erreicht.

Zur MPT liegt gegenwärtig eine prospektive Studie vor, in der 83 melanozytäre Läsionen untersucht wurden. Die Untersuchung erfolgte sowohl in vivo als auch ex vivo, wobei nicht alle Läsionen parallel untersucht wurden. Dabei wurde durch vier unabhängige Untersucher im verblindeten Setting eine Sensitivität zwischen 71 und 95 % erreicht bei einer Spezifität zwischen 69 und 97%.

In einer Studie von Seidenari wurde neben der Multiphonenlasertomographie auch eine FLIM-Messung („fluorescence lifetime imaging“) angewendet[104]. Nach einer Trainingsphase wurden insgesamt 125 Läsionen untersucht. Dabei sind eine Sensitivität von 100% und eine Spezifität von 98% bzgl. der Diagnose Melanom (n=25) erreicht worden.

In einer Untersuchung von Balu wurde zudem an einer kleinen Anzahl (n=15) melanozytärer Läsionen mit und ohne Dysplasien sowie Melanomen ein 9-Punkte-Score entwickelt, der ein hohes Diskriminationspotential aufwies[105].

Multispektralanalyse

Zur multispektralen digitalen Dermatoskopie liegen mehrere Studien vor. In einer Studie von Elbaum wurden insgesamt 63 Melanome und 183 Naevi untersucht[106]. Die Diagnose wurde von zwei Dermatopathologen validiert. In dieser Studie konnte je nach Auswertemodus eine Sensitivität zwischen 95–100% und eine Spezifität zwischen 68 und 84% festgestellt werden. In einer weiteren prospektiven Studie an drei Kliniken und vier Praxen wurden insgesamt 1.383 Patienten mit 1.831 Läsionen untersucht[107]. Darunter konnten 127 Melanome identifiziert werden. Die Sensitivität in dieser Studie betrug 98,4% (125/127 Melanomen), die Spezifität lag bei 9,9%. In einer Studie von Hauschild wurden durch eine Gruppe erfahrener Dermatologen 130 Einzelläsionen bewertet[108]. Dabei war die Sensitivität durch Multispektralanalyse höher als durch alleinige Auswertung klinischer und dermatoskopischer Bilder durch die Experten. Die Spezifität war auch in dieser Studie gering.

Optische Kohärenztomographie

Die Grundlage der optischen Kohärenztomographie (OCT) bildet die Weißlichtinterferometrie. Dabei wird die Laufzeit eines Signals innerhalb der Gewebeprobe mit einem Referenzsignal bekannter optischer Weglänge verglichen. Das Untersuchungsverfahren ermöglicht eine Eindringtiefe bis zu einem Millimeter und eine Auflösung von 15 μm.

Zur OCT liegen mehrere Untersuchungen zur Beurteilung melanozytärer Läsionen vor, in denen potentielle Differenzierungskriterien beschrieben werden. In einer multizentrischen prospektiven Studie von Gambichler an einem HD-OCT-System wurden insgesamt 93 Läsionen (davon 27 Melanome) untersucht[109]. Dabei wurde eine Sensitivität von 74,1% [95% CI 54–89] und eine Spezifität von 92,4% [95% CI 83–98] erreicht.

Raman-Spektroskopie

Bei der Raman-Spektroskopie wird die inelastische Streuung von Licht an Molekülen und Festkörpern untersucht. In einer Studie von Lim et al. wurden mehrere spektrale Untersuchungsmethoden, unter anderem auch die Ramanspektroskopie, eingesetzt[110]. Dabei wurde an einer kleinen Patientengruppe (12 Melanome, 17 benigne Pigmentläsionen) eine 100%ige Sensitivität und Spezifität erreicht. Signifikante Unterschiede zwischen Nävi (n=41) und Melanomen (n=15) wiesen auch Philipsen et al. nach, ohne jedoch eine Spezifität und Sensitivität für das Verfahren anzugeben[111].

Für die weiteren Untersuchungstechniken sind die vorliegenden Daten bisher nicht ausreichend, eine evidenzbasierte Empfehlung zu erstellen. Einige der Verfahren müssen aber aufgrund ihrer hohen Sensitivität und/oder Spezifität weiterhin beobachtet und auf ihre Überlegenheit zu den bisher in der Routine eingesetzten und evaluierten Verfahren geprüft werden.

OL-Melanom-Empfehlung 4.7 (konsensbasiert, geprüft 2018):
Bei klinischem Verdacht auf ein malignes Melanom soll dieses primär mit kleinem Sicherheitsabstand komplett exzidiert werden.
EK, Konsensstärke: 100%

Kommentar

C. Rose

Voraussetzung zur abschließenden histologischen Diagnosesicherung eines malignen Melanoms ist die Beurteilung des Gesamttumors, sodass eine komplette Exzision notwendig ist. Wichtige histologische Kriterien sind hierbei die Beurteilung der Symmetrie des Tumors und die Beurteilung der jeweils lateralen Begrenzung[112]. Bei der Exzision wird ein lateraler Sicherheitsabstand von ungefähr 2 mm empfohlen, zur Tiefe sollte bis ins Fettgewebe exzidiert werden. Ein größerer Sicherheitsabstand zerstört Lymphabflusswege und behindert eine eventuelle Auffindung eines Wächterlymphknotens in der weiteren Diagnostik[113].

Eine Flachexzision wird bei Verdacht auf ein malignes Melanom nicht empfohlen. Bei einer solchen wird der Tumor oft nicht sicher im Gesunden entfernt, sodass sich nicht alle lateralen Schnittränder und die Tumorbasis histologisch beurteilen lassen.

In besonderen Situationen, insbesondere bei großen, flächigen Tumoren im Gesicht oder in akraler Haut, an denen eine primäre diagnostische Exzision schwierig ist, kann auch eine Probebiopsie bzw. Teilexzision durchgeführt werden. Mehrere Untersuchungen konnten zeigen, dass sich durch dieses Vorgehen keine Verschlechterung der Prognose für die Patienten ergibt[114][115][116].

Bei einer Probeentnahme kann eine Stanzbiopsie, eine Flachbiopsie oder eine spindelförmige Exzision durchgeführt werden. Die verschiedenen Biopsietechniken besitzen jeweils Vor- und Nachteile. Eine Flachbiopsie ist i.d.R. breiter und erlaubt eine bessere Beurteilung des epithelialen Anteils. Eine Stanzbiopsie stellt i.d.R. tiefere Anteile des Koriums dar[113][115][117].

Besondere Bedeutung kommt bei einer Probebiopsie der Kommunikation zwischen Klinikern und Histopathologen zu. Um Fehldiagnosen und eine Verzögerung der Diagnose zu vermeiden, muss dem Histopathologen mitgeteilt werden, dass eine Probebiopsie aus einem größeren Tumor vorliegt, wobei die Entnahmestelle aus der Läsion exakt anzugeben ist (z.B. Randbereich, knotige Anteile, Regressionszone). Die Mitübersendung eines klinischen Bildes kann hilfreich sein[115].

Bei klinisch sehr sicherer Diagnose eines malignen Melanoms kann primär eine Versorgung mit definitivem Sicherheitsabstand und ggf. weiteren notwendigen chirurgischen Therapien erfolgen.

Sicherheitsabstand bei Primärexzision

OL-Melanom-Empfehlung 4.8 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Für das maligne Melanom soll unter kurativer Intention eine radikale Exzision mit den Sicherheitsabständen zum Tumorrand erfolgen, um lokale Rezidive des Tumors zu vermeiden.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 1a, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [17]

Tabelle zu Empfehlung 4.8
Stadium Tumordicke nach Breslow Sicherheitsabstand
pT1, pT2 1–2 mm 1 cm
pT3, pT4 2,01–>4,0 mm 2 cm
Konsensstärke: 100%

OL-Melanom-Empfehlung 4.9 (konsensbasiert, geprüft 2018):
Die endgültige Entscheidung für abweichende Sicherheitsabstände sollte der Operateur im Einverständnis mit dem informierten Patienten treffen, auch in Abhängigkeit der speziellen anatomischen Lokalisation des Tumors und unter Berücksichtigung der Ergebnisse der Ausbreitungsdiagnostik.
EK, Konsensstärke: 100%

OL-Melanom-Empfehlung 4.10 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Die Exzision bis ins subkutane Fettgewebe ist ausreichend, eine Resektion der Faszie bringt keine zusätzlichen Vorteile.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 2b, Konsensstärke: 96%, De-novo-Recherche: [18]

Kommentar

E. Dippel, D. Dill

Die chirurgische Exzision ist die einzige kurative Behandlung des Melanoms. Unter der Vorstellung, dass in Abhängigkeit von der Tumordicke Mikrometastasen oder Tumorzellverbände die Prognose beeinflussen, sollte die Exzision so durchgeführt werden, dass der Primärtumor vollständig entfernt wird. Die operative Entfernung der Faszie hat keinen Einfluss auf die Rezidivrate oder das Überleben[118]. Die Exzision sollte dabei zur Tiefe bis zur Faszie durchgeführt werden. In besonderen Lokalisationen wie dem Gesicht oder dem Halsbereich, die keine kontinuierliche Muskelfaszienstruktur zeigen, oder bei Adipositas, ist der vertikale Sicherheitsabstand den anatomischen Gegebenheiten anzupassen. Die Ausmessung und Einzeichnung des Resektionsrandes (klinisch) erfolgt durch den Operateur und ist anzugeben.

Die Sicherheitsabstände in Abhängigkeit zur Tumordicke nach Breslow wurden in 5 randomisierten Studien an 3.296 Patienten untersucht und systematisch bewertet. Dabei zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen kleinen (1–2 cm) und weiten (3–5 cm) Sicherheitsabständen zum Gesamtüberleben, jedoch eine Tendenz in Richtung Verringerung der Mortalität bei weiten Sicherheitsabständen (Daten vereinbar mit einer 15%igen Verringerung der Mortalität bei weitem vs. 5% bei geringem Sicherheitsabstand[17]). Eine im Jahre 2015 publizierte Meta-Analyse und Wahrscheinlichkeitsevaluierung von 4.233 Patienten verglich Sicherheitsabstände von 1 oder 2 cm mit weiten Sicherheitsabständen von 3–5 cm. Dabei zeigte die Gruppe der geringen Sicherheitsabstände (1–2 cm) ein vermindertes Melanom-spezifisches Überleben[119].

Die Frage, welche Sicherheitsabstände optimal sind, konnte nicht durch derzeit vorliegende randomisierte Studien beantwortet werden. Nach der vorliegenden Evidenz kann davon ausgegangen werden, dass der seitliche Sicherheitsabstand keinen entscheidenden Einfluss auf das Auftreten von Fernmetastasen und damit auf die Gesamtüberlebensrate hat. Allerdings nimmt nach der Studie von Veronesi et al.[120] mit zunehmender Tumordicke und geringerem lateralem Sicherheitsabstand das Risiko für das Auftreten von lokoregionalen Rezidiven zu. Bei Melanomen bis zu 1 mm Tumordicke nach Breslow ist nach den vorliegenden Studiendaten ein Sicherheitsabstand von 1 cm ausreichend. Bei einer Tumordicke von 1–2 mm kommen nur 4 der 5 randomisierten Studien als Datengrundlage in Betracht. Eine direkte Vergleichbarkeit der Studien ist nicht gegeben, sodass Sicherheitsabstände von 1–2 cm empfohlen werden. Bei Melanomen über 2 mm Tumordicke zeigten Sicherheitsabstände von 1 cm vs. 3 cm bzw. 2 cm vs. 4 cm keine signifikanten Unterschiede bezüglich des Gesamtüberlebens, aber ein Abstand von 1 cm verfehlte nur knapp eine signifikante Reduktion des melanomspezifischen Überlebens. Weite Abstände über 2 cm konnten keinen statistischen signifikanten Vorteil im Gesamtüberleben zeigen. Eine Studie, die 2 cm vs. 3 cm Sicherheitsabstand untersucht, liegt nicht vor. Die Daten zur Exzision von Melanomen mit einer Tumordicke >4 mm sind limitiert. Ein Sicherheitsabstand von >3 cm ist nicht vorteilhaft. Die Metaanalyse und Wahrscheinlichkeitsevaluation von Wheatley et al., 2015[119] der bisher durchgeführten kontrollierten randomisierten Studien zur Exzision von malignen Melanomen kommt zu dem Schluss, dass für geringe Sicherheitsabstände (1–2 cm) keine Evidenz besteht, dass diese das Metastasenrisiko optimal reduzieren und dass zum jetzigen Zeitpunkt noch keine definitive Aussage zu optimalen Sicherheitsabständen getroffen werden kann.

Sicherheitsabstand In-situ-Melanome

OL-Melanom-Empfehlung 4.11 (konsensbasiert, modifiziert 2018):
Für In-situ-Melanome soll eine komplette Exzision mit histopathologischer Kontrolle durchgeführt werden.
EK, Konsensstärke: 88%

Kommentar

E. Dippel, D. Dill

Bei klinischem Verdacht oder der histologischen Diagnose eines In-situ-Melanoms oder einer Lentigo maligna soll eine komplette Exzision erfolgen, um ein fortschreitendes Wachstum und damit den Übergang in ein invasives malignes Melanom zu verhindern. Randomisierte kontrollierte Studien zum adäquaten Sicherheitsabstand liegen dazu derzeit nicht vor. Joyce et al.[121] untersuchten retrospektiv 410 Patienten mit Melanoma in situ und postulierten, dass bei der Technik der sog. weiten Exzision der histologische Sicherheitsabstand größer 3 mm sein sollte. Bei einem Sicherheitsabstand von unter 3 mm kam es in 3,8% zu einem Rezidiv, bei über 3 mm nur zu 0,5%. Kunishige et al.[122] zeigten in einer prospektiven Patientenserie mit Melanoma in situ (1.072 Patienten), dass die Wahrscheinlichkeit einer Tumorfreiheit nach mikroskopisch kontrollierter Exzision mit einem seitlichen Abstand von 9 gegenüber 6 mm höher war. Allerdings besteht die methodische Problematik, dass die histologisch bestimmte, subklinische Ausbreitung auf ein mögliches klinisches Risiko (Rezidiv, Persistenz) übertragen wurde. Außerdem bezogen sich die Daten vor allem auf In-situ-Melanome im Gesicht und histologische Subtypen wurden nicht differenziert.

Bei einer vergleichsweise geringen Rezidivrate auch bei niedrigeren Sicherheitsabständen von unter 5% müssen allgemeine Empfehlungen zu radikalen chirurgischen Maßnahmen bei In-situ-Melanomen kritisch hinterfragt werden. Nach aktueller Datenlage muss für alle Lokalisationen die histologisch komplette Exzision gefordert werden. Für das Gesicht und andere Problemlokalisationen stellt die mikroskopisch kontrollierte Chirurgie (ohne zusätzlichen Sicherheitsabstand) ein vertretbares Vorgehen dar[123][124][125]. Allerdings kann bei klinisch schwer abgrenzbaren Tumoren oder diskontinuierlichem Wachstum auch ein Sicherheitsabstand von 5–10 mm vertretbar sein. Bei In-situ-Melanomen an anderen Lokalisationen hat sich historisch ein Sicherheitsabstand von 5 mm etabliert.

Aufgrund fehlender vergleichender Studien zu Sicherheitsabständen kommt der Nachsorge mit klinischen Kontrollen durch visuelle Inspektion und konsekutiver Reexzision bei Rezidivverdacht eine besondere Wertigkeit zu.

Exzision mit 3-D-Histologie

OL-Melanom-Empfehlung 4.12 (konsensbasiert, geprüft 2018):
Bei malignen Melanomen (z.B. Lentigo-maligna-Melanom, akrale Melanome) an speziellen anatomischen Lokalisationen, wie Grenzflächen im Gesicht, Ohren, Finger und Zehen, können reduzierte Sicherheitsabstände verwendet werden. Retrospektive Arbeiten zeigten unter Einsatz der 3-D-Histologie (mikrographisch kontrollierte Chirurgie) nicht vermehrt Lokalrezidive oder ein geringeres Gesamtüberleben. Da die Datenlage für diese Situation limitiert ist, sollte der Operateur die Entscheidung mit dem informierten Patienten zusammentreffen.
EK, Konsensstärke: 88%

Kommentar

M. Möhrle

In retrospektiven Arbeiten zu Melanomen des Gesichts, der Nase, der Ohren, zu akral lokalisierten Melanomen, zu Lentigo-maligna-Melanomen und zu akrolentiginösen Melanomen waren reduzierte Sicherheitsabstände unter Einsatz der 3-D-Histologie im Vergleich zu den „konventionellen“ Sicherheitsabständen nicht mit vermehrten Lokalrezidiven oder einem geringeren Gesamtüberleben assoziiert.

Die Entfernung von subungualen Melanomen mit 3-D-Histologie und tumorfreien Schnitträndern unter Einschluss der Nagelmatrix kann als weitere Strategie angesehen werden, Amputationen zu verhindern, ohne die Prognose zu beeinträchtigen. Amputationen bei subungualen Melanomen sollten fortgeschrittenen Verläufen mit Knochen- oder Gelenkbefall vorbehalten bleiben[126][127][128][129].

Vorgehen bei R1- oder R2-Resektion

OL-Melanom-Empfehlung 4.13 (konsensbasiert, geprüft 2018):
Bei R1- und R2-Situation (mikroskopisch bzw. makroskopisch nachgewiesener Residualtumor) der Primärtumorregion soll immer eine Nachresektion erfolgen, wenn hierdurch eine R0-Situation erreichbar ist. Wenn durch operatives Vorgehen keine R0-Resektion erreichbar ist, sollten andere Therapiemodalitäten zur Erreichung einer lokalen Tumorkontrolle (z.B. hypertherme Extremitätenperfusion, Strahlentherapie, Kryochirurgie) eingesetzt werden. Bei R1- und R2-Situation der lymphangischen Metastasierungswege sowie der Lymphknoten des lokoregionalen Lymphabflussgebietes ist eine Nachresektion anzustreben. Bei Inoperabilität sollten andere Therapiemaßnahmen erwogen werden. Bei R1- und R2-Resektion von Fernmetastasen (Stadium IV) ist ein individuelles Vorgehen durch eine interdisziplinäre Tumorkonferenz festzulegen.
EK, Konsensstärke: 88%

Kommentar

D. Dill

Bei einem kurativen Behandlungsansatz soll eine R0-Resektion angestrebt werden.

Das Vorhandensein von Resttumor (Residualtumor) nach (chirurgischer) Therapie wird mit der R-Klassifikation im Bezug auf den Primärtumor und seine lokoregionale Ausbreitung definiert: R1 – mikroskopischer Residualtumor; R2 – makroskopischer Residualtumor. Aufgrund der prognostischen Bedeutung wird sie auch für Fernmetastasen nach chirurgischer oder Kombinationstherapie angewendet. Diese Klassifikation wird nicht in gleicher Weise für Lymphknotendissektionen angewendet.

Primärtumorregion

R1- und R2-Residualtumoren umfassen das lokal persistierende Melanom durch unvollständige Exzision bzw. das Lokalrezidiv durch Satelliten- und/oder tumornahe In-transit-Metastasen. Bei fehlendem Hinweis auf weitere Metastasen ist die chirurgische Resektion Therapie der Wahl.

Dabei sind die Sicherheitsabstände der Nachresektion abhängig von der Tumordicke des Primärtumors. Bei unklarer Tumorausdehnung (Lentigo maligna, Lentigo-maligna-Melanom, Lokalrezidive) sind Mapping-Biopsien zur Festlegung der Resektionsgrenzen hilfreich[130].

Wenn das operative Vorgehen die Morbidität zu stark erhöht, kann im Einzelfall von den oben genannten Empfehlungen abgewichen werden. Eine mikrographische Schnittrandkontrolle sollte in dieser Situation durchgeführt werden[127][131][132][133].

Lokoregionales Lymphabflussgebiet

Lymphogene Metastasierung korreliert mit einer Verschlechterung der Prognose. Therapieziel ist die lokale Tumorfreiheit. Zu unterscheiden sind hier Metastasierungswege des Lymphabstromgebietes (Satellitenmetastasen, In-transit-Metastasen, subkutane Metastasen) und Lymphknotenmetastasen bei bestehender Metastasierung auf dem Boden einer Lymphgefäßinvasion. Einzelne kutane bzw. subkutane Metastasen sollten vollständig chirurgisch (im gesunden Gewebe) reseziert werden, wenn dadurch Tumorfreiheit erlangt werden kann[134]. Dies betrifft sowohl die R1- als auch die R2-Situation. Ist das wiederholte Auftreten von Metastasen nicht mehr chirurgisch kontrollierbar, sollten weitere Therapien in Betracht gezogen werden. Hier kommen verschiedene Verfahren zur Anwendung: Strahlentherapie, hypertherme Extremitätenperfusion, Kryochirurgie, Elektrochemotherapie oder topische Medikamente etc. Die Entscheidung erfolgt auch in Abhängigkeit von Begleiterkrankungen und Allgemeinzustand des Patienten.

Die vollständige Entfernung der regionären Lymphknoten (Lymphknotendissektion) soll bei einer Metastasierung in die regionalen Lymphknoten durchgeführt werden. Dabei wird die komplette Dissektion (R0) angestrebt. Eine Nachresektion (Re-Dissektion) bei R1-/R2-Situation zur Erreichung einer R0-Situation sollte durchgeführt werden. Bei einer R1-Resektion im Rahmen einer adäquat durchgeführten Lymphknotendissektion sollte eine additive Strahlentherapie erwogen werden. Für den Fall einer inoperablen lokalen Situation sollte die weitere Therapie individuell nach Diskussion in einer interdisziplinären Tumorkonferenz und in Abstimmung mit dem Patienten erfolgen.

Fernmetastasen

Liegt die Perspektive einer potenziell kurativen Situation vor, sollte die R0-Resektion angestrebt werden.

Bei R1- und R2-Residualtumoren von Fernmetastasen nach chirurgischer Resektion (Stad. IV) ist ein individuelles Vorgehen zu wählen, abhängig vom Ausmaß der Melanomerkrankung, systemischer oder anderer Therapieoptionen[135][136][137][138][139][140]. Liegt eine palliative Situation vor, sollte die Entscheidung nach Diskussion in einer interdisziplinären Tumorkonferenz und in Abstimmung mit dem Patienten erfolgen.

OL-Melanom-Empfehlung 4.14 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Bei Lentigo-maligna-Melanomen, die aufgrund von Ausdehnung, Lage und/oder Alter des Patienten für eine operative Therapie nicht geeignet sind, sollte die primäre Radiotherapie eingesetzt werden. Hiermit lassen sich gute Tumorkontrollraten erzielen.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 4, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [19][20][21]

OL-Melanom-Empfehlung 4.15 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Bei inoperablen R1- oder R2-resezierten Primärtumoren kann eine Radiotherapie mit dem Ziel der lokalen Kontrolle eingesetzt werden.
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 4, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [22][23][24]

OL-Melanom-Empfehlung 4.16 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Bei desmoplastischen Melanomen, die nicht mit ausreichendem Sicherheitsabstand reseziert wurden (<1 cm bzw. R1/R2), sollte eine postoperative Radiotherapie durchgeführt werden, um die lokale Tumorkontrolle zu sichern.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 2b, Konsensstärke: 88%, De-novo-Recherche: [25][26][27][28]

Kommentar

D. Vordermark

Vorliegende Daten zur definitiven Radiotherapie von Primärtumoren beziehen sich überwiegend auf Lentigo-maligna-Melanome. Es handelt sich dabei um Fallserien ausgewiesener Einrichtungen über einen langen Zeitraum[19][20][21]. Bei Lentigo-maligna-Melanom wurden unterschiedliche hypofraktionierte Konzepte (typische Dosierungen von 7×6 Gy, 10×4,5 Gy bis 10×10 Gy) mit sehr geringen Energien aus dem Grenzstrahl-, Weichstrahl- und Orthovolt-Bereich (15–175 kV) eingesetzt. Die höchsten Dosisangaben stammen aus den Konzepten mit den niedrigsten Energien (also der geringsten Eindringtiefe). Zielgebiet war die klinisch sichtbare Ausdehnung plus lateraler Sicherheitssaum von etwa 1 cm. Teilweise wurden noduläre Anteile im Vorfeld entfernt. Eine langfristige Rezidivfreiheit nach Radiotherapie des Lentigo-maligna-Melanoms wurde damit in etwa 85 bis 95% erreicht. Zur primären Radiotherapie nicht-operabler Melanome anderer Typen liegen keine größeren Studien vor. Es ist davon auszugehen, dass die Ergebnisse bei diesen vergleichbar denen der palliativen Strahlentherapie von Metastasen sind und in der Mehrzahl der Fälle ein objektives Ansprechen, teilweise auch ein komplettes Ansprechen, erreicht werden kann[141]. Daten zur postoperativen Strahlentherapie von Primärtumoren liegen insbesondere für das desmoplastische Melanom vor, da bei diesem Typ das Risiko für ein Lokalrezidiv besonders hoch ist. In kleineren Fallserien erfolgte nach primärer Resektion oder nach Rezidivresektion bei desmoplastischem Melanom eine postoperative Radiotherapie mit median 48 bis 50 Gy[25][26][28]. Die bestrahlten Patienten wiesen überwiegend knappe Schnittränder (<1 cm) oder eine R1- bzw. R2-Situation auf. Die bestrahlten Patienten erreichten eine langfristige lokale Tumorkontrolle in 91 bis 100%. In einer Kohortenstudie mit Vergleich zweier Subgruppen von Patienten mit desmoplastischem Melanom ohne bzw. mit postoperativer Radiotherapie (überwiegend 48–50 Gy) wies das bestrahlte Kollektiv signifikant schlechtere Prognosefaktoren auf (Schnittrand positiv oder ≤1 mm in 5% vs. 49%, Breslow >4 mm in 82% vs. 41%, Clark-Level V in 89% vs. 52%)[142]. Die Lokalrezidivrate betrug 6% in der Gruppe mit alleiniger OP und 7% in der negativ selektierten Gruppe mit OP gefolgt von adjuvanter Radiotherapie. Für ein Kollektiv mit desmoplastischem Melanom, das mit alleiniger weiter Exzision (Schnittrand >1 cm) ohne Strahlentherapie behandelt wurde, wird eine Lokalrezidivrate von nur 4% berichtet[143].

Zusammenfassend zeigen die vorliegenden Daten, dass eine postoperative Radiotherapie bei desmoplastischem Melanom, einem häufig primär lokal rezidivierenden Melanom, bei ausreichendem operativem Sicherheitsabstand (>1 cm) zwar nicht erforderlich ist, bei knapperen Schnitträndern oder sogar R1- oder R2-Situation aber eine hohe Wahrscheinlichkeit einer lokalen Tumorkontrolle sichern kann.

Daten zur Rolle einer postoperativen Radiotherapie des Primärtumors bei anderen Typen als dem desmoplastischen Melanom liegen kaum vor. Einige Arbeiten befassen sich mit der postoperativen Radiotherapie kutaner Melanome, überwiegend im Kopf-Hals-Bereich, sind aber aufgrund fehlender Angaben zu Patientencharakteristika und zur lokalen Tumorkontrolle nicht aussagekräftig[23][24]. In einer Fallserie von 79 Patienten mit kutanem Melanom im Kopf-Hals-Bereich, bei denen nach weiter Exzision (Schnittrand 2–4 cm) aufgrund der Tumordicke (>1,5 mm oder Clark-Level ≥IV) eine hypofraktionierte Radiotherapie (30 Gy in Fraktionen zu je 6 Gy) durchgeführt wurde, betrug die lokoregionale Kontrollrate nach fünf Jahren 87%[22]. Aufgrund der dominanten distanten Metastasierung wird ein möglicher Einfluss einer Radiotherapie auf das Überleben aber nicht angenommen.

Falls bei einem Nicht-Lentigo-maligna-Melanom eine primäre oder postoperative Radiotherapie mit kurativer Zielsetzung indiziert ist, sollte diese mit 50–70 Gy in konventioneller Fraktionierung (5×1,8–2,5 Gy/Woche) unter Miterfassung eines Sicherheitsabstandes von ca. 2 cm erfolgen. In palliativen Situationen können Primärtumorregionen in verkürzten Konzepten mit erhöhten Einzeldosen bestrahlt werden.

OL-Melanom-Empfehlung 4.17 (konsensbasiert, modifiziert 2018):
Obligat ist das histologische Staging nach der gültigen TNM-Klassifikation (Tumordicke nach Breslow, Ulzeration,*). Die Bestimmung des Tumortyps nach der WHO-Klassifikation ist wünschenswert. Histopathologische Besonderheiten wie mögliche Assoziation zu einem melanozytären Nävus, eine Regressionszone, morphologische Besonderheiten (z.B. desmoplastische Melanomanteile) und Gefäßeinbrüche sollen, soweit vorhanden, fakultativ miterfasst werden.
* Mitoserate bei Tumordicke <1 mm nach der AJCC-Klassifikation 2009
EK, Konsensstärke: 100%

Kommentar

C. Rose, T. Eigentler

Wichtigster Bestandteil des Befundberichtes ist die korrekte Diagnose eines malignen Melanoms einschließlich klinisch-pathologischer Korrelation. Hierzu sollen die zur Diagnose führenden, wichtigsten histopathologischen Kriterien beschrieben werden. In besonderen Situationen, wie z.B. einer starken Diskrepanz zwischen der klinischen Verdachtsdiagnose und der histologischen Melanomdiagnose, einem ungewöhnlichen Patientenalter oder des Entstehens in einer Hautnarbe, soll die Rückkopplung mit den Klinikern erfolgen und im Befund dokumentiert werden.

Klinisch und histologisch wird in der WHO-Klassifikation zwischen vier Melanomtypen unterschieden (Lentigo-maligna-Melanom, superfiziell spreitendes Melanom, knotiges Melanom, akrolentiginöses Melanom). Die Lokalisation des Melanoms am Integument ist für die Typenbestimmung und zur Definition der regionären Lymphknoten von Bedeutung. Daneben existieren seltene histologische Varianten wie das spitzoide Melanom (Melanom mit Ähnlichkeiten zu einem Spitz-Nävus), das nävoide Melanom sowie das desmoplastische bzw. neurotrope Melanom. Eine perineurale Invasion wird in der Pn-Klassifikation dokumentiert. Melanome können in Assoziation zu einem kongenitalen bzw. erworbenen melanozytären Nävus entstehen. Eine Seltenheit ist die Entstehung in einem blauen Nävus[144]. Klinische Melanomtypen werden zunehmend mit molekularen Veränderungen assoziiert.

Die Eingruppierung des Primärtumors nach der TNM-Klassifikation ist die wichtigste Grundlage für das weitere diagnostische und therapeutische Vorgehen.

AJCC-Klassifikation, 8. Edition

In der AJCC-Klassifikation des Melanoms von 2016/17 gehen die Bestimmung der maximalen Tumordicke nach Breslow (gemessen an der Oberseite des Stratum granulosum bis zur tiefsten Tumorzelle) sowie eine Ulzeration des Primärtumors (durch Melanomwachstum unterbrochene Epidermis) ein[65]. Die Angabe der Mitoserate ist in dieser Version der AJCC-Klassifikation nicht mehr notwendig.

AJCC-Klassifikation, 7. Edition

In der AJCC-Klassifikation des Melanoms von 2009 gehen die Bestimmung der maximalen Tumordicke nach Breslow (gemessen an der Oberseite des Stratum granulosum bis zur tiefsten Tumorzelle), eine Ulzeration des Primärtumors (durch Melanomwachstum unterbrochene Epidermis) und die Mitoserate ein[60]. Im Unterschied zur vorangegangenen Klassifikation ist die Bestimmung des Clark-Levels für die Einteilung nicht mehr relevant.

Der Nachweis von Mitosen führt bei dünnen Melanomen mit einer Tumordicke von unter 1 mm zu einer Unterscheidung in pT1a und pT1b. Retrospektive Auswertungen konnten zeigen, dass bei dünnen Melanomen bis zu 1 mm der Nachweis von Mitosen mit einer ungünstigen Prognose einhergeht. Eine deutschsprachige Arbeitsgruppe hat hierzu detaillierte Empfehlungen zur Bestimmung der Mitoserate vorgelegt[145]. Die Bestimmung der Mitoserate erfolgt anhand von Hämatoxylin-Eosin-Schnitten und die Beurteilung von 1 mm2 oder bei dünnen Melanomen von einer kleineren Tumorfläche ist ausreichend. Es werden lediglich Mitosen mit eindeutiger Lokalisation im Korium berücksichtigt und in ganzen Zahlen angegeben[146].

Die lateralen und tiefen Schnittränder sollen auf das Fehlen bzw. Vorhandensein von Melanomverbänden beurteilt werden (Residualtumor(R)-Klassifikation).

Bei der Bestimmung der Tumordicke nach Breslow werden assoziierte Anteile eines melanozytären Nävus nicht mitberücksichtigt, jedoch kann eine sichere Abgrenzung eines Nävusanteils von einem Melanomanteil im Einzelfall schwierig sein. Im Befundbericht sollte klar ausgedrückt werden, wie die Tumordicke in einem nävusassoziierten Melanom bestimmt wurde.

Das Melanom kann mit einer klinischen und histologischen Regression einhergehen, die im Befundbericht beschrieben werden sollte. Morphologisch besteht eine Regressionszone aus einer lymphozytären Entzündung mit Melanophagen, deutlicher Fibrose und verstrichenem Reteleistenrelief[147]. Einzelzellproliferate atypischer Melanozyten an der Junktionszone können noch erkennbar sein. Obwohl die prognostische Bedeutung nicht sicher geklärt ist, so scheint doch eine ausgedehnte Regressionszone mit einer Prognoseverschlechterung einherzugehen[148].

Selten beobachtet man in einem Primärtumor einen Einbruch in Venen (V-Klassifikation) oder Lymphgefäße (Lymphangiosis melanomatosa) (L-Klassifikation). Ein Gefäßeinbruch ist mit einer schlechteren Prognose verbunden und sollte im Befundbericht erwähnt werden[149]. In der Primärexzision gefundene Mikrometastasen und In-transit-Metastasen werden in der TNM-Klassifizierung im N-Status berücksichtigt.

Werden zur Diagnosefindung immunhistologische Untersuchungen zur melanozytären Differenzierung eines malignen Tumors eingesetzt (z.B. S100B-Protein, HMB45, Melan A), sollen diese Ergebnisse mitgeteilt werden.

Neben der Ganzkörperuntersuchung, welche die komplette Inspektion des Integuments einschließlich der angrenzenden und einsehbaren Schleimhäute sowie die Palpation der Lymphabstromgebiete und Lymphknotenstationen miteinschließt, werden die im Folgenden aufgeführten Untersuchungen empfohlen.

OL-Melanom-Tabelle 13: Übersicht der Empfehlungen zu Untersuchungsmethoden in der initialen Ausbreitungsdiagnostik für Melanompatienten bis einschließlich Stadium IIB

Empfehlungsnummer/Untersuchungsmethode Empfehlungen zur Ausbreitungsdiagnostik bei asymptomatischen Patienten bei Diagnose des Primärtumors bis Stadium IIB Empfehlungsgrad Oxford Level of Evidence
4.18 MRT Kopf Nein A 3b-
4.19 Schnittbildgebung (Ganzkörper ohne Kopf)* Nein A 1a
4.20 Röntgen-Thorax Nein A 2b
4.21 Abdomen-Sonographie Nein B 2b
4.22 Lymphknoten-Sonographie Ja
(ab Stadium IB)
A 1a
4.23 Skelettszintigraphie Nein A 3b
4.24 Tumormarker S100B Ja
(ab Stadium IB)
0 1a
4.25 Tumormarker LDH Nein B 2b
* PET/CT, CT, MRT (jeweils Ganzkörper)
Konsensstärke: 100%

Initiale Ausbreitungsdiagnostik – Ganzkörper-CT

OL-Melanom-Empfehlung 4.26 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Die Ganzkörper-CT soll bei asymptomatischen Patienten mit Primärdiagnose eines malignen Melanoms nicht als Standard durchgeführt werden.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 1a, Konsensstärke: 83%, De-novo-Recherche: [29][30][31]

Kommentar

H.-P. Schlemmer

Empfehlungen zur Ausbreitungsdiagnostik gelten für Melanompatienten bis einschließlich Stadium IIB. Auf Basis der derzeitig verfügbaren Daten kann bei diesen Tumorstadien keine generelle Empfehlung zur Durchführung einer Bildgebung ausgesprochen werden. Die hierzu publizierten Daten, basierend vorwiegend auf Studien mit inhomogenen Patientenkollektiven[29][31], zeigen, dass zusätzliche CT-Bildgebung ohne Symptome nicht indiziert ist. Von besonderer Problematik ist die nicht klar zu quantifizierende Rate falsch-negativer und falsch-positiver Befunde. Sawyer et al.[29] verweisen in ihrem Review auf negative Auswirkungen durch einen hohen Anteil von falsch-positiven Befunden bei zusätzlicher Bildgebung. Auch in der Metaanalyse von Xing et al. konnte gezeigt werden, dass die Sensitivität der CT zur Detektion sowohl von Lymphknotenmetastasen als auch anderen Fernmetastasen bei nur ca. 60% liegt und der positive prädiktive Wert zu gering ist, als dass eine klinische Indikation einer CT-Bildgebung sinnvoll wäre[48].

Von besonderer Problematik ist die nicht klar zu quantifizierende Rate falsch-negativer und falsch-positiver Befunde. Von Bedeutung ist insbesondere die stark limitierte Aussagekraft hinsichtlich der Erkennung kleiner Lymphknotenmetastasen (<1 cm) sowie der Charakterisierung kleiner unspezifischer Lungenrundherde (<1 cm). Die Empfindlichkeit der CT ist darüber hinaus abhängig von der eingesetzten Gerätegeneration und der durchgeführten Untersuchungstechnik. Die Ganzkörper-CT kann helfen, frühzeitig Fernmetastasen zu entdecken, und kann daher für Risikopatienten und abhängig von der klinischen Fragestellung sinnvoll sein. Vorteile gegenüber der Sonographie sind die Patienten- sowie Untersucherunabhängigkeit sowie die Möglichkeit der Ganzkörperuntersuchung (in einem Untersuchungsgang CT von Schädel, Hals, Thorax, Abdomen und Becken). Zu beachten ist allerdings, dass die MRT der CT bei der Untersuchung der Neuroachse deutlich überlegen ist. Nachteil der CT ist die Strahlenexposition, die abhängig vom Untersuchungsprotokoll bis ca. 10–20 mSv beträgt, was bei häufigen Verlaufskontrollen zu einer signifikant hohen Exposition führt.

Initiale Ausbreitungsdiagnostik – Schädel-MRT

OL-Melanom-Empfehlung 4.27 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Die MRT des Schädels soll bei asymptomatischen Patienten mit Primärdiagnose eines malignen Melanoms nicht als Standard durchgeführt werden.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 3b-, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [32][33]

Kommentar

H.-P. Schlemmer

Die MRT ist hinsichtlich der Detektion von zerebralen Metastasen empfindlicher (sensitiver) als die CT und FDG-PET/CT. Dennoch kann auf Basis der derzeitigen Studienergebnisse keine generelle Empfehlung ausgesprochen werden, da keine validen Daten hinsichtlich der Detektionshäufigkeit und der therapeutischen Relevanz bei asymptomatischen Patienten mit der Primärdiagnose eines malignen Melanoms bis Stadium IIB vorliegen. Die derzeit publizierten Daten beziehen sich auf Studien mit inhomogenen Patientenkollektiven und von geringem Evidenzlevel (3b‑). Diese Studien lassen keinen Nutzen einer Kopfbildgebung bei niedrigem Metastasierungsrisiko erkennen. Von besonderer Problematik ist die nicht klar zu quantifizierende Rate falsch-negativer Befunde. Die Empfindlichkeit der MRT ist darüber hinaus abhängig von der eingesetzten Gerätegeneration und Feldstärke sowie der durchgeführten Untersuchungstechnik. Von Vorteil ist die fehlende Strahlenexposition. Insgesamt kann eine routinemäßige Durchführung nicht empfohlen werden.

Initiale Ausbreitungsdiagnostik – Röntgen-Thorax

OL-Melanom-Empfehlung 4.28 (evidenzbasiert, geprüft 2018): Die Röntgen-Thorax-Untersuchung soll bei asymptomatischen Patienten mit Primärdiagnose eines malignen Melanoms nicht als Standard durchgeführt werden.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 2b, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [31][34][35][36][37][38]

Kommentar

H.-P. Schlemmer

Der Röntgen-Thorax ist der CT zur Detektion pulmonaler Metastasen deutlich unterlegen. Auf Basis der derzeitigen Studienergebnisse kann keine generelle Empfehlung für die Durchführung ausgesprochen werden. Die derzeit publizierten Daten beziehen sich auf Studien mit inhomogenen Patientenkollektiven und von geringem Evidenzlevel (bestenfalls 2b). Von besonderer Problematik ist die nicht klar zu quantifizierende Rate falsch-negativer und falsch-positiver Befunde. Während falsch-negative Befunde in falscher Sicherheit wiegen und damit eine rechtzeitige Diagnosestellung sogar verzögern können, ziehen falsch-positive Befunde Folgeuntersuchungen nach sich, die zu einer Verunsicherung des Patienten mit unnötigen zusätzlichen Belastungen beitragen.

Initiale Ausbreitungsdiagnostik – Lymphknoten-Sonographie

OL-Melanom-Empfehlung 4.29 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Die lokoregionale Lymphknoten-Sonographie soll bei Patienten mit Primärdiagnose eines malignen Melanoms ab Tumorstadium IB durchgeführt werden.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 1a, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [39]

Kommentar

H.-P. Schlemmer, M. Kaatz

In der Ultraschalluntersuchung wird die unterschiedliche Impedanz von Geweben zur Bildgebung genutzt, wobei die verwendeten Schallwellen oberhalb der menschlichen Hörschwelle angesiedelt sind. Für die Beurteilung der peripheren Lymphknoten sind Frequenzen zwischen 7,5–18 MHz geeignet. Die höheren Frequenzen besitzen eine bessere Auflösung, jedoch eine geringere Eindringtiefe.

Zur Bewertung der Ultraschalldiagnostik bei Patienten mit malignem Melanom wurden zahlreiche Untersuchungen durchgeführt, wobei die folgenden Kriterien für Malignität sprechen: 1.) ballonierte Form; 2.) Verlust des zentralen Echos; 3.) nachweisbare periphere Perfusion[150]. In einer Metaanalyse von Bafounta et al.[39] mit Auswertung von 12 Studien, die die Wertigkeit einer Ultraschalluntersuchung im Vergleich zur Palpation bei der Beurteilung einer lymphonodulären Invasion von Melanompatienten beurteilt haben, sind insgesamt 6.642 Patienten eingeschlossen worden. Sowohl beim Eingangsstaging als auch in der Verlaufsbeurteilung ließ sich mit der Ultraschalluntersuchung eine höhere Diskrimination erreichen (Odds Ratio von 1.755 [95% CI 726–4.238] vs. 21 [95 % CI 4–111]; p=0,0001). Diese Untersuchungsergebnisse wurden in nachfolgenden Studien bestätigt.

Unter Zugrundelegung konventioneller sonographischer Befundkriterien wird eine Sensitivität und Spezifität von etwa 80% erzielt. Die in klinischen Studien beobachtete Sensitivität und Spezifität der Lymphknoten-Sonographie variieren erheblich und sind stadienabhängig. Insbesondere besitzt die Methode eine geringe Sensitivität hinsichtlich der Detektion kleiner Lymphknotenmetastasen. Aufgrund des Risikounterschiedes zwischen Stadium IA und IB wird daher eine Indikation erst ab dem Stadium IB empfohlen. Auch wenn die exakte Rate falsch-negativer Befunde methodisch bedingt in klinischen Studien nur schwer quantifizierbar ist, so ist die Lymphknoten-Sonographie nachweislich genauer als die Palpation[39]. Die Praktikabilität der Methode hinsichtlich Qualität, Reproduzierbarkeit und Kosten ist abhängig von der untersuchten Körperregion, wobei die Sonographie oberflächlicher Regionen (z.B. zervikal, axillär, inguinal) einfacher ist verglichen mit der abdomineller Lymphknoten. Die Lymphknoten-Sonographie wird auch in der Nachsorge von Melanompatienten eingesetzt.

Initiale Ausbreitungsdiagnostik – Abdomen-Sonographie

OL-Melanom-Empfehlung 4.30 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Die Abdomen-Sonographie sollte bei asymptomatischen Patienten mit Primärdiagnose eines malignen Melanoms nicht als Standard durchgeführt werden.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 2b, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [34][40][41][42]

H.-P. Schlemmer, M. Kaatz

Die derzeit publizierten Daten beziehen sich vorwiegend auf einzelne Fall-Kontroll-Studien von geringem Evidenzlevel (bestenfalls 2b). Die konventionelle Abdomen-Sonographie ist einfach in der Routine durchführbar, jedoch mehr patienten- sowie untersucherabhängig sowie geringer empfindlich als die MRT, CT und PET/CT. Die Abdomen-Sonographie kann helfen, parenchymatöse Fernmetastasen und abdominelle Lymphknotenmetastasen zu detektieren. Insbesondere das Screening nach abdominellen (peritonealen und retroperitonealen) Lymphknotenmetastasen ist zeitaufwendig. Von besonderer Problematik ist die nicht klar zu quantifizierende Rate falsch-negativer Befunde. Während falsch-negative Befunde in falscher Sicherheit wiegen und damit eine rechtzeitige Diagnosestellung sogar verzögern können, ziehen falsch-positive Befunde Folgeuntersuchungen nach sich, die zu einer Verunsicherung des Patienten mit unnötigen zusätzlichen Belastungen beitragen.

Initiale Ausbreitungsdiagnostik – S100B, MIA, LDH

OL-Melanom-Empfehlung 4.31 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
S100B kann bei asymptomatischen Patienten bei der Primärdiagnose eines Melanoms bestimmt werden.
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 1a, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [43]

OL-Melanom-Statement 4.32 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Es kann aufgrund der unzureichenden Studienlage zurzeit keine Aussage dazu gemacht werden, ob MIA bei der Primärdiagnose eines Melanoms die gleiche prognostische Aussagekraft wie S100B hat.
Oxford Level of Evidence 2b-, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [44][45][46][47]

OL-Melanom-Empfehlung 4.33 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
LDH im Serum sollte bei asymptomatischen Patienten bei der Primärdiagnose eines Melanoms nicht bestimmt werden.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 2b, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [38]

Kommentar

C. Czeschik

Das TNM-Staging-System der AJCC[60][65] stratifiziert Melanompatienten nach prognostischen Gesichtspunkten; innerhalb der Stadien variieren die prognostischen Daten der Patienten jedoch noch beträchtlich, sodass eine feinere Einteilung mithilfe weiterer Prognosefaktoren wünschenswert ist. In zahlreichen Studien wurde gezeigt, dass die Spiegel gewisser Serummarker mit dem krankheitsfreien oder Gesamtüberleben der Patienten korrelieren. Eine Vielzahl von Serummarkern wurde in kleinen Studien mit häufig retrospektivem oder Querschnitts-Design untersucht.

S100B

Zur Frage des prognostischen Werts des S100B-Spiegels im Serum liegt eine Metaanalyse von 22 kleineren Studien mit insgesamt 3.393 Patienten vor[43]. In der Mehrheit der dort eingeschlossenen Studien wird gezeigt, dass der S100B-Level signifikant mit dem Überleben der Patienten korreliert und in der multivariaten Analyse einen unabhängigen prognostischen Faktor darstellt. Für Patienten in den Stadien I bis III sind dabei weder eine relevante Heterogenität der Studien noch ein Publikationsbias nachzuweisen, jedoch wurden nur in zwei der eingeschlossenen Studien Patienten in den Stadien I und II separat ausgewertet. In einer dieser Studien mit 596 Patienten konnte keine signifikante Korrelation des S100B-Spiegels mit dem Überleben gezeigt werden. Die andere Studie mit nur 67 Patienten zeigte eine solche Korrelation; die Studienergebnisse sind damit zurzeit nicht ausreichend, um die routinemäßige Bestimmung von S100B bei der Primärdiagnose eines malignen Melanoms bei asymptomatischen Patienten als Standard zu empfehlen. Da es sich um eine wenig invasive Maßnahme handelt, deren Wert in höheren Tumorstadien eindeutig gezeigt wurde, kann die Bestimmung von S100B fakultativ durchgeführt werden.

MIA

Die Bestimmung des Proteins melanoma inhibitory activity (MIA) gehört zurzeit noch nicht zur Standarddiagnostik bei Melanompatienten. In einer Studie an 112 Melanompatienten[44], 350 klinisch tumorfreien Patienten nach chirurgischer Entfernung eines Melanoms sowie 72 gesunden Kontrollpersonen und 316 Kontrollpersonen mit anderen Erkrankungen war der MIA-Spiegel bei allen 50 Melanompatienten in Stadium III und IV erhöht (>95. Perzentile der gesunden Kontrollen = 6,5 ng/mL), dagegen nur bei 13% in Stadium I und 23% in Stadium II. Der MIA-Spiegel korrelierte jedoch nicht mit der Tumordicke. Von den 350 Patienten nach Resektion eines malignen Melanoms hatten 32 einen erhöhten MIA-Wert; bei 15 dieser Patienten wurden gleichzeitig mit der MIA-Bestimmung Metastasen in der klinischen Untersuchung festgestellt, bei einem Patienten 6 Monate nach der Laboruntersuchung.

In einer Untersuchung an 296 klinisch tumorfreien Patienten in den Stadien II und III[45] zeigte sich, dass ein erhöhter MIA-Wert (>95. Perzentile der 120 gesunden Kontrollpersonen =10,49 ng/mL) eine Sensitivität bezüglich eines Rezidivs von 0,22 (schlechter als S100B, jedoch besser als AP und LDH), jedoch von allen untersuchten Parametern mit 0,97 die höchste Spezifität hatte. In dieser Studie war die rezidivfreie Zeit für Patienten mit normalen Messwerten sowohl im Fall von S100B als auch von MIA signifikant besser als die rezidivfreie Zeit für Patienten mit jeweils pathologischen Messwerten.

In einer größeren Studie mit 1.079 Patienten der Stadien I und II[46] wurden verschiedene Cut-off-Werte für MIA getestet. Mit einem Grenzwert von 12,0 ng/mL ergab sich in Stadium I eine Sensitivität bzw. Spezifität von 67,6% bzw. 76,9% und in Stadium II von 65,6% bzw. 66,7%. Eine erhöhte Rate an falsch-positiven Werten trat bei älteren Frauen sowie Männern mit hoher Tumordicke auf; die Autoren führen dies auf Sekretion des Proteins durch aktivierte Chondrozyten z.B. bei verschiedenen Formen der Arthritis bzw. auf Sekretion durch zirkulierende Tumorzellen bei höherer Tumordicke zurück.

Kleinere Studien kommen für MIA zu ähnlichen Werten für Sensitivität und Spezifität wie für S100B[47][151] (mit einer deutlich schlechteren Spezifität für MIA[152]). Zudem wurde ein Abfall des MIA-Spiegels nach erfolgreicher Resektion oder Ansprechen auf Chemotherapie des Tumors gezeigt[153][154]. Bezüglich der Frage, ob die MIA-Level negativ mit der Überlebenszeit korrelieren, kommen die vorliegenden Studien zu uneinheitlichen Ergebnissen (keine Korrelation bei Garbe et al.[45]; Tas et al.[155]; Korrelation bei Juergensen et al.[156], Garnier et al.[157], Meral et al.[154]).

LDH

In der aktuellen Version der AJCC-Klassifikation[60][65] wurde die Rolle eines erhöhten Serum-Laktatdehydrogenase(LDH)-Spiegels als unabhängiger prognostischer Faktor für eine schlechtere Überlebensrate in Stadium IV bestätigt (1- und 2-Jahres-Überlebensraten bei normaler LDH 65% und 40% gegenüber 32% und 18% bei erhöhter LDH, p <0,0001). Bei Primärdiagnose des malignen Melanoms bei asymptomatischen Patienten hat LDH im Serum jedoch keine prognostische Aussagekraft[38].

Initiale Ausbreitungsdiagnostik – PET/CT

OL-Melanom-Empfehlung 4.34 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
PET und PET/CT sollen nicht routinemäßig als initiale Staginguntersuchungen bis Stadium IIA/IIB durchgeführt werden.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 1a, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [31][48][49]

Kommentar

S. Reske

Die funktionelle Bildgebung mit PET und PET/CT kann Manifestationen des malignen Melanoms aufgrund eines stark aufregulierten Glukoseverbrauchs sensitiv als Läsionen mit meist stark gesteigerter Aufnahme des Glukoseanalogons 2-F-18-Fluordesoxyglukose (FDG) darstellen. Die mit dem CT fusionierten PET-Bilder ermöglichen den morphologischen Läsionsnachweis der PET-Herdbefunde. Hierdurch wird die diagnostische Aussagekraft deutlich gesteigert[48]. Zahlreiche weitere Melanom-affine Radiopharmaka sind derzeit meist in der vorklinischen Evaluation und werden hier nicht behandelt[158]. PET und PET/CT unterliegen einer schnellen technischen Entwicklung. PET/CT bietet gegenüber der PET u.a. den Vorteil einer genauen anatomischen Befundlokalisation und verbindet die Vorteile der hochauflösenden morphologischen Abbildung mit der sensitiven, stoffwechselbasierten Läsionsdetektion und ist derzeitiger Stand der Technik der PET-basierten Bildgebung.

Qualitativ hochwertige Studien haben gezeigt, dass beim malignen Melanom der diagnostische Stellenwert der PET und PET/CT stadienabhängig differenziert betrachtet werden muss[159][160].

Im Rahmen des Primärstagings bis einschließlich Stadium IIB ist die Sensitivität der PET und PET/CT zum Nachweis der klinisch okkulten lokoregionalen Lymphknotenmetastasierung niedrig und der Wächterlymphknoten-Szintigraphie mit nachfolgender Lymphknotendissektion und der Sonographie deutlich unterlegen[31][48][49][159][161][162][163][164][165][166]. PET oder PET/CT mit Fluordesoxyglukose (FDG) sollten nicht zum Nachweis und/oder der Lokalisation der lokoregionalen Lymphknotenmetastasierung durchgeführt werden.

Die Prävalenz einer Fernmetastasierung bis einschließlich Stadium IIB ist sehr niedrig. Xing et al. gehen in einer aktuellen Metaanalyse bei Patienten mit niedrigem Risiko von einer 5-Jahres-Rezidivrate von ca. 5% aus[48]. Lymphknoten- oder Fernmetastasenrezidive wurden in 2 Studien bei 5–11% der Patienten im Stadium IIA und IIB ca. 0,5 bis 1 Jahr nach Primärdiagnosestellung beobachtet[31][49]. Bei diesen Patienten mit Rezidiven fand sich fast immer ein negativer PET/CT–Befund, der im Rahmen des Primärstagings durchgeführt wurde[31][49]. Als Erklärung für die negativen Befunde der PET/CT und auch der übrigen konventionellen Bildgebung wurde die fehlende Nachweismöglichkeit einer Mikrometastasierung und/oder zirkulierender Tumorzellen herangezogen[31][49]. Zudem wurde eine relativ hohe Rate unklarer oder falsch-positiver Befunde bei allen untersuchten bildgebenden Verfahren einschließlich PET und PET/CT beobachtet[31][48][49]. PET und PET/CT sollen nicht routinemäßig als initiale Staginguntersuchungen bis Stadium IIB durchgeführt werden. Patienten im Stadium IIC hingegen haben im Vergleich zu Patienten in den Stadien IIA bzw. IIB ein deutlich höheres Rezidivrisiko und sollen daher hinsichtlich des diagnostischen Prozederes genauso behandelt werden wie Patienten im Stadium III (siehe OL-Melanom-Kapitel 6.1)

Initiale Ausbreitungsdiagnostik – Skelettszintigraphie

OL-Melanom-Empfehlung 4.35 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Die Skelettszintigraphie soll beim Initialstaging bei Patienten bis Stadium IIA/IIB nicht als Standard durchgeführt werden.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 3b, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [35][40][50][51][52]

Kommentar

S. Reske

Der Stellenwert der Skelettszintigraphie zur Abklärung der Skelettmetastasierung des malignen Melanoms wurde nur in älteren, methodisch unzulänglichen Studien untersucht. Neuere methodische Weiterentwicklungen der szintigraphischen Skelettdiagnostik wie die SPECT/CT oder PET bzw. PET/CT mit dem knochenaffinen Radiopharmakon F-18-Fluorid wurden bisher beim malignen Melanom nicht systematisch untersucht und können derzeit nicht evaluiert werden.

Unter Berücksichtigung der hohen Aussagekraft der PET/CT auch für die Metastasendiagnostik im Skelett sollte die Skelettszintigraphie nur in klinisch indizierten Sondersituationen eingesetzt werden.

SPECT/CT

Die SPECT/CT-Nachweistechnik im Rahmen der Wächterlymphknoten(WLK)-Diagnostik bietet im Vergleich zur planaren Szintigraphie den Vorteil der exakten, CT-basierten Läsionslokalisation. In einer Studie wurde auch eine Sensitivitätssteigerung von ca. 10% im Vergleich zur planaren Wächterlymphknoten-Szintigraphie nachgewiesen[167]. Aufgrund der begrenzten Studiensituation kann derzeit keine Empfehlung ausgesprochen werden.

Indikationen für eine Wächterlymphknoten-Biopsie

OL-Melanom-Empfehlung 4.36 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Zur Stadienzuordnung soll die Wächterlymphknoten-Biopsie ab einer Tumordicke von 1,0 mm und ohne Hinweis auf lokoregionale oder Fernmetastasierung durchgeführt werden.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 1a, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [53][54][55][56][57][58][59]

OL-Melanom-Empfehlung 4.37 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Bei zusätzlichen Risikofaktoren für einen positiven Wächterlymphknoten sollte die Wächterlymphknoten-Biopsie auch bei dünneren Primärtumoren (0,75–1 mm) durchgeführt werden, dazu gehören Ulzeration und/oder erhöhte Mitoserate und/oder ein jüngeres Lebensalter (<40 Jahre).
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 1a, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [53][54][55][56][57][58][59]

Kommentar

R. Gutzmer

Die Indikation für eine Wächterlymphknoten-Biopsie (WLKB) richtet sich nach Primärtumorparametern und Eigenschaften des Patienten. Eindeutige Parameter für die Indikation auf der Basis von Studien existieren nicht.

Bei der Indikationsstellung ist zu beachten, dass es sich bei der WLKB nach derzeitigem Wissensstand primär um eine diagnostische Maßnahme zur Festlegung des Stadiums, der Prognose und der adjuvanten Therapie handelt. Eine WLKB mit gegebenenfalls komplettierender Lymphknotendissektion führt zu einer verringerten Rezidivrate in der regionären Lymphknotenstation[56][58]. Eine große, multizentrische, prospektive Studie (Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial MSLT-1) hat Patienten mit einer Primärtumordicke von 1,2–3,5 mm verglichen, die sich zum Zeitpunkt der Melanomdiagnose einer WLKB oder einer Nachbeobachtung unterzogen[56]. In der dritten Interimsanalyse konnte diese Studie zeigen, dass Patienten mit WLKB signifikant weniger regionäre Lymphknotenrezidive entwickelten, aber keinen Vorteil in Bezug auf das Gesamtüberleben hatten. Die abschließende Analyse dieser Studie mit längerer Nachbeobachtungszeit steht noch aus. Retrospektive Analysen konnten neben reduzierten Metastasen in der regionären Lymphknotenstation auch einen Vorteil im Gesamtüberleben zugunsten der mit WLKB behandelten Patienten zeigen[168][169].

Bei der Indikationsstellung für eine WLKB muss der Erkenntnisgewinn in Bezug auf die Stadieneinteilung, die Prognose und mögliche adjuvante Therapieoptionen sowie eine verbesserte Tumorkontrolle der regionären Lymphknoten gegen das Risiko des invasiven Eingriffes abgewogen werden.

Bei der WLKB handelt es sich um einen operativen Eingriff, der häufig in Lokalanästhesie erfolgen kann, und der in ca. 10% der Patienten zu Komplikationen führt. Dazu gehören Serome, Hämatome und Wundinfektionen sowie in seltenen Fällen funktionelle Einschränkungen oder Nervenläsionen[170][171][172].

Der wichtigste Parameter für die Indikationsstellung einer WLKB ist die Tumordicke. Hier wird häufig ein Grenzwert ≥1 mm zur Indikation einer WLKB genannt. Das Risiko eines positiven Wächterlymphknotens steigt jedoch kontinuierlich mit der Dicke des Primärmelanoms an[55][57][173][174]. Eine Tumordicke von <1 mm war in einer Metaanalyse von 34 Studien in 5,6% der Patienten mit einem positiven Wächterlymphknoten assoziiert, wobei die Studien eine große Streubreite von 0–14,3% zeigten[59]. Diese hohe Streubreite erklärt sich wahrscheinlich durch die unterschiedlichen Patientenkollektive. Insbesondere jüngere Patienten <40 Jahren mit einer Tumordicke von 0,75–1 mm hatten mit 19,5% häufig einen positiven Wächterlymphknoten[175]. Zwischen 1 und 4 mm Tumordicke hatten 159/632 Patienten (25,2%) einen positiven Wächterlymphknoten[53]. Auch bei Untergruppen in diesem 1- bis 4-mm-Spektrum ließ sich eine Zunahme der Häufigkeit positiver Wächterlymphknoten mit zunehmender Tumordicke feststellen. So waren in dem Dickenbereich 1–1,59 mm 66/762 Patienten positiv (8,7%), zwischen 1,6–2 mm 67/348 Patienten positiv (19,3%)[54].

Bei einer Tumordicke >4 mm waren 43/75 Patienten WLK-positiv (57,3%[53]) bzw. 74/152 (48,5%) positiv[176] oder 100/240 (41,7%) positiv[177].

Wächterlymphknoten-Positivität war in allen Primärtumordicken mit einer schlechteren Prognose assoziiert, insbesondere auch bei den Tumordicken >4 mm[176][177].

Neben der Tumordicke spielt der Ulzerationsstatus des Primärtumors eine wichtige Rolle. Bei Vorliegen eines ulzerierten Primärtumors war der Wächterlymphknoten signifikant häufiger positiv als bei Fehlen einer Ulzeration[53][55][57][174].

Eine erhöhte Mitoserate ist mit einer Wächterlymphknoten-Positivität und dem Risiko eines nodalen Rezidivs korreliert.

Das Auffinden von Tumorzellen in peritumoralen Lymphgefäßbahnen (Lymphangiosis melanoblastomatosa) im Bereich des Primärmelanoms ist ebenfalls mit einer erhöhten Rate von positiven Wächterlymphknoten korreliert[178][179][180][181].

Die Regression des Primärtumors korrelierte in Studien nicht mit einer Wächterlymphknoten-Positivität[53][182][183] bzw. war mit einer geringeren Rate an positiven Wächterlymphknoten korreliert[57][184]. Die Lokalisation des Primärtumors spielt keine Rolle für die Indikationsstellung einer WLKB, in der Regel werden WLKB bei kutanen Melanomen sowohl im Kopf-Hals-Bereich als auch am Stamm und den Extremitäten durchgeführt[53].

Eine vorherige Operation des Primärtumors mit Sicherheitsabstand stellt keine Kontraindikation für die Durchführung der WLKB dar, sie kann mit ähnlichen Detektionsraten durchgeführt werden[185]. Jedoch kann die Rate an falsch-negativen Wächterlymphknoten nach Exzision mit Sicherheitsabstand und Defektverschluss mit Verschiebelappenplastik erhöht sein[185][186].

Das Alter korreliert signifikant mit einem positiven Wächterlymphknoten, jüngere Patienten haben häufiger einen positiven Wächterlymphknoten, insbesondere auch bei geringen Tumordicken <1 mm[55][175][181].

Verfahren zur Detektion des Wächterlymphknotens

OL-Melanom-Empfehlung 4.38 (konsensbasiert, geprüft 2018):
Lymphdrainagewege sollten durch präoperative Lymphszintigraphie
lokalisiert und Wächterlymphknoten mittels intraoperativ manuell gelenkter Gammasonde detektiert werden. Weitere Verfahren können ergänzend eingesetzt werden.
EK, Konsensstärke: 100%

Kommentar

C. Löser, R. Gutzmer

Beim prozeduralen Vorgehen zur präoperativen Lokalisation und intraoperativen Detektion von Wächterlymphknoten beim malignen Melanom besteht heute ein bereits gut dokumentierter Konsens[187][188][189][190][191]. Die übereinstimmende Praxis wird im Folgenden dargestellt, ergänzende Verfahren werden benannt:

Der erste Schritt zur Lokalisierung der Wächterlymphknoten besteht in einer Kartierung der Lymphabflusswege durch die Lymphszintigraphie. Dazu wird einander ergänzend ein dynamisches und ein statisches Verfahren eingesetzt. Definitionsgemäß ist ein Wächterlymphknoten der erste Lymphknoten im Lymphabstromgebiet mit zuführender (darstellbarer) Lymphbahn. Zunächst wird deshalb bei der dynamischen Lymphabstromszintigraphie nach Injektion einer radioaktiven Tracersubstanz in die Umgebung der Exzisionsstelle oder nahe der Exzisionsnarbe der Verlauf abführender Lymphbahnen mittels einer Gammakamera verfolgt. Die Injektion erfolgt streng intrakutan. Bei der Tracersubstanz handelt es sich in Europa um technetiummarkiertes Nanokolloid (99 mTc) mit einer Partikelgröße von 0,05–0,8 μm. Sobald sich das Kontrastmittel im Wächterlymphknoten angereichert hat, kann die Position mittels statischer Aufnahmen in zwei Ebenen bestimmt und auf der Haut des Patienten mit einem Markierungsstift angezeichnet werden. Der gedachte Schnittpunkt der sagittalen und transversalen Projektion von der Hautmarkierung ausgehend bestimmt die Position des Wächterlymphknotens im Körper des Patienten und ermöglicht dem Operateur eine Abschätzung der Tiefe des Wächterlymphknotens und seiner Lage im Verhältnis zu möglicherweise schonungswürdigen Strukturen.

Mit der Lymphabstromszintigraphie können über 98% der Wächterlymphknoten detektiert werden[192]. Die Detektion ist möglicherweise erschwert, wenn sich der Wächterlymphknoten in unmittelbarer Nähe zur Tumorlokalisation befindet. Üblicherweise wird erst der Wächterlymphknoten detektiert und exstirpiert. Erst danach erfolgt eine Nachexzision zur Gewährleistung eines Sicherheitsabstandes, damit die Tracerapplikation im Falle von technischen Schwierigkeiten wiederholt werden könnte. Bei großer Nähe von Wächterlymphknoten und Tumorlokalisation kann von dieser Reihenfolge abgewichen werden, um die Detektion mittels Gammasonde zu verbessern.

Bei enger Nachbarschaft von Primärtumor und Wächterlymphknoten (wie insbesondere im Kopf-Hals-Bereich häufiger anzutreffen) ist die Identifikation des Wächterlymphknotens mit der Gammasonde häufiger erschwert. Die statische Single-Photon-Emissionscomputertomographie/Computertomographie (SPECT/CT) kombiniert hochauflösende CT-Bilder mit der funktionellen Bildgebung einer Gammakamera und kann eine exakte anatomische Lokalisation der Wächterlymphknoten erleichtern[193][194]. Intraoperativ kann in solchen Situationen auch der Einsatz einer Gammakamera anstatt einer Gammasonde hilfreich sein[195][196]. Diese Verfahren können bei Verfügbarkeit ergänzend genutzt werden.

Bei der Lymphszintigraphie kommen Ein- und Zwei-Tages-Protokolle zur Anwendung[197]. Eine Überlegenheit einer der beiden Varianten konnte bislang nicht gezeigt werden. Je nach Protokoll erfolgt die Wächterlymphknoten-Exstirpation einige Stunden oder einen Tag nach der Lokalisierung durch die Lymphszintigraphie. Präoperativ wird die Lokalisation des Wächterlymphknotens dann durch das akustische und optische Signal einer Gammasonde perkutan verifiziert. Intraoperativ führt der Einsatz der Gammasonde in Kombination mit behutsamer manueller Palpation zur Detektion des Wächterlymphknotens. Häufig wird die Tracersubstanz von mehr als einem Lymphknoten angereichert. Sämtliche markierten Lymphknoten gelten als Wächterlymphknoten, werden entnommen und der histologischen Untersuchung zugeführt.

3-D-Navigationsgeräte, welche die Lage des Wächterlymphknotens dreidimensional auf einem Bildschirm anzeigen können, befinden sich in der Erprobung[198]. Die Auffindbarkeit des Wächterlymphknotens kann durch die unmittelbare präoperative Injektion eines lymphgängigen Farbstoffes (z.B. Patentblau V) in die Tumorlokalisation durch Darstellung der Lymphbahnen und blauer Anfärbung des Wächterlymphknotens erleichtert werden[199][200]. Aufgrund der Risiken einer anaphylaktischen Reaktion, einer permanenten Tätowierung und der Schmerzhaftigkeit bei der Injektion wurde der Einsatz eines blauen Farbstoffes von einigen Zentren jedoch auch kritisch gesehen[201].

Das beschriebene Verfahren zur präoperativen Lokalisation und intraoperativen Detektion des Wächterlymphknotens mittels Lymphszintigraphie und Gammasonde kann auch in der Schwangerschaft eingesetzt werden[188]. Der ergänzende Einsatz eines lymphgängigen Farbstoffes ist in der Schwangerschaft allerdings kontraindiziert. Bei Stillenden soll eine 24-stündige Stillpause eingehalten werden, da der radioaktive Tracer über die Muttermilch ausgeschieden wird[202].

Vor Exstirpation des Wächterlymphknotens sollte eine Lymphknoten-Sonographie durchgeführt werden. Zum einen kann dadurch die Dignität der Lymphknoten mitbeurteilt werden. Zum anderen ist es möglich, dass metastatisch veränderte Wächterlymphknoten möglicherweise keinen Tracer anreichern und dann sonographisch lokalisiert werden können.

Beurteilung und technische Aufarbeitung von Wächterlymphknoten

OL-Melanom-Empfehlung 4.39 (konsensbasiert, geprüft 2018):
Wächterlymphknoten sollen durch einen in der Beurteilung von Primärtumoren von Melanomen erfahrenen Histopathologen beurteilt werden. Die technische Aufarbeitung des Wächterlymphknotens soll nationalen oder internationalen Protokollen entsprechen.
EK, Konsensstärke: 100%

Kommentar

R. Gutzmer

Es wurden verschiedene Protokolle vorgeschlagen, die eine umfangreiche Aufarbeitung des Wächterlymphknotens vorsehen, um kleine Tumorabsiedlungen zu erfassen[189][203][204][205][206].

Diese Protokolle sehen bezüglich der Schnitte und Blöcke Folgendes vor:

Entweder wurde der Wächterlymphknoten in ca. 2 mm dicke Scheiben lamelliert, von denen jeweils ein Block angefertigt und 4–12 Schnitte untersucht werden[207][208][209].

Alternativ wurde der Wächterlymphknoten in der Längsachse durch den Hilus halbiert und mit der Schnittfläche nach unten eingebettet und in verschiedenen Varianten geschnitten (LL Frankreich). In einer Variante wurden 3 Schnittebenen mit HE-Färbung und Immunhistochemie auf Schnittebenen, die jeweils 50–150 μm voneinander entfernt waren, bis zum vollständigen Verbrauch des Blocks durchgeführt. In einer zweiten Variante wurden 10 Schnitte mit einer Dicke von 4 μm abwechselnd mit HE und Immunhistochemie gefärbt[189]. In einer dritten Variante, welche von der EORTC übernommen wurde[204][210], wurden 20 Schnitte verteilt auf 6 Schnittebenen von 50, 100, 150, 200 und 250 μm abwechselnd mit HE und Immunhistochemie gefärbt.

Als Mindestanforderung wurde in Konsensusempfehlungen angesehen, dass nach Halbierung des Wächterlymphknotens mindestens 4 Gewebeschnitte pro Hälfte angefertigt und untersucht werden. Bei sehr kleinen Wächterlymphknoten können es auch weniger sein[145].

Es sollten Färbungen mittels Hämatoxylin-Eosin (H&E) und immunhistochemische Färbungen durchgeführt werden, die gebräuchlichsten Marker sind HMB45, S100B und MelanA/MART-1. Es kann auch ein Cocktail dieser Marker zur Anwendung kommen. In einer Vergleichsstudie waren zwei Protokolle (Lamellierung und Halbierung gemäß EORTC -Empfehlungen) in der Detektionsrate von Melanomabsiedlungen im Wächterlymphknoten gleichwertig[207]. In verschiedenen Studien waren mit diesen Protokollen 25–30% der Melanompatienten mit Primärmelanomdicke >1 mm positiv[61][207][208][209][211][212][213].

Wegen zu geringer Sensitivität hat sich die intraoperative Schnellschnittuntersuchung mittels Kryostat nicht durchgesetzt (französische Leitlinien[214]). Der molekulare Nachweis von Melanomzellen im Wächterlymphknoten wurde in verschiedenen Studien mit unterschiedlichen Markern mittels Polymerasekettenreaktion (PCR) untersucht[215][216][217][218][219]. Er hat sich insbesondere aufgrund geringer Spezifität und der mangelnden Abgrenzung von Melanomzellen und melanozytären Nävuszellen im Wächterlymphknoten[220] außerhalb von Studien nicht durchgesetzt.

Histologischer Befundbericht des Wächterlymphknotens

OL-Melanom-Empfehlung 4.40 (konsensbasiert, geprüft 2018):
Es sollen folgende Informationen im histopathologischen Befund des Wächterlymphknotens enthalten sein:
1. Nachweis von Nävus- oder Melanomzellen
2. im Fall von Melanomzellen Angabe prognostisch wichtiger Parameter
3. größter Durchmesser der Mikrometastase
EK, Konsensstärke: 100%

Kommentar

R. Gutzmer

Bei der histopathologischen Befundung müssen Melanomzellen und melanozytäre Nävuszellen unterschieden werden. Letztere sind definiert als zytologisch unauffällige melanozytäre Zellen in der Kapsel oder den Trabekeln des Lymphknotens[13][220].

Im Falle eines Melanomzellnachweises im Wächterlymphknoten ist bislang nicht klar definiert, welche Parameter der Tumorlast bzw. der Verteilung der Tumorzellen im Lymphknoten im histologischen Befund angegeben werden müssen. Es zeichnen sich aber Parameter ab, die prognostische Relevanz besitzen oder den metastatischen Befall weiterer Nicht-Wächterlymphknoten in der betroffenen Lymphknotenregion vorhersagen können. Dazu gehören insbesondere die Länge des größten Melanomzellkonglomerates[61][212][221][222], die maximale Eindringtiefe von Melanomzellen in das Lymphknotenparenchym ausgehend von der Lymphknotenkapsel[61][209][211], die Infiltration der Lymphknotenkapsel[61][208], die Lymphangiosis, d.h. die Ansammlung von Tumorzellen in Lymphgefäßen außerhalb des Wächterlymphknotens[221][222][223], und die Lokalisation der Melanomzellen im Lymphknoten, z.B. subkapsulär versus parenchymal[224]. In einer Studie stimmte die Angabe der quantitativen Parameter (Durchmesser größtes Tumorzellkonglomerat, Eindringtiefe) durch verschiedene Histopathologen sehr gut überein, während die Übereinstimmung hinsichtlich der qualitativen Parameter unzureichend war[225].

Aktuell ist unklar, welche Parameter im Wächterlymphknoten die Prognose und die Positivität weiterer Nicht-Wächterlymphknoten am besten vorhersagen. Dazu sind weitere vergleichende Studien mit ausreichend langer Nachbeobachtungszeit notwendig[13][61]. Auf der jetzigen Datenbasis wird in dem Befund die Angabe der folgenden Parameter empfohlen:

  1. der größte Durchmesser der größten Tumorzellansammlung in Zehntel Millimetern
  2. die maximale Eindringtiefe von Melanomzellen in das Lymphknotenparenchym ausgehend von der Innenseite der Lymphknotenkapsel
  3. die Invasion von Melanomzellen in die Lymphknotenkapsel oder der Kapseldurchbruch
  4. die Lokalisation von Melanomzellen in perinodalen Lymphgefäßen (Lymphangiosis), da dann die Wahrscheinlichkeit für den Befall weiterer Lymphknoten erhöht ist

Tumorlast in Wächterlymphknoten

OL-Melanom-Statement 4.41 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Der Nachweis von Mikrometastasen im Wächterlymphknoten ist mit einer signifikant schlechteren Prognose assoziiert. Die Prognose korreliert mit der Tumorlast und der Lage der Melanomzellen im Wächterlymphknoten. Derzeit bleibt offen, welche Parameter als Maß der Tumorlast und der Tumorzelllokalisation prognostisch am aussagekräftigsten sind.
Oxford Level of Evidence 2b, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [60][61][62][63]

Kommentar

R. Gutzmer

Der Status des Wächterlymphknotens (bestimmt als positiv oder negativ) ist ein signifikanter und statistisch unabhängiger Parameter für die Prognose der Melanompatienten[60][62]. Verschiedene Studien konnten eine Korrelation mit der Tumorlast bzw. der Lokalisation der Tumorzellen im Lymphknotenparenchym und der Prognose zeigen. Es wurden verschiedene Parameter beschrieben, dazu gehören:

  1. die Anzahl der betroffenen Wächterlymphknoten[60][62]
  2. der maximale Metastasendurchmesser[61][208][212][221][226][227][228]
  3. die Metastasen„fläche“ im histologischen Schnitt (absolut oder relativ zur Querschnittsfläche des Lymphknotens)[208][222][227][229]
  4. das Vorhandensein von isolierten Melanom-Einzelzellen versus Zellgruppen[230]
  5. die maximale Eindringtiefe von Melanomzellen in das Lymphknotenparenchym ausgehend von der Lymphknotenkapsel[61][209][211][231]
  6. die Infiltration der Lymphknotenkapsel[61][208] bzw. der Kapseldurchbruch mit Tumorzellen außerhalb der Lymphknotenkapsel[226]
  7. die relative Lage der Tumorzellen in den anatomischen Strukturen des Lymphknotenparenchyms[224]
  8. die Lymphangiosis, d.h. die Ansammlung von Tumorzellen in Lymphgefäßen außerhalb des Wächterlymphknotens[221][222][223]

Nach den bisherigen Studienergebnissen bietet eine Kombination mehrerer Parameter aus Tumorlast und Lokalisation der Mikrometastase die beste prognostische Vorhersage. Es kristallisiert sich heraus, dass im Wächterlymphknoten mehrere statistisch unabhängige prognostische Parameter erhoben werden können.

Eine Studie konnte die unabhängige Signifikanz für die folgenden drei Parameter zeigen: die Länge des größten Tumorzellkonglomerates (Grenzwert 0,1 mm); die Eindringtiefe der Melanomzellen in das Lymphknotenparenchym (Grenzwert 2 mm); die Infiltration der Kapsel des Wächterlymphknotens (vorhanden/nicht vorhanden)[61]. Eine andere Studie konnte neben der Länge des größten Tumorzellkonglomerates (Grenzwert 0,1 mm) die anatomische Lage nach Dewar als prognostischen Faktor herausarbeiten[228].

Die Problematik der bisherigen Analysen ist die retrospektive Natur der Arbeiten und eine relativ kurze Nachbeobachtungszeit von 2–4 Jahren. Für eine abschließende Beurteilung müssen weitere vergleichende Studien mit prospektivem Design und längerer Nachbeobachtungszeit abgewartet werden.

Das ärztliche Aufklärungsgespräch

OL-Melanom-Empfehlung 5.1 (konsensbasiert, geprüft 2018):
Aufklärung dient der partizipativen Entscheidungsfindung und soll sich an den aktuellen Informationswünschen des Patienten orientieren. Patienten sollen ermutigt werden, dem Arzt ihre derzeitigen Informationsbedürfnisse mitzuteilen, welche Informationen aktuell für sie wichtig sind, wie umfassend und wie detailliert diese sein sollen. Die Aufklärung soll umfassend, verständlich und wahrheitsgemäß sein und im Verlauf der Behandlung mehrfach erfolgen. Hierbei ist insbesondere auf die Belastbarkeit des Patienten Rücksicht zu nehmen. Der aufklärende Arzt soll sich vergewissern, dass die Informationen vom Patienten verstanden wurden. Angehörige/Bezugspersonen sollen mit Zustimmung des Patienten in den Aufklärungsprozess einbezogen werden.
EK, Konsensstärke: 100%

Inhalte des Aufklärungsgesprächs

OL-Melanom-Empfehlung 5.2 (konsensbasiert, geprüft 2018):
Patienten sollen ausführliche und angemessene Informationen zu Diagnostik, Therapie, Nachsorge und sozialmedizinischen Fragen erhalten. Art und Umfang der Informationen richten sich im Besonderen nach dem Stadium der Erkrankung, dem Zeitpunkt im Verlauf der medizinischen Behandlung sowie den Präferenzen des Patienten. Hierbei soll insbesondere auch über den Nutzen und das mit den ärztlichen Maßnahmen verbundene Risiko informiert werden.
EK, Konsensstärke: 100%

Kommunikation mit Melanompatienten und Angehörigen

OL-Melanom-Empfehlung 5.3 (konsensbasiert, geprüft 2018):
Alle Mitarbeiter des onkologischen Behandlungsteams sollten ein Kommunikationstraining erhalten, um aufseiten der Patienten eine verbesserte Compliance, Zufriedenheit und Krankheitsbewältigung zu erreichen, sowie aufseiten des Behandlungsteams die Arbeitszufriedenheit zu stärken.
EK, Konsensstärke: 100%

OL-Melanom-Empfehlung 5.1 (konsensbasiert, geprüft 2018):
Aufklärung dient der partizipativen Entscheidungsfindung und soll sich an den aktuellen Informationswünschen des Patienten orientieren. Patienten sollen ermutigt werden, dem Arzt ihre derzeitigen Informationsbedürfnisse mitzuteilen, welche Informationen aktuell für sie wichtig sind, wie umfassend und wie detailliert diese sein sollen. Die Aufklärung soll umfassend, verständlich und wahrheitsgemäß sein und im Verlauf der Behandlung mehrfach erfolgen. Hierbei ist insbesondere auf die Belastbarkeit des Patienten Rücksicht zu nehmen. Der aufklärende Arzt soll sich vergewissern, dass die Informationen vom Patienten verstanden wurden. Angehörige/Bezugspersonen sollen mit Zustimmung des Patienten in den Aufklärungsprozess einbezogen werden.
EK, Konsensstärke: 100%

Kommentar

A. Werner

Die Patientenaufklärung ist eine der zentralen Aufgaben des Arztes und ein entscheidender Bestandteil der Arzt-Patient-Kommunikation. Sie dient dem Aufbau eines Vertrauensverhältnisses und der aktiven Zusammenarbeit zwischen Arzt und Patient[232]. Der Wunsch nach Aufklärung ist bei Patienten erfahrungsgemäß groß[233]. In der Regel ist die Aufklärung nicht ein einziges Gespräch, sondern ein behandlungsbegleitender Prozess. Eine gelungene Aufklärung wirkt sich positiv z.B. auf die Compliance, die Toleranz von Nebenwirkungen und die Behandlungszufriedenheit aus[234][235].

Befragungen von Krebspatienten ergeben übereinstimmend Defizite hinsichtlich ihrer Bedürfnisse nach Information; sie zählen zu den wichtigsten und häufigsten „unmet needs“ von Krebspatienten aller Diagnosen und Krankheitsstadien[236][237][238].

Studien belegen günstige Auswirkungen angemessener Aufklärung und Informationsvermittlung hinsichtlich Krankheitsverarbeitung, besserem psychischem Befinden und höherer Lebensqualität[239][240][241][242][243].

Professionelle kommunikative Kompetenz von Ärzten gewährleistet, dass Informationen angemessen, orientiert am jeweiligen Bedürfnis und auf eine für Patienten verständliche Weise vermittelt werden[241][244][245].

Es ist wichtig, dass sich Information und Aufklärung an den aktuellen Informationswünschen des Patienten orientieren. Patienten sollten ermutigt werden, dem Arzt ihre derzeitigen Informationsbedürfnisse mitzuteilen, welche Informationen aktuell für sie wichtig sind, wie umfassend und wie detailliert diese sein sollen. Weiter ist mit Patienten ihre individuelle Präferenz bezüglich geteilter Entscheidungsfindung (shared decision making) zu klären (z.B. zur Tumorbehandlung) und zu berücksichtigen[246][247].

Behandlungsoptionen einschließlich möglicher Alternativen sollten klar und verständlich vermittelt werden, mit realistischen Informationen zur Wirksamkeit und zu potenziell nachteiligen Auswirkungen auf verschiedene Lebensbereiche. Der adäquaten Vorbereitung auf die Auswirkungen einer Operation hinsichtlich funktioneller Beeinträchtigungen kommt dabei ein besonders hoher Stellenwert zu[248][249][250]. Angebote weitergehender Beratung durch eine spezialisierte Pflegekraft oder psychosoziale Fachkräfte tragen zu besserem Verständnis und Behalten der erhaltenen Informationen bei.

Das persönliche Gespräch ist durch Informationsmaterial (Broschüren usw.) zu ergänzen.

Patienten sollen im gesamten Krankheits- und Behandlungsverlauf Zugang zu Informationen – orientiert am jeweiligen Bedürfnis – haben; wiederholte Gespräche mit Arzt/Beratern fördern die Verarbeitung und Integration und sollten eingeplant werden. Angehörige und weitere Bezugspersonen sollten wann immer möglich in Information und Aufklärung einbezogen werden.

OL-Melanom-Empfehlung 5.2 (konsensbasiert, geprüft 2018):
Patienten sollen ausführliche und angemessene Informationen zu Diagnostik, Therapie, Nachsorge und sozialmedizinischen Fragen erhalten. Art und Umfang der Informationen richten sich im Besonderen nach dem Stadium der Erkrankung, dem Zeitpunkt im Verlauf der medizinischen Behandlung sowie den Präferenzen des Patienten. Hierbei soll insbesondere auch über den Nutzen und das mit den ärztlichen Maßnahmen verbundene Risiko informiert werden.
EK, Konsensstärke: 100%

Kommentar

M. Weichenthal

Bei Patienten mit unterschiedlichen Tumorentitäten konnte in verschiedenen Studien gezeigt werden, dass Krankheitsverarbeitung verbessert und psychologische Belastung gemindert werden kann, wenn Patienten mit umfassenden Informationen zu ihrer Erkrankung versorgt werden[251][252].

Die Pflicht zur umfassenden und adäquaten Aufklärung des Patienten ergibt sich auch rechtlich bindend aus den verfassungsrechtlich verbrieften Rechten des Patienten, die ihren Niederschlag in der ärztlichen Berufsordnung sowie in verschiedenen Rechtsnormen, z.B. dem Arzneimittelgesetz, finden.

Für das Verständnis und die Akzeptanz von Therapie und Nachsorgemaßnahmen ist eine Einsicht in die zugrundeliegenden medizinischen Fakten hilfreich und notwendig. Die Qualität der Kommunikation mit dem Patienten legt den Grundstein für eine langfristig vertrauensvolle und aktive Zusammenarbeit zwischen Arzt und Patient[253][254].

Die Information des Patienten über die Diagnose „malignes Melanom“ sollte daher ein Verständnis für die Problematik potenziell metastasierender Krebserkrankungen und den damit verbundenen Folgen ermöglichen. Intensität und Umfang dieser Aufklärung sollten das Stadium der vorliegenden Erkrankung und die individuelle Prognose berücksichtigen[255][256][257].

In den meisten Fällen ist es von Vorteil, zu wichtigen Informations- und Aufklärungsgesprächen dem Patienten nahestehende Personen, z.B. den Ehepartner, hinzuzuziehen. Studien haben gezeigt, dass das Lebensalter der Patienten einen wichtigen Einfluss auf Art und Umfang der gewünschten und wahrgenommenen Information und Aufklärung hat. Dies muss beim Informationsgespräch angemessen berücksichtigt werden[257][258][259][260][261][262][263][264][265].

Die „European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC)“-Arbeitsgruppe zur Lebensqualität von Krebspatienten hat nach Sichtung der Literatur einen Katalog von möglichen Inhalten bei der Information von Tumorpatienten zusammengestellt. An diesem Katalog orientiert sich eine Empfehlung zu Inhalten der Information bei Patienten mit malignem Melanom[266][267][268].

Liste der möglichen relevanten Informationsinhalte[268]:

  • Diagnose (in allgemeinen Worten)
  • Diagnose (genaue/detaillierte Beschreibung)
  • Ursachen der Erkrankung
  • Ausbreitung der Erkrankung
  • Alle vorhandenen sowie relevanten Therapiemöglichkeiten
  • Prognose (in allgemeinen Worten)
  • Prognose (zeitbezogen)
  • Behandlungs-/Betreuungseinrichtungen
  • Sozialeinrichtungen, Sozialleistungen
  • Finanzielle Unterstützung
  • Paramedizinische Behandlung (Physiotherapie, Pflegedienst, med. Kosmetik etc.)
  • Alternative Heilverfahren
  • Schriftliche Informationsmaterialien
  • Andere Informationsmaterialien (DVD, MP3 etc.)
  • Information über medizinische Untersuchungen:
    • Ziel und Zweck der Untersuchungen
    • Information über den Ablauf der Untersuchungen
    • Information über Untersuchungsergebnisse
  • Information über ihre Behandlung:
    • Information über das Therapieregime (Anzahl der Radiotherapie-Zyklen oder anderer Behandlungen)
    • Informationen über den Nutzen der Behandlung
    • Informationen über Nebenwirkungen der Behandlung
    • Auswirkung der Behandlung auf Symptome der Erkrankung
    • Auswirkung der Behandlung auf soziale und sexuelle Aktivitäten
  • Information, ob der Krebs unter Kontrolle bzw. in Remission ist
  • Symptom-Management (einschließlich Nebenwirkungen)
  • Dinge, die die Patienten selbst zu ihrer Genesung bzw. ihrem Wohlbefinden beitragen können
  • Rehabilitation
  • Unterstützende Dienste in der Gemeinde
  • Management der Krankheit und der Nebenwirkungen zu Hause
  • Psychosoziale Unterstützung

Allgemeine Informationen

Patienten haben in der Regel ein hohes Bedürfnis, die möglichen Ursachen ihrer Erkrankung zu erfahren. Hier sollten in verständlicher Form die aktuell akzeptierten Konzepte zur Krebsentstehung im Allgemeinen erläutert werden[251]. Bezogen auf das Melanom sollten die wesentlichen endogenen (Disposition für melanozytäre Neubildungen) und exogenen (UV-Exposition) Risikofaktoren erklärt werden. Über primär präventive Maßnahmen, insbesondere einen ausreichenden Sonnenschutz zur Prävention von Zweittumoren, sollte in geeigneter Form, z.B. auch durch entsprechende Broschüren, informiert werden[269][270].

Es sollte über die Möglichkeit einer familiären Belastung mit einem erhöhten Melanomrisiko informiert werden mit der Intention, gegebenenfalls Familienangehörige zu primären und/oder sekundären Präventionsmaßnahmen zu bewegen[271].

Stadium und Prognose

Patienten sollten Informationen erhalten, die ihnen eine realistische und angemessene Einschätzung der Folgen ihrer Erkrankung erlauben. Dies schließt eine Erklärung der im individuellen Fall vorliegenden prognostischen Faktoren ein[272][273]. Bezogen auf das maligne Melanom sind dies insbesondere die Tumoreindringtiefe und andere prognostisch relevante Parameter des Primarius sowie gegebenenfalls Informationen über den Lymphknotenstatus bzw. das Vorliegen einer metastatischen Ausbreitung der Erkrankung[60].

Art und Umfang dieser Information müssen dem geäußerten Bedarf der Patienten nach Aufklärung und Information sowie der individuellen Vorbildung und Auffassungsgabe Rechnung tragen[274][275].

Bei bestehendem Kinderwunsch sollte gegebenenfalls eine Beratung über mögliche Implikationen bei Vorliegen von Melanomen mit hohem Progressionsrisiko bzw. fehlende Implikationen bei Melanomen mit niedrigem Risiko erfolgen[276][277][278].

Adjuvante Therapiemaßnahmen

Abhängig vom Stadium sollte eine Information über mögliche adjuvante therapeutische Maßnahmen erfolgen bzw. darüber, dass bestimmte adjuvante Maßnahmen im gegebenen Stadium nicht notwendig oder sinnvoll sind. Dies schließt bedarfsweise eine Information über alternative oder komplementäre Methoden mit ein[279].

Nachsorgeuntersuchungen

Die Informationen zu Art und Umfang von Nachsorgemaßnahmen setzen ein Verständnis seitens des Patienten für die Möglichkeiten und Grenzen der Nachsorge beim malignen Melanom voraus.

Die Information umfasst daher eine Erklärung über die diagnostischen Maßnahmen, die eine ausreichende Qualität besitzen, um in der Nachsorge als effektiv zur Erkennung von Rezidiven, Progress oder auch Zweittumoren zu gelten. Mögliche Einschränkungen und Nachteile der empfohlenen Methoden hinsichtlich ihrer Empfindlichkeit, Spezifität oder möglicher nachteiliger Effekte sollten erwähnt werden. Bedarfsweise sollte über Methoden informiert werden, deren Einsatz aufgrund mangelnder Effektivität derzeit nicht empfohlen wird. Diese Informationen können stadiengemäß differenziert aufbereitet sein.

Die Selbstuntersuchung wird von den vorliegenden Empfehlungen als wichtiger Bestandteil der Nachsorge angesehen. Daher ist eine detaillierte Information der Patienten zur Ganzkörperinspektion sowie der Palpation von Narbenregion, In-transit-Strecke und der regionären Lymphknoten unabdingbar. Da Patienten mit malignem Melanom ein signifikant erhöhtes Risiko für Zweittumoren der Haut haben, sollten sie zudem über alle relevanten Informationen zur Erkennung von Früh- und Hinweiszeichen auf Melanome und epithelialen Hautkrebs verfügen.

Auch hierfür können Broschüren oder audiovisuelle Medien zum Einsatz kommen. Gegebenenfalls sollten Angehörige in die Anleitung mit einbezogen werden[264][280][281].

Psychosoziale Fragen

Patienten mit malignem Melanom sollten über die Möglichkeiten einer psychoonkologischen Beratung und ggf. Betreuung informiert werden. Art und Umfang dieses Angebotes sollten sich am Stadium der Erkrankung und an den individuellen Bedürfnissen des Patienten orientieren. Die Frage eines generellen Nutzens einer psychologischen Betreuung von Melanompatienten lässt sich vor dem Hintergrund der vorliegenden Daten nicht abschließend beurteilen. Kleinere Studien weisen auf einen möglichen Nutzen strukturierter Kurzintervention hin[280][282][283][284].

Sozialmedizinisch stehen Patienten mit einer Tumorerkrankung Rehabilitationsleistungen sowie unter Umständen die Berücksichtigung ihrer Erkrankung im Versorgungs- und Schwerbehindertenrecht offen. Über die Möglichkeiten und Wege, diese sozialmedizinischen Leistungen in Anspruch zu nehmen, sollten Patienten umfassend informiert werden[285].

OL-Melanom-Empfehlung 5.3 (konsensbasiert, geprüft 2018):
Alle Mitarbeiter des onkologischen Behandlungsteams sollten ein Kommunikationstraining erhalten, um aufseiten der Patienten eine verbesserte Compliance, Zufriedenheit und Krankheitsbewältigung zu erreichen, sowie aufseiten des Behandlungsteams die Arbeitszufriedenheit zu stärken.
EK, Konsensstärke: 100%

Kommentar

G. Strittmatter

Kommunikation ist der interaktionale Prozess zwischen Patient, Angehörigen und Ärzten, der die Grundlage für präventive, behandlungs- und bewältigungsbezogene Aspekte in der Versorgung von Patienten und ihren Bezugspersonen bildet.

Gute Kommunikation zwischen Patient und behandelndem Arzt bzw. dem Behandlungsteam ist die Basis für eine vertrauensvolle Beziehung, gelungene Informationsvermittlung, gute Compliance und wesentliche Bedingung für den Erfolg einer Behandlung[286][287].

Die partizipative Entscheidungsfindung als zentrales Element einer verstärkten Patientenorientierung erfordert spezifische kommunikative Fähigkeiten. Studien belegen die positiven Effekte im Hinblick auf Entscheidungsbeteiligung, Entscheidungsqualität, Patientenzufriedenheit und Compliance[288].

Neueren Studien zufolge fühlt sich ein Drittel der onkologisch tätigen Ärzte in ihrer kommunikativen Kompetenz überfordert. Dies wirkt sich negativ auf ihre Arbeitszufriedenheit und ihr psychisches Wohlbefinden aus[289][290]. Kommunikationstrainings führen zu verbesserten Kommunikationsfertigkeiten von Ärzten (mehr offene Fragen, mehr Empathie, stärkere Exploration des psychischen Befindens der Patienten) und zu größerer Zufriedenheit von Krebspatienten[250][286][289][290][291][292][293][294]. Unabhängig vom Gesprächsinhalt zieht eine schlechte Kommunikation weitreichende Konsequenzen nach sich, indem sie zu andauernder Belastung und Verunsicherung aufseiten des Patienten führt, während eine gute ärztliche Kommunikation als hilfreich bei der Bewältigung und Akzeptanz sowohl der schlechten Nachricht als auch der Krebserkrankung insgesamt empfunden wird. Übereinstimmend zeigen Studien, dass eine gute Kommunikation zu einer höheren Zufriedenheit, geringerer psychosozialer Belastung, besserer Krankheitsbewältigung und Verbesserung der Lebensqualität der Patienten führt[240][243][286][287][294].

Suboptimale Kommunikation hat für Patienten klinisch relevante Auswirkungen: Psychische Belastungen, Angst, Depression, körperliche Beschwerden, Schmerzen und Nebenwirkungen der Tumortherapie werden unzureichend diagnostiziert und bleiben aus diesem Grund häufig unbehandelt[295][296][297][298]. Gute Kommunikation bedeutet, dass Arzt und Patient ihre Ziele miteinander abstimmen, um so konfligierende Vorstellungen zu vermeiden bzw. in Übereinstimmung bringen zu können, wobei die Kenntnis der kommunikativen Präferenzen und Bedürfnisse des Patienten als wesentlich vorauszusetzen ist[286].

Eine von Patienten präferierte und in der Literatur empfohlene Kommunikationsregel („best practice“) beinhaltet, dass ein vertrauter Arzt die Diagnose von Angesicht zu Angesicht, nicht über das Telefon, in einem privaten Raum sagen sollte[299][300][301].

Alle wichtigen Informationen sollten möglichst von dem Arzt mitgeteilt werden, zu dem der Patient und die Familie Vertrauen haben. Diese Informationen sollten nicht zwischen Tür und Angel, nicht im Beisein von Mitpatienten und auch nicht im Rahmen einer Visite gegeben werden. Eine bedrohliche Befundmitteilung sollte stets mit einer Handlungsperspektive (einem differenzierten Therapievorschlag) verbunden werden. Zum Abschluss eines inhaltlich belastenden Gespräches sollte die Möglichkeit eines weiteren Gespräches angeboten werden. Jedes aufklärende Gespräch sollte immer die Möglichkeit für Hoffnung lassen. Es sollte keine zeitliche Angabe über Überlebensdauer gemacht werden. Ein schwerer Fehler wäre, zu sagen: „Ich kann nichts mehr für Sie tun!“[302].

Zu den besonderen kommunikativen Aufgaben in der Metastasierungsphase gehören: innovative Behandlungsstrategien, wie z.B. klinische Studien zu erklären; Internetausdrucke und andere Medieninformationen zu kommentieren; den Wunsch nach „zweiten und weiteren Meinungen“ oder nach unkonventionellen Therapien zu erörtern; hoffnungsbesetzte Optionen von neu verfügbaren palliativen Zweit- und Drittlinientherapien realistisch zu vermitteln; den Übergang von einer krankheitsspezifischen zu einer symptomorientierten, palliativen Behandlung nachvollziehbar darzustellen und in terminalen Krankheitsstadien auch gegenüber Angehörigen immer wieder Einfühlung und Verständnis zu zeigen[232].

Melanompatienten sind trotz Mitteilung ungünstiger Befunde zufriedener mit der Kommunikation und zeigen geringere psychische Morbidität (Angst und Depression), wenn sie auf eine mögliche Krebsdiagnose vorbereitet werden; die Diagnose in Anwesenheit gewünschter Bezugspersonen mitgeteilt bekommen; so viele Informationen erhalten, wie sie es wünschen; schriftliche Informationen erhalten; die Informationen klar verständlich mitgeteilt bekommen; ihre Fragen am gleichen Tag noch besprochen werden; ihre Gefühle thematisiert werden; ihnen Mut gemacht wird[243][301].

Melanompatienten reagieren weniger depressiv, wenn das Wort „Krebs“ verwendet wird, die Ernsthaftigkeit der Situation, die Lebenserwartung und die mögliche Beeinträchtigung des Lebensstils thematisiert werden und sie ermutigt werden, an den Behandlungsentscheidungen mitzuwirken. Die Verwendung einer klaren und eindeutigen Sprache bei der Vermittlung einer schlechten Nachricht (über ein Rezidiv, über Metastasen oder Behandlungsmisserfolge) löst zwar kurzfristig höhere Ängste aus, beeinflusst aber langfristig die Krankheitsverarbeitung günstig. Hierbei sind jedoch kulturelle Unterschiede zu berücksichtigen[243][286][303].

Eine einfühlsame, offene Kommunikation vermittelt selbst in einer unheilbaren Krankheitssituation Hoffnung, indem sie realistische Handlungsoptionen aufzeigt, empathisch begleitet und Autonomie respektiert. In der Phase der Progredienz gewinnen Beziehungselemente eine immer größere Bedeutung. Für todkranke onkologische Patienten und ihre Angehörigen schließt die Thematisierung des Sterbens keineswegs Hoffnung aus, sie gibt ihr lediglich einen Rahmen[232][304].

In der Palliativsituation erwiesen sich Familien mit geringer Kommunikation, niedrigem emotionalem Zusammenhalt und hohem Konfliktpotenzial als hochgefährdet und nicht in der Lage, mit den Belastungen fertig zu werden. Empfohlen werden familientherapeutische Unterstützungen, in denen offen über die gefährdete Situation der Sterbenden gesprochen, die Notsituation jedes Beteiligten zur Sprache gebracht, existenzielle und spirituelle Fragen aufgegriffen und die familiären Bewältigungsressourcen gestärkt werden. Die Fähigkeit zu offener und direkter Kommunikation erhöht auch die Wahrscheinlichkeit, dass die Familie nach dem Tod ihres Kranken die neue Situation besser bewältigen kann[305][306][307].

Eine offene Kommunikation zwischen Patient und Angehörigen kann nur gelingen, wenn auch zwischen Patient, Familie und Ärzten eine direkte und offene Kommunikation praktiziert wird. Voraussetzung ist ein funktionsfähiges Team aufseiten der Ärzte mit geklärten Zuständigkeiten und guter Kommunikation zwischen ärztlichen und nicht-ärztlichen Mitarbeitern. Sobald Spannungen zwischen Krankem, Familie und Ärzten spürbar werden, sollte ein Gespräch mit den Beteiligten zum Schutz des Kranken, zur Entlastung der Gesamtfamilie oder zur Bereinigung der Atmosphäre zwischen Familie und Ärzten durchgeführt werden. Konflikte sind direkt und offen anzusprechen, unterschwellige Probleme explizit zu machen[307].

Verschiedene Studien zeigen, dass mehr als ein Drittel der untersuchten Patienten unerfüllte Informations- bzw. Unterstützungsbedürfnisse angeben. Patienten sollten wiederholt über Unterstützungsangebote informiert und evtl. auch zu den jeweiligen Diensten überwiesen werden[286][298][308]. Hierzu gehört auch der Hinweis auf Selbsthilfegruppen, die man beispielsweise über das Hautkrebs-Netzwerk Deutschland e.V. finden kann, und die auch überregional telefonisch und per E-Mail den Patienten in belastenden Situationen beistehen.

Die Nutzung des Internets zu Kommunikationszwecken bekommt eine zunehmende Bedeutung. Mit internetbasierter Krebsinformation und Online-Kommunikation (Internetplattformen, „virtuelle“ Selbsthilfegruppen und Patientenforen) lassen sich, so die Erfahrung in Deutschland wie in den angelsächsischen Ländern, Zielgruppen erreichen, die andere Angebotsformen (Telefondienste, Selbsthilfegruppen) wenig nutzen[309].

OL-Melanom-Empfehlung 6.1 (konsensbasiert, geprüft 2018):
Therapieempfehlungen für Patienten ab Stadium III sollten im Rahmen interdisziplinärer Tumorkonferenzen gegeben werden.
EK, Konsensstärke: 100%

Kommentar

A. Pflugfelder

Das Stadium der lokoregionalen Metastasierung (AJCC 2009 Stadium IIIA, IIIB und IIIC) umfasst eine klinisch und prognostisch sehr heterogene Patientengruppe. Das 5-Jahres-Überleben liegt zwischen 23 und 87%[62]. Die Mehrheit der Patienten entwickelt erst im Verlauf nach erfolgreicher Primärexzision Lymphknotenmakrometastasen oder In-transit-Metastasen. Aus retrospektiven Arbeiten gibt es Hinweise, dass diese Patienten eine bessere Prognose als Patienten mit initialem Stadium III aufweisen[310][311].

Bei Auftreten von regionären Metastasen sollte die bestmögliche verfügbare Therapieoption nach einer sorgfältigen Ausbreitungsdiagnostik im Rahmen einer interdisziplinären Tumorkonferenz für die Patienten individuell abgewogen werden, die Therapieintention ist im Stadium III in der Regel kurativ. Insbesondere können durch erfolgreiche Immuntherapien langanhaltende Remissionen erzielt werden[312].

Ausbreitungsdiagnostik

OL-Melanom-Empfehlung 6.2 (konsensbasiert, geprüft 2018):
Patienten im Stadium IIC haben ein hohes Rezidivrisiko, dass mit dem einer Mikrometastasierung im Stadium III vergleichbar ist. Patienten im Stadium IIC sollen aus diesem Grund bezüglich ihres diagnostischen Vorgehens wie Patienten im Stadium III behandelt werden.
EK, Konsensstärke: 100%

Für die Empfehlungen 6.3 bis 6.9 siehe OL-Melanom-Tabelle 14.

Abdomen-Sonographie bei lokoregionaler Metastasierung

OL-Melanom-Empfehlung 6.10 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Die Abdomen-Sonographie sollte bei Patienten mit Verdacht auf oder Nachweis von lokoregionaler Metastasierung eines malignen Melanoms nicht als Standard durchgeführt werden.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 2b, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [34][35]

Röntgen-Thorax bei lokoregionaler Metastasierung

OL-Melanom-Empfehlung 6.11 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Die Röntgen-Thorax-Untersuchung sollte bei Patienten mit Verdacht auf oder Nachweis von lokoregionaler Metastasierung eines malignen Melanoms nicht als Standard durchgeführt werden.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 2b, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [34][35][37]

Lymphknoten-Sonographie bei lokoregionaler Metastasierung

OL-Melanom-Empfehlung 6.12 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Die lokoregionale Lymphknoten-Sonographie soll bei Patienten mit Verdacht auf oder Nachweis von lokoregionaler Metastasierung eines malignen Melanoms durchgeführt werden.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 1a, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [34][39][48]

Schnittbildgebung bei lokoregionaler Metastasierung

OL-Melanom-Statement 6.13 (evidenzbasiert, 2016):
Schnittbildgebende Verfahren sind heute der Standard in der Ausbreitungsdiagnostik ab Stadium III des malignen Melanoms. Dabei hat sich gezeigt, dass die PET/CT in der Diagnostik den anderen Verfahren in der diagnostischen Genauigkeit überlegen ist.
Oxford Level of Evidence 1a, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [48]

Schädel-MRT bei lokoregionaler Metastasierung

OL-Melanom-Statement 6.14 (konsensbasiert, 2016):
Für die Detektion von Hirnmetastasen eines Melanoms liegt für die MRT die größte diagnostische Genauigkeit vor.
EK, Konsensstärke: 100%

S100B, LDH, MIA bei lokoregionaler Metastasierung

OL-Melanom-Empfehlung 6.15 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
S100B soll bei Patienten mit Verdacht auf bzw. Nachweis von lokoregionaler Metastasierung bestimmt werden.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 1a, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [43][313]

OL-Melanom-Empfehlung 6.16 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
LDH kann als zusätzlicher prognostischer Marker bei Patienten mit Verdacht auf bzw. Nachweis von lokoregionaler Metastasierung herangezogen werden.
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 1b, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [314]

OL-Melanom-Statement 6.17 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Die Bedeutung von MIA speziell bei Patienten mit Verdacht auf bzw. Nachweis von lokoregionaler Metastasierung ist unklar.
Oxford Level of Evidence 2b-, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [44][47][155]

Lymphadenektomie

Elektive Lymphadenektomie

OL-Melanom-Empfehlung 6.18 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Die elektive (prophylaktische) Lymphadenektomie ist beim malignen Melanom nicht empfohlen, unabhängig von der Breslow-Dicke des Primärtumors.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 1a, Konsensstärke: 100%, Leitlinienadaptation: [13]

Therapeutische Lymphadenektomie

OL-Melanom-Empfehlung 6.19 (konsensbasiert, 2016):
Die therapeutische LAD soll beim klinischen Nachweis einer lymphogenen Metastasierung (zytologische oder histologische Sicherung, Lymphknoten-Sonographie, CT, PET/CT) ohne Hinweis auf Fernmetastasen durchgeführt werden.
EK, Konsensstärke: 100%

OL-Melanom-Empfehlung 6.20 (konsensbasiert, geprüft 2018):
Bei Patienten mit einem Lymphknotenrezidiv in einem bereits operierten Lymphabflussgebiet ohne Hinweis auf Fernmetastasen sollte je nach chirurgisch-technischer Möglichkeit die Lymphknotendissektion oder Resektion von Lymphknotenmetastasen durchgeführt werden.
EK, Konsensstärke: 100%

Lymphadenektomie bei Mikrometastasen am Wächterlymphknoten

OL-Melanom-Empfehlung 6.21 (evidenzbasiert, 2016):
Bei Patienten mit einem maximalen Metastasendurchmesser <0.1 mm oder Einzelzellen im Wächterlymphknoten kann auf eine komplettierende Lymphknotendissektion verzichtet werden.
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 2b, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [60][61][62][231][315][316][317]

OL-Melanom-Empfehlung 6.22 (evidenzbasiert, 2016):
Bei einem maximalen Metastasendurchmesser zwischen 0.1 und 1 mm kann eine komplettierende Lymphknotendissektion angeboten werden, hier sind weitere Risikofaktoren gemäß OL-Melanom-Empfehlung 6.24. in Betracht zu ziehen.
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 2b, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [60][61][62][228][231][315][316][317][318]

OL-Melanom-Empfehlung 6.23 (evidenzbasiert, 2016):
Bei einem maximalen Metastasendurchmesser >1 mm sollte eine komplettierende Lymphknotendissektion angeboten werden.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 2b, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [60][61][62][228][231][315][316][317]

OL-Melanom-Empfehlung 6.24 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Gewichtete Scores unter Einbezug mehrerer histologischer und/oder klinischer Risikofaktoren können verwendet werden, um das Risiko von Metastasen in Nicht-Wächterlymphknoten einzugrenzen, bedürfen aber weiterer klinischer Validierung vor einer generellen Anwendungsempfehlung. Zu den relevanten Parametern zählen insbesondere der maximale Metastasendurchmesser, die Kapselinfiltration und die Tiefenausdehnung im WLK, die Anzahl der betroffenen WLK, die Dicke und Ulzeration des Primärtumors.
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 2b, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [61][209][228][315]

Ausdehnung der Lymphknotendissektion

OL-Melanom-Empfehlung 6.25 (konsensbasiert, modifiziert 2018):
Vor einer Lymphknotendissektion soll eine bildgebende Ausbreitungsdiagnostik erfolgen. Die Lymphknotenmetastasierung soll bildgebend oder histologisch abgesichert sein. Im Vorfeld einer Operation kann ggf. eine Lymphabflussszintigraphie zur OP-Planung durchgeführt werden. Aufgrund des erheblichen Risikos eines Rezidivs der Lymphknotenregion soll eine systematische (radikale) Lymphknotendissektion durchgeführt werden. Dies gilt für die triangulären Lymphknoten der Leistenregion. Im Bereich der Axilla sollte die Dissektion der typischen Lymphknotenstationen Level I–III nur für Primärtumoren vorgenommen werden, die ihren Lymphabfluss in diesem Stromgebiet haben. Im Kopf-Hals-Bereich ist ein differenziertes Vorgehen auf Basis der anatomischen Abflusswege und der präoperativen Diagnostik erforderlich.
EK, Konsensstärke: 100%

Adjuvante Radiotherapie nach Lymphadenektomie

OL-Melanom-Empfehlung 6.26 (evidenzbasiert, modifiziert 2018):
Zur Verbesserung der Tumorkontrolle der Lymphknotenstation sollte eine postoperative adjuvante Radiotherapie bei Vorliegen mindestens eines der folgenden Kriterien durchgeführt werden:
- 3 befallene Lymphknoten
- Kapseldurchbruch
- Lymphknotenmetastase >3 cm
- Lymphogenes Rezidiv
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 1b, Konsensstärke: 76%, De-Novo-Recherche: [319][320][321][322][323][324][325][326][327][328][329][330][331][332]

OL-Melanom-Empfehlung 6.27 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Falls die Indikation zur Bestrahlung des Lymphabflussgebietes gestellt wird, soll die Strahlentherapie mit 50–60 Gy in konventioneller Fraktionierung (5 × 1,8–2,5 Gy/Woche) erfolgen.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 2b, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [319][320][321][322][323][324][325][326][327]

OL-Melanom-Statement 6.28 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Ein positiver Einfluss einer postoperativen adjuvanten Radiotherapie des regionalen Lymphabflussgebietes auf die Überlebenszeit ist bisher nicht belegt worden.
Oxford Level of Evidence 1b, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [319][320][321][322][323][324][325][326][327][328][329][330][331][332]

Adjuvante medikamentöse Therapie

OL-Melanom-Statement 6.29 (konsensbasiert, geprüft 2019):
In der adjuvanten Therapie ist der relevante Endpunkt für eine Nutzenbewertung das Gesamtüberleben.
EK, Konsensstärke: 85,7%

Adjuvante Therapie im Stadium II

OL-Melanom-Empfehlung 6.30 (evidenzbasiert, geprüft 2019):
Patienten im Stadium IIA kann eine niedrig dosierte adjuvante Interferontherapie angeboten werden.
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 1b, Konsensstärke: 93,8%, De-novo-Recherche: [333][334]

OL-Melanom-Empfehlung 6.31 (evidenzbasiert, geprüft 2019):
Patienten im Tumorstadium IIB/C soll eine adjuvante Interferontherapie angeboten werden.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 1a, Konsensstärke: 93,8%, De-novo-Recherche: [335][336][337][338][339][340][341]

OL-Melanom-Statement 6.32 (konsensbasiert, geprüft 2019):
Das individuelle Therapieschema sollte unter sorgfältiger Abwägung von zu erwartendem Benefit und möglichen Nebenwirkungen und Einschränkungen der Lebensqualität mit betroffenen Patienten diskutiert werden.
EK, Konsensstärke: 100%

OL-Melanom-Empfehlung 6.33 (evidenzbasiert, geprüft 2019):
Patienten mit hohem Metastasierungsrisiko können ausschließlich nachbeobachtet werden, sofern zuvor die adjuvanten Therapiemöglichkeiten diskutiert wurden.
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 1a, Konsensstärke: 89,5%, De-novo-Recherche: [335][336][337][338][339][340][342]

Adjuvante Therapie im Stadium III/IV (NED)

OL-Melanom-Empfehlung 6.34 (evidenzbasiert, neu 2019):
Patienten im AJCC 2017 Tumorstadium III A-D soll eine adjuvante Therapie mit einem anti-PD1-Antikörper angeboten werden.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 1b, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [343][344]

OL-Melanom-Empfehlung 6.35 (evidenzbasiert, neu 2019):
Patienten im AJCC 2017 Tumorstadium III A-D mit einer BRAF-V600E- oder -V600K-Mutation soll eine adjuvante Therapie mit einem BRAF‐ und MEK-Inhibitor angeboten werden.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 1b, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [345]

OL-Melanom-Empfehlung 6.36 (evidenzbasiert, neu 2019):
Patienten im AJCC 2017 Tumorstadium IV (NED) soll eine adjuvante Therapie mit einem anti-PD1-Antikörper angeboten werden.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 1b, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [344]

Adjuvante Misteltherapie

OL-Melanom-Empfehlung 6.37 (evidenzbasiert, geprüft 2019):
Eine adjuvante Therapie mit Mistelpräparaten soll nicht verabreicht werden.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 1b, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [346][347][348][349]

Lebensqualität unter einer adjuvanten Therapie

OL-Melanom-Statement 6.38 (evidenzbasiert, neu 2019):
Daten zur Lebensqualität sind aus den Phase-III-Studien zur adjuvanten Therapie mit Interferon-alpha publiziert worden. Dabei berichteten die meisten Studien über eine Verschlechterung der Lebensqualität unter Therapie. Nach Beendigung der Therapie erreicht die Lebensqualität i.d.R. wieder den Ausgangwert.
Für Ipilimumab zeigte sich trotz vieler Therapieabbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse keine Verschlechterung der Lebensqualität gegenüber Placebo.
Oxford Level of Evidence 1b, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [350][351][352][353][354][355][356][357][358][359][360][361]

Operative Therapie bei lokoregionalen Metastasen

OL-Melanom-Empfehlung 6.39 (konsensbasiert, geprüft 2018):
Die chirurgische Therapie lokoregionaler Metastasen soll durchgeführt werden, wenn – bei fehlendem Hinweis auf eine Fernmetastasierung – dadurch perspektivisch eine makroskopische und mikroskopische vollständige Entfernung (R0-Resektion) der Metastasen möglich ist.
EK, Konsensstärke: 100%

Radiotherapie bei lokoregionalen Metastasen

OL-Melanom-Empfehlung 6.40 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Die lokale Radiotherapie kann bei Satelliten- und In-transit-Metastasen mit dem Ziel der lokalen Tumorkontrolle eingesetzt werden.
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 4, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [362][363][364][365][366]

Medikamentöse Verfahren bei lokoregionalen Metastasen

OL-Melanom-Empfehlung 6.41 (konsensbasiert, 2016):
Patienten mit nicht-operablen Satelliten- und In-transit-Metastasen sollten wenn möglich im Rahmen klinischer Studien behandelt werden.
EK, Konsensstärke: 100%

OL-Melanom-Empfehlung 6.42 (evidenzbasiert, 2016):
Bei Patienten mit nicht-operablen Satelliten- und In-transit-Metastasen können verschiedene lokale Verfahren angewandt werden, wobei die höchsten Ansprechraten für die intratumorale Injektion von Interleukin 2 und die intratumorale Elektrochemotherapie mit Bleomycin oder Cisplatin beschrieben sind. Talimogene Laherparepvec (T-VEC) kann als weitere Therapieoption bei lokoregionalen Metastasen eingesetzt werden.
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 1b (T-VEC) 2a (Sonstige), Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [367][368][369][370][371][372][373][374][375][376][377][378][379]

Extremitätenperfusion bei lokoregionalen Metastasen

OL-Melanom-Empfehlung 6.43 (konsensbasiert, geprüft 2018):
Bei Patienten mit multiplen, rasch rezidivierenden Haut- und subkutanen Metastasen (Satellitosis, In-transit-Metastasen, lokale Metastasen), die auf Arm oder Bein beschränkt sind, sollte die Indikation zur isolierten Extremitätenperfusion überprüft werden, wenn durch andere Maßnahmen (z.B. wiederholte Exzision, CO2-Laserablation) die Metastasen nicht zu kontrollieren sind.
EK, Konsensstärke: 79%

OL-Melanom-Empfehlung 6.2 (konsensbasiert, geprüft 2018):
Patienten im Stadium IIC haben ein hohes Rezidivrisiko, dass mit dem einer Mikrometastasierung im Stadium III vergleichbar ist. Patienten im Stadium IIC sollen aus diesem Grund bezüglich ihres diagnostischen Vorgehens wie Patienten im Stadium III behandelt werden.
EK, Konsensstärke: 100%

Kommentar

C. Kochs

Entsprechend der AJCC-Klassifikation von 1997 wurden Patienten mit malignem Melanom mit einer Tumordicke >4 mm auch ohne Nachweis von Lymphknotenmetastasen dem Stadium III zugeordnet.

Nachdem sich in der AJCC-Validierungsstudie die Ulzeration des Primärtumors als zweitwichtigster unabhängiger und prognostischer Faktor, nach der Tumordicke, erwiesen hat[380], fand sie Eingang in die AJCC-Klassifikation 2002. Es folgte eine Unterteilung der Tumorstadien nach Substadien[380][381]. Das Stadium IIC nach der 7. und 8. Edition der AJCC-Klassifikation ist definiert durch eine Tumordicke >4 mm und Ulzeration des Primärtumors (pT4b).

Die Rezidivraten für Patienten im Stadium IIC werden in der Literatur mit 44,3% angegeben[382], für Patienten im Stadium III mit 51%[383]. Insgesamt weisen Patienten mit ulzerierten Melanomen niedrigere Überlebensraten auf als Patienten mit nicht-ulzerierten Melanomen[60]. Die 5-Jahres-Überlebensrate von Patienten im Stadium IIC beträgt in der Studie von Balch et al. 53%, die Überlebensraten von denen im Stadium III betragen 78%, 59% bzw. 40% für Patienten im Stadium IIIA, IIIB bzw. IIIC[60].

Neben der Ganzkörperuntersuchung, welche die komplette Inspektion des Integuments einschließlich der angrenzenden und einsehbaren Schleimhäute sowie die Palpation der Lymphabstromgebiete und Lymphknotenstationen miteinschließt, werden die im Folgenden aufgeführten Untersuchungen empfohlen.

OL-Melanom-Tabelle 14: Übersicht der Empfehlungen zu Untersuchungsmethoden im Stadium IIC und III

Empfehlungsnummer/Untersuchungs-methode Empfehlungen zur Ausbreitungsdiagnostik bei Patienten mit Verdacht auf oder Nachweis von lokoregionaler Metastasierung** Empfehlungsgrad Oxford Level of Evidence
6.3 MRT Kopf Ja EK -
6.4 Schnittbildgebung (Ganzkörper ohne Kopf)* Ja B 1a
6.5 Röntgen-Thorax Nein B 2b
6.6 Abdomen-Sonographie Nein B 2b
6.7 Lymphknoten-Sonographie Ja A 1a
6.8 Tumormarker S100B Ja A 1a
6.9 Tumormarker LDH Ja 0 1b
* PET/CT, CT, MRT (jeweils Ganzkörper), ** Patienten Stadium IIC und III
Konsensstärke: 100%

Abdomen-Sonographie bei lokoregionaler Metastasierung

OL-Melanom-Empfehlung 6.10 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Die Abdomen-Sonographie sollte bei Patienten mit Verdacht auf oder Nachweis von lokoregionaler Metastasierung eines malignen Melanoms nicht als Standard durchgeführt werden.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 2b, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [34][35]

Kommentar

H.-P. Schlemmer

Die Abdomen-Sonographie ist eine in der Praxis häufig durchgeführte Methode. Die Praktikabilität der Methode hinsichtlich Qualität, Reproduzierbarkeit und Kosten ist dabei vom Untersucher und von der untersuchten Körperregion abhängig. Technische Limitationen ergeben sich durch die geringe Eindringtiefe der Schallwellen und Schallschatten aufgrund abdomineller Luft und knöcherner Strukturen. Insbesondere Metastasen im Darm und dem Knochen können nicht frühzeitig detektiert werden. Häufige Limitationen von Studien zur Bewertung der diagnostischen Aussagekraft sind geringe Fallzahlen, eine Variation der diagnostischen Standards über die Zeit, eine uneinheitliche Festlegung des Goldstandards, eine fehlende histopathologische Korrelation und eine schwere Quantifizierbarkeit falsch-negativer Befunde. Die Sonographie besitzt im Allgemeinen eine geringe Empfindlichkeit hinsichtlich der Detektion kleiner Metastasen.

Röntgen-Thorax bei lokoregionaler Metastasierung

OL-Melanom-Empfehlung 6.11 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Die Röntgen-Thorax-Untersuchung sollte bei Patienten mit Verdacht auf oder Nachweis von lokoregionaler Metastasierung eines malignen Melanoms nicht als Standard durchgeführt werden.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 2b, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [34][35][37]

Kommentar

H.-P. Schlemmer

Die bislang publizierten Daten beziehen sich auf Studien mit inhomogenen Patientenkollektiven und von geringem Evidenzlevel (2b–3b). Von besonderer Problematik ist die hohe Rate falsch-positiver Befunde sowie die nicht klar zu quantifizierende Rate falsch-negativer Befunde. Zudem ist der konventionelle Röntgen-Thorax nachgewiesenermaßen der CT zur Detektion pulmonaler Metastasen deutlich unterlegen. In einer retrospektiven Studie mit 994 Patienten und 1.938 analysierten konventionellen Röntgen-Thorax-Aufnahmen von asymptomatischen Patienten konnte kein Überlebensvorteil für den Fall gefunden werden, dass ein positiver röntgenologischer Befund vorlag[37].

Lymphknoten-Sonographie bei lokoregionaler Metastasierung

OL-Melanom-Empfehlung 6.12 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Die lokoregionale Lymphknoten-Sonographie soll bei Patienten mit Verdacht auf oder Nachweis von lokoregionaler Metastasierung eines malignen Melanoms durchgeführt werden.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 1a, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [34][39][48]

Kommentar

H.-P. Schlemmer

Eine Metaanalyse[39] von 12 Studien mit insgesamt 6.642 Patienten im Stadium AJCC I–II (5 Studien), III (6 Studien) und IV (1 Studie) belegt, dass hinsichtlich der Detektion von Lymphknotenmetastasen die Lymphknoten-Sonographie der Palpation überlegen ist. Eine diagnostische Studie mit 100 konsekutiven Patienten[34] fand eine Sensitivität regionärer Lymphknotenmetastasen von nur 8% bei einer Spezifität von 88%. Bei neu aufgetretenen und palpablen Lymphknoten wurde in einer Studie mit kleiner Fallzahl (52 Patienten) eine Genauigkeit von 89% hinsichtlich der Detektion von Metastasen berichtet[384]. Wie Jimenez-Requena[159] bestätigten auch Xing et al., dass die Lymphknoten-Sonographie die höchste Treffsicherheit und höchste diagnostische Aussagekraft für das initiale Staging und die Rezidivdiagnostik der regionalen Lymphknoten besitzt[48].

Die Genauigkeit der Lymphknoten-Sonographie hängt von der Lokalisation der befallenen Lymphknoten ab. Zum Beispiel retroperitoneal oder intrathorakal gelegene Lymphknotenmetastasen können mit der Sonographie nicht erkannt werden, wofür die Durchführung einer CT, MRT oder PET/CT notwendig wäre. Bei Patienten im Stadium III mit potenziell kurativem Ansatz soll eine Lymphknoten-Sonographie durchgeführt werden.

Schnittbildgebung bei lokoregionaler Metastasierung

OL-Melanom-Statement 6.13 (evidenzbasiert, 2016):
Schnittbildgebende Verfahren sind heute der Standard in der Ausbreitungsdiagnostik ab Stadium III des malignen Melanoms. Dabei hat sich gezeigt, dass die PET/CT in der Diagnostik den anderen Verfahren in der diagnostischen Genauigkeit überlegen ist.
Oxford Level of Evidence 1a, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [48]

Kommentar

H.-P. Schlemmer

Xing et al. zeigte in einer Metaanalyse, dass die PET/CT das sensitivste und spezifischste Verfahren zur Detektion von extrazerebralen Fernmetastasen ist[48]. Aus den Vergleichsstudien zur Detektion von extrazerebralen Metastasen beim malignen Melanom zwischen PET/CT versus Ganzkörper-MRT[385] und Ganzkörper-MRT versus Ganzkörper-CT[386] ist die PET/CT der Ganzkörper-MRT und die Ganzkörper-MRT der Ganzkörper-CT überlegen. Für die praktische Durchführung mittels Schnittbildgebung ist die praktische und ökonomische Verfügbarkeit der jeweiligen Bildgebungsmethode zu berücksichtigen, sodass alternativ zur PET/CT auch die Ganzkörper-MRT bzw. Ganzkörper-CT eingesetzt werden kann.

Schädel-MRT bei lokoregionaler Metastasierung

OL-Melanom-Statement 6.14 (konsensbasiert, 2016):
Für die Detektion von Hirnmetastasen eines Melanoms liegt für die MRT die größte diagnostische Genauigkeit vor.
EK, Konsensstärke: 100%

Kommentar

H.-Schlemmer, M.-K. Ganten

Wie bereits ausgeführt ist die Schädel-MRT generell hinsichtlich der Detektion von zerebralen Metastasen empfindlicher als die CT und FDG-PET/CT. Die derzeit publizierten Studien bei Patienten mit malignem Melanom besitzen jedoch ein geringes Evidenzlevel mit inhomogenen Patientenkollektiven und legen die Durchführung einer Schädel-MRT nur bei Patienten im Stadium III–IV sowie bei Patienten, bei denen die Detektion von Hirnmetastasen das adjuvante Therapieregime verändern würde, nahe[32][33].

S100B, LDH, MIA bei lokoregionaler Metastasierung

OL-Melanom-Empfehlung 6.15 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
S100B soll bei Patienten mit Verdacht auf bzw. Nachweis von lokoregionaler Metastasierung bestimmt werden.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 1a, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [43][313]

OL-Melanom-Empfehlung 6.16 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
LDH kann als zusätzlicher prognostischer Marker bei Patienten mit Verdacht auf bzw. Nachweis von lokoregionaler Metastasierung herangezogen werden.
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 1b, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [314]

OL-Melanom-Statement 6.17 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Die Bedeutung von MIA speziell bei Patienten mit Verdacht auf bzw. Nachweis von lokoregionaler Metastasierung ist unklar.
Oxford Level of Evidence 2b-, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [44][47][155]

Kommentar

C. Kochs, D. Schadendorf

Zur Bewertung von Serumproteinen hinsichtlich ihrer Bedeutung als Tumormarker beim malignen Melanom wurden zahlreiche Untersuchungen durchgeführt, wobei sich insbesondere drei Marker als potenziell nützlich herausgestellt haben: S100B, MIA, LDH.

S100B

Eine Vielzahl von Studien konnte belegen, dass erhöhte Werte von S100B mit einer schlechteren Prognose assoziiert sind. Eine Metaanalyse von Mocellin untersuchte den prognostischen Wert von S100B bei insgesamt 3.393 Patienten in 22 Studien mit malignem Melanom im Stadium I–IV. Hierbei zeigte sich, dass positive Werte von S100B mit einem schlechteren Überleben verbunden sind (HR=2,23, p >0,0001; in der Subgruppe der Patienten in den Stadien I–III: HR = 2,28, p <0,0001). In der Subgruppe der Patienten in den Stadien I–III wurde – im Gegensatz zu Studien mit Stadium-IV-Patienten – keine relevante Heterogenität nachgewiesen. Technische Parameter, wie z.B. ein geeigneter Cut-off, konnten in der Metaanalyse nicht identifiziert werden[43].

Eine gesonderte Auswertung von S100B im Stadium III erfolgte in der Metaanalyse nicht, stattdessen eine Auswertung der Stadien I–III bzw. I–IV zusammen. Nur wenige Studien, wie die von Kruijff et al., schließen ausschließlich Patienten im Stadium III ein. Untersucht wurde unter anderem der prognostische Wert von S100B bei Patienten mit klinischen und histologisch nachgewiesenen regionalen Lymphknotenmetastasen vor bzw. nach therapeutischer Lymphknotendissektion. Die multivariate Analyse ergab, dass präoperativ erhöhte S100B-Werte mit niedrigeren rezidivfreien Überlebensraten assoziiert sind (HR 2,6; p=0,03)[313]. Die Angaben zur Sensitivität von S100B im Melanom-Stadium III in der Literatur variieren: In einer Studie von Schultz et al. wird sie bei einem Cut-off von 0,3 μg/L mit 31% (Stadium II 0%, Stadium IV 69%) angegeben; in einer prospektiven Studie von Brouard et al. findet sich eine Sensitivität von 46% (86% im Stadium IV)[387][388]. In anderen Untersuchungen wurden die Tumorstadien III und IV zusammen ausgewertet. Ziel einer Studie von Kaskel et al. mit insgesamt 570 Melanompatienten im Stadium I–IV war es, einen geeigneten Schwellenwert für S100B zu finden, um Patienten mit neu aufgetretenen Lymphknoten-, Organ- und Hirnmetastasen von Patienten ohne Metastasen abzugrenzen. Abhängig vom Cut-off ergab sich eine Sensitivität für S100B von 94% (Cut-off 0,114 μg/L) bzw. 92% (Cut-off 0,2 μg/L)[389]. In einer Studie von Krahn wurden verschiedene Tumormarker miteinander bei 373 Melanompatienten (284 Stadium I/II, 89 Stadium III/IV) verglichen. S100B zeigte sich als Tumormarker im peripheren Blut bei Patienten mit neu aufgetretenen Metastasen verlässlicher als MIA, Albumin oder LDH. Die Sensitivität für neu aufgetretene Metastasen (kutane Filiae ausgeschlossen) lag bei 86% (80% für MIA, 48% für LDH und 15% für Albumin)[47].

Unter Berücksichtigung, dass erhöhte S100B-Werte mit einer Prognoseverschlechterung assoziiert sind, empfiehlt es sich, S100B bei Patienten mit lokoregionaler Metastasierung zu bestimmen.

LDH

LDH ist ein unspezifischer Serummarker, der in der Praxis beim malignen Melanom häufig neben S100B als Tumormarker herangezogen wird.

Um den prognostischen Wert von LDH bei Patienten im Melanom-Stadium III vor Lymphknotendissektion ging es u.a. in einer retrospektiven Studie mit 255 Patienten von Nowecki et al. In der univariaten Analyse gingen präoperativ erhöhte LDH-Level bei Patienten mit Makrometastasen mit einem schlechteren Gesamtüberleben einher. Bei Patienten mit Mikrometastasen zeigte sich dieses hingegen nicht. Die multivariate Analyse bestätigte, dass erhöhte Serum-LDH-Spiegel bei Patienten mit Makrometastasen einen unabhängigen Faktor für ein schlechteres Gesamtüberleben darstellen (p=0,01, HR=1,6)[314].

Die Sensitivität von LDH liegt unterhalb der von S100B. Patienten im Melanom-Stadium III/IV wiesen höhere LDH-Spiegel auf als Patienten im Stadium I/II[47][157].

Unter Zugrundelegung der nicht einheitlichen Studienergebnisse eignet sich LDH nicht als sensitiver Tumormarker für die Detektion von neu aufgetretenen Melanommetastasen. Als zusätzlicher prognostischer Parameter kann LDH bei Patienten mit Verdacht auf oder Nachweis von lokoregionalen Metastasen herangezogen werden.

MIA

Ähnlich wie bei LDH liegen derzeit keine einheitlichen Ergebnisse zu melanoma inhibitory activity (MIA) vor. Die Bestimmung von MIA erfolgt nicht routinemäßig.

Bosserhoff et al. untersuchten, ob sich MIA als bedeutsamer Parameter bei malignem Melanom eignet. Alle 50 Patienten mit metastatischer Melanomerkrankung hatten erhöhte MIA-Werte. Allerdings befanden sich nur sechs Patienten im Melanom-Stadium III. Auch bei anderen neoplastischen Erkrankungen wie bspw. Ovarial-, Pankreas- und Mammakarzinom wurden erhöhte Werte beobachtet[44].

In der bereits oben erwähnten Studie von Krahn et al. zeigten sich erhöhte MIA-Werte in 6 von 19 tumorfreien Patienten im Stadium III bzw. IV und in 16 von 20 Patienten mit neu aufgetretenen Metastasen. Die Sensitivität für neu aufgetretene Lymphknoten-, Organ- und Hirnmetastasen (Hautmetastasen ausgenommen) von MIA liegt bei 80% (S100B 86%) und bei bereits bestehenden Metastasen bei 62%[47].

Tas et al. beschrieben in einem Kollektiv von 48 Patienten eine statistisch signifikante Korrelation von MIA-Spiegeln mit dem klinischen Tumorstadium, im Cox-Modell jedoch keine statistische Signifikanz hinsichtlich des Outcomes der Patienten[155]. Auch Stahlecker und Guba et al. wiesen bei Patienten im Stadium III und IV höhere MIA-Konzentrationen nach als bei Patienten im Stadium I und II[390]: 326 Melanompatienten[391]: 70 Patienten. Einschränkend muss erwähnt werden, dass der Anteil an Melanompatienten im Stadium III und IV in der Studie von Stahlecker et al. nur sehr klein war (5 Patienten im Stadium 3, 19 im Stadium IV). In der Studie von Guba et al. zeigte sich keine Signifikanz hinsichtlich kürzerer Überlebenszeiten von Patienten mit erhöhten MIA-Leveln im Stadium III und IV. Die Spezifität bei einem Cut-off >8,8 ng/L wurde mit 95% angegeben. Eine ähnliche Korrelation zwischen den beiden Markern S100B und MIA beschrieb Juergensen in einer Studie mit 378 Patientenseren von 50 Stadium-III- und -IV-Patienten, Spezifität: 81,7% für MIA bzw. 80,3% für S100B. Die Überlebenskurven zeigten Korrelation zwischen Serumspiegeln und Überleben (für MIA p <0,0001 und für S100B p=0,0015)[156]. In einem Cox-Regressionsmodell mit Daten aus einer prospektiven diagnostischen Studie mit 170 Melanompatienten wurden S100B und MIA als zwei Überlebensprädiktoren identifiziert und auch hier konnte eine hohe Korrelation zwischen S100B und MIA dargestellt werden[157].

Die derzeitig publizierten Untersuchungen bezüglich des Biomarkers MIA beinhalten meist kleine Patientenkollektive bei niedrigem Evidenzlevel. Welche Bedeutung MIA bei Patienten mit Verdacht auf bzw. Nachweis von lokoregionalen Metastasen hat, ist unklar. Eine generelle Empfehlung kann daher nicht ausgesprochen werden.

Die Begriffe Lymphadenektomie und Lymphknotendissektion werden in dieser Leitlinie synonym verwendet.

Elektive Lymphadenektomie

OL-Melanom-Empfehlung 6.18 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Die elektive (prophylaktische) Lymphadenektomie ist beim malignen Melanom nicht empfohlen, unabhängig von der Breslow-Dicke des Primärtumors.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 1a, Konsensstärke: 100%, Leitlinienadaptation: [13]

Kommentar

C. Czeschik, E. Dippel

Bei allen Patienten mit invasivem malignem Melanom besteht das Risiko einer lymphogenen Metastasierung. Daher ist für die initiale Ausbreitungsdiagnostik und das Nachsorgeprotokoll die Untersuchung der Lymphknotenstationen dieser Patienten wichtig.

Das Risiko, Lymphknotenmetastasen zu entwickeln, korreliert mit der Tumordicke nach Breslow des primären Melanoms[392].

Bei zum Zeitpunkt der Primärdiagnose klinisch unauffälligen Lymphknoten stellt sich die Frage, ob eine Lymphadenektomie (LAD) indiziert ist. Randomisierte kontrollierte Studien konnten zeigen, dass eine LAD in dieser Situation im Vergleich zur therapeutischen LAD nicht zu einem statistisch signifikanten Überlebensvorteil führt[392].

Deshalb kann eine elektive LAD bei Patienten mit invasivem malignem Melanom nicht empfohlen werden.

Diese Empfehlung bezieht sich auf Patienten mit negativem Befund in der Wächterlymphknoten-Biopsie oder Patienten, bei denen keine Sentinel-Biopsie durchgeführt wurde und die keine klinischen Hinweise auf Lymphknotenbefall haben.

Therapeutische Lymphadenektomie

OL-Melanom-Empfehlung 6.19 (konsensbasiert, 2016):
Die therapeutische LAD soll beim klinischen Nachweis einer lymphogenen Metastasierung (zytologische oder histologische Sicherung, Lymphknoten-Sonographie, CT, PET/CT) ohne Hinweis auf Fernmetastasen durchgeführt werden.
EK, Konsensstärke: 100%

OL-Melanom-Empfehlung 6.20 (konsensbasiert, geprüft 2018):
Bei Patienten mit einem Lymphknotenrezidiv in einem bereits operierten Lymphabflussgebiet ohne Hinweis auf Fernmetastasen sollte je nach chirurgisch-technischer Möglichkeit die Lymphknotendissektion oder Resektion von Lymphknotenmetastasen durchgeführt werden.
EK, Konsensstärke: 100%

Kommentar

P. Hohenberger

Die Indikation für eine therapeutische Lymphadenektomie wird für Patienten mit zytologischer oder histologischer Sicherung der Metastasierung durch z.B. Feinnadelpunktion oder nach chirurgischer LK-Exstirpation gestellt. Bei Patienten mit klinisch eindeutigen Hinweisen auf Lymphknotenmetastasen soll eine Lymphknotendissektion des betreffenden Abflussgebietes vorgenommen werden (Stadium IIIB und IIIC). Als klinisch eindeutige Hinweise gelten:

  • die klinische Untersuchung durch einen erfahrenen Arzt/Ärztin, die den Befund derber, vergrößerter oder sich vergrößernder LK ergibt

und

  • die Sonographie der Lymphknotenstationen mit dem begründeten Verdacht auf Metastasierung auf Basis sonomorphologischer Kriterien durch einen in der Ultraschalluntersuchung erfahrenen Arzt/Ärztin

und/oder

  • der Nachweis von Lymphknotenmetastasen in CT, MRT oder PET.

Es gibt keine Studien, die die Frage beantworten können, ob das langfristige Überleben von Patienten, die eine therapeutische LAD erhalten haben, verlängert wird. Es wurden zwar vielfach Daten zum krankheitsfreien oder Gesamtüberleben nach LAD publiziert. Die Studien vergleichen meist frühzeitige versus verzögerte Lymphadenektomie.

Die radikale LAD ist ein relativ schwieriger operativer Eingriff, der nur von spezifisch trainierten Operateuren durchgeführt werden soll. Es besteht ein beträchtliches Risiko eines Tumorrezidivs bei Patienten mit klinisch befallenen Lymphknoten, das nur durch eine sorgfältige, formale Dissektion des Abflussgebietes kontrolliert werden kann. Bei adäquater Durchführung kann jedoch Tumorfreiheit erreicht werden – es handelt sich um einen potenziell kurativen Eingriff.

Insbesondere im Fall von Melanomen im Kopf-Hals-Bereich bestehen sehr variable Lymphabflussmuster, die zu unterschiedlichen Dissektionsgebieten führen können. Die Rezidivhäufigkeit in diesen dissezierten Lymphabflussgebieten (neck dissection) ist insgesamt deutlich höher als im Axilla- oder Leistenbereich[393].

Es besteht kein therapeutischer Vorteil einer prophylaktischen Lymphknotendissektion, d.h. die Durchführung ohne Hinweis auf einen Tumorbefall durch klinische, bildgebende und/oder zytologische/histologische Verfahren im Vergleich zur Dissektion beim Nachweis von LK-Metastasen (Metaanalyse von 3 Studien mit 1.533 Patienten[392]).

Es besteht Einigkeit in der Literatur und den vorliegenden Leitlinien, dass beim Nachweis von Lymphknotenmetastasen die LAD indiziert ist[394], um regionale Rezidive zu vermeiden und einen kurativen Ansatz zu verfolgen. Hinsichtlich der Indikationsstellung, gestützt auf nicht-wächterlymphknotenbasierten Befunden, ist der regionale Ultraschall des erfahrenen Untersuchers der rein klinischen Untersuchung mittels Palpation in der Darstellung verdächtiger Lymphknoten überlegen. Beide Methoden sind jedoch in ihrer Sensitivität und Spezifität der Wächterlymphknoten-Biopsie unterlegen. Eine Fernmetastasierung soll vor der LAD ausgeschlossen werden[34][35][39][395][396].

Die Abgabe des Dissektionspräparates der LAD sollte eine Orientierung an anatomischen Strukturen und den dissezierten Lymphknotenleveln der Lymphadenektomie ermöglichen. Der histopathologische Bericht soll die Gesamtzahl dissezierter Lymphknoten und die Zahl der befallenen Lymphknoten innerhalb des LAD-Präparates auflisten. Er soll auch Angaben über eine extrakapsuläre Ausbreitung von Lymphknotenmetastasen machen.

Die Indikation zur Lymphknotendissektion beim Lymphknotenrezidiv in einer voroperierten Lymphknotenstation sollte geprüft werden, wenn dies die einzige Tumormanifestation darstellt. Nach vorhergehender einfacher Lymphknotenentfernung kann eine den Qualitätskriterien folgende radikale LAD noch einen kurativen Ansatz bieten.

Für den Fall eines isolierten Lymphknotenrezidivs in einem bereits adäquat dissezierten Gebiet kann in Abhängigkeit von den anatomischen Gegebenheiten ein erweiterter Eingriff mit Gefäßrekonstruktion und/oder plastisch-chirurgischer Defektdeckung in Betracht gezogen werden.

Lymphadenektomie bei Mikrometastasen am Wächterlymphknoten

OL-Melanom-Empfehlung 6.21 (evidenzbasiert, 2016):
Bei Patienten mit einem maximalen Metastasendurchmesser <0.1 mm oder Einzelzellen im Wächterlymphknoten kann auf eine komplettierende Lymphknotendissektion verzichtet werden.
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 2b, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [60][61][62][231][315][316][317]

OL-Melanom-Empfehlung 6.22 (evidenzbasiert, 2016):
Bei einem maximalen Metastasendurchmesser zwischen 0.1 und 1 mm kann eine komplettierende Lymphknotendissektion angeboten werden, hier sind weitere Risikofaktoren gemäß OL-Melanom-Empfehlung 6.24 in Betracht zu ziehen.
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 2b, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [60][61][62][228][231][315][316][317][318]

OL-Melanom-Empfehlung 6.23 (evidenzbasiert, 2016):
Bei einem maximalen Metastasendurchmesser >1 mm sollte eine komplettierende Lymphknotendissektion angeboten werden.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 2b, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [60][61][62][228][231][315][316][317]

OL-Melanom-Empfehlung 6.24 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Gewichtete Scores unter Einbezug mehrerer histologischer und/oder klinischer Risikofaktoren können verwendet werden, um das Risiko von Metastasen in Nicht-Wächterlymphknoten einzugrenzen, bedürfen aber weiterer klinischer Validierung vor einer generellen Anwendungsempfehlung. Zu den relevanten Parametern zählen insbesondere der maximale Metastasendurchmesser, die Kapselinfiltration und die Tiefenausdehnung im WLK, die Anzahl der betroffenen WLK, die Dicke und Ulzeration des Primärtumors.
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 2b, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [61][209][228][315]

Kommentar

B. Frerich, R. Gutzmer

Angesichts der aktuellen Datenlage ist die Indikation zu einer komplettierenden Lymphknotendissektion (CLND) nach positiver Wächterlymphknotenbiopsie (WLK) differenziert zu betrachten. Zwar führt die CLND nach positiver WLK in etwa 20% der Fälle zur Entdeckung weiterer Mikrometastasen in Non-Sentinel-LK (N-WLK)[317].

In zahlreichen retrospektiven Studien wurde allerdings gezeigt, dass diese Rate erheblich von der Tumorlast im WLK abhängt[315]. Es wurde deshalb eine Reihe von Tumorlastparametern beschrieben, um Patienten mit niedrigem Risiko zusätzlicher Metastasen zu identifizieren, denen die CLND erspart werden kann. Belegt ist die Abhängigkeit der Zahl zusätzlich befallener N-WLK vom maximalen Durchmesser und der Lokalisation der Metastase im Wächterlymphknoten[61][208][222][226][397], der Metastasen„fläche“ im histologischen Schnitt[208][222][227], der Tiefe der Invasion gemessen vom Kapselrand aus (Starz-Klassifikation)[61][208][222], der Zahl positiver WLK[61], der mikroanatomischen Lage in Bezug auf die Lymphknotenkapsel („Dewar-Kriterium“) und einer Kapselinfiltration[61][208][222] (Übersichten bei: [228][231]).

In einem direkten Vergleich dieser mikroskopischen Tumorlastparameter an WLK-Präparaten des SM Trials[398] erwiesen sich der maximale Metastasendurchmesser (bei einem Cut-off von 1,0 mm) und die Metastasenfläche (bei einem Cut-off von 0,1 mm2) als zuverlässigste Prädiktoren für Mikrometastasen an N-WLK. Auch bei Murali et al.[399] war die Metastasenfläche der zuverlässigste Prädiktor, gefolgt u.a. vom Metastasendurchmesser: Keiner der Patienten mit einem maximalen Tumordurchmesser von 0,1 mm hatte einen positiven N-WLK, bei 0.1–1.0 mm waren es 13% und bei >1 mm 20,9%. Bei kombinierter Betrachtung von Größenkriterium und Dewar-Klassifikation konnte die Gruppe subkapsulär gelegener Metastasen <0,1 mm mit einem niedrigen Risiko von 5,5% zusätzlich befallener N-WLK identifiziert werden, bei 0,1–1 mm großen subkapsulären Metastasen lag es bei 11% und bei >1 mm großen Metastasen bei 26%[317]. In einer Metaanalyse wurden drei Faktoren herausgearbeitet, die mit negativen N-WLK assoziiert waren: subkapsuläre Lokalisation, Durchmesser <0,1 mm und Eindringtiefe <0,1 mm[315].

In weiteren Studien wurden Alter, Tumordicke, Tumorregression, Ulzeration, Zahl positiver WLK, Gefäß- und Lymphinvasion, perinodales Wachstum, Lokalisation Kopf-Hals als ebenfalls prädiktiv für das Risiko zusätzlicher positiver N-WLK befunden[221][226][228][229][398], sodass vor Beendigung prospektiver Studien Patienten mit diesen Risikoprofilen grundsätzlich Kandidaten für eine CLND bleiben[228]. Die Mitoserate wurde nicht immer untersucht und war in vorhandenen Daten nicht signifikant prädiktiv für den N-WLK-Status, sollte aber vor dem Hintergrund der o.g. Prognosedaten ebenfalls Berücksichtigung finden.

Dementsprechend sind auf der Basis retrospektiver Daten Scores zur Risikostratifizierung entwickelt worden, z.B. „N-SNORE“[221], der zusätzlich zum maximalen Durchmesser des größten Tumordeposits auf klinische Parameter (Geschlecht, Anteil der befallenen WLK) und andere histopathologische Parameter (Regression, perinodale lymphatische Invasion) zurückgreift, für die es aber bislang keine prospektiven Daten gibt und für die somit dieselben Empfehlungen wie für die Histomorphometrie-basierten Scores gelten.

In einer retrospektiven Matched-pair-Analyse von Patienten mit geringer Tumorlast im WLK (<0.1 mm Durchmesser) zeigte sich kein Unterschied im rezidivfreien und im Gesamt-Überleben zwischen Patienten, die eine CLND erhalten hatten bzw. nicht erhalten hatten[316]. Eine multizentrische retrospektive Analyse der EORTC Melanoma Group fand nach positivem Wächterlymphknoten (in 74% Metastasendurchmesser im WLK <1 mm) ebenfalls keine signifikanten Unterschiede im DSS, weder in der Gesamtbetrachtung, noch in einer Matched-pair-Analyse[318]. Auch in einer retrospektiven Analyse von 495 Patienten des MSKCC war das DSS nach Observation nicht signifikant unterschiedlich zur CLND-Gruppe[400].

Kürzlich wurde die 3-Jahres-Nachbeobachtung der ADO-WLK-Studie publiziert, in der Patienten mit positiven WLK prospektiv in eine Gruppe mit und ohne CLND randomisiert wurden. Die Mehrzahl der Patienten in dieser Studie hatte einen Metastasendurchmesser <1 mm im WLK[401]. Zwar wurde auch hier die Probandenzahl für den statistischen Nachweis der Nicht-Unterlegenheit nicht erreicht, jedoch sind nach drei Jahren metastasenfreies Überleben, Gesamtüberleben und rezidivfreies Überleben komplett identisch. Darüber hinaus müssen laufende prospektive Multicenter-Studien abgewartet werden, die sich mit der Frage von Observation nach Wächterlymphknoten-Biopsie befassen (i.e. Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial II [MSLT-II][402] und die EORTC-MINITUB-Studie)[228].

Nicht ganz widerspruchsfrei lassen sich die Ergebnisse der Auswertung von SEER-Daten zur CLND bei Kopf-Hals-Melanomen einordnen[403][404]. Paradoxerweise ergibt sich daraus, dass jüngere Patienten <60 Jahre mit niedrigem Risiko von positiven N-WLK von einer komplettierenden Neck dissection profitieren, Patienten mit höherem Risiko hingegen nicht. Nicht ganz auszuschließen ist, dass es Subgruppen von Kopf-Hals-Melanomen gibt, die bei niedriger Tumorlast im WLK von der CLND profitieren. Eine Sonderrolle des Kopf-Hals-Bereichs ergibt sich insofern sowieso, als bei insgesamt schlechterer Prognose die Rate positiver WLK niedriger als in den anderen Regionen ist[405][406], evtl. im Zusammenhang mit einer höheren Rate falsch-negativer WLK.

Separat betrachtet werden sollten isolierte immunhistochemisch positive Tumorzellen (IPC) (definiert als isolierte pigmentierte Zellen, maximal 2 zusammenhängende Zellen) im WLK. In einer retrospektiven Aufarbeitung von Satzger et al.[230] hatte die Gruppe dieser Patienten dieselbe Überlebensprognose wie Wächterlymphknoten-negative Patienten, sodass fraglich ist, ob IPC eine prognostische Bedeutung haben. Eine Indikation zur CLND muss unter diesen Gesichtspunkten mit dem Patienten abgesprochen werden. Die Resultate des PCR-basierten „WLK-Ultrastagings“ sind uneinheitlich, sodass diese Diagnostik nur im Rahmen von klinischen Prüfungen empfohlen werden kann.

Zusammengefasst wird aus dieser Reihe an Studienergebnissen klar, dass bei geringer Tumorlast im WLK das Risiko zusätzlicher positiver N-WLK vergleichsweise niedrig ist, und dass nach derzeitiger Datenlage Patienten mit niedriger Tumorlast nicht von einer CLND profitieren. Unklar ist bislang, wo genau die Grenzwerte liegen und wie diese zu messen sind. Zum jetzigen Zeitpunkt kann man jedoch feststellen, dass bei Einzelzellen oder sehr kleinen Zellgruppen <0.1 mm Durchmesser eine CLND keinen Vorteil bringen wird. In dem Graubereich von 0,1–1 mm ist die Notwendigkeit einer CLND kritisch zu prüfen, und sind ggf. weitere Kriterien heranzuziehen, wie die Anzahl der betroffenen WLK, die Eindringtiefe der Zellen im WLK oder das Vorliegen einer Kapselinfiltration, die Dicke und das Vorliegen einer Ulzeration des Primärtumors. Ab einem Metastasendurchmesser von 1 mm ist das Risiko von betroffenen NSLN >20%, sodass eine CLND angeraten werden sollte. Wie sich die CLND oder der Verzicht auf eine CLND auf die Gesamt-Überlebenszeit und die Fernmetastasen-freie Überlebenszeit auswirken, ist derzeit unklar, hier bleiben Langzeit-Nachbeobachtungen der ADO-WLK-Studie[401] und Ergebnisse weiterer Studien wie dem MSLT-II[402] abzuwarten.

Ausdehnung der Lymphknotendissektion

OL-Melanom-Empfehlung 6.25 (konsensbasiert, modifiziert 2018):
Vor einer Lymphknotendissektion soll eine bildgebende Ausbreitungsdiagnostik erfolgen. Die Lymphknotenmetastasierung soll bildgebend oder histologisch abgesichert sein.
Im Vorfeld einer Operation kann ggf. eine Lymphabflussszintigraphie zur OP-Planung durchgeführt werden. Aufgrund des erheblichen Risikos eines Rezidivs der Lymphknotenregion soll eine systematische (radikale) Lymphknotendissektion durchgeführt werden. Dies gilt für die triangulären Lymphknoten der Leistenregion. Im Bereich der Axilla sollte die Dissektion der typischen Lymphknotenstationen Level I–III nur für Primärtumoren vorgenommen werden, die ihren Lymphabfluss in diesem Stromgebiet haben. Im Kopf-Hals-Bereich ist ein differenziertes Vorgehen auf Basis der anatomischen Abflusswege und der präoperativen Diagnostik erforderlich.
EK, Konsensstärke: 100%

Kommentar

B. Frerich, A. Krause-Bergmann, T. Dettenborn

Die Entfernung der Lymphknoten einer Lymphknotenregion (Lymphknotendissektion, LND) erfolgt bei einer Metastasierung der regionalen Lymphknoten, unabhängig, ob eine Mikro- oder Makrometastasierung vorliegt. Die Frage, inwieweit eine Lymphknotendissektion (LND) nach positivem Wächterlymphknoten das Überleben verbessert, wird noch in derzeit laufenden Studien überprüft. Die Ausdehnung der Eingriffe wird ebenfalls von den Begleiterkrankungen der Patient(inn)en beeinflusst.

Die Angaben zur Morbidität und den therapeutischen Ergebnissen variieren aufgrund der unterschiedlichen Techniken der Eingriffe und unterschiedlichen Ausdehnung der chirurgischen Maßnahmen[407][408][409].

Aufgrund des stark erhöhten Risikos eines Rezidives nach Dissektion sollte die regionäre radikale Lymphknotendissektion nur von einer/einem für diese Operation geschulten Chirurgin/Chirurgen durchgeführt werden, da diese/r auch die prognoserelevant höchste Lymphknotenanzahl zuverlässig entfernen kann[410].

Die Komplikationen einer Dissektion sind v.a. Entstehen eines Lymphödems oder eines Seroms bzw. im Kopf-Hals-Bereich die Chylusfistel[411]. Wegen der hohen Rezidivneigung einer Metastasierung in den genannten Lymphknotenregionen (Lymphknoten- und/oder Weichgewebsmetastasen) werden die Komplikationen dieser Operation und eine erhöhte Morbidität in Kauf genommen. Da die LND beim malignen Melanom Stadium III radikal durchgeführt werden soll, wird diese im Folgenden beschrieben und konsensbasiert festgelegt.

Gebiet Ausdehnung Erweiterung
Kopf-Hals-Bereich Selektive Neck Dissection (SND) je nach Lage des Primärtumors bzw. betroffenen LK-Basins

Modifiziert radikale Neck Dissection

Superfizielle (laterale, nerverhaltende) Parotidektomie

Radikale Neck Dissection

Axillär (obere Extremität, Stamm) Level I–III, je nach Lage des Primärtumors
Inguinal (untere Extremität, Stamm) Femorale trianguläre Lymphknoten Lymphknoten iliakal und obturatorisch

Kopf-Hals-Bereich

Der häufigste Sitz von Lymphknotenmanifestationen metastasierender Kopf-Hals-Melanome sind die Lymphknotengruppen der Glandula parotis und die zervikalen Lymphknotengruppen. Der Zuschnitt der Halslymphknotenausräumung („neck dissection“) und die Frage der Notwendigkeit einer lateralen Parotidektomie wird neben der Vorgabe durch die anatomische Lage der metastatischen Manifestationen durch die Lage des Primärtumors bestimmt[393][412][413][414]. Melanome der parietalen/frontalen Kopfhaut, Schläfe, des seitlichen Stirnbereichs, Wange oder Ohrmuschel, die anterior einer virtuellen Ebene durch den äußeren Gehörgang gelegen sind, drainieren via Parotis- und/oder Fazialislymphknoten (am Unterkieferrand) zu den zervikalen Lymphknoten-Basins. Melanome mit Sitz dorsal der o.g. Ebene drainieren hingegen eher in den Bereich der retroaurikulären und okzipitalen Lymphknoten[412][415]. Vom mittleren Stirn- und Glabellabereich sowie vom zentralen Gesichtsbereich erfolgt die Drainage bilateral über die Fazialis-Lymphknoten (am Unterkieferrand) nach zervikal[416]. Die Drainagewege sind heutzutage auch durch die Auswertung größerer Kollektive von Sentinelbiopsien gut bekannt[416][417].

Allgemeinverbindliche Grundlage der Ausräumungsgrenzen und der Definition der verschiedenen Ausräumungsformen ist die Klassifikation der Ausräumungsetagen („Level“) am Hals („Academy's Committee for Head and Neck Surgery and Oncology“)[418][419]. Das Basisverfahren für die therapeutische Lymphknotendissektion am Hals ist die modifiziert radikale Neck Dissection (MRND) als vollständige Ausräumung der Level I–V zwischen Unterkieferrand und Klavikula bei Erhalt wichtiger nicht-lymphatischer Strukturen (M. sternocleidomastoideus, V. jugularis interna, N. accessorius)[409]. Retrospektive Untersuchungen der letzten Jahre haben aber gezeigt, dass die selektiven Formen der Neck Dissection mit Ausräumung der von Metastasierung betroffenen und der im unmittelbaren Abflussgebiet liegenden Level der klassischen MRND hinsichtlich Rezidivrate und Überleben gleichwertig sind[420][421] bei niedrigerer Morbidität. Wenn regionale Rezidive nach Neck Dissection auftreten, liegen sie mehrheitlich im ausgeräumten Metastasengebiet[421], was dieses Vorgehen unterstützt. Zudem ist das spätere Ausräumen weiterer Level nach SND nicht erschwert. Eine Resektion von V. jugularis, N. accessorius und/oder M. sternocleidomastoideus im Sinne der klassischen radikalen Neck Dissection (RND) sollte heute nur noch bei direkter Infiltration dieser Strukturen durchgeführt werden, im Falle anders nicht entfernbarer großer Metastasen oder nach Voroperationen, z.B. bei Re-Dissektionen[409][412][415]. Gemäß einer Empfehlung der American Head and Neck Society sollten die Präparate nach Leveln separiert zur pathohistologischen Untersuchung eingesandt werden, um eine klare Levelzuordnung zu gewährleisten[422].

Das Standardverfahren für die Ausräumung der Parotisregion ist die konservative (Fazialis-erhaltende) laterale (=superfizielle) Parotidektomie. Der tief (medial der N. fazialis-Ebene) liegende Anteil der Drüse enthält in der Regel keine Lymphknoten mit Drainagefunktion für die Gesichts- und Kopfhaut. Re-Eingriffe an der Gl. parotis sind mit einem deutlich erhöhten Risiko einer Fazialisschädigung verbunden. Der Ersteingriff an der Parotis sollte daher möglichst definitiv sein.

Vorgehen in Abhängigkeit von der Lokalisation

Die Empfehlungen im Folgenden basieren auf retrospektiven Analysen zervikaler therapeutischer Dissektionen mit begrenzten Fallzahlen[420][421]. Unterlegt werden sie durch die von O’Brien beschriebenen und durch das Datenmaterial von Sentinelbiopsien und Lymphszintigraphien präzisierte Kenntnis der Drainagemuster[416][417][423]. Sie müssen im individuellen Fall je nach Ausdehnung der Metastasierung angepasst werden. Die Mitnahme eines klinisch/bildgebend freien Levels in zentraler Abflussrichtung wird nach Möglichkeit angestrebt, um potentielle okkulte Erkrankungen zu erfassen.

Empfehlung für die therapeutische Dissektion bei Melanomen mit Primärsitz frontale/parietale Kopfhaut, Schläfe, seitlicher Stirnbereich und Wange (ventral der o.g. Ebene) ist die laterale Parotidektomie in Kombination mit einer MRND (SND II–III oder II-IV). Bei Lokalisation Wange und seitlicher Stirnbereich sowie bei jedem Metastasenverdacht sollte der Level I miteinbezogen werden.

Für Melanome im Kinn- und Halsbereich ist eine Parotidektomie meist nicht erforderlich und die MRND bzw. SND I–IV ist Methode der Wahl.

Okzipitale Melanome und Melanome der Parietalregion dorsal der o.g. Ebene erfordern eine posterolaterale neck dissection[412][415]. Dabei werden ausgeräumt: retroaurikuläre und subokzipitale Lymphknoten sowie seitliches Halsdreieck bis zu V. jugularis (Robbins-Level).

Melanome der Mittellinienregion (Stirnmitte, Glabellaregion, zentraler Gesichtsbereich) können bilateral drainieren. Der Umfang der therapeutischen Ausräumung richtet sich nach der Metastasenmanifestation. Primär betroffen sind die Level I und II beidseits, einschließlich der Fazialis-Lymphknoten. Bei diesen, aber auch allen anderen Kopf-Hals-Melanomen, kann eine Lymphszintigraphie Aufschluss über das genaue Drainagemuster geben. Studienergebnisse liegen bislang nicht vor.

Ausdehnung der LND Axilla

Primärtumoren der oberen Extremität/Körperstamm werden einer Axilladissektion zugeführt.

Axilläre Metastasen entstehen aus Tumoren folgender Bereiche:

  • Arm- und Schulterbereich
  • Stamm

Die Axilladissektion wird in der Ausdehnung ihrer Durchführung mit den Leveln I bis III nach Berg angegeben[409]. Hierbei ist der M. pectoralis minor die Struktur, durch die die Level definiert werden (Level I lateral des M. pectoralis minor, Level II hinter diesem Muskel und Level III medial und kranial der V. axillaris). Die Ausräumung des Levels III ist mit erhöhten Komplikationen verbunden. Es ist eine offene Frage, ob diese Level-Einteilung bei Tumoren im Schulterbereich bzw. der oberen Extremitäten Bestand hat. Studien zur Modifikation von radikalen LND der Axilla stehen aus. Diese Einteilung basiert auf den Erkenntnissen der Lymphabflusswege der Mammakarzinome und kann in einigen Fällen nicht ohne Erweiterung angewandt werden. Bei metastatischem Befall mehrerer Lymphknotenregionen infolge eines Primärtumors am Stamm oder Arm-Schulter-Bereich muss ggf. ein kombiniertes Verfahren gewählt werden, wie z.B. die Durchführung einer axillären Lymphadenektomie mit selektiver neck dissection oder mit einer erweiterten radikalen neck dissection. Bei Tumoren mit unbekannter Primärlokalisation und sog. Midlinetumoren wird zum jetzigen Zeitpunkt keine Unterscheidung im Vorgehen zu denen aus dem Stamm- oder aus dem Arm- und Schulterbereich gemacht.

Bei befallenen Lymphknoten oberhalb der V. axillaris empfiehlt sich die Wegnahme dieser Lymphknoten sowie die Skelettierung der V. axillaris[424], Lymphknotengruppen wie z.B. epitrochleare oder in der Ellenbeuge liegende werden nur im Einzelfall entfernt[425][426].

Die Faszie aller umgebenden Muskeln kann bei der axillären Lymphadenektomie in der Regel erhalten werden[427].

Ausdehnung der LND Inguinofemoral-Region

Primärtumoren der unteren Extremität/Körperstamm werden einer Leistendissektion zugeführt.

Inguinofemorale Metastasen entstehen aus Tumoren folgender Bereiche:

  • Bein- und Hüftbereich
  • Stamm

Die Tiefe der Ausdehnung der inguinofemoralen LND wird anhand der Oberschenkelfaszie definiert. Die in der Literatur beschriebene Ausräumung oberflächlicher Lymphknoten inguinofemoral endet oberhalb dieser Faszie. Eine Entfernung tief gelegener Lymphknoten erfordert die Ausräumung unterhalb der Oberschenkelfaszie sowie ein Eröffnen des Leistenbandes. Ob die tiefe LND prognostisch einen Vorteil erbringt, bleibt derzeit unklar[428]. Eine Ausnahme stellt eine Rezidivoperation dar.

Die Ausräumung der Lymphknoten in der Leistenregion umfasst das gesamte Trigonum femorale unterhalb des Leistenbandes. Die Spina iliaca anterior superior stellt dabei den am weitesten proximal gelegenen häutigen Resektionspunkt eingeschlossenen subkutanen Fettgewebes dar. Es erfolgt immer ein Einschließen der Vena saphena magna ab distalem Oberschenkel bis zum Venenstern.

Bei ungünstiger weichgeweblicher Deckung der Leistengefäße sollte die Durchführung einer Sartorius-Muskellappen-Plastik in Betracht gezogen werden.

Bei Lymphknotenbefall proximal des Leistenbandes soll die iliakale Lymphadenektomie und Ausräumung der Obturator-Region von einem in dieser Region erfahrenen Chirurgen durchgeführt werden[429].

Eine Entfernung der Lymphknotengruppen in der Fossa poplitea wird nicht regelhaft durchgeführt. Auch Lymphknoten medial des Pecten ossis pubis werden nur in Einzelfällen bei nachweislichem Befall entfernt.

OL-Melanom-Empfehlung 6.26 (evidenzbasiert, modifiziert 2018):
Zur Verbesserung der Tumorkontrolle der Lymphknotenstation sollte eine postoperative adjuvante Radiotherapie bei Vorliegen mindestens eines der folgenden Kriterien durchgeführt werden:
- 3 befallene Lymphknoten
- Kapseldurchbruch
- Lymphknotenmetastase >3 cm
- Lymphogenes Rezidiv
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 1b, Konsensstärke: 76%, De-Novo-Recherche: [319][320][321][322][323][324][325][326][327][328][329][330][331][332]

OL-Melanom-Empfehlung 6.27 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Falls die Indikation zur Bestrahlung des Lymphabflussgebietes gestellt wird, soll die Strahlentherapie mit 50–60 Gy in konventioneller Fraktionierung (5 × 1,8–2,5 Gy/Woche) erfolgen.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 2b, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [319][320][321][322][323][324][325][326][327]

OL-Melanom-Statement 6.28 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Ein positiver Einfluss einer postoperativen adjuvanten Radiotherapie des regionalen Lymphabflussgebietes auf die Überlebenszeit ist bisher nicht belegt worden.
Oxford Level of Evidence 1b, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [319][320][321][322][323][324][325][326][327][328][329][330][331][332]

Kommentar

O. Kölbl

Zwei randomisierte kontrollierte Studien[321][330] bestätigen 11 retrospektive Kohortenstudien[319][320][322][323][325][327][328][329][331][332] und zeigen eine signifikant höhere lokoregionale Kontrollrate für Patienten mit Lymphknotenmetastasen, die eine postoperative, adjuvante Strahlentherapie der betroffenen Lymphknotenregion erhalten. Bei Henderson et al. erlitten 39 der 127 Patienten (36%) ohne Strahlentherapie ein Rezidiv der lokoregionalen Lymphknotenstation, während in der Gruppe der Patienten mit adjuvanter Strahlentherapie 23 Patienten (21%) ein Rezidiv im Lymphknotenfeld erlitten. Dieser Unterschied war signifikant (HR 0,56, CI 0,32–0,98, p=0,023). Das allgemeine rezidivfreie Überleben sowie das Gesamtüberleben wurden jedoch durch die adjuvante Radiotherapie nicht beeinflusst[330]. Bei Creagean et al.[321] wurde das mediane rezidivfreie Überleben durch eine postoperative Radiotherapie von 9 Monaten auf 20 Monate verlängert. Obgleich fünf Kohortenstudien[319][320][323][325][327] die Effektivität einer postoperativen Bestrahlung bestätigen, widersprechen zwei weitere Kohortenstudien und eine Fallstudie diesem Ergebnis[324][326][430]. Die Aussagekraft dieser Studien ist aufgrund methodischer Mängel reduziert. So waren bei Moncrieff et al.[324] signifikant häufiger Patienten mit makroskopischem Resttumor in der postoperativ bestrahlten Gruppe als in der alleinig operierten, bei Shen et al.[326] unterschieden sich die Gruppengrößen, 196 Patienten waren alleinig operiert und nur 21 zusätzlich bestrahlt worden.

Bei sieben der Studien waren Patienten sowohl mit zervikalen, axillären als auch inguinalen Lymphknotenmetastasen[319][320][321][328][332][430][431] eingeschlossen worden. Lediglich drei dieser Kohortenstudien differenzierten in der weiteren Auswertung der Lokalrezidivrate nach Lymphknotenregion. Bei Agrawal et al.[319] betrug die lokale Kontrollrate in der zervikalen Lymphknotenregion nach 5 Jahren 43% ohne und 93% mit Bestrahlung bzw. in der axillären Lymphknotenregion 48% ohne und 91% mit Bestrahlung. Für die inguinale Lymphknotenregion fand sich mit jeweils 69% Kontrollrate kein Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Bei Bibault et al. betrug die lokale Kontrollrate jeweils mit und ohne postoperative Bestrahlung zervikal 85%/50%, axillär 90%/70% und inguinal 80%/72%[320]. Vier Kohortenstudien inkludierten Patienten mit ausschließlich zervikalen Lymphknotenmetastasen. Diese zeigen bei Vorliegen von Risikofaktoren auch eine deutliche Reduktion der Lokalrezidivrate durch eine postoperative Bestrahlung der zervikalen Lymphknotenregion[323][325][327]. Gerade die Kohortenstudien weisen ein signifikantes Ungleichgewicht der Risikofaktoren innerhalb der Behandlungsarme auf[323][324][325]. So waren bei Hamming-Vrieze in der postoperativ bestrahlten Gruppe bei 85% der Patienten mindestens zwei Lymphknoten befallen, bei 35% lag ein Kapseldurchbruch vor, in der alleinig operierten Gruppe waren bei 37% mehr als 2 Lymphknoten befallen, bei 8% ein Kapseldurchbruch vorhanden[323].

Als Risikofaktoren für ein Rezidiv der regionären Lymphknotenstation gelten ein Kapseldurchbruch, die Anzahl befallener Lymphknoten und die Größe der Lymphknotenmetastasen[319][320][321][322][323][325][326][327]. Bibault et al. berichten nicht nur von einem signifikanten Einfluss eines Kapseldurchbruchs auf die regionäre Rezidivrate, sondern auch auf das Überleben. Die Überlebensrate der Patienten mit Kapseldurchbruch betrug nach 2 Jahren 55%, ohne 71%[320]. Bei Agrawal et al. lag die lokoregionale Rezidivrate über alle Lymphknotenregionen (zervikal, axillär, inguinal) bei den Patienten mit 4 oder mehr Lymphknotenmetastasen bei 26%, bei denen mit 3 oder weniger Lymphknotenmetastasen bei 15%[319]. Ausschließlich für den zervikalen Bereich geben Strojan et al. bei 3 oder mehr Lymphkotenmetastasen eine Rezidivrate von 65%, bei 2 oder weniger Lymphknotenmetastasen eine Rezidivrate von 17% an[327]. In der prospektiven kontrollierten Studie von Henderson et al. wurde als Risikofaktor eine Lymphknotenmetastasengröße von 3 cm (zervikal, axillär) bzw. 4 cm (inguinal) definiert[431] und in dieser Situation eine postoperative Radiotherapie empfohlen.

Die postoperative Strahlentherapie der Lymphknotenregionen soll mit 50–60 Gy in konventioneller Fraktionierung (5 × 1,8–2,5 Gy/Woche) erfolgen. Bibault et al. zeigten, dass die lokale Kontrollrate bei den Patienten, die mit einer Dosis unter 50 Gy bestrahlt worden waren, signifikant geringer war als die der Patienten, die mit 50 Gy oder mehr bestrahlt worden waren (35% vs. 80%). Auch Strojan et al. berichten für Bestrahlungsdosen unter 50 Gy von einer mit 50% deutlich erhöhten Lokalrezidivrate. Bei einer konventionellen Fraktionierungsweise war durch eine postoperative Radiotherapie die therapieinduzierte Toxizität im zervikalen und inguinalen Bereich nicht, in der Axilla leicht erhöht, ohne dass sich schwere Nebenwirkungen fanden[320][327].

In einer prospektiv randomisierten Studie mit allerdings kleinen Patientenzahlen betrug die mediane Überlebenszeit nach Operation und postoperativer Radiotherapie einer Lymphknotenregion 33 Monate gegenüber 22 Monaten nach alleiniger Operation[321]. In der Kohortenstudie von Agrawal et al. lag das krankheitsspezifische Überleben nach 5 Jahren mit Operation und Bestrahlung bei 48%, nach alleiniger Operation bei 40%[319]. Weitere Kohortenstudien konnten den positiven Effekt einer postoperativen Bestrahlung nach Operation von Lymphknotenmetastasen nicht bestätigen[323][324][325]. Da in diesen Studien allerdings nicht nach Risikofaktoren stratifiziert worden war, befinden sich in den Behandlungsarmen mit Bestrahlung mehr Patienten mit prognostisch ungünstigen Risikofaktoren. Insgesamt reichen die Studienergebnisse nicht aus, einen positiven Einfluss einer postoperativen adjuvanten Radiotherapie des regionalen Lymphabflussgebietes auf die Überlebenszeit zu postulieren.

Zusammenfassend kann eine postoperative Strahlentherapie der Lymphknotenstation die regionale Tumorkontrolle verbessern und sollte daher bei Vorliegen von Risikofaktoren eingesetzt werden, um die Symptomfreiheit und damit verbunden die Lebensqualität zu verbessern. Eine Lebensverlängerung konnte durch eine postoperative Strahlentherapie nicht gezeigt werden.

In der Historie zur adjuvanten Therapie von Hochrisikopatienten wurden viele Ansätze verfolgt. Diese umfassten zytostatisch basierte (z.B. Dacarbazin, Dacarbazin+Cisplatin+Vinblastin+Interleukin-2+IFN alfa-2b+GCSF) und unspezifische immunostimulatorische Maßnahmen (z.B. BCG, Levamisol), spezifische Vakzine mit und ohne Adjuvans (z.B. denaturierte Melanomzellinien, GM2-KLH21) sowie antiangiogenetische Ansätze (Bevacizumab). Gemein ist allen Interventionen, dass sie in kontrollierten Studien keine nachhaltige Verlängerung des rezidivfreien und/oder Gesamtüberlebens induzieren konnten.

OL-Melanom-Statement 6.29 (konsensbasiert, geprüft 2019):
In der adjuvanten Therapie ist der relevante Endpunkt für eine Nutzenbewertung das Gesamtüberleben.
EK, Konsensstärke: 85,7%

Kommentar

Primäres Ziel der adjuvanten Therapie ist die Verlängerung des Gesamtüberlebens der Patienten. Da der Nutzen einer solchen Therapie jedoch erst nach teils mehreren Jahren nachweisbar ist, hat sich das rezidivfreie Überleben als ein weiterer Endpunkt etabliert. Die Frage nach der Wertigkeit des rezidivfreien Überlebens auf das Gesamtüberleben wurde für Interferon-basierte Studien mit einem hohen Korrelationskoeffizienten der Hazard Ratios für das rezidivfreie und Gesamtüberleben (R2=0,91) belegt[432]. Eine Überprüfung der Übertragbarkeit auf andere Medikamente steht prinzipiell noch aus. Jedoch legen die Hazard Ratios (BRAF/MEK vs. Placebo und anti-PD-1 vs Placebo) mit einer Risikoreduktion um rund 50% nahe, dass ein Effekt auf das Gesamtüberleben durchaus möglich erscheint.

In die Nutzen-Risiko-Abwägung gingen auch Aspekte der Lebensqualität ein. Da diese Daten in der Regel als eigenständige Auswertung und Publikation vorliegen, wurden diese durch eine eigene Schlüsselfrage mit entsprechender Suchstrategie berücksichtigt.

Adjuvante Therapie im Stadium II

OL-Melanom-Empfehlung 6.30 (evidenzbasiert, geprüft 2019):
Patienten im Stadium IIA kann eine niedrig dosierte adjuvante Interferontherapie angeboten werden.
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 1b, Konsensstärke: 93,8%, De-novo-Recherche: [333][334]

OL-Melanom-Empfehlung 6.31 (evidenzbasiert, geprüft 2019):
Patienten im Tumorstadium IIB/C soll eine adjuvante Interferontherapie angeboten werden.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 1a, Konsensstärke: 93,8%, De-novo-Recherche: [335][336][337][338][339][340][341]

OL-Melanom-Statement 6.32 (konsensbasiert, geprüft 2019):
Das individuelle Therapieschema sollte unter sorgfältiger Abwägung von zu erwartendem Benefit und möglichen Nebenwirkungen und Einschränkungen der Lebensqualität mit betroffenen Patienten diskutiert werden.
EK, Konsensstärke: 100%

OL-Melanom-Empfehlung 6.33 (evidenzbasiert, geprüft 2019):
Patienten mit hohem Metastasierungsrisiko können ausschließlich nachbeobachtet werden, sofern zuvor die adjuvanten Therapiemöglichkeiten diskutiert wurden.
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 1a, Konsensstärke: 89,5%, De-novo-Recherche: [335][336][337][338][339][340][342]

Kommentar

P. Mohr, C. Sunderkötter, M. Schiller, A. Hauschild

Im Stadium II liegen ausschließlich Daten zur adjuvanten Therapie mit Interferon-alpha vor, auch wenn es in den Studien oftmals Überschneidungen der Kollektive mit Patienten im Stadium III gab. Im Folgenden werden daher die Studien mit Kollektiven aus Patienten im Stadium II und Stadium III dargestellt.

In den letzten Jahrzehnten wurden über 20 randomisierte klinische Studien veröffentlicht, die Interferon-alpha in unterschiedlichen Dosierungen, verschiedenen Therapiedauern und Applikationen (i.v. und s.c.) gegenüber Beobachtung verglichen haben. Einige Studien wurden lediglich als Abstract veröffentlicht und gehen nicht in die Bewertung ein. Placebokontrollierte Studien liegen nicht vor. In zwei Studien konnte ein Vorteil bezogen auf das Gesamtüberleben[433][434], in sechs Studien ein Vorteil bezogen auf das progressionsfreie Überleben[333][334][433][434][435][436] gezeigt werden.

Insgesamt liegen zehn systematische Reviews vor, die abhängig vom Publikationsdatum und gewählten Einschlusskriterien unterschiedliche Studien ausgewertet haben. In den aktuellen Metaanalysen ergaben sich bei Berücksichtigung aller, jedoch hinsichtlich eingeschlossener Patientenpopulation und Dosierungsschemata sehr heterogener Studien, übereinstimmend ein signifikanter, wenn auch kleiner Vorteil für das Gesamtüberleben und ein signifikanter Vorteil für das progressionsfreie Überleben[335][337][341][437].

Für das rezidivfreie Überleben wurde in der Arbeit von Mocellin et al. von 2013 eine Hazard Ratio von 0,83 (95% CI 0,78–0,87, P<0,00001; 17 RCTs beurteilbar) und für das Gesamtüberleben von 0,91 (95% CI 0,85–0,97; P=0,003; 15 RCTs beurteilbar) ermittelt[437]. In der Arbeit von Mocellin von 2013 wurde eine Number needed to treat von 35 Patienten (CI 21–108 Patienten) berechnet, um bei einem Patienten das Versterben am Melanom zu verhindern. Dies entspricht einer absoluten Risikoreduktion von 2,9% (CI 5,1–0,8%).

Weder für eine bestimmte Dosierung, Behandlungsdauer noch für den Einsatz in verschiedenen Tumorstadien konnte innerhalb der Metaanalysen eine statistisch signifikante Überlegenheit herausgearbeitet werden.

In den Metaanalysen von Wheatley et al. und Mocellin et al. ist das progressionsfreie Überleben für die Hochdosistherapie mit 26% bzw. 25% gegenüber der Niedrigdosistherapie mit 15% deutlich höher[337][340]. In der Metaanalyse (Mocellin et al. 2013) wird dieser Unterschied nicht als signifikant angesehen[437].

In nahezu allen Studien wurde nach Subgruppen gesucht, um Patienten identifizieren zu können, die von einer Interferontherapie profitieren. Die Ergebnisse sind widersprüchlich und die Daten reichen nicht zu einer klaren Empfehlung aus. In der Metaanalyse von Wheatley et al.[340], einer Analyse des Sunbelt trials[438] und einer aktuellen Zusammenfassung zweier EORTC-Studien[439], wird ein Vorteil für Patienten mit ulzeriertem Primärtumor sowie in den letzteren Arbeiten auch für Patienten mit mikrometastatischem Lymphknotenbefall postuliert. Die Publikation von der skandinavischen Melanomgruppe[435] konnte diesen Effekt nicht zeigen. Um diesen Zusammenhang zu überprüfen, läuft derzeit eine randomisierte Studie der EORTC.

Die Pegylierung von Interferon alpha bewirkt bei gleicher biologischer Aktivität eine längere Halbwertszeit und ermöglicht damit eine nur wöchentliche Medikamentengabe im Vergleich zu konventionellem Interferon alpha. Erstmals wurde pegyliertes Interferon alpha in der EORTC-18991-Studie gegen Beobachtung untersucht. Nach 7 Jahren waren signifikant mehr Patienten im Therapiearm (39% versus 35%) ohne Rezidiv. Das Gesamtüberleben wurde durch die Therapie nicht beeinflusst[436][440].

In der EADO-Studie von Grob et al. wurde pegyliertes Interferon alpha direkt mit konventionellem Interferon alpha bei 898 Patienten verglichen. Es fanden sich nach 5 Jahren nahezu identische Überlebensraten in beiden Therapiearmen mit 65,9% versus 64,8% für das progressionsfreie Überleben und 71,1% versus 72,6% für das Gesamtüberleben. Unter Therapie mit pegyliertem Interferon alpha traten dagegen signifikant mehr Nebenwirkungen auf (Fatigue, Gewichtsverlust, Laborparameter)[441]. In einer weiteren Studie der ADO, in der bei 903 randomisierten Patienten pegyliertes Interferon gegen „low-dose“-Interferon verglichen wurde, konnten ebenfalls keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Armen bezüglich folgender Endpunkte gezeigt werden: 5 Jahre fernmetastasierungsfreies Überleben [PEG-IFN 61.0% vs IFN 67.3%; HR 1,16, P=0,21], 5-Jahres-Überleben (PEG-IFN 73.2% vs IFN 75,2%; HR 1,05, P=0,70) und 5 Jahres progressionsfreies Überleben (PEG-IFN 57,3% vs IFN 60,9%; HR 1,09, P=0,40)[442].

Zusammenfassend zeigen alle Interferon-alpha-Studien zusammen bei einer Patientenzahl von über 10.000 einen kleinen, aber signifikanten Vorteil für das Gesamtüberleben und einen signifikanten Vorteil für das rezidivfreie Überleben der mit Interferon-alpha behandelten Patienten. Bis jetzt konnte für kein Interferon-Schema gegenüber einem anderen Interferon-Schema eine klare signifikante Überlegenheit weder im progressionsfreien noch im Gesamtüberleben gezeigt werden. Bezüglich des Ansprechens von Patienten auf eine adjuvante Interferontherapie in niedrigeren Krankheitsstadien sind noch nicht genügend Daten für eine Empfehlung vorhanden. Jedoch ist eine Interferonbehandlung unterhalb des Stadium IIA nicht sinnvoll.

Aufgrund der zwar signifikanten oder dennoch relativ geringen Effektstärke einer adjuvanten Therapie mit Interferon-α auf das rezidivfreie Überleben und das Gesamtüberleben wurde von den Autoren lediglich eine Empfehlungsstärke „kann“ zur Konsentierung empfohlen.

OL-Melanom-Tabelle 15: Übersicht randomisierte Studien zu Interferon-alpha in unterschiedlichen Dosierungen

Studie Pat. Gesamtüberleben P Rezidivfreies Überleben p
Niedrigdosis-IFN-alpha
Pehamberger, AMCG, 1998 311 nicht sign., HR n.r. - sign., HR n.r. <0,2
Garbe, DeCOG, 2008 444 sign., HR = 0,62 0,0045 sign., HR = 0,69 0,018
Kleeberg, EORTC 18871, 2004 484 nicht sign., HR = 0,96 0,72 nicht sign., HR = 1,04 0,71
Hancock, UKCCCR, 2004 674 nicht sign., OR = 0,94 0,6 nicht sign., OR = 0,91 0,3
Cascinelli, WHO, 2001 444 nicht sign., HR n.r. 0,72 nicht sign., HR n.r. 0,5
Cameron, SMG, 2001 95 nicht sign., HR n.r. >0,2 nicht sign., HR n.r. -
Kirkwood, E1690, 2000 642 nicht sign., HR = 1,04§ 0,813 nicht sign., HR = 1,19§ 0,171
Grob, FCGM, 1998 489 nicht sign., HR n.r. 0,059 sign., HR n.r. 0,035
Mittlere Dosis IFN-alpha
Hansson, Nordic trial, 2011 855 nicht sign., HR = 0,91 0,642 sign., HR = 0,80 0,030
Eggermont, EORTC 18952, 2005 832
835
nicht sign.
HR = 1,00
HR = 0,85

0,96
0,11
nicht sign.
HR = 0,95*
HR = 0,83*

0,59
0,05
Hochdosis-IFN-alpha
Kirkwood, E1690, 2000 642 nicht sign., HR = 1,0§ 0,995 nicht sign., HR = 1,28§ 0,054
Kirkwood, E1684, 1996/2004 287 Update:
nicht sign., HR = 1,22§
Initial: sign., HR n.r.

0,18
0,0237
Update:
sign., HR = 1,38§
Initial: sign., HR n.r.

0,02
0,0023
Creagan, NCCTG, 1995 262 nicht sign., HR = 0,9 0,53 nicht sign., HR = 0,83 0,37
Pegyliertes IFN alpha
Eggermont, EORTC 18991, 2008 1.256 nicht sign., HR = 0,98 0,78 sign., HR = 0,82 0,01
Legende: sign. = signifikant (= Studie zeigte einen signifikanten Vorteil für Interferon-alpha), n.r.= not reported, HR = Hazard Ratio, OR = Odds Ratio
*Eggermont et al. 2005: 3 Behandlungsarme: 13 Monate und 25 Monate Interferon-alpha versus Beobachtung; HR bezieht sich in Spalte „rezidivfreies Überleben“ auf das Überleben ohne Fernmetastasen.
§ Kirkwood et al.: HR >1 = IFN-alpha überlegen; Risiko, Ereignis nicht zu erleiden, liegt zugrunde (im Gegensatz zu den anderen Studien HR <1 = IFN-alpha überlegen; Risiko, Ereignis zu erleiden, liegt zugrunde).

Adjuvante Therapie im Stadium III/IV (NED)

OL-Melanom-Empfehlung 6.34 (evidenzbasiert, neu 2019):
Patienten im AJCC 2017 Tumorstadium III A-D soll eine adjuvante Therapie mit einem anti-PD1-Antikörper angeboten werden.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 1b, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [343][344]

OL-Melanom-Empfehlung 6.35 (evidenzbasiert, neu 2019):
Patienten im AJCC 2017 Tumorstadium III A-D mit einer BRAF-V600E- oder -V600K-Mutation soll eine