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S3-Leitlinie Melanom - Diagnostik, Therapie und Nachsorge Teil 2/2

Letzte Aktualisierung: 16.6.2020

S3-Leitlinie Melanom-Empfehlungsübersichtentoggle arrow icon

* An dieser Stelle sei auf die allgemeinen Richtlinien hingewiesen, wie sie in der im Mai 2015 erschienenen ‚S3-Leitlinie Palliativmedizin für Patienten mit einer nicht heilbaren Krebserkrankung‘ (AWMF-Registernummer: 128/001OL) ausführlich beschrieben werden (http://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/128001OLl_S3_Palliativmedizin_2015-04.pdf). Dort finden sich auch wesentliche Empfehlungen zu Versorgungsstrukturen in der Palliativmedizin mit einem Behandlungspfad für Patienten und Angehörige, da den Angehörigen bei der Betreuung dieser Patientengruppe eine wichtige Rolle zukommt.

Algorithmus initiales Stadium IV

Ausbreitungsdiagnostik im Stadium IV

Für die Empfehlungen 7.1 bis 7.7 siehe OL-Melanom-Tabelle 16.

Abdomen-Sonographie bei Fernmetastasierung

OL-Melanom-Empfehlung 7.8 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Die Abdomen-Sonographie kann bei Patienten mit Verdacht auf oder Nachweis von Fernmetastasen durchgeführt werden. Die Methode ist allerdings hinsichtlich der Detektion von Fernmetastasen der MRT, CT und PET bzw. PET/CT unterlegen.
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 3b, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [1][2][3]

Lymphknoten-Sonographie bei Fernmetastasierung

OL-Melanom-Empfehlung 7.9 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Die lokoregionale Lymphknoten-Sonographie kann bei Patienten mit Verdacht auf oder Nachweis von Fernmetastasen eines malignen Melanoms durchgeführt werden.
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 1a, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [4][5]

Schnittbildgebung bei Fernmetastasierung

OL-Melanom-Statement 7.10 (evidenzbasiert, 2016):
Schnittbildgebende Verfahren sind heute der Standard in der Ausbreitungsdiagnostik ab Stadium III des malignen Melanoms. Dabei hat sich gezeigt, dass die PET/CT den anderen Verfahren in der diagnostischen Genauigkeit überlegen ist.
Oxford Level of Evidence 1a, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [4]

MRT-Kopf bei Fernmetastasierung

OL-Melanom-Statement 7.11 (konsensbasiert, 2016):
Für die Detektion von Hirnmetastasen eines Melanoms liegt für die MRT die größte diagnostische Genauigkeit vor.
EK, Konsensstärke: 100%

Skelettszintigraphie bei Fernmetastasierung

OL-Melanom-Empfehlung 7.12 (konsensbasiert, geprüft 2018):
Bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung mit Knochenschmerzen kann eine Skelettszintigraphie zusätzlich zur Abklärung einer Skelettmetastasierung eingesetzt werden.
EK, Konsensstärke: 100%

S100B und LDH bei Fernmetastasierung

OL-Melanom-Empfehlung 7.13 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
S100B soll bei Patienten mit Verdacht auf bzw. Nachweis von Fernmetastasen bestimmt werden.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 1a, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [6][7]

OL-Melanom-Empfehlung 7.14 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
LDH soll als Teil der aktuellen AJCC-Klassifikation bei Patienten mit Verdacht auf bzw. Nachweis von Fernmetastasen bestimmt werden.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 1b, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [8][9][10]

Diagnostik beim metastasierten okkulten Melanom

OL-Melanom-Empfehlung 7.15 (konsensbasiert, geprüft 2018):
Bei Nachweis von Haut-, Lymphknoten- oder Fernmetastasen bei unbekanntem Primärmelanom wird eine Suche nach einem extrakutanen Primärmelanom nicht empfohlen.
EK, Konsensstärke: 100%

Molekularpathologische Diagnostik

OL-Melanom-Empfehlung 7.16 (konsensbasiert, 2016):
Ab Stadium IIIB sollte auf Mutationen (BRAF, NRAS bei BRAF wildtype, c-kit bei ALM und Schleimhautmelanom) getestet werden. Beim Nachweis von BRAF-, NRAS- und c-kit-Mutationen stehen therapeutisch spezifische Inhibitoren zur Verfügung.
EK, Konsensstärke: 100%

Operative Therapie von Fernmetastasen

OL-Melanom-Empfehlung 7.17 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Die Resektion von Fernmetastasen sollte in Betracht gezogen werden, wenn sie technisch als R0-Resektion machbar ist und
- kein inakzeptables funktionelles Defizit erwarten lässt
- positive prädiktive Faktoren für das lokale Vorgehen vorliegen (geringe Metastasenzahl, lange Dauer des metastasenfreien Intervalls)
- andere Therapieverfahren ausgeschöpft oder weniger erfolgversprechend sind
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 2b, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [11][12][13]

Medikamentöse Therapie im Stadium IV

Adjuvante medikamentöse Therapie nach Metastasektomie

OL-Melanom-Empfehlung 7.18 (konsensbasiert, geprüft 2018):
Eine allgemeine Empfehlung zur adjuvanten Therapie nach Metastasektomie kann aufgrund der fehlenden Datenlage nicht gegeben werden.
EK, Konsensstärke: 100%

Therapie mit Signaltransduktionsinhibitoren (BRAF- und MEK-Inhibitor)

OL-Melanom-Empfehlung 7.19 (evidenzbasiert, 2016):
Bei BRAF-V600-Mutation soll eine Therapie mit einem BRAF-Inhibitor in Kombination mit einem MEK-Inhibitor oder eine Checkpoint-Inhibitor-Therapie (PD-1-Monotherapie oder PD-1+CTLA-4-Antikörpertherapie) durchgeführt werden. Aktuell liegen keine Daten zur besten sequentiellen Therapie von BRAF/MEK-Inhibitoren und Checkpoint-Inhibitoren vor.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 1b, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [14][15][16]

Therapie mit Signaltransduktionsinhibitoren (c-KIT-Inhibitor)

OL-Melanom-Statement 7.20 (konsensbasiert, 2016):
Bei c-KIT-Inhibitor-sensitiver c-KIT-Mutation ist ein c-KIT-Kinaseinhibitor eine Option für eine zielgerichtete Therapie nach erfolgloser Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren.
EK, Konsensstärke: 92%

Immuntherapie im Stadium IV

OL-Melanom-Empfehlung 7.21 (evidenzbasiert, modifiziert 2018):
Bei Melanompatienten mit nicht-resezierbaren Metastasen soll die Option einer Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren geprüft werden. Dabei sind PD-1-Antikörper oder deren Kombination mit Ipilimumab einer Monotherapie mit Ipilimumab hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens überlegen. Zudem sind PD-1-Antikörper in der Monotherapie Ipilimumab im Gesamtüberleben überlegen.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 1b, Konsensstärke: 96%, De-novo-Recherche: [17][18][19][20][21]

OL-Melanom-Statement 7.22 (konsensbasiert, neu 2018):
Eine palliative Therapie mit Mistelpräparaten sollte während einer immunologischen Therapie nicht verabreicht werden.
EK, Konsensstärke: 92%

Monochemotherapie

OL-Melanom-Empfehlung 7.23 (evidenzbasiert, 2016):
Falls überlegene Therapieschemata (BRAF/MEK-Inhibitoren oder PD-1-Antikörper) nicht infrage kommen, kann eine Monochemotherapie mit Dacarbazin als eine etablierte Systemtherapie Melanompatienten mit nicht-resezierbaren Metastasen angeboten werden.
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 1b, Konsensstärke: 96%, De-novo-Recherche: [18][20][22][23][24][25][26][27][28][29][30][31][32][33][34][35][36][37][38][39][40][41][42]

Polychemotherapie

OL-Melanom-Statement 7.24 (evidenzbasiert, 2016):
Falls überlegene Therapieschemata (BRAF/MEK-Inhibitoren oder PD-1-Antikörper) nicht infrage kommen, kann eine Polychemotherapie als eine etablierte Systemtherapie Melanompatienten mit nicht-resezierbaren Metastasen angeboten werden. Unter Polychemotherapie sind höhere Ansprechraten als bei der Monochemotherapie zu erwarten, das mediane Gesamtüberleben wird jedoch nicht signifikant verlängert.
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 1b, Konsensstärke: 92%, De-novo-Recherche: [18][20][22][23][24][25][26][27][28][29][30][31][32][33][34][35][36][37][38][39][40][41][42]

Biochemotherapie

OL-Melanom-Empfehlung 7.25 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Die aus Polychemotherapie in Kombination mit Interferon-alpha und Interleukin 2 bestehende Biochemotherapie soll heute nicht mehr eingesetzt werden, da einer hohen Toxizität unsichere Vorteile hinsichtlich des Überlebens gegenüberstehen.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 1a, Konsensstärke: 100%, Leitlinienadaptation: [43]

Lebensqualität im fernmetastasierten Stadium

OL-Melanom-Statement 7.26 (evidenzbasiert, modifiziert 2018):
Daten zur Lebensqualität sind aus den Phase-III-Zulassungsstudien zur Monotherapie mit BRAF-Inhibitoren (Vemurafenib/Dabrafenib) sowie den Kombinationsstudien aus BRAF/MEK-Inhibitoren (Dabrafenib+Trametinib, Vemurafenib+Cobimetinib) publiziert worden. Dabei zeigte sich eine Verbesserung der Lebensqualität der Kombinationstherapien gegenüber der Monotherapie mit BRAF-Inhibitoren. Für PD1-Antikörper zeigt sich im Vergleich zu einer zytotoxischen Therapie anfangs eine vergleichbare, sich im Verlauf der Therapie unterscheidende Lebensqualität zugunsten jener Patienten, die mit PD-1-Antikörper behandelt wurden.
Oxford Level of Evidence 1b, Konsensstärke: 90%, De-novo-Recherche: [27][39][44][45][46][47][48][49][50][51][52][53][54][55][56][57][58][59][60][61][62][63][64]

Medikamentöse Therapie im Stadium IV - Nebenwirkungsmanagement

Nebenwirkungsmanagement

OL-Melanom-Empfehlung 7.27 (konsensbasiert, neu 2018):
Sowohl unter zielgerichteter Therapie mit BRAF/MEK-Inhibitoren sowie unter Immun-Checkpoint-Inhibitoren können andere Organsysteme von Nebenwirkungen betroffen sein. Insbesondere bei seltenen schwerwiegenden Nebenwirkungen sollte die interdisziplinäre Zusammenarbeit zur Behandlung erfolgen.
EK, Konsensstärke: 88%

OL-Melanom-Empfehlung 7.28 (konsensbasiert, neu 2018):
Bei schwerer autoimmuner Kolitis durch Immun-Checkpoint-Blocker soll eine immunsuppressive Therapie mit Kortikosteroiden und ggf. weiteren immunsuppressiven Medikamenten unter Abbruch/Pausierung der onkologischen Therapie erfolgen.
EK, Konsensstärke: 90%

OL-Melanom-Empfehlung 7.29 (konsensbasiert, neu 2018):
Bei hepatischen Nebenwirkungen unter zielgerichteter Therapie sollen die Therapeutika pausiert werden, bis es zu einem Rückgang der Toxizität auf CTCAE Grad 1 kommt. Bei einer Therapie durch Checkpoint-Inhibitoren-induzierte Autoimmunhepatitiden mit höherem Schweregrad (CTCAE Grad 2–4) soll zusätzlich eine immunsuppressive Therapie mit Kortikosteroiden und ggf. weiteren immunsuppressiven Medikamenten eingeleitet werden.
EK, Konsensstärke: 91%

OL-Melanom-Empfehlung 7.30 (konsensbasiert, neu 2018):
Bei Pneumonitis soll Schweregrad-abhängig eine immunsuppressive Therapie mit Kortikosteroiden und ggf. weiteren immunsuppressiven Medikamenten unter Abbruch/Pausierung der onkologischen Therapie erfolgen.
EK, Konsensstärke: 95%

OL-Melanom-Empfehlung 7.31 (konsensbasiert, neu 2018):
Schweregrad-abhängig soll eine Hormonersatztherapie bei Endokrinopathien erfolgen. Eine symptomatische oder immunsuppressive Therapie unter Pausieren (bis CTCAE Grad 1) oder Abbruch der onkologischen Therapie kann zusätzlich durchgeführt werden.
EK, Konsensstärke: 83%

OL-Melanom-Empfehlung 7.32 (konsensbasiert, neu 2018):
Die Therapie kutaner Nebenwirkungen soll symptombezogen erfolgen.
EK, Konsensstärke: 95%

OL-Melanom-Empfehlung 7.33 (konsensbasiert, neu 2018):
Bei Auftreten von okulären Symptomen soll die jeweilige Therapie unterbrochen, ein Ophthalmologe hinzugezogen und im Konsens das weitere therapeutische Procedere festgelegt werden.
EK, Konsensstärke: 96%

OL-Melanom-Empfehlung 7.34 (konsensbasiert, neu 2018):
Bei klinisch relevanten kardialen Nebenwirkungen unter zielgerichteten Therapien soll die Therapie pausiert oder abgebrochen werden. Bei autoimmunen Nebenwirkungen durch Immun-Checkpoint-Blocker soll neben einer symptomorientierten Therapie eine immunsuppressive Therapie mit Kortikosteroiden und der Abbruch/Pausierung der Immuntherapie erfolgen.
EK, Konsensstärke: 92%

Radiotherapie von Fernmetastasen

Radiotherapie – Fraktionierung

OL-Melanom-Statement 7.35 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Konventionelle Fraktionierungsschemata zeigen im Vergleich zu höheren Einzeldosen (>3 Gy) die gleiche Effektivität bezüglich der lokalen Tumorkontrolle.
Oxford Level of Evidence 1b, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [65]

Radiotherapie von Rückenmark, Haut, Subkutis und Lymphknoten

OL-Melanom-Empfehlung 7.36 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Bei Patienten mit akuter Beschwerdesymptomatik durch eine epidurale Kompression im Rückenmarksbereich kann zur lokalen Symptomkontrolle eine Bestrahlungstherapie durchgeführt werden.
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 4, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [66]

OL-Melanom-Empfehlung 7.37 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Mit dem Ziel der Verbesserung der Lebensqualität, der Vermeidung von Schmerzen und der Verbesserung einer lokalen Tumorkontrolle können im Stadium der Fernmetastasierung Metastasen in Haut, Subkutis oder Lymphknoten, die aufgrund ihrer Anzahl, Größe oder Lokalisation nicht operabel sind, einer Radiotherapie unterzogen werden.
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 4, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [66][67][68][69][70][71][72][73][74][75]

OL-Melanom-Empfehlung 7.38 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Die kumulativen Dosen zur Bestrahlung von Metastasen in Haut, Subkutis oder Lymphknoten sollten mindestens 30 Gy erreichen. Eine geringe Tumorgröße ist mit signifikant besseren Ansprechraten verbunden, sodass die Indikation zur Radiotherapie frühzeitig gestellt werden sollte.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 4, Konsensstärke: 96%, De-novo-Recherche: [66][67][69][70][73][76][77]

Therapie von Knochenmetastasen

Radiotherapie bei Knochenmetastasen

OL-Melanom-Empfehlung 7.39 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Zur Verbesserung der klinischen Beschwerdesymptomatik und zur Prävention von lokalen Komplikationen sollte bei Patienten mit ossärer Metastasierung eine Bestrahlungstherapie durchgeführt werden.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 4, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [72][74][75][76][77][78][79]

Therapie von Lebermetastasen

Resektion von Lebermetastasen

OL-Melanom-Empfehlung 7.40 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Bei Patienten mit limitierter Lebermetastasierung sollte die Option einer Metastasektomie geprüft werden, wenn sie als R0-Resektion durchführbar ist.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 4, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [80][81][82][83][84][85][86][87]

Lokaltherapeutische Verfahren

OL-Melanom-Empfehlung 7.41 (evidenzbasiert, modifiziert 2018):
Ablations-, Infusions-, Perfusions- und/oder Embolisationsstrategien zeigten in Studien klinisches Ansprechen, jedoch keine grundlegende Prognoseverbesserung und können in Abhängigkeit von der Anzahl der Metastasen und deren Lokalisation angewandt werden.
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 1b, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [88]
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 4, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [89][90][91][92][93][94][95][96][97][98][99][100][101][102][103][104][105][106][107][108][109][110][111]

Therapie von Hirnmetastasen

Chirurgie und Strahlentherapie bei Hirnmetastasen

OL-Melanom-Empfehlung 7.42 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Die palliative Bestrahlung des Ganzhirns sollte bei multiplen symptomatischen Hirnmetastasen angeboten werden, wenn die erwartete Lebenszeit länger als drei Monate beträgt.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 1b, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [112]

OL-Melanom-Empfehlung 7.43 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Die Operation oder stereotaktische Einzeitbestrahlung sollte bei begrenzter Hirnmetastasierung eingesetzt werden. Sie verbessert die lokale Tumorkontrolle und kann bei Patienten mit singulären Metastasen das Überleben verlängern.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 3b, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [113][114][115][116]

OL-Melanom-Empfehlung 7.44 (konsensbasiert, geprüft 2018):
Bei akuter Symptomatik durch Hirnmetastasen sollte die Möglichkeit einer Operation geprüft werden.
EK, Konsensstärke: 100%

OL-Melanom-Statement 7.45 (konsensbasiert, geprüft 2018):
Der Stellenwert der adjuvanten Ganzhirnbestrahlung nach Lokaltherapie ist noch nicht geklärt.
EK, Konsensstärke: 100%

Radiotherapie in Kombination mit Ipilimumab

OL-Melanom-Empfehlung 7.46 (konsensbasiert, 2016):
Bei Hirnmetastasierung kann eine Kombinationstherapie von Strahlentherapie und Ipilimumab bei Patienten mit zusätzlicher extrazerebraler Metastasierung eingesetzt werden. Es gibt keine Hinweise auf eine erhöhte zerebrale Toxizität. Es ist bisher unklar, ob diese Kombinationsstrategie eine Verlängerung des Überlebens erzielen kann.
EK, Konsensstärke: 100%

Radiotherapie in Kombination mit BRAF-Inhibitoren

OL-Melanom-Empfehlung 7.47 (konsensbasiert, neu 2018):
Eine Kombination von Radiotherapie und BRAF-Inihibitoren
ist möglich, sollte dabei sequenziell erfolgen.
EK, Konsensstärke: 91%

Medikamentöse Therapie bei Hirnmetastasen

OL-Melanom-Empfehlung 7.48 (evidenzbasiert, 2016):
Patienten mit Hirnmetastasen kann eine systemische Therapie analog den Empfehlungen bei Metastasierung in andere viszerale Organe angeboten werden.
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 2a, Konsensstärke: 100%, de Novo Recherche: [17][28][40][117][118][119][120][121][122][123][124][125][126][127][128][129][130]

* alternativ andere Ganzkörperdiagnostik mittels Schnittbildgebung, falls PET/CT nicht verfügbar

OL-Melanom-Abbildung 2: Algorithmus zu Diagnostik und OP-Indikation bei V.a. Fernmetastasen.

Neben der Ganzkörperuntersuchung, welche die komplette Inspektion des Integuments einschließlich der angrenzenden und einsehbaren Schleimhäute sowie die Palpation der Lymphabstromgebiete und Lymphknotenstationen miteinschließt, werden die im Folgenden aufgeführten Untersuchungen empfohlen.

OL-Melanom-Tabelle 16: Übersicht der Empfehlungen zu Untersuchungsmethoden im Stadium IV

Empfehlungsnummer/Untersuchungsmethode Empfehlungen zur Ausbreitungsdiagnostik bei Patienten mit Verdacht auf oder Nachweis von Fernmetastasen Empfehlungsgrad Oxford Level of Evidence
7.1 MRT-Kopf Ja EK
7.2 Schnittbildgebung (Ganzkörper ohne Kopf)* Ja B 1a
7.3 Abdomen-Sonographie Ja 0 3b
7.4 Lymphknoten-Sonographie Ja 0 1a
7.5 Skelettszintigraphie Ja EK
7.6 Tumormarker S100B Ja A 1a
7.7 Tumormarker LDH Ja A 1b
Konsensstärke: 100%
*PET/CT, CT, MRT (jeweils Ganzkörper)

Abdomen-Sonographie bei Fernmetastasierung

OL-Melanom-Empfehlung 7.8 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Die Abdomen-Sonographie kann bei Patienten mit Verdacht auf oder Nachweis von Fernmetastasen durchgeführt werden. Die Methode ist allerdings hinsichtlich der Detektion von Fernmetastasen der MRT, CT und PET bzw. PET/CT unterlegen.
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 3b, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [1][2][3]

Kommentar

H.-P. Schlemmer

Die Abdomen-Sonographie ist eine in der Praxis häufig durchgeführte Methode. Die Praktikabilität der Methode hinsichtlich Qualität, Reproduzierbarkeit und Kosten ist dabei vom Untersucher und von der untersuchten Körperregion abhängig. Technische Limitationen ergeben sich durch die geringe Eindringtiefe der Schallwellen und Schallschatten aufgrund abdomineller Luft und knöcherner Strukturen. Insbesondere Metastasen im Darm und dem Knochen können nicht frühzeitig detektiert werden. Häufige Limitationen von Studien zur Bewertung der diagnostischen Aussagekraft sind geringe Fallzahlen, eine Variation der diagnostischen Standards über die Zeit, eine uneinheitliche Festlegung des Goldstandards, eine fehlende histopathologische Korrelation und eine schwere Quantifizierbarkeit falsch-negativer Befunde. Die Sonographie besitzt im Allgemeinen eine geringe Empfindlichkeit hinsichtlich der Detektion kleiner Metastasen und ist der MRT, der CT und der PET bzw. der PET/CT unterlegen.

Lymphknoten-Sonographie bei Fernmetastasierung

OL-Melanom-Empfehlung 7.9 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Die lokoregionale Lymphknoten-Sonographie kann bei Patienten mit Verdacht auf oder Nachweis von Fernmetastasen eines malignen Melanoms durchgeführt werden.
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 1a, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [4][5]

Kommentar

H.-P. Schlemmer

Die Lymphknoten-Sonographie ist eine in der Praxis häufig durchgeführte Methode. Oberflächlich gelegene Lymphknoten, wie z.B. zervikal, axillär und inguinal, können verlässlicher detektiert und beurteilt werden als abdominelle Lymphknoten. Technische Limitationen ergeben sich durch die geringe Eindringtiefe der Schallwellen und Schallschatten aufgrund abdomineller Luft und knöcherner Strukturen. Die vorliegenden Studien besitzen ein geringes Evidenzlevel. Häufige Limitationen von Studien zur Bewertung der diagnostischen Aussagekraft sind geringe Fallzahlen, eine Variation der diagnostischen Standards über die Zeit, eine uneinheitliche Festlegung des Goldstandards, eine fehlende histopathologische Korrelation und eine schwere Quantifizierbarkeit falsch-negativer Befunde. Die Sonographie besitzt im Allgemeinen eine geringe Empfindlichkeit hinsichtlich der Detektion kleiner Lymphknotenmetastasen.

Eine Metaanalyse[5] von 12 Studien mit insgesamt 6.642 Patienten im Stadium AJCC I–II (5 Studien), III (6 Studien) und IV (1 Studie) belegt, dass hinsichtlich der Detektion von Lymphknotenmetastasen die Lymphknoten-Sonographie der Palpation überlegen ist. Eine diagnostische Studie mit 100 konsekutiven Patienten[131] fand eine Sensitivität regionärer Lymphknotenmetastasen von nur 8% bei einer Spezifität von 88%. Bei neu aufgetretenen und palpablen Lymphknoten wurde in einer Studie mit kleiner Fallzahl (52 Patienten) eine Genauigkeit von 89% hinsichtlich der Detektion von Metastasen berichtet[132]. Wie Jimenez-Requena[133] bestätigten auch Xing et al., dass die Lymphknoten-Sonographie die höchste Treffsicherheit und höchste diagnostische Aussagekraft für das initiale Staging und die Rezidivdiagnostik der regionalen Lymphknoten besitzt[4].

Die Genauigkeit der Lymphknoten-Sonographie hängt von der Lokalisation der befallenen Lymphknoten ab. Bspw. retroperitoneal oder intrathorakal gelegene Lymphknotenmetastasen können mit der Sonographie nicht erkannt werden, wofür die Durchführung einer CT, MRT oder PET/CT notwendig wäre. Bei Patienten im Stadium III mit potenziell kurativem Ansatz soll eine Lymphknoten-Sonographie durchgeführt werden. Bei Patienten im Stadium IV kann sie durchgeführt werden, wobei die Indikation in besonderem Maße von dem individuellen Krankheitsbild und den möglichen therapeutischen Ansätzen des Patienten abhängt.

Bei Patienten im Stadium IV kann meist kein kurativer Ansatz verfolgt werden, daher ist die Empfehlung zur Durchführung der Sonographie, je nach therapeutischer Konsequenz, im Stadium IV eine „Kann“-Empfehlung.

Schnittbildgebung bei Fernmetastasierung

OL-Melanom-Statement 7.10 (evidenzbasiert, 2016):
Schnittbildgebende Verfahren sind heute der Standard in der Ausbreitungsdiagnostik ab Stadium III des malignen Melanoms. Dabei hat sich gezeigt, dass die PET/CT den anderen Verfahren in der diagnostischen Genauigkeit überlegen ist.
Oxford Level of Evidence 1a, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [4]

Kommentar

H.-P. Schlemmer

Xing et al. zeigte in einer Metaanalyse, dass die PET/CT das sensitivste und spezifischste Verfahren zu Detektion von extrazerebralen Fernmetastasen ist[4]. Aus den Vergleichsstudien zur Detektion von extrazerebralen Metastasen beim malignen Melanom im fernmetastasierten Stadium zwischen PET/CT versus Ganzkörper-MRT und Ganzkörper-MRT versus Ganzkörper-CT ist die PET/CT der Ganzkörper-MRT und die Ganzkörper-MRT der Ganzkörper-CT überlegen[134]. Dies gilt jedoch für spezialisierte Zentren. Für die praktische Durchführung mittels Schnittbildgebung ist die praktische und ökonomische Verfügbarkeit der jeweiligen Bildgebungsmethode zu berücksichtigen, sodass alternativ zur PET/CT auch die Ganzkörper-MRT bzw. Ganzkörper-CT eingesetzt werden kann.

Schnittbildgebende Untersuchungen bei Melanompatienten im Stadium IV unter Therapie sollten in regelmäßigen Abständen, d.h. je nach Therapeutikum alle 6–12 Wochen, wiederholt werden.

MRT-Kopf bei Fernmetastasierung

OL-Melanom-Statement 7.11 (konsensbasiert, 2016):
Für die Detektion von Hirnmetastasen eines Melanoms liegt für die MRT die größte diagnostische Genauigkeit vor.
EK, Konsensstärke: 100%

Kommentar

H. Schlemmer, M. Ganten

Wie bereits ausgeführt, ist die Schädel-MRT generell hinsichtlich der Detektion von zerebralen Metastasen empfindlicher als die CT und FDG-PET/CT. Die derzeit publizierten Studien bei Patienten mit malignem Melanom besitzen jedoch ein geringes Evidenzlevel mit inhomogenen Patientenkollektiven und legen die Durchführung einer Schädel-MRT nur bei Patienten im Stadium III–IV sowie bei Patienten, bei denen die Detektion von Hirnmetastasen das adjuvante Therapieregime verändern würde, nahe[135][136].

Skelettszintigraphie bei Fernmetastasierung

OL-Melanom-Empfehlung 7.12 (konsensbasiert, geprüft 2018):
Bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung mit Knochenschmerzen kann eine Skelettszintigraphie zusätzlich zur Abklärung einer Skelettmetastasierung eingesetzt werden.
EK, Konsensstärke: 100%

Kommentar

S. Reske

Für die Skelettszintigraphie liegt im Rahmen der De-novo-Recherche für das Melanom keine belastbare Literaturevidenz vor.

In einer Übersichtsarbeit wurde die Sensitivität der Skelettszintigraphie über verschiedene Tumore hinweg zwischen 70–91,2% und die Spezivität mit 54–78% angegeben[137]. In Zukunft werden möglicherweise andere diagnostische Verfahren, wie das PET-CT, PET-MRT oder die Ganzkörper-Einzelphotonen-Emissions-CT, die klassische Szintigraphie ablösen.

S100B und LDH bei Fernmetastasierung

OL-Melanom-Empfehlung 7.13 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
S100B soll bei Patienten mit Verdacht auf bzw. Nachweis von Fernmetastasen bestimmt werden.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 1a, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [6][7]

OL-Melanom-Empfehlung 7.14 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
LDH soll als Teil der aktuellen AJCC-Klassifikation bei Patienten mit Verdacht auf bzw. Nachweis von Fernmetastasen bestimmt werden.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 1b, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [8][9][10]

Kommentar

C. Kochs, D. Schadendorf

S100B

Die Metaanalyse von Mocellin konnte zeigen, dass S100B-Positivität bei Patienten mit malignem Melanom (Stadium I–IV) ein signifikant erhöhtes Risiko für ein schlechteres Überleben darstellt (HR=2,23; p >0,0001). Bei den Studien mit Melanompatienten im Stadium IV wurde – im Gegensatz zu Studien mit Patienten im Stadium I–III – eine relevante Heterogenität beobachtet. Das Meta-Risiko war jedoch, unabhängig von der Subgruppe, immer signifikant höher bei Patienten, die S100B-positiv getestet waren[6]. Eine positive Korrelation zwischen TNM-Stadium und Positivität des Serummarkers wurde bestätigt. Der Anteil der Patienten, die positiv für S100B getestet wurden, steigt signifikant an, vergleicht man Studien mit Patienten im Stadium I–III (13,4%), Stadium I–IV (28,3%) bzw. Stadium IV (41,8%) alleine (p <0,0001). Eine signifikante Korrelation von S100B-Werten und Tumorstadium zeigte auch Paschen et al. in einer prognostischen Studie an 208 Patienten (54 im Stadium III, 129 im Stadium IV) (p <0,0001)[7]. In der Literatur gibt es unterschiedliche Angaben zur Sensitivität von S100B im Stadium IV: In einer diagnostischen und prognostischen Studie, in der Blutproben von 90 Patienten mit histologisch nachgewiesenen Melanommetastasen untersucht wurden, betrug sie 94,1%. In einer vorherigen Studie lag sie bei 89,4%, die Spezifität bei 84,8%[138]. Schultz et al. zeigten eine Sensitivität von S100B von 69% bei einem Cut-off von 0,3 μg/L[139], Brouard et al. eine von 86%[140].

Bei nachgewiesener Korrelation mit dem Erkrankungsstadium soll S100B bei Patienten mit Verdacht auf bzw. Hinweis von Fernmetastasen bestimmt werden.

LDH

Verschiedene Studien konnten die Bedeutung von LDH als prognostischem Parameter bei fortgeschrittener Melanomerkrankung nachweisen.

Nach der aktuellen AJCC-Klassifikation[8][141] ist LDH regelhaft bei Eintritt in das Stadium IV zu bestimmen. Anhand der Daten der AJCC Melanoma Staging Database 2008 wurde ein erhöhter LDH-Spiegel bei Patienten im Stadium IV als hochsignifikanter und unabhängiger Prognoseparameter für das Überleben identifiziert. Die 1- und 2-Jahres-Überlebensraten für Stadium-IV-Patienten mit normalen Serum-LDH-Spiegeln zum Zeitpunkt der Diagnose betrugen 65% bzw. 40% verglichen mit 32% bzw. 18% für Patienten mit erhöhten Serum-LDH-Leveln (p <0,0001).

Ein Zusammenhang zwischen ansteigenden Serum-LDH-Leveln (selbst wenn diese im Normbereich lagen) und schlechterem Überleben konnte auch in einer Auswertung von zwei großen randomisierten Studien mit Patienten mit fortgeschrittener Melanomerkrankung (Oblimersen GM301 (n=760), EORTC 18951 (n=325)) nachgewiesen werden[9].

Deichmann et al.[10] untersuchten Serumspiegel verschiedener Tumormarker hinsichtlich ihres Potenzials, zwischen progressiver und nicht-progressiver Melanomerkrankungen zu unterscheiden. Ausgewertet wurden die Daten von 71 konsekutiven Patienten im Stadium IV. Für LDH ergab sich bei progressiver Erkrankung eine Sensitivität von 79% (S100B 91%) und eine Spezifität von 92% (S100B 76%). In der Regressionsanalyse zeigte sich LDH als einziger statistisch signifikanter Marker für eine progressive Erkrankung[10].

OL-Melanom-Empfehlung 7.15 (konsensbasiert, geprüft 2018):
Bei Nachweis von Haut-, Lymphknoten- oder Fernmetastasen bei unbekanntem Primärmelanom wird eine Suche nach einem extrakutanen Primärmelanom nicht empfohlen.
EK, Konsensstärke: 100%

Kommentar

S. Reske

„Patienten mit okkultem primärem Melanom haben meistens einen Nodalbefall, eine Weichteilmetastase oder einen disseminierten systemischen Befall. Bei Fehlen eines Primärtumors wird die Diagnose durch histopathologische Untersuchung des Lymphknotens oder der Metastase gestellt, die die Merkmale eines Melanoms aufweist. Eine klinische, ophthalmologische, otorhinologische […] und koloskopische Untersuchung auf der Suche nach einem Primärtumor des Auges, des Innenohrs oder möglicherweise des Darmtraktes ergeben in der Regel keinen Tumornachweis[142]. Die nachweisbaren Lymphknoten oder Metastasen sollten unabhängig von der fehlenden Nachweisbarkeit eines Primärtumors sachgerecht“ [143] den Leitlinien entsprechend behandelt werden. Auch eine vorangehende Ausbreitungsdiagnostik folgt den Standards beim Melanom im Stadium III bzw. IV[144][145][146].

„Bei einigen Patienten kann der Primärtumor in einer nicht-kutanen Lokalisation wie im Auge, im Ohr, im Darmtrakt verborgen sein, bei der Mehrzahl der Patienten jedoch ist es wahrscheinlich, dass der Primärtumor durch das Immunsystem des Wirtes durch aktivierte Lymphozyten zerstört wurde[144][146]. Es ist wahrscheinlich, dass eine komplette Regression in 10–20% der Melanome erfolgt, obwohl nur diejenigen Tumorerkrankungen diagnostizierbar sind, bei denen der Primärtumor Metastasen gebildet hatte (ungefähr 5% der Melanome). Zwei Studien konnten für Patienten mit okkultem Melanom eine bessere 5-[147] bzw. 1-Jahres-Überlebensrate[148] nachweisen als für Patienten mit bekanntem Primarius. „Dies lässt auf eine intrinsisch vorteilhaftere Wirts-/Tumorinteraktion bei Patienten mit okkultem Primärtumor schließen. FDG-PET/CT detektiert beim Staging von Patienten mit okkultem Primärtumor in ca. 30% der Patienten zusätzliche Melanommetastasen, die Rate falsch-positiver PET/CT-Befunde beträgt ca. 5%[149].

OL-Melanom-Empfehlung 7.16 (konsensbasiert, 2016):
Ab Stadium IIIB sollte auf Mutationen (BRAF, NRAS bei BRAF wildtype, c-kit bei ALM und Schleimhautmelanom) getestet werden. Beim Nachweis von BRAF-, NRAS- und c-kit-Mutationen stehen therapeutisch spezifische Inhibitoren zur Verfügung.
EK, Konsensstärke: 100%

Kommentar

C. Rose

Zunehmend kommen neue, wirksame Medikamente in der Therapie des metastasierten Melanoms zum Einsatz, die gezielt die Mutation aktivierender Onkogene inhibieren. Voraussetzung vor Gabe dieser Medikamente ist der molekularbiologische Nachweis einer entsprechenden Mutation, der am Paraffinmaterial durchgeführt werden kann. Da diese Medikamente z.Zt. im Stadium der Fernmetastasierung oder bei chirurgisch nicht mehr resektablen Tumoren zum Einsatz kommen, soll eine Testung erst bei Hochrisikopatienten durchgeführt werden[150]. Die Testung wird am besten am Gewebe aktueller Metastasen durchgeführt, um sicherzustellen, dass der zu behandelnde Tumor auch die Mutation aufweist.

Das bei malignen Melanomen am häufigsten mutierte Onkogen ist BRAF. Es ist bei etwa 50% der Primärmelanome nachweisbar[151].

Bei ca. 15% der malignen Melanome lässt sich eine aktivierende NRAS-Mutation nachweisen. Zur Behandlung dieser Patienten können MEK-Inhibitoren eingesetzt werden.* Eine BRAF-Positivität schließt eine NRAS-Mutation aus, sodass im Rahmen einer Stufendiagnostik BRAF-negative Patienten dann anschließend auf eine NRAS-Mutation getestet werden sollten[152].

Bei ca. 5% der akralen und mukosalen Melanome findet sich eine aktivierende kit-Mutation. Eine Testung auf die entsprechende Mutation soll sich auf die Subgruppe dieser Melanome beschränken[153][154].

* Zum Zeitpunkt der Konsensuskonferenz (Januar 2017) lag weder eine Zulassung von MEK-Inhibitoren zur Therapie von NRAS mutierten Melanomen noch eine Zulassung von KIT-Inhibitoren zur Therapie von c-KIT mutierten Melanomen vor. Der Einsatz dieser Medikamente ist daher “off-label“. Für die Anwendung müssen die „off label use“ Kriterien berücksichtigt werden:

  • nachgewiesene Wirksamkeit
  • günstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis
  • fehlender Alternativ-Heilversuch

*Ein „off label use“ ist nur bei schwerwiegender Erkrankung zulässig, wenn es keine Behand-lungsalternative gibt. Nach dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse muss die begründete Aussicht bestehen, dass die Behandlung zu einem Erfolg führt. Darüber hinaus besteht eine besondere Aufklärungsverpflichtung. Die Patientinnen/Patienten sind auf den Umstand des „off label use“ und daraus resultierenden möglichen Handlungskonsequenzen hinzuweisen. Eine gemeinsame Entscheidungsfindung ist notwendig.

OL-Melanom-Empfehlung 7.17 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Die Resektion von Fernmetastasen sollte in Betracht gezogen werden, wenn sie technisch als R0-Resektion machbar ist und
- kein inakzeptables funktionelles Defizit erwarten lässt
- positive prädiktive Faktoren für das lokale Vorgehen vorliegen (geringe Metastasenzahl, lange Dauer des metastasenfreien Intervalls)
- andere Therapieverfahren ausgeschöpft oder weniger erfolgversprechend sind
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 2b, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [11][12][13]

Kommentar

P. Hohenberger, L. Swoboda

Für die chirurgische Therapie von Fernmetastasen bei malignem Melanom liegen keine Daten randomisierter Studien vor. Bevor man die Indikation für einen chirurgischen Eingriff stellt, sollte Klarheit über das Ausmaß der Tumorausbreitung bestehen, z.B. durch bildgebende Verfahren im zeitlichen Verlauf[12][155][156][157].

Prospektive Daten wurden in adjuvanten Therapiestudien gewonnen, bei denen Patienten wegen neu aufgetretener Fernmetastasen operiert werden mussten[158]. In der Sammelanalyse der systemischen Therapie von Fernmetastasen zeigt sich, dass Patienten mit Haut- und Subkutanmetastasen ein günstigeres Überleben haben als solche mit Lungen- oder viszeralen Metastasen[159]. Darüber hinaus liegen die Daten retrospektiver Fallsammlungen vor, die die Metastasenresektion für Patienten mit Fernmetastasen in der Haut, den Weichgeweben, des Abdomens (Dünndarm und Leber), der Nebenniere, der Lunge evaluierten. Für Lungenmetastasen können die Langzeitdaten des „International Registry of Lung Metastases“ (5,206 Patienten, darunter 328 mit einem malignen Melanom) herangezogen werden[12].

Auch bei anderen Metastasenlokalisationen sollte die Indikation zur Operation nach den gleichen Voraussetzungen getroffen werden.

In allen analysierten Metastasenlokalisationen (Lunge, Nebenniere, Dünndarm, Leber, Gehirn) zeigte sich, dass neben der Dauer des metastasenfreien Intervalls die Metastasenanzahl sowie das initiale Tumorstadium prognoserelevant waren[11][13]. Diese Surrogatparameter der Tumorbiologie sind nützliche Informationen, die in die Entscheidungsfindung der Indikationsstellung zur Metastasenresektion einfließen.

Es kann auch eine initial abwartende Haltung oder zunächst eine systemische medikamentöse Tumortherapie vorgenommen werden, wenn sie dazu dient zu unterschieden, ob eine initial solitäre Metastasenlokalisation die einzige oder nur die erste von vielen Lokalisationen darstellt.

Für die nachfolgenden Metastasenlokalisationen finden sich umfangreichere Daten:

Lungenmetastasen

Bei ca. 13 bis 19% aller Patienten mit einem malignen Melanom sind 5 Jahre nach Diagnosestellung Lungenmetastasen nachweisbar[157][160]. Die Überlebensraten nach 2 Jahren betragen 14%, nach 5 Jahren lebten noch 6% der Patienten[157]. Retrospektive Studien zeigten, dass bei Patienten mit vollständiger Resektion (R0) pulmonaler Melanommetastasen 5-Jahres-­Überlebensraten von 21%[157] bzw. bis zu 33%[12][161][162] erreicht werden konnten. Hingegen bestanden bei inkompletter Resektion (R1, R2) 5-Jahres-Überlebensraten von nur 13%[157] bzw. 0%[12]. Auch Wiederholungseingriffe sind sinnvoll, wenn eine R0-Situation erreicht werden kann[157].

Viszerale Metastasen

Die Häufigkeit von viszeralen Metastasen beträgt bis zu 28% bei Patienten im Stadium IV. Der Test auf okkultes Blut war bei dieser Patientengruppe bei der Metastasensuche hilfreich[163]. Bei einer intestinalen Metastasierung kann bei bis zu 63% der Fälle eine potenziell kurative Resektion erfolgen mit geringer Morbidität. Die mediane Überlebenszeit bei Patienten mit R0-Resektion beträgt bis zu 24 Monate und die mediane erkrankungsfreie Zeit bis zu 13,1 Monate[13][164]. Für die Entscheidung zur Resektion ist die erwartete Komplexität des Eingriffs und potenzielle Morbidität von großer Bedeutung. In retrospektiven Studien zeigte sich, dass Patienten, die einer Resektion unterzogen wurden, eine bessere Überlebenszeit hatten als diejenigen, die im Rahmen systemischer Behandlungsprotokolle therapiert wurden[165][166].

Hirnmetastasen

Für Patienten mit Hirnmetastasen eines Melanoms wird die Indikation zur Resektion beim Nachweis einzelner Hirnmetastasen und dem gleichzeitigen Fehlen einer extrakraniellen Erkrankung sowie gutem Allgemeinzustand befürwortet.

Weitere Metastasenlokalisationen

Nach Resektion von Lebermetastasen beim malignen Melanom wurden bei entsprechender Indikationsstellung mediane Überlebenszeiten von 28 Monaten berichtet[80]. Ein Langzeitüberleben von mehr als 5 Jahren wurde wiederholt beobachtet. In einer Analyse von Patienten mit solitären Metastasen der Nebenniere ließ sich ein mittleres Überleben von 60 Monaten erzielen[167].

In einer palliativen Situation kann von den in der Empfehlung genannten Voraussetzungen abgewichen werden, wenn der Eingriff auf eine deutliche Verbesserung der Lebensqualität abzielt.

Adjuvante medikamentöse Therapie nach Metastasektomie

OL-Melanom-Empfehlung 7.18 (konsensbasiert, geprüft 2018):
Eine allgemeine Empfehlung zur adjuvanten Therapie nach Metastasektomie kann aufgrund der fehlenden Datenlage nicht gegeben werden.
EK, Konsensstärke: 100%

Kommentar

F. Meier, C. Garbe

Die mediane Überlebenszeit für Patienten mit metastasiertem Melanom im Stadium IV wurde noch vor wenigen Jahren auf 8 Monate (±2 Monate) geschätzt[8], wobei eine große interindividuelle Variation besteht. Es besteht allgemeiner Konsens, dass für Melanommetastasen die operative Therapie die Behandlung der Wahl ist, wenn eine komplette operative Entfernung (R0-Resektion) der Melanommetastasen möglich ist. Für eine adjuvante Therapie nach erfolgreicher R0-Resektion im Stadium IV liegen keine Daten vor. Ein Einschluss in eine klinische Studie sollte geprüft werden, empfohlen werden engmaschige klinische und radiologische Nachkontrollen.

Therapie mit Signaltransduktionsinhibitoren (BRAF- und MEK-Inhibitor)

F. Meier, T. Eigentler

Bei 40–60% der Melanome werden Mutationen in BRAF detektiert[168]. 90% dieser Mutationen führen zu einem Aminosäurenaustausch von Valin (V) durch Glutamat (E) (BRAF-V600E). Seltener sind andere BRAF-Inhibitor-sensitive Mutationen wie BRAF-V600K. Dies führt zu einer konstitutiven Aktivierung des RAF-MEK-ERK-Signaltransduktionsweges, der relevant ist für die Tumorentwicklung und -progression des Melanoms.

OL-Melanom-Empfehlung 7.19 (evidenzbasiert, 2016):
Bei BRAF-V600-Mutation soll eine Therapie mit einem BRAF-Inhibitor in Kombination mit einem MEK-Inhibitor oder eine Checkpoint-Inhibitor-Therapie (PD-1 Monotherapie oder PD-1+CTLA-4 Antikörpertherapie) durchgeführt werden. Aktuell liegen keine Daten zur besten sequentiellen Therapie von BRAF/MEK-Inhibitoren und Checkpoint-Inhibitoren vor.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 1b, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [14][15][16]

Zur BRAF- oder/und MEK-Inhibition bei Patienten mit BRAF-V600-mutiertem, inoperablem Stadium-IIIC- oder -IV-Melanom lagen bis September 2015 die Ergebnisse von sieben Phase-III-Studien in Vollpublikation vor.

In einer Phase-III-Studie wurden 423 therapienaive Patienten mit BRAF-V600E-/-V600K-mutiertem metastasierten Melanomen mit Dabrafenib plus Trametinib oder mit Dabrafenib plus Placebo behandelt[14]. Die Kombinationstherapie war der Monotherapie überlegen mit einer Ansprechrate von 69% vs. 53%, einem medianen progressionsfreien Überleben von 11 Monaten vs. 8,8 Monaten und einem medianen Gesamtüberleben von 25,1 Monaten vs. 18,7 Monaten. Grad-3- oder -4-Nebenwirkungen (NCI-CTCAE) traten in beiden Behandlungsarmen ähnlich häufig auf (32% vs. 31%), mit Ausnahme der Pyrexie, die sich vorrangig unter Therapie mit Dabrafenib plus Trametinib im Vergleich zu Dabrafenib plus Placebo zeigte (52% vs. 25%). Unter der Kombination Dabrafenib plus Trametinib traten im Vergleich zu Dabrafenib plus Placebo seltener Hyperkeratosen, Plattenepithelkarzinome, neue Primärmelanome und andere Malignome auf.

Im Rahmen einer weiteren Phase-III-Studie[15] erhielten 704 therapienaive Patienten mit BRAF-V600-mutiertem metastasiertem Melanom entweder Dabrafenib (150 mg 2× täglich oral) plus Trametinib (2 mg 1× täglich oral) oder Vemurafenib (960 mg 2× täglich oral). Dabei erzielte die Kombinationstherapie im Vergleich zur Monotherapie eine signifikante Verbesserung der Ansprechrate (64% vs. 51%), des medianen progressionsfreien Überlebens (11,4 Monate vs. 7,3 Monate) und der Gesamtüberlebensrate nach 12 Monaten (72% vs. 65%). Die Rate der Therapieabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen war in beiden Behandlungsarmen mit 13% und 12% ähnlich. Die Nebenwirkungen, die am häufigsten zum Therapieabbruch führten, waren Pyrexie (3%) und verminderte Auswurffraktion (3%) unter Therapie mit Dabrafenib plus Trametinib bzw. Arthralgie (2%) unter Therapie mit Vemurafenib. Unter der Kombination des BRAF- und MEK-Inhibitors im Vergleich zur BRAF-Inhibitor-Monotherapie traten seltener Keratoakanthome bzw. Plattenepithelkarzinome auf (1% vs. 18%).

Ebenfalls in einer Phase-III-Studie[16] erhielten 495 Patienten mit BRAF-V600-mutiertem metastasiertem Melanom ohne Vortherapie eine Kombination des BRAF-Inhibitors Vemurafenib mit dem MEK-Inhibitor Cobimetiniboder Vemurafenib plus Placebo. Hierbei zeigte sich die Kombinationstherapie ebenfalls der Monotherapie überlegen – mit einer Ansprechrate von 68% vs. 45% und einem medianen progressionsfreien Überleben von 9,9 Monaten vs. 6,2 Monaten. Die 9-Monats-Überlebensrate betrug 81% für die Kombinationstherapie vs. 73% für die Monotherapie. Die Kombinationstherapie war mit einer nicht signifikant höheren Inzidenz von Grad-3- bis -4-Nebenwirkungen (NCI-CTCAE) assoziiert, wobei es keinen signifikanten Unterschied in der Rate der Therapieabbrüche gab. Unter Vemurafenib plus Cobimetinib traten im Vergleich zu Vemurafenib alleine folgende Nebenwirkungen häufiger auf: Diarrhoen (56% vs. 28%), Übelkeit (40% vs. 24%), Erhöhung der Kreatinkinase (31% vs. 3%), Photosensitivität (28% vs. 15%), Erhöhung der Aspartat-Aminotransferase (22% vs. 12%), Erbrechen (21% vs. 13%), Retinopathie (12% vs. <1%) und verminderte Ejektionsfraktionsrate (8% vs. 3%). Seltener zeigten sich unter der Kombinationstherapie Arthralgien (32% vs. 40%), Alopezie (15% vs. 30%), Hyperkeratosen (10% vs. 29%), Papillome der Haut (4% vs. 11%), Plattenepithelkarzinome (3% vs. 11%) und Keratoakanthome (1% vs. 10%).

Ein Update dieser Studie nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 14,2 Monaten ergab ein medianes progressionsfreies Überleben von 12,3 Monaten für die Kombinationstherapie mit Vemurafenib und Cobimetinib vs. 7,2 Monaten für die Monotherapie mit Vemurafenib[16]. Das mediane Gesamtüberleben betrug 22,3 Monate für die Kombinationstherapie vs. 17,4 Monaten für die Monotherapie. Es wurden keine unerwarteten Nebenwirkungen beobachtet.

Eine Metaanalyse von 16 randomisierten Studien mit BRAF- oder/und MEK-Inhibitoren bestätigt die Überlegenheit der Kombinationstherapie mit einem BRAF-Inhibitor und einem MEK-Inhibitor gegenüber einer Monotherapie mit einem BRAF-Inhibitor oder einem MEK-Inhibitor[169]. Die Kombination BRAF-Inhibitor plus MEK-Inhibitor verlängert das Gesamtüberleben im Vergleich zu BRAF-Inhibitoren (HR: 0,67, 95% CI: 0,56–0,81, P <0,0001) oder MEK-Inhibitoren (HR: 0,29, 95% CI: 0,22–0,37, P <0,0001) sowie das progressionsfreie Überleben im Vergleich zu BRAF-Inhibitoren (HR: 0,58, 95% CI: 0,51–0,67, P <0,0001) oder MEK-Inhibitoren (HR: 0,48, 95% CI: 0,36-0,65, P <0,0001). Ebenso war die Ansprechrate der Kombinationstherapie mit einem BRAF-Inhibitor und einem MEK-Inhibitor gegenüber einer Monotherapie mit einem BRAF-Inhibitor (OR: 2,00, 95% CI: 1,66-2,44, P <0,0001) oder einem MEK-Inhibitor (OR: 20,66, 95% CI: 12,22–35,47, P <0,0001) überlegen.

OL-Melanom-Tabelle 17: Übersicht randomisierte Studie zu BRAF-/MEK-Inhibitoren

Studie Design Therapiearme Patienten (n) Gesamtüberleben medianes progressionsfreies Überleben Ansprechrate* Mediane Ansprechdauer
Hauschild et al. 2012[22] RCT, open-label Dabrafenib

Dacarbazin
187

63
HR 0,61 (95% CI 0,25–1,48) 5,1 Monate vs. 2,7 Monate HR 0,30 (95% CI 0,18–0,51; p <0,0001) 50% vs. 7% 5,5 Monate vs. noch nicht bestimmbar
Flaherty et al. 2012[23] RCT, open-label

Trametinib

Dacarbazin
oder
Paclitaxel

214


108

HR 0,54 (95% CI 0,32–0,92; P <0,01) 4,8 Monate vs. 1,5 Monate HR 0,45 (95% CI 0,33–0,63; p <0,001) 22% vs. 8% 5,5 Monate vs. noch nicht bestimmbar
McArthur et al. 2014[170] RCT, open-label

Vemurafenib

Dacarbazin

337

338

13,6 Monate vs. 9,7 Monate HR 0,70 (95% CI 0,57–0,87; P=0,0008) 6,9 Monate vs. 1,6 Monate HR 0,38 (95% CI 0,32–0,46; p <0,0001) 57% vs. 9% N/A
Long et al. 2015[14] RCT, placebo-controlled

Dabrafenib plus Trametinib

Dabrafenib plus Placebo

211


212

25,1 Monate vs. 18,7 Monate HR 0,71 (95% CI 0,55–0,92; P=0,0107) 11 Monate vs. 8,8 Monate HR 0,67 (95% CI 0,53–0,84; P=0,0004) 69% vs. 53% 12,9 Monate vs. 10,6 Monate
Robert et al. 2015[15] RCT, open-label

Dabrafenib plus Trametinib

Vemurafenib

352


352

Rate nach 12 Monaten: 72% vs. 65% HR 0,69 (95% CI 0,53–0,89; p=0,005) 11,4 Monate vs. 7,3 Monate HR 0,56 (95% CI 0,46–0,69; P <0,001) 64% vs. 51% 13,8 Monate vs. 7,5 Monate
Larkin et al. 2014[16] RCT, placebo-controlled

Vemurafenib plus Cobimetinib

Vemurafenib plus Placebo

247


248

Rate nach 9 Monaten: 81% vs. 73% HR 0,65 (95% CI 0,42–1,00; p=0,046) 9,9 Monate vs. 6,2 Monate HR 0,51 (95% CI 0,39–0,68; P <0,001) 68% vs. 45% Noch nicht bestimmbar vs. 7,3 Monate
Ascierto et al. 2016[171] Update von Larkin et al. 2014 RCT, placebo-controlled

Vemurafenib plus Cobimetinib

Vemurafenib plus Placebo

247


248

22,3 Monate vs. 17,4 Monate HR 0,70 (95% CI 0,55–0,90; P=0,005) 12,3 Monate vs. 7,2 Monate HR 0,58 (95% CI 0,46–0,72; P <0,0001) 68% vs. 45% 13,0 Monate (95% CI 11,1–16,6) vs. 9,2 Monate (95% CI 7,5–12,8)
RCT = randomized clinical trial, HR = Hazard Ratio, CI = Confidence Interval, vs. = vs., N/A _ not available
*Ansprechrate: Komplette Remissionen plus partielle Remissionen (= Verkleinerung der Summe der Längsdurchmesser aller messbaren Metastasen um mehr als 30%). (Hinweis: Die Beurteilung des Ansprechens erfolgte in der Studie von Chapman et al. durch die Untersucher selbst, nicht verblindet.)

Therapie mit Signaltransduktionsinhibitoren (c-KIT-Inhibitor)

OL-Melanom-Statement 7.20 (konsensbasiert, 2016):
Bei c-KIT-Inhibitor-sensitiver c-KIT-Mutation ist ein c-KIT-Kinaseinhibitor* eine Option für eine zielgerichtete Therapie nach erfolgloser Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren.
EK, Konsensstärke: 92%

* Zum Zeitpunkt der Konsensuskonferenz (Januar 2017) lag keine Zulassung von KIT-Inhibitoren zur Therapie von c-KIT mutierter Melanome vor. Der Einsatz dieser Medikamente ist daher “off-label“. Für die Anwendung müssen die „off label use“ Kriterien berücksichtigt werden:

  • nachgewiesene Wirksamkeit
  • günstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis
  • fehlender Alternativ-Heilversuch

Ein „off label use“ ist nur bei schwerwiegender Erkrankung zulässig, wenn es keine Behand-lungsalternative gibt. Nach dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse muss die begründete Aussicht bestehen, dass die Behandlung zu einem Erfolg führt. Darüber hinaus besteht eine besondere Aufklärungsverpflichtung. Die Patientinnen/Patienten sind auf den Umstand des „off label use“ und daraus resultierenden möglichen Handlungskonsequenzen hinzuweisen. Eine gemeinsame Entscheidungsfindung ist notwendig.

Kommentar

F. Meier, T. Eigentler

Bisherige Beobachtungen aus Phase-II-Studien sprechen dafür, dass Patienten mit c-KIT-Aberration auf eine Behandlung mit einem c-KIT-Kinaseinhibitor ansprechen können[153][154]. Patienten mit einer c-KIT-Mutation in Exon 11 bzw. in Exon 13 sprachen am besten auf Imatinib (400 mg/d) an. Eine c-KIT-Mutation findet sich insgesamt selten, am ehesten in akral-lentiginösen und Schleimhautmelanomen. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Ödeme, Fatigue, Diarrhö, Appetitlosigkeit, Nausea, Neutropenie und Leberenzymerhöhung. Insgesamt sind die Nebenwirkungen in der Regel mild bis moderat.

In Anbetracht der Seltenheit therapierelevanter c-KIT-Mutationen und der Zulassung von zwei PD-1-Antikörpern wird die Therapie mit c-KIT-Kinaseinhibitoren in Zukunft wahrscheinlich eine untergeordnete Rolle spielen.

Immuntherapie im Stadium IV

OL-Melanom-Empfehlung 7.21 (evidenzbasiert, modifiziert 2018):
Bei Melanompatienten mit nicht-resezierbaren Metastasen soll die Option einer Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren geprüft werden. Dabei sind PD-1-Antikörper oder deren Kombination mit Ipilimumab einer Monotherapie mit Ipilimumab hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens überlegen. Zudem sind PD-1-Antikörper in der Monotherapie Ipilimumab im Gesamtüberleben überlegen.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 1b, Konsensstärke: 96%, De-novo-Recherche: [17][18][19][20][21]

Kommentar

B. Schilling, B. Weide

Ipilimumab ist ein humaner monoklonaler IgG1-Antikörper, der das zytotoxische T-Lymphozyten-assoziierte Antigen (CTLA-4) auf der T-Zelle blockiert, welches zuvor aktivierte T-Zellen negativ reguliert. Durch die Blockade von CTLA4 wird die Aktivierung und Proliferation von T-Zellen, Autoimmunität und die Antitumor-Immunität augmentiert. In einer Phase-III-Studie wurden Patienten mit inoperablem vorbehandeltem metastasiertem Melanom im Stadium III–IV mit Ipilimumab (3 mg/kg KG), einer Vakzine (gp100) oder mit Ipilimumab + gp100 behandelt[17]. Die Studie ergab eine signifikante Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens für den Ipilimumab-Arm und Kombinations-Arm von 10,1 bzw. 10,0 Monaten im Vergleich zum Vakzine-Arm mit 6,4 Monaten. Schwere (Grad 3 oder 4) immunvermittelte Nebenwirkungen wurden bei 10–15% der Ipilimumab-behandelten Patienten bzw. bei 3% der Vakzine-behandelten Patienten beobachtet. In einer weiteren Phase-III-Studie wurden Patienten mit inoperablem nicht vorbehandeltem metastasiertem Melanom im Stadium III–IV mit Ipilimumab (10 mg/kg KG) plus Dacarbazin oder mit Dacarbazin behandelt[18]. Auch diese Studie zeigte für Ipilimumab plus Dacarbazin eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens (11,2 Monate) im Vergleich zur Monochemotherapie mit Dacarbazin (9,1 Monate). Schwere (Grad 3 oder 4) Nebenwirkungen wurden bei 56,3% der mit Ipilimumab plus Dacarbazin behandelten Patienten bzw. bei 27,5% der mit Dacarbazin behandelten Patienten beobachtet. Es werden vier Zyklen mit Ipilimumab 3 mg/kg KG p.i. über 90 min alle 3 Wochen empfohlen. Da Ipilimumab schwere immunvermittelte Nebenwirkungen induzieren kann, ist die Compliance des Patienten unabdingbar. Es treten insbesondere kutane (Exantheme), gastrointestinale (Colitis), hepatische (Hepatitis), endokrine (Hypophysitis) und neurologische Nebenwirkungen auf. Für das Nebenwirkungsmanagement wurden dezidierte Leitlinien ausgearbeitet, die u.a. in der Fachinformation eingesehen werden können. Da das Ansprechen auf Ipilimumab verzögert bis zu 12 Wochen und sogar Monate nach Therapiebeginn eintreten kann, wird die Beurteilung des Tumoransprechens auf Ipilimumab erst nach Abschluss der vier Applikationen empfohlen.

OL-Melanom-Tabelle 18: Übersicht randomisierte Studien zu Ipilimumab

Studie Design Therapiearme Patienten (n) Gesamtüberleben (median) Ansprechrate* Ansprechdauer
Hodi et al. 2010[17] RCT, doppel blind

Ipi + gp100

Ipi

gp100

403

137

136

10,0 Monate vs. 10,1 Monate vs. 6,4 Monate, sign.,

HR 0,68;
p <0,001

5,7% (n=23) vs. 11% (n=15) vs. 1,5% (n=2), sign., p=0,04

11,5 (5,4–NR) vs. NR (28,1–NR) vs. NR (2,0–NR) Monate

therapiebed. Todesfälle: n=14

Robert et al. 2011[18] RCT, doppel blind

Ipi + DTIC

Placebo + DTIC

250

252

11,2 Monate (95% CI 9,4–13,6) vs. 9,1 Monate (95% CI 7,8–10,5)

HR 0,72;
p <0,001

15,2% vs. 10,3%, n.s., p=0,09 19,3 Monate (95% CI 12,1–26,1) vs. 8,1 Monate (95% CI 5,19–19,8), p=0,03
Hersh et al. 2011[172] RCT, open-label

Ipi

Ipi + DTIC

37

35

11,4 Monate (95% CI 6,1–15,6) vs. 14,3 Monate (95% CI 10,2–18,8), n.s. 5,4% (95% CI 0,7–18,2) vs. 14,3% (95% CI 4,8–30,3), n.s. n=2 (1,6+/1,85+ Jahre) vs. n=2 (1,73+/1,76+ Jahre)
RCT = randomized clinical trial, Ipi = Ipilimumab, gp100 = Vakzine, HR = Hazard Ratio, CI = Confidence Interval, vs. = versus, sign. = signifikant, NR = not reached, therapiebed. = therapiebedingte *Ansprechrate: Komplette Remissionen plus partielle Remissionen (= Verkleinerung der Summe der Längsdurchmesser aller messbaren Metastasen um mehr als 30%).

Für Ipilimumab liegen zwischenzeitlich Updates hinsichtlich des Langzeitüberlebens aus 2 randomisierten Phase-III-Studien, die initial 2010 und 2011 veröffentlicht wurden, vor. Die 5-Jahres-Überlebensrate nach Erstlinienbehandlung mit 10 mg/kg Ipilimumab in Kombination mit Dacarbazin (Initialveröffentlichung[18]) betrug 18,2% im Gegensatz zu 8,8% bei Patienten des Kontrollarms, die lediglich eine Monotherapie mit Dacarbazin erhielten[173]. In der zweiten Studie wurden vorbehandelte Patienten eingeschlossen (Initialveröffentlichung[17]). Die 3-Jahres-Überlebensrate nach Behandlung mit Ipilimumab-Monotherapie war 25%, im Gegensatz zu 15% bei Patienten, die Ipilimumab in Kombination mit gp100-Peptidvakzin erhielten und 10% bei Patienten nach alleinigem Peptidvakzin[174]. In einer gepoolten Analyse von insgesamt 4.846 Patienten und Nachbeobachtungszeiten von zum Teil mehr als 10 Jahren bestätigte sich, dass kaum noch melanombedingte Todesfälle mehr als 3 Jahre nach Therapiestart beobachtet wurden (Plateaubildung in der Überlebenskurve). Diese Patienten mit Langzeitüberleben nach Ipilimumab-Behandlung bilden einen Anteil von über 20% am Gesamtkollektiv[175].

Neben Ipilimumab stehen nun zwei weitere Immuntherapeutika, Nivolumab und Pembrolizumab, zur Behandlung des nicht-resektablen oder metastasierten Melanoms zur Verfügung. Die gemeinsame Zielstruktur dieser monoklonalen Antikörper ist der Rezeptor Programmed Death 1 (PD-1). PD-1 reguliert T-Zellen bei Interaktion mit seinen Liganden, insbesondere PD-L1, negativ, sodass die Blockade von PD-1 die Antitumor-Immunität enthemmen und Autoimmunität verursachen kann.

Es konnte in therapienaiven Patienten mit fortgeschrittenem Melanom mit einer Wildtyp-Sequenz in BRAF in einer prospektiven, randomisierten Phase-III-Studie gezeigt werden, dass Nivolumab (3 mg/kg, q14) der Vergleichssubstanz Dacarbazin (1.000 mg/m2, q21) in Bezug auf das Gesamtüberleben (HR für Tod 0,42; 99,79% CI 0,25–0,73; p <0,001, medianes Gesamtüberleben nicht erreicht) und die Ansprechrate (40,0% (95% CI 33,3–47,0) für Nivolumab vs. 13,9% (95% CI 9,5–19,4) für DTIC, P <0,001) signifikant überlegen ist[20]. Die Überlegenheit von Nivolumab war in PD-L1-positiven und -negativen Patienten nachweisbar.

In Patienten mit Ipilimumab-Vortherapie, und bei Nachweis der Mutation BRAF-V600 auch einer Vortherapie mit einer zielgerichteten Therapie, konnte in einer prospektiven, randomisierten Phase-III-Studie gezeigt werden, dass Nivolumab (3 mg/kg, q14) im Vergleich zu einer Chemotherapie (Auswahl durch Prüfer: Dacarbazin 1.000 mg/m2 q21 oder Paclitaxel 175 mg/m2 in Kombination mit Carboplatin AUC6 q21) eine höhere Ansprechrate hat (Nivolumab: 31,7%, 95% CI 23,5–40,8 vs. ICC: 10,6%, 3,5–23,1)[176]. Daten zum koprimären Endpunkt Gesamtüberleben wurden nicht berichtet. In Patienten, die Nivolumab erhielten, kam es zu weniger Grad-3/4-Toxizität (9% der mit Nivolumab behandelten Patienten, 31% in der ICC-Kohorte).

Die Wirksamkeit des PD-1-Antikörpers Pembrolizumab wurde bei Ipilimumab-naiven Patienten mit maximal einer Vorbehandlung in einer prospektiven, randomisierten Phase-III-Studie untersucht[21]. In dieser dreiarmigen Studie wurden Pembrolizumab 10 mg/kg q14 und Pembrolizumab 10 mg/kg q21 mit Ipilimumab 3 mg/m2 q21 (4 Zyklen) verglichen. Es konnte gezeigt werden, dass das PFS für beide Pembrolizumab-Arme signifikant länger war als für Ipilimumab (HR für Krankheitsprogress, 0,58; p <0,001 für beide Pembrolizumab-Arme vs Ipilimumab; 95% CI 0,46–0,72 und 0,47–0,72).

Auch für das Gesamtüberleben zeigte sich ein Vorteil für jene Patienten, die mit Pembrolizumab behandelt wurden (Pembrolizumab 2-wöchentlich vs. Ipilimumab HR 0,63; p=0,0005; Pembrolizumab 3-wöchentlich vs. Ipilimumab HR 0,69; p=0,0036).

Eine erste prospektive, randomisierte Phase-3-Studie (CA209-067) untersuchte die duale Immun-Checkpoint-Blockade mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab und die Monotherapie mit Nivolumab im Vergleich zur Monotherapie mit Ipilimumab in therapienaiven Patienten mit und ohne Nachweis einer BRAF-Mutation[19]. In Bezug auf den ersten koprimären Endpunkt PFS zeigte sich eine signifikante Verlängerung in den Nivolumab-Armen im Vergleich zu Ipilimumab (medianes PFS: 11,5 Monate (95% CI 8,9–16,7) bei Nivolumab plus Ipilimumab, vs. 2,9 Monate (95% CI 2,8–3,4) bei Ipilimumab (HR für Tod oder Krankheitsprogress: 0,42; 99,5% CI 0,31–0,57; p <0,001), sowie 6,9 Monate (95% CI 4,3–9,5) für Nivolumab (HR im Vergleich zu Ipilimumab, 0,57; 99,5% CI 0,43–0,76; p <0,001). Daten zum zweiten koprimären Endpunkt Gesamtüberleben wurden bisher nicht berichtet. In der Subgruppenanalyse zeigte sich für PD-L1-positive (5% und 1% cut-off) für beide Nivolumabarme ein medianes PFS von 14 Monaten. In Patienten mit PD-L1-negativen Tumoren war das PFS für die Kombinationstherapie länger als für Nivolumab (11,2 Monate [95% CI, 8,0-NR] vs. 5,3 Monate [95% CI 2,8–7,1]). In der CA209-067-Studie zeigten sich therapiebedingte Nebenwirkungen (CTC Grad 3 oder 4) in 16,3% Patienten der Nivolumab-Gruppe, in 55,0% der Patienten der Ipilimumab plus Nivolumab-Gruppe und in 27,3% der mit Ipilimumab-behandelten Patienten.

Talimogene Laherparepvec (T-VEC) ist ein modifiziertes, replikationsfähiges Herpes-simplex-Virus I. Die Applikation erfolgt intratumoral, dann nach 3 und anschließend alle 2 Wochen. Durch genetische Veränderungen, unter anderem durch Einbau des GM-CSF-Gens, soll einerseits die Induktion von Anti-Tumor-Immunantworten und andererseits die onkolytische Wirkung des Virus nach Tumorzellbefall verstärkt werden. T-VEC wurde im Rahmen einer randomisierten Phase-III-Studie an Patienten mit unreseziertem Melanom im Stadium IIIB bis IV getestet. Ein anhaltendes Ansprechen wurde bei 16,3% der T-VEC-behandelten Patienten beobachtet gegenüber 2,1% bei Patienten des Kontrollarms, die GM-CSF subkutan erhielten. Auch die Gesamtansprechrate war nach T-VEC-Behandlung signifikant besser (26,4% vs. 5,7%). Die Unterschiede hinsichtlich des Gesamtüberlebens waren nicht signifikant[177]. In einer explorativen Subgruppenanalyse für die Krankheitsstadien IIIB, IIIC und IVM1a wurde ein anhaltendes Ansprechen bei 25,2% der mit T-VEC behandelten Patienten beobachtet, gegenüber 1,2% unter GM-CSF; die Gesamtansprechrate in dieser Population betrug 40,5% vs. 2,3% und das mediane Gesamtüberleben 41,1 Monate gegenüber 21,5 Monate (HR: 0,57 [95% KI 0,40–0,80]; p <0,001 [deskriptiv]) Die Zulassung liegt daher für das Stadium IIIB, IIIC und IVM1a vor.

Zur spezifischen Immuntherapie im metastasierten Stadium liegen 2 randomisierte Studien vor. In einer Phase-III-Studie konnte für eine Vakzinierung mit Peptid-gepulsten dendritischen Zellen weder eine Verbesserung des Ansprechens noch eine Verlängerung des Gesamtüberlebens gegenüber DTIC gezeigt werden[24]. In einer aktuellen Phase-III-Studie mit Hochdosis-IL-2-Therapie mit oder ohne Peptidvakzine (gp100:209-217(210M) plus Montanide ISA-51) wurde bei der Kombinationstherapie eine signifikante Erhöhung der Gesamtansprechrate und des progressionsfreien Überlebens beobachtet[178]. Eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens wurde nicht beobachtet (p=0,06).

Die Kombination von Interferon-alpha mit Dacarbazin oder Temozolomid (Chemoimmuntherapie) wurde in 6 randomisierten Studien untersucht[25][26][27][179][180]. In einer älteren Studie von 1991 zeigte sich eine signifikante Verbesserung der Ansprechrate und des Gesamtüberlebens für 30 mit DTIC plus Interferon-alpha behandelte Patienten, allerdings waren in der Kontrollgruppe mehr männliche Patienten mit einer schlechteren Prognose[25]. Alle anderen Studien konnten keinen Überlebensvorteil bei jedoch höherer Toxizität zeigen. Eine Chemoimmuntherapie sollte daher nur im Rahmen von klinischen Studien angeboten werden.

In den USA steht alternativ die Hochdosistherapie mit IL-2 auf der Basis von Phase-II-Studien zur Verfügung. In Europa wird dieses Therapieschema aufgrund der hohen Toxizität und fehlender Daten aus Phase-III-Studien nicht angewandt.

OL-Melanom-Statement 7.22 (konsensbasiert, neu 2018):
Eine palliative Therapie mit Mistelpräparaten sollte während einer immunologischen Therapie nicht verabreicht werden.
EK, Konsensstärke: 92%

Kommentar

J. Hübner

Es gibt weder zum Melanom noch zu einer anderen Tumorentität präklinische oder klinische Daten zur Kombination einer Misteltherapie mit modernen immunologischen Therapeutika.

Aufgrund der nachgewiesenen immunstimulierenden Wirkung der Mistelextrakte ist eine Interaktion mit immunologisch wirkenden Medikamenten denkbar. Insbesondere die immunologisch bedingten Nebenwirkungen könnten verstärkt werden. Eine Auslösung oder Verstärkung dieser Nebenwirkungen kann zu für den Patienten lebensbedrohlichen und/oder einen Therapieabbruch erzwingenden Folgen führen.

Bei fehlendem Nachweis einer günstigen Wirkung der Misteltherapie überwiegen somit die potentiellen Risiken.

Monochemotherapie

OL-Melanom-Empfehlung 7.23 (evidenzbasiert, 2016):
Falls überlegene Therapieschemata (BRAF-/MEK-Inhibitoren oder PD-1-Antikörper) nicht infrage kommen, kann eine Monochemotherapie mit Dacarbazin als eine etablierte Systemtherapie Melanompatienten mit nicht-resezierbaren Metastasen angeboten werden.
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 1b, Konsensstärke: 96%, De-novo-Recherche: [18][20][22][23][24][25][26][27][28][29][30][31][32][33][34][35][36][37][38][39][40][41][42]

Kommentar

C. Garbe, F. Meier, T. Eigentler

In randomisierten klinischen Studien wurden die Chemotherapeutika Dacarbazin, Temozolomid, Carboplatin, Cisplatin, Paclitaxel, Vindesin, Detorubicin und Fotemustin als Einzelsubstanzen untersucht, jedoch ohne Placebokontrollarm. Für keine der Substanzen konnte eine signifikante Verlängerung der Überlebenszeit gezeigt werden. Das alkylierende Zytostatikum Dacarbazin (DTIC) wurde bisher am meisten verwendet und gilt als Standard- bzw. Referenztherapeutikum für Patienten mit metastasiertem Melanom. Ein objektives Ansprechen wurde bei 5–12% der Patienten in aktuellen Phase-III-Studien beschrieben, wobei nur einzelne Patienten dauerhaft ansprechen. Temozolomid ist ein orales alkylierendes Zytostatikum mit dem gleichen aktiven Metaboliten und ähnlichem günstigem Nebenwirkungsprofil wie Dacarbazin. In Phase-III-Studien haben Temozolomid und Dacarbazin äquivalente Wirksamkeit gezeigt[35][37]. Häufige Nebenwirkungen von Dacarbazin und Temozolomid sind Appetitlosigkeit, Übelkeit und Erbrechen sowie Leukozytopenie, Thrombozytopenie und Anämie. In einer Phase-III-Studie war Fotemustin hinsichtlich des Überlebens und Ansprechens gleichwertig zu Dacarbazin[28]. In einer Phase-III-Studie wurden 529 Patienten mit metastasiertem Melanom Stadium IV mit nab-Paclitaxel 150 mg/m2 (Tag 1, 8 und 15 alle 4 Wochen) oder mit Dacarbazin (1.000 mg/m2, alle 3 Wochen) behandelt. Nab-Paclitaxel verbesserte signifikant die Krankheitskontrollrate und das progressionsfreie Überleben im Vergleich zu Dacarbazin bei handhabbaren Nebenwirkungen[181].

Neuere Studien zeigen eine Überlegenheit hinsichtlich des Ansprechens, des progressionsfreien und Gesamtüberlebens von BRAF- und MEK-Inhibitoren gegenüber einer Therapie mit DTIC bei Patienten mit BRAF-V600E/K-Mutation[22][23][170]. Zudem konnten neuere Studiendaten belegen, dass PD1-Antikörper bei Patienten mit BRAF-Wildtyp ebenfalls zu einer Verbesserung des progressionsfreien und Gesamtüberlebens führen[20].

Polychemotherapie

OL-Melanom-Statement 7.24 (evidenzbasiert, 2016):
Falls überlegene Therapieschemata (BRAF-/MEK-Inhibitoren oder PD-1-Antikörper) nicht infrage kommen, kann eine Polychemotherapie als eine etablierte Systemtherapie Melanompatienten mit nicht-resezierbaren Metastasen angeboten werden. Unter Polychemotherapie sind höhere Ansprechraten als bei der Monochemotherapie zu erwarten, das mediane Gesamtüberleben wird jedoch nicht signifikant verlängert.
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 1b, Konsensstärke: 92%, De-novo-Recherche: [18][20][22][23][24][25][26][27][28][29][30][31][32][33][34][35][36][37][38][39][40][41][42]

Kommentar

A. Pflugfelder, T. Eigentler

In einem systematischen Review aus dem Jahr 2003 wurden 7 randomisierte Studien gefunden, die eine Polychemotherapie mit DTIC verglichen[182]. Untersucht wurde jeweils im Vergleich zu DTIC alleine das Dartmouth-Schema (Dacarbazin, Carmustin, Cisplatin und Tamoxifen), die Kombination Vindesine und DITC, die Kombination Vinblastin, Bleomycin und Cisplatin, die Kombination Detorubicin und DTIC, die Kombination Carmustin und Vincristin, die Kombination Carmustin, Vincristin und DTIC, die Kombination Lomustin, Vincristin und DTIC sowie das BHD-Schema (Carmustin, Hydroxyurea und DTIC). Für das Dartmouth-Schema konnte in einer Studie ein signifikant verbessertes Ansprechen (18,5% vs. 10,2%, p=0,09) gezeigt werden. Jedoch wurde in keiner Studie eine signifikante Verlängerung des Überlebens erreicht. Alle Vergleichsarme waren deutlich toxischer als eine DTIC-Monotherapie[32][38][183][184][185][186][187]. Eine Polychemotherapie kann daher nicht als Standardtherapie der ersten Linie empfohlen werden.

Im klinischen Alltag stellen Patienten mit hoher Tumorlast, rascher Metastasierungsdynamik und/oder Progress nach Vortherapie(n) eine besondere therapeutische Herausforderung dar. Im Vordergrund steht dann eine vorübergehende Stabilisierung der Erkrankung. Aufgrund hoher Ansprechraten unter Polychemotherapie können bei einem Teil dieser Patienten Symptome gelindert und möglicherweise bei Tumorremission in einzelnen Fällen auch eine Verlängerung des Überlebens erreicht werden. Die hohen Toxizitätsraten sowie nicht zuletzt auch der zeitliche Aufwand der Therapien in einer lebenszeitbegrenzten Situation für den Patienten müssen demgegenüber abgewogen werden. Gebräuchliche Polychemotherapie-Schemata sind in Tabelle 13 gelistet.

Derzeit wird häufig das CarboTax-Schema eingesetzt, das in einer randomisierten Studie (CarboTax + Sorafenib/Placebo) eine überraschend lange progressionsfreie Überlebenszeit von 4 Monaten zeigte[188]. In weiteren prospektiven und retrospektiven Studien wurde ein medianes Gesamtüberleben je nach Anteil der M1c-Patienten von 7 bis 11 Monaten berichtet. Nur bei 2 von insgesamt 405 mit CarboTax in 7 Studien behandelten Patienten konnte eine komplette Remission erzielt werden. Für die Patienten stehen unter Therapie neben dem Stigma des Haarverlustes in den Tagen nach Infusion auftretende Gliederschmerzen, Fatigue sowie insbesondere im längeren Verlauf sensible Neuropathien im Vordergrund. Obligat eintretende Blutbildveränderungen erfordern eine engmaschige Überwachung und Therapie. Lebensbedrohliche allergische Reaktionen können auf das Lösungsmittel Cremophor in Paclitaxel als auch auf Carboplatin auftreten. Eine entsprechende Prämedikation verringert das Risiko. Zusammenfassend besteht dringender Bedarf einer weniger toxischen, jedoch dennoch hoffnungsvermittelnden „Last-line“-Therapie.

Aktuelle Phase-II-Studien zeigten eine Verbesserung des objektiven Ansprechens[176] sowie des progressionsfreien Überlebens[189] bei vortherapierten Patienten (Ipilimumab und BRAF-Inhibitoren bei Patienten mit entsprechender V600-Mutation).

OL-Melanom-Tabelle 19: Übersicht verschiedener Polychemotherapie-Schemata für das metastasierte Melanom

Schema Dosierung
CarboTax-Schema Carboplatin AUC6 i.v.
Paclitaxel 225 mg/m2 i.v.
d1q21, ab 5. Zyklus Dosisreduktion (C AUC5/P 175 mg/m2)
GemTreo-Schema Gemcitabin 1.000 mg/m2 i.v.
Treosulfan 3.500 mg/m2 i.v.
d1, d8q28
DVP-Schema DTIC 450 mg/m2 i.v.
Vindesin 3 mg/m2 i.v.
Cisplatin 50 mg/m2 i.v.
d1, d8q21/28
BHD-Schema BCNU (Carmustin) 150 mg/m2 i.v. d1q56
Hydroxyurea 1.500 mg/m2 oral d1q56
DTIC 150 mg/m2 i.v. d1-5q28
BOLD-Schema Bleomycin 15 mg i.v. d1, d4q28
Vincristin 1 mg/m2 i.v. d1, d5q28
CCNU (Lomustin) 80 mg/m2 p.o d1q28
DTIC 200 mg/m2 i.v.
d1–5q28
Quelle: S2-Leitlinie Melanom, 2007
AU = Area under the Curve, d1q21 = d Tage der Medikamentengabe, q Zyklusdauer

Biochemotherapie

OL-Melanom-Empfehlung 7.25 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Die aus Polychemotherapie in Kombination mit Interferon-alpha und Interleukin 2 bestehende Biochemotherapie soll heute nicht mehr eingesetzt werden, da einer hohen Toxizität unsichere Vorteile hinsichtlich des Überlebens gegenüberstehen.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 1a, Konsensstärke: 100%, Leitlinienadaptation: [43]

Kommentar

A. Pflugfelder

Die Empfehlung zur Biochemotherapie und der vorliegende Text beruhen auf einer Adaptation der Quell-Leitlinie Cancer Care Ontario, Biochemotherapy for the Treatment of Metastatic Malignant Melanoma: A Clinical Practice Guideline, 2007. Es wurden insgesamt 9 randomisierte Studien gefunden und ausgewertet, eine Studie lag lediglich als Abstract vor. Eine Update-Recherche (Apr 2007–Okt 2011) fand diese Studie als Vollpublikation[190], jedoch keine weitere Studie unter den vorgegebenen Auswahlkriterien.

„In 6 Studien wurde eine Standardchemotherapie gegen Standardchemotherapie plus Interleukin 2 und Interferon verglichen, 2 Studien verglichen Standardchemotherapie plus Interferon versus Standardchemotherapie plus Interferon und Interleukin 2 und eine Studie verglich die Kombination Interferon und Interleukin 2 versus Standardchemotherapie plus Interferon und Interleukin 2. […] In nur zwei Studien[191][192] wurden statistisch signifikant verbesserte Ansprechraten zugunsten Biochemotherapie berichtet. […] Keine der Studien konnte eine statistisch signifikante Verbesserung des Überlebens […] zeigen.“

Die Studien, die eine Standardchemotherapie gegen Standardchemotherapie plus Interleukin 2 und Interferon verglichen, wurden in eine Metaanalyse eingeschlossen. „Alle 9 Studien enthalten Daten zur Toxizität. In beiden Therapiearmen waren jeweils Fieber, Schüttelfrost, Übelkeit und Erbrechen die häufigsten Grad-3- und -4-Toxizitäten. Insgesamt waren die Biochemotherapie-Schemata deutlich toxischer.[43]

Lebensqualität im fernmetastasierten Stadium

OL-Melanom-Statement 7.26 (evidenzbasiert, modifiziert 2018):
Daten zur Lebensqualität sind aus den Phase-III-Zulassungsstudien zur Monotherapie mit BRAF-Inhibitoren (Vemurafenib/Dabrafenib) sowie den Kombinationsstudien aus BRAF/MEK-Inhibitoren
(Dabrafenib+Trametinib, Vemurafenib+Cobimetinib) publiziert worden. Dabei zeigte sich eine Verbesserung der Lebensqualität der Kombinationstherapien gegenüber der Monotherapie mit BRAF-Inhibitoren. Für PD1-Antikörper zeigt sich im Vergleich zu einer zytotoxischen Therapie anfangs eine vergleichbare, sich im Verlauf der Therapie unterscheidende Lebensqualität zugunsten jener Patienten, die mit PD-1-Antikörper behandelt wurden.
Oxford Level of Evidence 1b, Konsensstärke: 90%, De-novo-Recherche: [27][39][44][45][46][47][48][49][50][51][52][53][54][55][56][57][58][59][60][61][62][63][64]

Kommentar

K.C. Kähler

Für die medikamentöse Therapie bei Patienten mit metastasiertem, nicht-resezierbarem Melanom stehen inzwischen Therapeutika zur Verfügung, die den Verlauf der Erkrankung günstig beeinflussen können. Neben Immuncheckpoint-Inhibitoren (CTLA4-und PD1-Antikörper) sind vor allem zielgerichtete Therapeutika wie BRAF- und MEK-Inhibitoren in der Lage, bestehende Beschwerden der Patienten zu lindern.

Patienten zeigen bei zunehmender Metastasierung und somit fortgeschrittenem Tumorstadium eine Zunahme der krankheitsassoziierten Symptome und damit einen Verlust an Lebensqualität. Hierzu zählen unter anderem Schmerzen, Einschränkung der körperlichen Bewegungsmöglichkeiten, Übelkeit, Erbrechen, Fatigue und die verminderten Möglichkeiten am Sozial- oder Berufsleben teilzunehmen. Eine Tumortherapie sollte daher idealerweise sowohl einen positiven Einfluss auf die Tumorerkrankung als auch einen positiven Einfluss auf die Lebensqualität des Patienten haben.

Eine umfassende Analyse von 13 Studien zur Lebensqualität mit einer medikamentösen Therapie (im wesentlichen Chemotherapie) behandelter Patienten liegt vor[52]. In diesen Studien kamen bei den Patienten verschiedene Fragebögen wie der EORTC-, der EORTC QLQ 36-, der QLQC30-Questionnaire oder der Rotterdam Checklist Symptom Questionnaire zum Einsatz. Zusätzlich wurde ein Hospital Anxiety and Depression Scale verwendet. Ein Problem bei den QoL-Studien ist das häufige Fehlen von Patientenbögen und die somit niedrige Erfassungsrate. In einer Temozolomid-DTIC-Vergleichsstudie wurde kein Vorteil einer der beiden Therapiearme gesehen. Von den 305 randomisierten Patienten füllten aber nur 105 den Baseline-Fragebogen EORTC QLQ-C30 aus. Nach 12 Wochen waren es nur noch 81 Patienten und nach 24 Wochen nur noch 30 Patienten, die einen Bogen ausfüllten. Obwohl eine verlässliche Aussage somit nicht erfolgen kann, hatten die TMZ-Patienten nach 12 Wochen ein statistisch signifikant besseres Ergebnis für die körperlichen Funktionen (physical function subscale), weniger Fatigue und weniger Schlafstörungen, aber für die gesamte Studie gab es keinen signifikanten positiven Einfluss eines Behandlungsarmes[55]. Zugabe von z.B. Cisplatin zu einer Chemotherapie kann zu einer Verschlechterung der Lebensqualität führen. In einer Studie wurde dies mit einem negativen Einfluss auf das Hören, auf Übelkeit und Erbrechen, auf Appetit und auf eine nicht signifikante Verschlechterung in Rollen-Funktionen gezeigt. Da die Zugabe von z.B. Cisplatin nicht zu einer Verbesserung des Ansprechens des Tumors führt, kann somit umgekehrt gesagt werden, dass Patienten mit z.B. Monotherapien eine bessere Lebensqualität als Patienten mit Kombinationstherapien haben, dies jeweils mit einem ähnlichen bis identischen Therapieansprechen und Gesamtüberleben.

Somit kann in der Regel und aufgrund fehlender positiver Studien[27][39][57] nicht von einer Verbesserung der Lebensqualität durch eine Chemotherapie im metastasierten Stadium gesprochen werden. Der Tumorprogress per se führt zu einem negativen Einfluss auf die Lebensqualität.

Anders ist es im Fall einer Immuncheckpoint-Blockade oder einer zielgerichteten Therapie. Für Dabrafenib konnte im Vergleich zu Dacarbazin eine Verbesserung in den Kategorien „emotional und social functioning“, Übelkeit, Erbrechen, Appetitverlust, Diarrhoe, Fatigue, Dyspnoe und Schlaflosigkeit zeigen[60].

Der MEK-Inhibitor Trametinib wies im Vergleich zu Chemotherapie eine nicht so schnelle und weniger ausgeprägte Verschlechterung der LQ auf, zum Teil zeigte sich sogar eine leichte Verbesserung[58].

Interessanterweise konnte die Hinzugabe von Trametinib zu Dabrafenib im Vergleich zu einer Monotherapie mit Dabrafenib eine weitere, deutliche Verbesserung in fast allen Funktionsbereichen (physisch, sozial, Rollenempfinden, emotional und kognitiv) bewirken. Eine besonders deutliche Verbesserung zeigte sich für die BRAF-MEK-Kombination in der Angabe von Schmerzen durch die Patienten[59]. Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Dyspnoe, Obstipation zeigten sich beim Einsatz einer alleinigen Therapie mit Dabrafenib günstiger.

Für Ipilimumab (“Medarex-Studie”) konnte gezeigt werden, dass es keine wesentlichen Änderungen in den typischen Subskalen gab[61].

Für PD1-Antikörper zeigen Daten aus einer Phase-III- und einer Phase-II-Studie[63][64] eine anfangs vergleichbare, sich im Verlauf der Therapie jedoch unterscheidende Lebensqualität zugunsten jener Patienten, die mit PD-1-Antikörper behandelt wurden.

Nebenwirkungsmanagement

OL-Melanom-Empfehlung 7.27 (konsensbasiert, neu 2018):
Sowohl unter zielgerichteter Therapie mit BRAF/MEK-Inhibitoren
sowie unter Immun-Checkpoint-Inhibitoren können andere Organsysteme von Nebenwirkungen betroffen sein. Insbesondere bei seltenen schwerwiegenden Nebenwirkungen sollte die interdisziplinäre Zusammenarbeit zur Behandlung erfolgen.
EK, Konsensstärke: 88%

Kommentar

J. Hassel, R. Gutzmer

Moderne Systemtherapeutika, wie BRAF/MEK-Inhibitoren oder Checkpoint-Inhibitoren werden zur Therapie des malignen Melanoms regelhaft eingesetzt. Spezifische Nebenwirkungen dieser Präparate sind in der jetzigen Fassung der S3-Leitlinie „Supportivtherapie“ (noch) nicht entsprechend abgebildet. Daher wurden für diese spezifischen Nebenwirkungen Empfehlungen in dieser Leitlinie erarbeitet.

Nebenwirkungen sind unter den beim Melanom verwendeten Systemtherapien je nach Substanzklasse unterschiedlich häufig und variieren stark im zu erwartenden Schweregrad. So induzieren Immun-Checkpoint-Blocker wie Ipilimumab und die PD-1/PD-L1-Antikörper vor allem autoimmune Nebenwirkungen an Haut, Darm und Leber[193][194], während zielgerichtete Therapien insbesondere kutane sowie gastrointestinale Nebenwirkungen, aber auch Arthralgien und Pyrexie zur Folge haben können[15][19]. Die Nebenwirkungen können schwer und auch fatal sein[195]. Mit der Besprechung von Nebenwirkungen im Rahmen dieser Leitlinie möchten wir auf die häufigsten aufmerksam machen, jedoch gleichzeitig auf die jeweiligen Fachinformationen verweisen. Auch zu Diagnostik, Monitoring und Management der Nebenwirkungen können wir im Rahmen dieser Leitlinie lediglich Hinweise geben. Je nach Schweregrad und Organmanifestation sollte die entsprechende Fachdisziplin zur Diagnostik und Therapie von Nebenwirkungen hinzugezogen werden.

Die Schlüsselfragen in dieser Leitlinie orientieren sich an den jeweils betroffenen Systemorganklassen und ordnen dieser die Art der Nebenwirkung, die induzierende Substanz(gruppe) und die jeweiligen Inzidenzen/Schweregrade zu. Diagnostik und Therapie der Nebenwirkungen sollten insbesondere bei höheren Schweregraden interdisziplinär erfolgen.

Die erarbeiteten Empfehlungen basieren auf der durch die Literaturrecherche ermittelten Evidenz und den Erfahrungen der Experten und Mandatsträgern. Sie können daher von den jeweiligen Fachinformationen der pharmazeutischen Hersteller abweichen.

Gastrointestinale Nebenwirkungen

OL-Melanom-Empfehlung 7.28 (konsensbasiert, neu 2018):
Bei schwerer autoimmuner Kolitis durch Immun-Checkpoint-Blocker soll eine immunsuppressive Therapie mit Kortikosteroiden und ggf. weiteren immunsuppressiven Medikamenten unter Abbruch/Pausierung der onkologischen Therapie erfolgen.
EK, Konsensstärke: 90%

Kommentar

J. Hassel

Klinisches Erscheinungsbild

Gastrointestinale Nebenwirkungen sind ein häufiges Problem unter onkologischen Systemtherapien. Sie treten bei Chemotherapien aber auch unter zielgerichteten und Immuntherapien auf und unterscheiden sich in Ihrem Spektrum und Ihrer Therapiebedürftigkeit.

Nausea und Emesis sind insbesondere ein Chemotherapie-assoziiertes Problem und haben Tumortherapie- (emetogenes Potential) sowie patientenspezifische Risikofaktoren. Sie haben zu fest etablierten Supportivtherapie-Regimen geführt, die in der S3-Leitlinie zur Supportivtherapie ausführlich dargestellt sind. Auch zielgerichtete Therapien wie die BRAF- und die MEK-Inhibitoren können Nausea/Emesis verursachen, überwiegend mit milderem Schweregrad (CTCAE Grad 1 und 2)[15][16].

Diarrhoen treten unter Chemotherapien, zielgerichteten Therapien und Immuntherapien auf und stellen insbesondere bei Letzteren eine auch therapielimitierende und potentiell lebensbedrohliche Nebenwirkung dar. Pathogenetisch findet sich eine T-Zell vermittelte Kolitis, die insbesondere Folge einer Therapie mit Ipilimumab ist[196][197]. In der 3-armigen Phase-3-Studie mit Ipilimumab plus Nivolumab vs. Ipilimumab vs. Nivolumab (CheckMate 067) fanden sich gastrointestinale Grad-3- bis -4-Nebenwirkungen bei etwa 17% der Patienten mit Nivolumab plus Ipilimumab, 15% der Patienten mit Ipilimumab und nur 3% der Patienten mit Nivolumab Monotherapie[19]. Dabei zeigt sich koloskopisch in der Regel eine Pancolitis mit Ulzerationen in schweren Fällen, bei nur Teilaffektion ist meist das Colon descendens betroffen[198][199].

Pankreatitiden werden unter BRAF/MEK-Inhibition wie auch Immun-Checkpoint-Blocker-Therapie gesehen, sind aber selten. Reine Lipase/Amylase-Anstiege im Serum sind häufiger, ohne Hinweise für eine Pankreatitis jedoch meist ohne klinische Relevanz.

Diagnostik

Während Chemo- und zielgerichtete Therapien bereits kurz nach Therapiebeginn zu Symptomen führen können, tritt eine Immun-Checkpoint-Blocker-induzierte Autoimmunkolitis in der Regel nach den ersten zwei Therapiezyklen auf[199][200]. Deshalb stellt die wichtigste Diagnostik die Abgrenzung anderer Ursachen dar. Dazu zählen die Untersuchung des Stuhls auf pathogene Keime (z.B. Clostridium difficile), der Ausschluss einer CMV-Infektion durch Koloskopie und Biopsie insbesondere bei rezidivierendem Verlauf[201] sowie einer Auslösung durch die zugrundeliegende Tumorerkrankung (z.B. paradoxe Diarrhoen bei Kolonstenosen).

Auch bei Nausea/Emesis sollten andere Ursachen wie z.B. Begleitmedikamente, Gastritiden, aber auch Metastasen insbesondere im Gehirn und Magen-Darm-Trakt differentialdiagnostisch erwogen werden.

Ein Anstieg der Pankreasenzyme ohne Klinik für eine Pankreatitis kann zunächst gemonitored werden. Eine Therapie ist in der Regel erst bei klinischen Zeichen für eine Pankreatitis notwendig. Insbesondere aufgrund der Seltenheit ist auch hier eine Abklärung anderer Ursachen (Gallenblasenkonkremente, Alkoholabusus, schwere Hypertriglyceridämien u.a.) wichtig.

Behandlung

Bei allen gastrointestinalen Nebenwirkungen mit mildem Schweregrad steht die symptomatische Therapie im Vordergrund. Während Chemotherapie-induzierte Nausea/Emesis bereits prophylaktisch mit antiemetischen Medikamenten therapiert werden (siehe S3 Leitlinie Supportivtherapie[202]), reicht bei Patienten mit BRAF/MEK-Inhibitoren häufig bereits die Einnahme von Metoclopramid aus.

Bei unkomplizierten Diarrhoen (CTCAE Grad 1–2) wird diese mit dem lokal wirksamen Opioid Loperamid unter Fortführung der onkologischen Therapie behandelt. Eine schnelle und ausreichend hochdosierte immunsuppressive Therapie unter Pausierung/Abbruch des Immun-Checkpoint-Blockers wird bei Patienten mit Autoimmunkolitis Grad 3–4 nötig. Hier werden insbesondere Kortikosteroide und ggf. weitere immunsuppressive Medikamente wie Infliximab eingesetzt[193][194]. Die Detektion von Calprotectin im Stuhl kann helfen, die anschließende schrittweise Reduktion der immunsuppressiven Therapie zu steuern[199]. Eine prophylaktische Behandlung mit Budesonid hatte bei Patienten unter Ipilimumab-Therapie nicht zu einer Abmilderung der Symptomatik geführt[196][198]. Autoimmune Pankreatitiden sprechen in der Regel schnell auf systemische Kortikosteroide an[197][199].

Hepatische Nebenwirkungen

OL-Melanom-Empfehlung 7.29 (konsensbasiert, neu 2018):
Bei hepatischen Nebenwirkungen unter zielgerichteter Therapie sollen die Therapeutika pausiert werden, bis es zu einem Rückgang der Toxizität auf CTCAE Grad 1 kommt. Bei einer Therapie durch Checkpoint-Inhibitoren-induzierte Autoimmunhepatitiden mit höherem Schweregrad (CTCAE Grad 2–4) soll zusätzlich eine immunsuppressive Therapie mit Kortikosteroiden und ggf. weiteren immunsuppressiven Medikamenten eingeleitet werden.
EK, Konsensstärke: 91%

Kommentar

J. Hassel

Klinisches Erscheinungsbild

Auch hepatische Nebenwirkungen sind unter zielgerichteten und Immuntherapien häufig. BRAF/MEK-Inhibitoren führen insbesondere zu asymptomatischen Transaminasenerhöhungen bei etwa 30% der Patienten, Grad-3/4-Erhöhungen treten bei etwa 10% auf[14][171]. Zusätzlich können γ-GT und Bilirubin erhöht sein. Eine Autoimmunhepatitis unter Therapie mit Immun-Checkpoint-Blockern tritt insbesondere mit der Kombinationstherapie Ipilimumab plus Nivolumab auf. In der CheckMate-067-Studie zeigten bis zu 18% der Patienten meist asymptomatische Transaminasenerhöhungen, während es bei Ipilimumab und Nivolumab-Monotherapie jeweils nur 4% sind[19]. Grad-3/4-Hepatitiden sieht man bei bis zu 8% unter Ipilimumab plus Nivolumab und maximal 2% unter den Monotherapien. Teilweise werden diese durch Fatigue und Fieber begleitet. Fulminante Hepatitiden sind selten[194][203]. Auch bei Patienten mit bekannter Hepatitis B war – bei aktiver Erkrankung unter antiviraler Therapie mit Entecavir – die Rate an hepatischen Nebenwirkungen nicht erhöht[204].

Diagnostik

Zeitlicher Zusammenhang zwischen Therapie und Transaminasenanstieg macht eine Nebenwirkung in der Regel wahrscheinlich. Wichtigste Differenzialdiagnose ist der hepatische Progress. Insbesondere bei der Autoimmunhepatitis durch Immun-Checkpoint-Blocker kann der plötzliche Anstieg der Transaminasen hinweisend sein. Dieser tritt bei der Kombinationstherapie mit Ipilimumab plus Nivolumab typischerweise früher auf als unter den Monotherapien – zwischen 6 und 14 Wochen nach Therapiestart[194]. Autoimmunantikörper, wie sie sich bei der klassischen Autoimmunhepatitis typischerweise finden, fehlen meist[199]. Wichtig ist auch die Abgrenzung gegenüber Virushepatitiden durch HBV, HCV, CMV oder EBV sowie durch Begleitmedikamente induzierte Hepatitis oder Alkoholabusus. Aufgrund der Häufigkeit dieser Nebenwirkungen gehört ein zu Beginn wöchentliches Monitoring der Transaminasen zum klinischen Standard solcher Therapien. Bei differenzialdiagnostischer Unsicherheit sollte eine Leberbiopsie erwogen werden. Hierbei findet sich eine meist panlobuläre Hepatitis überwiegend durch CD8+-T-Lymphozyten[205].

Behandlung

Bei Grad-3/4-Transaminasenanstiegen unter zielgerichteten Therapien führt in der Regel eine Pausierung der Therapie zu einem Rückgang der Leberwerte. Bei Absinken auf ≤Grad 1 kann die Therapie unter Monitoring der Werte in der Regel in unveränderter Dosierung wieder aufgenommen werden. Immun-Checkpoint-Blocker-induzierte Hepatitiden erfordern ein Abbrechen der Immuntherapie ab Schweregrad 3 nach CTCAE und eine Behandlung mit Kortikosteroiden und bei fehlendem Ansprechen ggf. weiteren immunsuppressiven Medikamenten wie dem Mycophenolatmofetil[193]. Dies führt in der Regel zu einer vollständigen Rückbildung, sodass die immunsuppressive Therapie langsam über Wochen ausgeschlichen werden kann.

Pulmonale Nebenwirkungen

OL-Melanom-Empfehlung 7.30 (konsensbasiert, neu 2018):
Bei Pneumonitis soll schweregradabhängig eine immunsuppressive Therapie mit Kortikosteroiden und ggf. weiteren immunsuppressiven Medikamenten unter Abbruch/Pausierung der onkologischen Therapie erfolgen.
EK, Konsensstärke: 95%

Kommentar

R. Gutzmer

Klinisches Erscheinungsbild/Häufigkeit

Die häufigste pulmonale Nebenwirkung ist die Pneumonitis, welche sich initial nur durch radiologische Veränderungen zeigt (CTCAE Grad I), sich klinisch anfangs durch Husten und Dyspnoe (CTCAE Grad II), dann durch Atemnot mit Einschränkung der Selbstversorgung (CTCAE Grad III) bis zum Lungenversagen (CTC Grad IV) bemerkbar machen kann[206].

Unter dem MEK-Inhibitor Cobimetinib ist die Pneumonitis häufig (1–10% der behandelten Patienten) beschrieben. Unter Trametinib sind Husten und Atemnot sehr häufig (>10% der behandelten Patienten) und die Pneumonitis häufig (1–10% der behandelten Patienten). Die Pneumonitis wurde im Median nach 160 Tagen (Spanne 60–172 Tage) nach Beginn der Trametinib-Therapie festgestellt.

Unter dem CTLA-4-Inhibitor Ipilimumab wurden gelegentlich (0,1–1% der behandelten Patienten) respiratorische Insuffizienz, akutes respiratorisches Distress-Syndrom, Lungenödeme und Pneumonitis festgestellt, häufig Dyspnoe und Husten.

Unter dem PD-1-Inhibitor Pembrolizumab ist die Pneumonitis häufig (1–10% der behandelten Patienten) beschrieben, in 1–2% ist sie >Grad II, die Zeitspanne vom Beginn der Therapie bis zum Auftreten der Pneumonitis betrug im Median 3,3 Monate (Spanne 2 Tage bis 19,3 Monate), die mediane Dauer war 1,5 Monate (Spanne 1 Tag bis 17,2+ Monate). Bei Nivolumab wurde häufig eine Pneumonitis beschrieben, welche in <1% der Fälle >Grad II war. Sie trat im Median nach 3,5 Monaten (Spanne 0–19,6 Monate) auf und bildete sich nach im Median 5,3 Wochen (Spanne 0,1–53,1+ Wochen) zurück.

Die Kombination Nivolumab und Ipilimumab führte ebenfalls häufig zu Pneumonitiden, in 1,3% der behandelten Patienten >Grad II, mit einer medianen Zeit bis zum Auftreten von 2,3 Monaten (Spanne 0,7–6,7 Monate) und einer medianen Rückbildungszeit von 6,1 Wochen (0,3–46,9+ Wochen).

Abzugrenzen von der Pneumonitis ist die Lungensarkoidose, welche in <1% der mit PD-1-Inhibitoren behandelten Patienten diagnostiziert wurde und welche ähnliche klinische und radiologische Veränderungen wie die Pneumonitis hervorrufen kann (1-7).

Diagnostik

Infektiöse Ursachen (Virus-, Chlamydien- und Mykoplasma-Infektionen) müssen ausgeschlossen werden. Eine CT-Bildgebung sollte durchgeführt werden, Lungenfunktionstestungen, Blutgasanalysen und eine Bronchoskopie mit bronchoalveolärer Lavage und histologischer Probengewinnung können sinnvoll sein[206].

Behandlung

Bei Pneumonitis Grad I/II empfiehlt es sich, die auslösende Therapie zu unterbrechen und engmaschige klinische und radiologische Kontrollen durchzuführen und einen Pneumologen zu konsultiert[193][199]. Bei Pneumonitis Grad II ist eine Therapie mit 1 mg/kg Körpergewicht Prednisolonäquivalent indiziert. Nach Abklingen der Symptome und radiologischen Veränderungen kann ein erneuter Therapieversuch mit dem auslösenden Medikament unter engmaschiger Kontrolle erwogen werden. Bei rezidivierenden Pneumonitiden Grad II oder Pneumonitiden >Grad II sollte das auslösende Medikament dauerhaft abgesetzt werden, eine Therapie mit 2–4 mg/kg Körpergewicht Prednisolonäquivalent sollte oral oder intravenös erfolgen, ggf. unter stationären Bedingungen mit Einbeziehung eines Pneumologen[193][199]. Ggf. kann der Einsatz weiterer Immunsuppressiva wie Mykophenolatmofetil, Infliximab oder Cyclophosphamid erwogen werden[206][207]. Beschwerde- und Befund-abhängig kann die immunsuppressive Therapie langsam reduziert werden, ggf. ist eine zusätzliche antibiotische Abdeckung notwendig.

Endokrinologische Nebenwirkungen

OL-Melanom-Empfehlung 7.31 (konsensbasiert, neu 2018):
Schweregrad-abhängig soll eine Hormonersatztherapie bei Endokrinopathien erfolgen. Eine symptomatische oder immunsuppressive Therapie unter Pausieren (bis CTCAE Grad 1) oder Abbruch der onkologischen Therapie kann zusätzlich durchgeführt werden.
EK, Konsensstärke: 83%

Kommentar

L. Zimmer

Klinisches Erscheinungsbild

Endokrinologische Nebenwirkungen treten unter Monotherapie mit Ipilimumab bei 11%, unter Nivolumab bei 14% und unter Kombinationstherapie mit Ipilimumab und Nivolumab bei 30% der Patienten auf[19]. Unter Therapie mit Pembrolizumab werden endokrinologische Nebenwirkungen bei 10% der Patienten beschrieben[193]. Zu den häufigsten endokrinologischen Nebenwirkungen gehören Schilddrüsenfunktionsstörungen, die Hypophysitis und die Adrenalitis.

Schilddrüsenfunktionsstörungen im Sinne einer Hypo- und Hyperthyreose treten unter Therapie mit PD-1-Inhibitoren wie Pembrolizumab (5%; 4%)[189] und Nivolumab (9%, 4%) häufiger auf als unter Therapie mit dem CTLA-4-Inhibitor Ipilimumab (4%; 1%)[19]. Am häufigsten kommt es unter Kombinationstherapie mit Ipilimumab und Nivolumab zur Entwicklung einer Hypo- oder Hyperthyreose (15%; 10%). Die klinische Präsentation umfasst die typischen Hypothyreose- und Hyperthyreose-Symptome, aber auch subklinische Verläufe können vorkommen. Der Verlauf der Thyreoiditis ist variabel und kann durch eine passagere Phase mit Hyperthyreose und anschließender Entwicklung einer Hypothyreose gekennzeichnet sein[194]. Schilddrüsenfunktionsstörungen treten im Median nach 1,4 Monaten unter Kombinationstherapie mit Ipilimumab und Nivolumab und nach 2,3 Monaten unter Nivolumab-Monotherapie auf[19][208].

Die Hypophysitis tritt bei 8% der Patienten unter Therapie mit Ipilimumab und Nivolumab auf, bei 4% der Patienten mit Ipilimumab und bei 1% der Patienten mit Nivolumab[19]. Klinisch können unspezifische Symptome wie Müdigkeit, Schwächegefühl, Schwindel, Übelkeit, Appetitverlust, Gewichtsabnahme, Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Libidoverlust und Hyponatriämie auftreten. Visusstörungen bzw. Gesichtsfeldeinschränkungen sind selten[193][194][209][210]. Die richtige Zuordnung der Symptome stellt eine klinische Herausforderung dar, da alle Symptome auch Ausdruck der Grunderkrankung sein können. Eine Hypophysitis tritt meist 8–16 Wochen nach Therapiebeginn auf, aber auch ein deutlich späteres Auftreten ist möglich[194][199][209].

Die Adrenalitis tritt am häufigsten unter der Kombinationstherapie mit Ipilimumab und Nivolumab (4%) auf[19][208]. Die akute Nebennierenrinden-Insuffizienz manifestiert sich klinisch mit Dehydration, Hypotension, Hyponatriämie oder auch Schocksymptomen mit Fieber und abdominellen Schmerzen und stellt eine klinische Notfallsituation dar[193][209][210].

Diabetes mellitus Typ 1 und/oder diabetische Ketoazidose sowie Diabetes insipidus mit Polyurie und Polydipsie zählen zu den seltenen Nebenwirkungen, die unter Therapie mit Immun-Checkpoint-Blockern auftreten können[193][194][203][209][210].

Diagnostik

Aufgrund der häufig unspezifischen Symptome der endokrinologischen Nebenwirkungen stellt die Abgrenzung anderer Ursachen wie Progress der Grunderkrankung oder infektiöser Ursachen mit septischem Schock eine wichtige Diagnostik dar. Blutentnahmen, u.a. mit Bestimmung der Elektrolyte, Glucose und endokrinologischer Parameter wie TSH, fT4, fT3, Kortisol basal und stimuliert, LH/FSH, Östradiol/Testosteron, Prolaktin, ACTH/Renin/Aldosteron, sollten erfolgen[193][194][199][209][210][211]. An bildgebender Diagnostik sollte bei V.a. Hypophysitis eine MRT-Schädel/Sella-Aufnahme durchgeführt werden[193][194][210][211]. Bei V.a. Thyreoiditis kann eine Sonographie und ggf. Szintigraphie der Schilddrüse zur Diagnosestellung hilfreich sein[193][210].

Behandlung

Prinzipiell steht bei allen symptomatischen endokrinologischen Nebenwirkungen die Hormonersatztherapie im Vordergrund. Abhängig vom Schweregrad muss ggf. zusätzlich eine symptomorientierte Therapie und/oder eine immunsuppressive Therapie mit Kortikosteroiden unter Pausierung der onkologischen Therapie in Erwägung gezogen werden.

Bei Hypothyreose sollte eine Hormonersatztherapie mit L-Thyroxin erfolgen. Bei symptomatischer Hyperthyreose kann eine Therapie mit Thyreostatika, β-Blockern und/oder Kortikosteroiden notwendig sein[193][194][209][210]. Bei asymptomatischer Hypophysitis kann nach Rücksprache mit den Endokrinologen eine reine Hormonersatztherapie der jeweils betroffenen Achsen ausreichend sein[194][199][209].

Bei symptomatischer Hypophysitis (d.h. Kopfschmerzen, Sehstörungen, Hypotonie) sollte eine hochdosierte Glukokortikoidtherapie mit initial Methylprednisolon 1–2 mg/kg KG i.v. und nachfolgender Reduktion über 4 Wochen mit anschließender Hormonersatztherapie erfolgen[193][194][199][209][210]. Während es bei den meisten Patienten zu einer kompletten Wiederherstellung der thyreotropen und gonadotropen Achse kommt, bleibt die kortikotrope Achse meist lebenslang beeinträchtigt und eine dauerhafte Hormonersatztherapie ist notwendig[194][199][209][210]. Die Behandlung der Adrenalitis erfolgt stationär mit i.v. Kortikosteroidgabe und Flüssigkeitssubstitution. Bei Nebennierenrinden-Insuffizienz muss die Hormonersatztherapie in Situationen mit erhöhtem Glukokortikoidbedarf angepasst werden muss. Wichtig ist, dass der Patient darüber informiert wird und einen Notfallausweis erhält[199][210].

Bei Diabetes insipidus sollte eine Therapie mit Desmopressin und bei Diabetes mellitus Typ 1 mit Insulin eingeleitet werden[193][203].

Aufgrund der Komplexität der meisten endokrinologischen Nebenwirkungen ist die Zusammenarbeit mit einem Endokrinologen während des gesamten Diagnose- und Behandlungsprozesses zu empfehlen.

In der Regel führen endokrinologische Nebenwirkungen nur sehr selten zu einem Abbruch der Therapie mit Immun-Checkpoint-Blockern und die Therapie kann nach Rückbildung schwerer Grad-3/4-Nebenwirkungen (CTCAE) in der Regel unter entsprechender Hormonersatztherapie weiter fortgeführt werden.

Kutane Nebenwirkungen

OL-Melanom-Empfehlung 7.32 (konsensbasiert, neu 2018):
Die Therapie kutaner Nebenwirkungen soll symptombezogen erfolgen.
EK, Konsensstärke: 95%

Kommentar

T. Eigentler

Im Rahmen einer medikamentösen Tumortherapie kommt es nicht selten zu unerwünschten Nebenwirkungen der Haut. Die Hauttoxizitäten werden von Patienten als entstellend und stigmatisierend empfunden und gehen oft mit einer deutlichen Einschränkung der Lebensqualität einher.

Klinisches Erscheinungsbild/Häufigkeit

Nebenwirkungen der Haut gehören mit bis zu 95% zu den häufigsten Nebenwirkungen der BRAF- und MEK-Inhibitoren überhaupt[212][213]. Schwerwiegende kutane Nebenwirkungen (CTCAE Grad 3–4) treten mit bis zu 6% jedoch jedoch selten auf[212]. Unter einer BRAF/MEK-Inhibitor-Therapie können folgende kutane Nebenwirkungen beobachtet werden: (makulopapulöse) Exantheme, Plattenepithelkarzinome der Haut, aktinische Keratosen, Papillome, Hyperkeratosen, Lichtempfindlichkeitsreaktion/Photosensibilisierung, Pruritus, Alopezie, Xerosis, palmo-plantare Erythrodysästhesie, Basalzellkarzinome, Follikulitiden, neue primäre Melanome, Pannikulitiden (inkl. Erythema nodosum), Keratosis pilaris, seborrhoische Keratosen, Akrochordon, Fissuren, Nagelbettentzündungen, akneiformes Exanthem, toxische epidermale Nekrolyse, Steven-Johnson-Syndrom, Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS)[214].

Auch unter der Therapie mit PD-1- und CTLA-4-Antikörpern kommt es mit bis zu 65% häufig zu kutanen Nebenwirkungen. Diese umfassen: Pruritus, (makulopapulöse) Exantheme, Erytheme, palmo-plantare Erythrodysästhesie, Photosensibilisierung, toxische epidermale Nekrolyse, Urtikaria, Vitiligo, bullöses Pemphigoid und lichenoide Dermatitiden. Schwerwiegende kutane Nebenwirkungen (CTCAE Grad 3/4) werden in der PD-1-Monotherapie in 1–1,5% der Fälle beobachtet, in der Kombination mit Ipilimumab in 6,6% (Pruritus) der Fälle[215][216].

Kutane Nebenwirkungen entwickeln sich in der Regel in den ersten Therapiezyklen.

Diagnostik

Die Diagnose wird in der Regel klinisch gestellt. Eine Biopsie kann helfen, den klinischen Befund zu bestätigen oder besser einzuordnen.

Behandlung

Die Behandlung orientiert sich an der gestellten Diagnose und erfolgt analog den entsprechenden dermatologischen Therapiealgorithmen. Oftmals reichen zur Therapie Basispflegemaßnahmen wie die Verwendung von pH-5-neutralen Bade-/Duschölen, die Anwendung von harnstoffhaltigen Cremes (5–10%, mindestens 2× täglich) bereits aus. Ergänzend kann eine Therapie mit Glukokortikoid-haltigen Externa angewandt werden.

Bezüglich der Therapie des akneiformen Exanthems, des Hand-Fuß-Syndroms, Nagelveränderungen und der Xerosis cutis/Pruritus sei auf die S3-Leitlinie „Supportive Therapie“[202] verwiesen.

Bei Verdacht auf eine weitere kutane Neoplasie (Plattenepithelkarzinom/Keratoakanthom, Basalzellkarzinom, Zweitmelanom) ist eine Abklärung mittels Exzision erforderlich.

Eine dermatologische Kontrolle und eine frühzeitige therapeutische Intervention sollen erfolgen, um Therapiepausen oder Dosisreduktionen der Systemtherapeutika zu vermeiden.

Okuläre Nebenwirkungen

OL-Melanom-Empfehlung 7.33 (konsensbasiert, neu 2018):
Bei Auftreten von okulären Symptomen soll die jeweilige Therapie unterbrochen, ein Ophthalmologe hinzugezogen und im Konsens das weitere therapeutische Procedere festgelegt werden.
EK, Konsensstärke: 96%

Kommentar

J.K. Tietze

Klinisches Erscheinungsbild

Unter der Kombination von Vemurafenib und Cobimetinib sind bei 12% der Patienten leichte sowie in <1% schwere Chorioretinopathien und bei 6% der Patienten leichte und 2% schwere Netzhautablösungen beobachtet worden[16]. Unter Dabrafenib und Trametinib wurden nur 1% seröse Retinopathien in der Kombination und <1% in der Monotherapie beschrieben[15]. Auch Zentralvenenverschlüsse können vorkommen, sind aber unter Monotherapie mit MEK-Inhibition mit weniger als 1% betroffener Patienten selten[217]. Einzelfälle von Zentralvenenverschlüssen wurden auch unter BRAF-Monotherapie beschrieben[15]. Ferner sind Uveitis 4%, Konjunktivitis 3% sowie trockenes Auge 2% unter BRAF-Monotherapie beobachtet worden[218]. Pathogenetisch wird vermutet, dass MEK-Inhibitoren eine Kombination von oxidativem Stress, Störung der Blut-Retina-Schranke, Steigerung der Entzündungsaktivität und prothrombotische Zustände verursachen, wodurch das Risiko der Entwicklung einer Nebenwirkung ansteigt[219].

Unter Immuntherapie sind okuläre Nebenwirkungen selten, hier ist die Uveitis die häufigste der okulären Komplikationen; etwa 1% der Patienten unter der Kombination von Nivolumab und Ipilimumab und 1% bzw. <1% der Patienten unter Nivolumab bzw. Pembrolizumab entwickeln eine Uveitis[208]. Fallberichte von Uveitis bei mit Ipilimumab therapierten Patienten sind ebenfalls publiziert[220][221][222][223][224]. Ferner wurde vereinzelt über Perforation der Kornea bei Therapie mit Nivolumab[225] sowie Ipilimumab-assoziierte Retinopathie[226], bilaterale Neuroretinitis[220] oder eine periphere ulzerative Keratitis[227] berichtet. Pathogenetisch wird ein Verlust der Immuntoleranz vermutet[228][229].

Unter Chemotherapie sind keine speziellen Augennebenwirkungen beschrieben worden.

Diagnostik

Der Einleitung einer Kombinations- oder Monotherapie mit MEK-Inhibitoren sollte eine ophthalmologische Untersuchung vorangestellt werden, um Vorschäden und damit Kontraindikationen für diese Art der Therapie, wie unkontrolliertes Glaukom, Diabetes mellitus oder Hypertonie und okuläre Hypertension, rechtzeitig abzuklären. Nebenwirkungen am Auge können sich im Erscheinen von farbigen oder schwarzen Flecken, verschwommenem Sehen, lokalen Schmerzen, Rötungen, Photophobie oder partiellem oder vollständigem Sehverlust manifestieren. Sobald der Patient über Symptome am Auge klagt, muss ein Ophthalmologe konsultiert werden, der einen Visustest sowie eine Funduskopie, ggf. mit Fundusfoto, durchführen sollte und je nach Resultat der klinischen Untersuchung eine optische Kohärenztomografie sowie eine Fluoreszenzangiographie veranlasst.

Therapie

Die Therapie am Auge sollte immer durch einen Ophthalmologen durchgeführt und kontrolliert werden. Bei asymptomatischer seröser Retinopathie kann die onkologische Therapie weiter fortgeführt werden, allerdings sollten regelmäßige Vorstellungen beim Augenarzt erfolgen. Bei Symptomen sollte die onkologische Therapie unterbrochen werden, insbesondere bis eine manifeste seröse Retinopathie mit Netzhautablösung oder eine Zentralvenenthrombose ausgeschlossen wurde[16][230]. In den meisten Fällen ist die seröse Retinopathie nach Absetzen des MEK-Inhibitors reversibel, die volle Sehfähigkeit bildet sich nach ca. 11,5 Tagen (3–71) in der Regel zurück. Nach Abklingen der Symptome kann die onkologische Therapie häufig mit reduzierter Dosis weitergeführt werden. Bei schwererem Verlauf sollte die onkologische Therapie dauerhaft abgesetzt werden, da Residualschäden zurückbleiben können. Bei Zentralvenenverschlüssen sollte die Therapie mit dem MEK-Inhibitor dauerhaft abgesetzt werden. Schäden durch Zentralvenenverschlüsse sind nicht reversibel. Allerdings konnte unter intraokulärer Anwendung von Kortison sowie des VEGF-Antikörpers Bevacizumab eine Besserung beobachtet werden[217][231]. Bei Verdacht auf durch IT verursachte okuläre Komplikationen zeigten sich topische, z.T. auch orale Kortikosteroide als wirksam. In einigen Fällen war auch topisches Ciclosporin hilfreich. Nur sehr selten bei schweren Fällen muss hier die IT dauerhaft unterbrochen werden.

Kardiale Nebenwirkungen

OL-Melanom-Empfehlung 7.34 (konsensbasiert, neu 2018):
Bei klinisch relevanten kardialen Nebenwirkungen unter zielgerichteten Therapien soll die Therapie pausiert oder abgebrochen werden. Bei autoimmunen Nebenwirkungen durch Immun-Checkpoint-Blocker soll neben einer symptomorientierten Therapie eine immunsuppressive Therapie mit Kortikosteroiden und der Abbruch/Pausierung der Immuntherapie erfolgen.
EK, Konsensstärke: 92%

Kommentar

L. Heinzerling

Klinisches Erscheinungsbild

Kardiale Nebenwirkungen sind ein seltenes, aber gravierendes Problem unter medikamentösen Tumortherapien. Sie treten unter zielgerichteten und Immuntherapien auf und unterscheiden sich in Ihrem Spektrum und Ihrer Therapiebedürftigkeit.

Zielgerichtete Therapien wie die BRAF- und die MEK-Inhibitoren induzieren neben Reizüberleitungsstörungen eine Reduktion der Ejektionsfraktion[217]. Die Reizüberleitungsstörungen können sich im EKG als Verlängerung der QTc-Zeit bemerkbar machen. Eine QT-Verlängerung kann zu einem erhöhten Risiko ventrikulärer Arrhythmien, einschließlich Torsade de pointes, führen. Die Reduktion der Ejektionsfraktion ist häufig asymptomatisch, kann aber auch zu Zeichen kardialer Dekompensation führen. Einzelfälle einer Perikardtamponade unter Vemurafenib wurden ebenfalls beschrieben.

Unter Immuntherapien mit anti-CTLA4- und anti-PD1-Antikörpern zeigten sich Myokarditiden, Perikarditiden, Perikardtamponade, Kardiomyopathie, Herzversagen, Reizleitungsstörungen, Myokardinfarkt bzw. kardiale Ischämie und Myokardfibrose[203]. In der Fachinformation findet sich der Hinweis, dass Kardiotoxizität in 5% der Patienten unter Therapie mit Nivolumab auftrat im Vergleich zu 0% in der Kontrollgruppe. Das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) rapportiert 1,5%, 2,2–3,4% und 2,3% kardiovaskuläre Nebenwirkungen für Ipilimumab, anti-PD1-Antikörper und Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab respektive. Tödliche kardiale Nebenwirkungen wurden weiterhin in der Studie zur Therapie mit Ipilimumab im adjuvanten Setting beschrieben[232].

Diagnostik

Bei Patienten unter BRAF/MEK-Inhibitortherapie müssen die Elektrolyte und das EKG vor und zunächst alle 4 Wochen nach Einleitung der Therapie bzw. nach Dosisänderungen untersucht werden. Elektrolytstörungen müssen ausgeglichen werden. Bei Patienten mit einer QTc >500 Millisekunden (ms; Long-QT-Syndrom) wird eine Behandlung mit BRAF-Inhibitoren nicht empfohlen. Medikamente, die die QT-Zeit verlängern, sollten nicht gleichzeitig appliziert werden. Bei Patienten mit kardialer Dysfunktion sind MEK-Inhibitoren nur mit Vorsicht einzusetzen. Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) sollte vor Einleitung der MEK-Inhibitor-Behandlung, einen Monat nach Einleitung der Therapie und danach in ungefähr 3-monatigen Abständen beurteilt werden.

Vor und unter Immuntherapien mit anti-CTLA4- und anti-PD1-Antikörpern sollte die CK regelmäßig bestimmt werden sowie immer bei Auftreten kardialer Symptome. Ist diese erhöht, sollte ein Echo durchgeführt werden. Bei kardialer Symptomatik sollten zusätzlich ein EKG und ein Echo durchgeführt werden. Bei V.a. autoimmune Myokarditis kann eine Myokardbiopsie richtungsweisend sein.

Behandlung

Prinzipiell sollte bei kardialen Symptomen unter der medikamentösen Systemtherapie stets an eine medikamentöse Nebenwirkung gedacht werden.

Kommt es unter der BRAF/MEK-Inhibitortherapie zu einer QTc-Verlängerung im EKG, muss die Dosis reduziert, die Medikamentengabe ausgesetzt oder ganz abgebrochen werden. Insbesondere QTc-Zeiten über 500 ms oder eine Erhöhung um 60 ms erfordern ein konsequentes Management. Elektrolytstörungen (einschließlich Magnesium) sollten korrigiert und kardiale Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung (wie z.B. kongestive Herzinsuffizienz, Bradyarrhythmien) kontrolliert werden.

Unter der Immuntherapie können lebensgefährliche kardiale Nebenwirkungen auftreten, die ein schnelles konsequentes Vorgehen inklusive symptomatischer medizinischer Intervention ggf. auf der Intensivstation erfordern können[194]. Bei autoimmuner Myokarditis zeigte sich in den wenigen beschriebenen Fällen die Gabe von Kortikosteroiden hilfreich[195]. Weiterhin sollte die Immun-Checkpoint-Therapie unterbrochen bzw. abgebrochen werden.

Radiotherapie – Fraktionierung

OL-Melanom-Statement 7.35 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Konventionelle Fraktionierungsschemata zeigen im Vergleich zu höheren Einzeldosen (>3 Gy) die gleiche Effektivität bezüglich der lokalen Tumorkontrolle.
Oxford Level of Evidence 1b, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [65]

Kommentar

P. Feyer

In der palliativen Situation ist eine Therapieentscheidung unter Berücksichtigung der persönlichen Bedürfnisse des Patienten von besonderer Bedeutung. Nebenwirkungen sollten vermieden werden, eine kurze Behandlungsdauer ist anzustreben.

Es liegen zwei randomisierte kontrollierte Studien zur Evaluierung des Fraktionierungseffektes bei Haut-, Weichteil- oder Lymphknotenmetastasen eines malignen Melanoms vor. In der Studie von Sause et al.[65] wurden vier Fraktionen á 8 Gy 1× wöchentlich versus 20 Fraktionen á 2,5 Gy, 5 Fraktionen pro Woche verglichen. Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied bezüglich des Therapieansprechens im Vergleich beider Gruppen.

Ebenfalls konnte in der randomisierten Studie von Overgaard et al.[233] im Vergleich (3×9 Gy oder 8×5 Gy) bei Patienten mit Haut- und Lymphknotenmetastasen kein Unterschied im Therapieansprechen nachgewiesen werden. Damit ergibt sich die Schlussfolgerung, dass die unterschiedlichen Fraktionierungsschemata eine gleiche Effektivität bezüglich des Ansprechens der Radiotherapie aufweisen. Patienten mit relativ günstiger Prognose und einer Lebenserwartung von über 1 Jahr sollten zur Vermeidung später Nebenwirkungen mit niedrigeren Einzeldosen (1,8 bis 2,0 Gy pro Fraktion) bestrahlt werden (siehe OL-Melanom-Kapitel 6.3). Insbesondere sollte nach vorangegangener Chemotherapie das erhöhte Risiko von Spättoxizitäten beachtet werden.

Radiotherapie von Rückenmark, Haut, Subkutis und Lymphknoten

OL-Melanom-Empfehlung 7.36 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Bei Patienten mit akuter Beschwerdesymptomatik durch eine epidurale Kompression im Rückenmarksbereich kann zur lokalen Symptomkontrolle eine Bestrahlungstherapie durchgeführt werden.
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 4, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [66]

OL-Melanom-Empfehlung 7.37 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Mit dem Ziel der Verbesserung der Lebensqualität, der Vermeidung von Schmerzen und der Verbesserung einer lokalen Tumorkontrolle können im Stadium der Fernmetastasierung Metastasen in Haut, Subkutis oder Lymphknoten, die aufgrund ihrer Anzahl, Größe oder Lokalisation nicht operabel sind, einer Radiotherapie unterzogen werden.
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 4, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [66][67][68][69][70][71][72][73][74][75]

OL-Melanom-Empfehlung 7.38 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Die kumulativen Dosen zur Bestrahlung von Metastasen in Haut, Subkutis oder Lymphknoten sollten mindestens 30 Gy erreichen. Eine geringe Tumorgröße ist mit signifikant besseren Ansprechraten verbunden, sodass die Indikation zur Radiotherapie frühzeitig gestellt werden sollte.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 4, Konsensstärke: 96%, De-novo-Recherche: [66][67][69][70][73][76][77]

P. Kurschat

Die allgemeine Datenlage zur Indikation einer Radiatio im Stadium IV (Fernmetastasierung) des malignen Melanoms ist insgesamt unzureichend. Es existieren keine systematischen, randomisierten multizentrischen Studien zu diesem Thema. Die oben genannten Empfehlungen leiten sich von insgesamt 18 Publikationen ab, welche als zumeist retrospektive Fallserien einen maximalen Evidenzlevel von 4 nach Oxford aufweisen. Keine der Untersuchungen verfügt über eine Vergleichsgruppe. Eine Erklärung für das Fehlen größerer, systematischer Untersuchungen, die Empfehlungen mit hohem Empfehlungsgrad erlauben würden, könnte das in den dreißiger Jahren des letzten Jahrhunderts aufgestellte Dogma sein, beim Melanom würde es sich um einen grundsätzlich nicht strahlensensiblen Tumor handeln. Diese Einschätzung kann nach den vorliegenden Daten nicht aufrechterhalten werden.

Die einzige Arbeit zur palliativen Radiatio bei epiduraler Kompression im Rückenmarksbereich stammt von Herbert et al. Von den 26 auswertbaren Patienten zeigten 85% einen bis zum Tod anhaltenden Therapieerfolg. Als Therapiealternative in dieser Lokalisation ist die stereotaktische Bestrahlung anzusehen.

Zur Bestrahlung von Melanommetastasen in Haut, Subkutis oder Lymphknoten im Stadium IV gibt es insgesamt 10 Fallserien und retrospektive Auswertungen mit z. T. größeren Patientenzahlen[66][67][68][69][70][71][72][73][74][75]. Oftmals wurde jedoch nicht primär die Effektivität der Radiatio untersucht, sondern der Einfluss zusätzlicher Maßnahmen wie der Hyperthermie. Zwei Arbeiten konnten zeigen, dass die Effektivität der Strahlentherapie durch die Kombination mit Hyperthermie erhöht wird[68][70]. Overgaard et al. behandelten 115 Metastasen bei 36 Patienten mit 15 bis 30 Gy (ED 5 bzw. 10 Gy binnen 8 Tagen). Bei 53 Metastasen wurde simultan oder im Anschluss (nach 3 bis 4 Std.) eine lokale Hyperthermie erzeugt. Auswertbar waren 102 Einzelläsionen, von denen 87% ein Ansprechen („complete response“ oder „partial response“) zeigten.

Der Einfluss der Fraktionierung wurde von Konefal et al.[69] untersucht. 35 Patienten mit 67 Metastasen wurden mit Gesamtdosen zwischen 18 und 66 Gy untersucht. Eine Korrelation des Ansprechens mit der Kumulativdosis bestand nicht. Wurden Einzelfraktionen von bis zu 5 Gy benutzt, lag die Rate der CR bei 9%, wohingegen Einzeldosen von >5 Gy in 50% zur Komplettremission führten. Dieser Effekt war statistisch hochsignifikant. Einzeldosen von 5 Gy wurden auch von Pyrhonen et al. angewandt, der 15 Patienten mit 89 Metastasen binnen 23 Tagen mit kumulativ 40 Gy behandelt (8 Fraktionen á 5 Gy). Insgesamt wurde eine Ansprechrate von 97% erzielt (69% CR, 28% PR). Auch hier spielte die Größe der Metastasen eine entscheidende Rolle. Bei über 4 cm messenden Metastasen wurden komplette Remissionen nur in 20% beobachtet, bei Läsionen unter 2 cm in 76%. Ähnliche Beobachtungen zum besseren Ansprechen kleinerer Metastasen beschreiben auch Doss et al.[76].

Die Bestrahlung von kleineren Kollektiven von Patienten mit Haut-, Weichteil- und Lymphknotenmetastasen wird weiterhin in 6 anderen Studien beschrieben [Katz 1981, Lobo et al. 1981, Richtig et al. 2005, Rounsaville et al. 1988, Seegenschmiedt et al. 1999, Strauss et al. 1981]. Dabei kamen Gesamtdosen von zumeist 30 bis 40 Gy zum Einsatz, womit sich objektive Ansprechraten zwischen 45% und 80% und gute palliative Effekte erzielen ließen.

Die Behandlung metastatischer Absiedlungen an anderen Lokalisationen wie z.B. von Lunge oder Leber wurde nur in 5 Arbeiten berichtet[67][69][71][72][75]. Bei Seegenschmied et al.[67] wurden 19 Herde in der Lunge sowie 9 Lebermetastasen behandelt. Die Ergebnisse sind bezüglich ihrer Lokalisation nicht aufgeschlüsselt. Insgesamt fand sich bei den Patienten ein Gesamtansprechen (CR und PR, gemessen nach WHO-Kriterien drei Monate nach Ende der Bestrahlung) von 49%, worunter auch 2 von 3 Patienten mit Lungenmetastasen waren. Von den 16 Patienten in der Publikation von Katz et al.[71] (20 Läsionen, davon 9 in der Lunge) zeigten 12 eine Verbesserung der Beschwerdesymptomatik. Die Publikationen von Lobo, Rounsaville und Konefal[69][72][75] berichten nur von einzelnen Patienten.

Generell bleibt festzuhalten, dass die Bestrahlung von Fernmetastasen des malignen Melanoms insbesondere bei Haut-, Weichteil-, Lymphknoten- und Knochenmetastasen gute lokale Kontrollraten und palliative Effekte erzielt. Ein Einfluss auf das Gesamtüberleben ist jedoch bislang nicht gezeigt worden.

Medikamentöse Therapie bei Knochenmetastasen

H. Link

Bezüglich der medikamentösen Therapie bei Knochenmetastasen sei auf das entsprechende Kapitel in der S3-Leitlinie Supportivtherapie[202] verwiesen.

Radiotherapie bei Knochenmetastasen

OL-Melanom-Empfehlung 7.39 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Zur Verbesserung der klinischen Beschwerdesymptomatik und zur Prävention von lokalen Komplikationen sollte bei Patienten mit ossärer Metastasierung eine Bestrahlungstherapie durchgeführt werden.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 4, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [72][74][75][76][77][78][79]

P. Kurschat

Die Bestrahlung ossärer Metastasen wurde bislang in 9 retrospektiven Studien berichtet. Die von der Fallzahl her größte Untersuchung von Rate et al. umfasst 26 Patienten mit insgesamt 39 Metastasen, welche mit palliativer Intention bestrahlt wurden. Nach 11–36 Gy in Einzelfraktionen von mindestens 4 Gy oder 27–40 Gy in Fraktionen von bis zu 3 Gy zeigte sich in 85% eine Verbesserung der Symptomatik. In der Arbeit von Seegenschmied et al. wurden bei einer durchschnittlichen Gesamtdosis von 48 Gy radiologisch objektivierbare Gesamtansprechraten von 83% berichtet. Die Fraktionsgröße war ohne Einfluss, wohingegen mit Gesamtdosen von über 30 Gy bessere Erfolge erzielt wurden. Bei Kirova et al. wurden 21 Patienten mit Knochenmetastasen mit 30 Gy (in 10 Einzelfraktionen) oder 20 Gy (in 5 Fraktionen) behandelt. Eine deutliche Verbesserung der Klinik fand sich in 67% der Fälle. Eine klinische Symptomkontrolle von 68 bis 86% der Fälle wurde auch in den Arbeiten von Doss, Katz, Konefal, Lobo und Rounsaville berichtet[71][72][75][76][79]. Richtig et al. konnten durch eine kombinierte Radiochemotherapie keinen einzigen Fall ermitteln, der eine objektivierbare komplette oder partielle Remission gezeigt hätte. Zu palliativen Effekten finden sich keine Angaben.

Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass mit einer Radiatio in mindestens zwei Drittel der Fälle von ossärer Metastasierung ein deutlicher palliativer Effekt bezüglich der Schmerzhaftigkeit erreicht werden kann. Folglich sollte diese Therapie bei klinischer Beschwerdesymptomatik oder bei bestehender Frakturgefährdung durchgeführt werden. Asymptomatische und nicht-stabilitätsgefährdende Metastasen müssen nicht bestrahlt werden.

T. Eigentler

Metastasen der Leber kommen bei Patienten mit viszeraler Metastasierung in rund 40% der Fälle vor (eigene Daten, Zentralregister Malignes Melanom). Das Uveamelanom zeigt bei den meisten Patienten im Falle einer Metastasierung einen Leberbefall. Nahezu alle Therapiestudien zur Behandlung einer dominanten Lebermetastasierung beziehen Patienten mit Uveamelanomen mit ein. Deshalb wurden in der Recherche und Bewertung diese Studien mitberücksichtigt. Die Aussagen trennen nicht für Lebermetastasierung kutaner und uvealer Melanome.

Resektion von Lebermetastasen

OL-Melanom-Empfehlung 7.40 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Bei Patienten mit limitierter Lebermetastasierung sollte die Option einer Metastasektomie geprüft werden, wenn sie als R0-Resektion durchführbar ist.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 4, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [80][81][82][83][84][85][86][87]

Komplette Metastasektomie

Die Prognose von Patienten nach Metastasektomie von Lebermetastasen wurde überwiegend in kleineren Fallserien untersucht (in sechs von acht Studien <50 operativ versorgte Patienten)[80][81][82][83][84][85][86][87]. Die Daten sind in der Regel retrospektiver Natur (sieben von acht Studien). Das mediane Gesamtüberleben bei komplett metastasektomierten Patienten wurde in den Studien mit 22–28 Monaten angegeben und ist damit deutlich länger als bei systemisch behandelten Patienten. Inwieweit dieses auf einen Selektionseffekt zurückzuführen ist, bleibt offen.

Lokaltherapeutische Verfahren

OL-Melanom-Empfehlung 7.41 (evidenzbasiert, modifiziert 2018):
Ablations-, Infusions-, Perfusions- und/oder Embolisationsstrategien zeigten in Studien klinisches Ansprechen, jedoch keine grundlegende Prognoseverbesserung und können in Abhängigkeit von der Anzahl der Metastasen und deren Lokalisation angewandt werden.
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 1b, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [88]
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 4, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [89][90][91][92][93][94][95][96][97][98][99][100][101][102][103][104][105][106][107][108][109][110][111]

Kommentar

Ablationsverfahren

Bei perkutanen oder interstitiellen Ablationsverfahren wird durch die Applikation von Radiofrequenz(RFA)-, Laser(LITT)-, Mikrowellen(MW)- oder fokussierter Ultraschallenergie (FUS) gezielt Tumorgewebe mittels einer Noxe (Wärme) destruiert.

Isolierte hepatische Perfusion

Die meisten Erfahrungen liegen zur isolierten hepatischen Perfusion (IHP) mit Melphalan (+/- TNF-alpha) vor[99][100][234][235]. Die Studien umfassen nur kleine Patientenkollektive (bis max. 29 Patienten). Das Ansprechen auf die Therapie („Complete Response“ und „Partial Response“) wird zwischen 37–70% angegeben, das mediane Gesamtüberleben zwischen 7,5 und 12,1 Monaten.

Eine Variante der IHP ist die perkutane hepatische Perfusion (PHP) als minimalinvasive, wiederholbare, regionale Therapie zur vaskulären Isolierung und Perfusion der Leber.

Die bisher einzige kontrolliert-randomisierte Studie zur Therapie von Lebermetastasen wurde 2016 von Hughes et al. publiziert[88]. In die Studie wurden 93 Patienten eingeschlossen (44 in den Behandlungsarm [perkutane Leberperfusion mit Melphalan] vs. 49 in den Arm mit „best alternative care“). Melphalan wurde im Behandlungsarm perkutan in die Leberarterie appliziert. Über ein spezielles Kathetersystem wird der Blutfluss der Leber vom Systemkreislauf entkoppelt, was es ermöglicht, höhere Dosen des Chemotherapeutikums zu applizieren. Im Behandlungsarm war sowohl das leberspezifische PFS als auch das Gesamt-PFS gegenüber dem Vergleichsarm überlegen. Auch das leberspezifische Ansprechen auf Therapie war im Behandlungsarm gegenüber dem Vergleichsarm signifikant höher: In 57% der Patienten wurde ein Crossover durchgeführt. Das mediane Gesamtüberleben lag in beiden Armen nahezu gleichauf.

Hepatische intraarterielle Chemotherapie

Erfahrungen zur hepatischen intraarteriellen Chemotherapie (HIAC) liegen zu Schemata mit Fotemustin und Cisplatin vor[96][97][99][103][104][236][237][238].

So behandelten Peters et al.[99] 101 Patienten mit Lebermetastasen eines Aderhautmelanoms mittels HIAC mit Fotemustin und konnten eine objektive Ansprechrate von 36% und eine medianes Gesamtüberleben von 15 Monaten beobachten. Becker et al.[92] verglichen die intraarteriell-hepatische Applikation von Fotemustin mit der systemischen Gabe gefolgt von einer Applikation von s.c. Interleukin 2 an Tag 31 und s.c. Interferon-α an Tag 36. Während sich die Ansprechraten mit 21,7% vs. 8% zugunsten der intraarteriell-hepatischen Applikation unterschieden, war das mediane Gesamtüberleben mit 12 Monaten in beiden Armen gleich. Ein platinbasiertes Therapieschema setzten Agarwala et al.[89], Melichar et al.[238] und Cantore et al.[236] ein. Sie erreichten eine Ansprechrate von 16–38%. Die intraarteriell-hepatische Applikation eines Polychemotherapieschemas[97] ergab keinen zusätzlichen therapeutischen Nutzen.

Hepatische intraarterielle Chemoembolisation (syn. transarterielle Chemoembolisation)

Die Chemoembolisation verbindet die Möglichkeit einer lokalen hochdosierten Chemotherapie mit einer durch die Embolisation induzierten Tumorischämie. Die Verweildauer des Chemotherapeutikums im embolisierten Gewebe ist durch die blockierte arterielle Blutzufuhr deutlich verlängert. Die systemische Toxizität ist gering, da ein Großteil des Chemotherapeutikums in der Leber verbleibt und vor Ort metabolisiert wird.

Als Zytostatika wurden Cisplatin, Fotemustin, Mitomycin C und BCNU angewandt[90][93][94][98][101][102][105][106]. In der größten Studie mit 42 Patienten mit Lebermetastasen eines kutanen Melanoms konnten Ahar et al.[90] ein objektives Ansprechen („Complete Response“ und „Partial Response“) von 13,9% mit einem medianen Gesamtüberleben von 7,69 Monaten erreichen. Die kleineren Studien erreichten objektive Ansprechraten von bis zu 57%[94].

Radioembolisation/selektive interne Radiotherapie (SIRT)

In der einzigen vorliegenden Studie wurden elf Patienten mit Lebermetastasen eines Aderhautmelanoms behandelt[95]. Bei sieben Patienten (63%) konnte ein objektives Ansprechen erreicht werden. Das 1-Jahres-Überleben betrug 80%.

Eine weitere Studie mit 13 Patienten zeigte beim ersten Follow-up eine Krankheitsstabilisierung (PR+SD) in 77% der Patienten. Das mediane Überleben lag in dieser Studie bei 7 Monaten[110].

Chirurgie und Strahlentherapie bei Hirnmetastasen

OL-Melanom-Empfehlung 7.42 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Die palliative Bestrahlung des Ganzhirns sollte bei multiplen symptomatischen Hirnmetastasen angeboten werden, wenn die erwartete Lebenszeit länger als drei Monate beträgt.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 1b, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [112]

OL-Melanom-Empfehlung 7.43 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Die Operation oder stereotaktische Einzeitbestrahlung sollte bei begrenzter Hirnmetastasierung eingesetzt werden. Sie verbessern die lokale Tumorkontrolle und können bei Patienten mit singulären Metastasen das Überleben verlängern.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 3b, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [113][114][115][116]

OL-Melanom-Empfehlung 7.44 (konsensbasiert, geprüft 2018):
Bei akuter Symptomatik durch Hirnmetastasen sollte die Möglichkeit einer Operation geprüft werden.
EK, Konsensstärke: 100%

OL-Melanom-Statement 7.45 (konsensbasiert, geprüft 2018):
Der Stellenwert der adjuvanten Ganzhirnbestrahlung nach Lokaltherapie ist noch nicht geklärt.
EK, Konsensstärke: 100%

Kommentar

R.-D. Kortmann

Prognostische Faktoren

Hirnmetastasen sind die häufigste Todesursache bei metastasierten Melanompatienten und stellen ein großes therapeutisches Problem dar. Sie können sich durch Übelkeit, Kopfschmerz, Hemisymptomatik, akute Blutungen, organisches Psychosyndrom, Krampfanfälle oder Hirnnervenparesen manifestieren.

Zur Auswertung können mit einer Ausnahme[112] ausschließlich retrospektive Analysen verwendet werden.

Die RPA-Klassifikation („recursive partitioning analysis“) kann auch bei Hirnmetastasen bei malignem Melanom reproduziert werden[113][239][240]. In der retrospektiven Analyse von Eigentler et al.[113] zeigten Patienten mit der RPA-Klassifikation I ein medianes Überleben von 7 Monaten im Vergleich zu 5 Monaten (Klasse II) und 3 Monaten (Klasse III). Die Unterschiede waren statistisch signifikant. Zu den weiteren prognostischen Faktoren gehören ein erhöhter LDH-Wert sowie die Erhöhung von S100B. Bei der multivariaten Analyse war der Karnofsky-Index ≥70, eine fehlende Erhöhung der LDH-Werte sowie die Lokaltherapie (stereotaktische Einzeitbestrahlung oder Operation) statistisch signifikant mit einer verbesserten Überlebensrate verbunden[113][239]. In der multivariaten Analyse von Raizer et al. waren Alter, das Vorliegen einer extrakranialen Metastasierung, neurologische Symptome und die Anzahl der Hirnmetastasen signifikant mit einem schlechteren medianen Überleben verbunden. Patienten, die eine Operation bzw. stereotaktische Einzeitbestrahlung oder eine Chemotherapie mit Temozolomid erhielten, zeigten eine verbesserte Überlebensrate[115]. In einer Serie der „Sydney Melanoma Unit“ gehörte das fortgeschrittene Alter zu den ungünstigen prognostischen Faktoren. Ein langes Intervall zwischen Primärdiagnose und Zeitpunkt der Diagnose von Hirnmetastasen war signifikant mit einer verbesserten Überlebensrate verbunden[114].

Alleinige Ganzhirnbestrahlung

Die analysierten Patientenkollektive sind sehr heterogen. Der Zugewinn an medianer Überlebenszeit beträgt in der Serie von Staudt et al. 3 Monate (von 1 Monat auf 4 Monate) bzw. von 2,1 Monaten auf 3,4 Monate in der Serie von Fife et al.[114][239]. Ein statistisch signifikanter Vorteil der Ganzhirnbestrahlung konnte in den Studien nicht nachgewiesen werden. In der Serie von Raizer et al. konnte die Strahlenbehandlung des Ganzhirns eine Verdopplung der medianen Überlebenszeit von 2 auf 4 Monate erreichen, ohne dass ein statistisch signifikanter Unterschied vorlag[115].

In der Phase-III-Studie von Mornex et al. wurden 76 Patienten in eine Phase-III-Studie eingeschlossen, in der Fotemustin als alleinige Therapie mit Fotemustin ergänzt durch Ganzhirnbestrahlung verglichen wurde[112]. Ansprechraten und das Gesamtüberleben waren identisch. Ein signifikanter Unterschied im Intervall zur zerebralen Progression konnte zugunsten der zusätzlichen Strahlentherapie nachgewiesen werden. Prospektive Daten zur Symptomkontrolle sind allen vorliegenden Analysen nicht zu entnehmen.

Lokaltherapie +/- Ganzhirnbestrahlung

Operation und stereotaktische Einzeitbestrahlung (Radiochirurgie) zeigen eine verbesserte lokale Tumorkontrolle sowie eine Anhebung der medianen Überlebenszeiten[113][114][115][239]. Hinsichtlich der Tumorkontrolle durch Lokaltherapie (Einzeitbestrahlung oder Operation) sind die Angaben zur Anzahl der Hirnmetastasen bei begrenzter intrakranieller Erkrankung widersprüchlich. In der Analyse von Eigentler et al.[113] scheint ein positiver Effekt ausschließlich bei einer singulären bzw. solitären Hirnmetastase vorzuliegen. Das mediane Überleben lag bei 9 bzw. 6 Monaten zugunsten der Lokaltherapie. Die Unterschiede waren statistisch signifikant. Wurden in die Analyse Patienten mit bis zu drei Hirnmetastasen eingeschlossen, zeigte sich zwischen der stereotaktischen Einzeitbestrahlung und Ganzhirnbestrahlung kein statistisch signifikanter Unterschied. In der retrospektiven Analyse von Fife et al. der „Sydney Melanoma Unit“, die 1,237 Patienten einschloss, wurde ebenso ein statistisch signifikant positiver Einfluss der Lokaltherapie auf das mediane Überleben festgestellt: 3,4 Monate für die Ganzhirnbestrahlung, 8,7 Monate für die alleinige Operation[114]. Die Operation wurde in der Serie von der „Sydney Melanoma Unit“ auch bei mehr als einem Herd angeboten, sofern eine kontrollierte extrazerebrale Erkrankung vorlag bzw. eine Operation für klinisch notwendig erachtet wurde. Die Serie von Wronski bezieht keine Stellung zur Anzahl der resezierten Hirnmetastasen pro Patient[116]. In allen Serien wurde die Operation nicht mit der stereotaktischen Einzeittherapie hinsichtlich der lokalen Tumorkontrolle geprüft, sodass keine eindeutige Empfehlung zur Auswahl der Therapiemodalitäten getroffen werden kann.

Die zusätzliche Ganzhirnbestrahlung zeigte in den retrospektiven Analysen von Wronski et al. und Fife et al. keinen statistisch signifikanten Einfluss auf das Überleben[114][116]. Das mediane Überleben nach zusätzlicher Ganzhirnbestrahlung lag bei 9,5 Monaten im Vergleich zu 8,3 Monaten nach alleiniger Operation. Die Inzidenz von Hirnmetastasen bei Rückfall war nach abwartender Haltung und Ganzhirnbestrahlung identisch, 56% vs. 45,7%[116]. In der Serie von Fife at al. lag die mediane Überlebenszeit bei 8,7 Monaten nach alleiniger Operation und 8,9 Monaten nach Operation gefolgt von einer Ganzhirnbestrahlung[114].

Verursachen Hirnmetastasen symptomatische raumfordernde Effekte mit erhöhtem Hirndruck bzw. droht ein Aufstau der Ventrikel durch Verlegung der Liquorabflusswege, sollte generell eine sofortige operative Entlastung zur Symptomkontrolle geprüft werden.

Hinsichtlich der Dosierung sowohl bei der stereotaktischen Einzeittherapie als auch der Ganzhirnbestrahlung können keine detaillierten Empfehlungen ausgesprochen werden, die spezifisch für das maligne Melanom wären.

Radiotherapie in Kombination mit Ipilimumab

OL-Melanom-Empfehlung 7.46 (konsensbasiert, 2016):
Bei Hirnmetastasierung kann eine Kombinationstherapie von Strahlentherapie und Ipilimumab bei Patienten mit zusätzlicher extrazerebraler Metastasierung eingesetzt werden. Es gibt keine Hinweise auf eine erhöhte zerebrale Toxizität. Es ist bisher unklar, ob diese Kombinationsstrategie eine Verlängerung des Überlebens erzielen kann.
EK, Konsensstärke: 100%

Kommentar

O. Koelbl

Ergebnisse prospektiv randomisierter Studien zur Kombinationstherapie einer Radiotherapie und Ipilimumab liegen derzeit keine vor. Für die Beurteilung können daher lediglich drei retrospektive Untersuchungen verwendet werden, deren Ergebnisse von Goyal et al. in einem systematischen Review zusammengefasst wurden[117]. Zwei dieser Arbeiten beschreiben eine deutliche Verbesserung des Gesamtüberlebens der Patienten mit zerebralen Metastasen durch eine Kombinationstherapie[241][242], die dritte Arbeit konnte dieses Ergebnis nicht reproduzieren[243]. Allen drei Arbeiten zu eigen ist die große Heterogenität im Patientengut sowie die kleine Anzahl der Patienten in den untersuchten Sub-Gruppen.

Die Serie von Knisely JP et al.[241] umfasst ein Kollektiv von 77 Patienten, welche zwischen 2002 und 2007 bei zerebralen Metastasen radiochirurgisch behandelt wurden. Zusätzlich war bei 25 Patienten auch eine Ganzhirnbestrahlung durchgeführt worden. 35 Patienten wurden mit Ipilimumab behandelt. Weitere Systemtherapien (Carboplatin, Paclitaxel, Sorafinib, Dasatinib und Vemurafinib) waren ebenfalls gegeben worden ohne dies genauer zu spezifizieren. Die mediane Überlebenszeit in der Ipilimumab-Gruppe lag bei 21,3 Monaten, in der Non-Ipilimumab-Gruppe bei 4,9 Monaten. Der Zeitpunkt der Ipilimumab-Gabe (vor oder nach Radiotherapie) hatte keinen Einfluss auf das Überleben. Wichtigster Einflussfaktor für das Überleben war ein Summenscore aus Karnofsky-Index und Anzahl Hirnmetastasen. Patienten in der Non-Ipilimumab-Gruppe wiesen dabei einen ungünstigeren Summenscore auf. Die lokale Kontrolle im Gehirn wurde nicht analysiert. Aussagen über extrazerebrale Tumorlast fehlen.

Die Untersuchung von Silk AW et al.[242] analysiert die Ergebnisse von 70 Patienten, die zwischen 2005 und 2012 wegen Hirnmetastasen bestrahlt worden waren, 37 als Ganzhirnbestrahlung, 33 als Radiochirurgie. Die mediane Anzahl der Hirnmetastasen lag bei den Ganzhirn-bestrahlten Patienten bei 6, bei den radiochirurgisch behandelten bei einer Hirnmetastase. 33 Patienten waren mit Ipilimumab behandelt worden, zusätzlich waren im gesamten Kollektiv weitere, unterschiedliche Systemtherapien gegeben worden. Das mediane Überleben betrug 18,3 Monate für die Ipilimumab-Gruppe bzw. 5,3 Monate für die Non-Ipilimumab-Gruppe. Dabei war der Zeitpunkt der Ipilimumab-Gabe von Bedeutung (med. Überleben 18,4 Monate bei Ipilimumab-Gabe nach vs. 8,1 Monate vor Radiotherapie). Patienten, die radiochirurgisch behandelt wurden, lebten länger als diejenigen, die Ganzhirn-bestrahlt wurden. Allerdings starben mit 81% in der Ipilimumab-Gruppe mehr Patienten aufgrund der Hirnmetastasierung als in der Non-Ipilimumab-Gruppe (70%). Aussagen über die extrazerebrale Tumorlast finden sich keine.

Mathew M et al.[243] berichten von 58 Patienten, die zwischen 2008 und 2011 radiochirurgisch behandelt wurden. 25 Patienten erhielten zusätzlich Ipilimumab. Eine Chemotherapie wurde bei 25 appliziert. Die lokale zerebrale Kontrolle, die Rate der Patienten, die keine neuen Hirnmetastasen entwickelten, und das Gesamtüberleben betrugen nach 6 Monaten 65%, 35% und 56% in der Ipilimumab-Gruppe bzw. 63%, 47% und 46% in der Non-Ipilimumab-Gruppe, sodass die zusätzliche Gabe von Ipilimumab keinen positiven Effekt aufwies.

Während Knisely JP et al.[241] und Silk AW et al.[242] keine Angaben über etwaige Toxizitäten durch die Kombinationstherapie machen, beschreiben Mathew M et al., dass das Risiko der dezidiert untersuchten Toxizität „Blutung“ sich durch die Kombinationstherapie nicht erhöht hatte.

Die bisher vorliegenden Daten aus drei retrospektiven Analysen sprechen dafür, dass eine Kombinationstherapie mit Ipilimumab und Strahlentherapie nicht mit einer erhöhten Toxizität einhergeht. Es ist bisher unklar, ob diese Kombinationsstrategie eine Verlängerung des Überlebens erzielen kann. Für eine endgültige Beurteilung müssen die Ergebnisse prospektiver Studien abgewartet werden. Da die Effektivität einer Ipilimumab-Therapie bei extrazerebralen Metastasen gezeigt werden konnte (siehe OL-Melanom-Kapitel 7.6.5), kann bei Patienten mit zerebralen und extrazerebralen Metastasen die Radiotherapie (Ganzhirnbestrahlung, Radiochirurgie) mit Ipilimumab kombiniert werden.

Radiotherapie in Kombination mit BRAF-Inhibitoren

OL-Melanom-Empfehlung 7.47 (konsensbasiert, neu 2018):
Eine Kombination von Radiotherapie und BRAF-Inihibitoren ist möglich, sollte dabei sequenziell erfolgen.
EK, Konsensstärke: 91%

Kommentar

O. Koelbl

In vitro konnte gezeigt werden, dass die Kombination von Strahlentherapie und BRAF-Inhibitoren zu einer erhöhten Strahlensensitivität führt. Dieser erhöhten Strahlensensitivität liegen ein erhöhter Zellzyklus-Arrest in der G1-Phase, eine reduzierte Reparaturkapazität potentiell letaler DNA-Schäden und eine Zunahme der radiogen induzierten Apoptose zugrunde[244].

Obgleich klinische, randomisierte Studien bislang fehlen, bestätigt eine ganze Reihe von Fallberichten und Fallserien diese erhöhte Strahlensensitivität. Anker berichtet von einer Patientin, welche nach Radiotherapie von Wirbelkörpermetastasen und bis 4 Tage vor und 2 Tage nach Radiotherapie-Gabe von Vemurafinib innerhalb von wenigen Wochen an einer Leberschädigung verstarbt. Die Bestrahlungstechnik bestand aus einer großvolumigen Gegenfeldtechnik mit einer Dosis von 4×5 Gy über eine Woche[245]. Peuvrel beschreibt, dass bei einem Patienten unter Therapie mit Vemurafinib nach Radiotherapie des Beckens mit einer Dosis von zunächst 10×3 Gy und anschließend nochmals 10×2,5 Gy eine Colostomaanlage notwendig geworden war. Bei einer zweiten Patientin kam es nach einer stereotaktischen Bestrahlung einer Hirnmetastase mit 20 Gy und Vemurafinib-Therapie zu einer klinisch relevanten Radionekrose[246]. Patel bestätigt in einer retrospektiven Untersuchung von 87 Patienten und 157 stereotaktisch bestrahlten Hirnmetastasen dieses erhöhte Risiko einer Radionekrose, welche bei 22,2% der kombiniert behandelten Patienten und bei 11,0% der alleinig bestrahlten (p <0,001) auftrat[247]. Ly berichtet für ein 52 Patienten und 185 stereotaktisch bestrahlte Hirnmetastasen umfassendes Kollektiv von einer intratumoralen Blutung bei 60,7% der mit und 33% der ohne BRAF-Inhibitoren behandelten Patienten (p <0,0003) nach einem Jahr. Gleichzeitig war die lokale Kontrolle der bestrahlten Metastase in der Gruppe der kombiniert behandelten Patienten mit 85% deutlich höher als mit 51,5% in der alleinig bestrahlten (p <0,0077). Die Kombinationstherapie hatte keinen Einfluss auf die distale zerebrale Rezidivrate und das Gesamtüberleben[248]. In der bislang größten, 161 Patienten umfassenden Übersicht beschreibt Hecht ebenfalls eine erhöhte Toxizität für die Kombination einer Radiotherapie mit BRAF-Inhibitoren. Nach einer Ganzhirnbestrahlung lag die Inzidenz höhergradiger Hauttoxizitäten (CTC >1°) bei kombiniert behandelten Patienten bei 44%, bei alleinig bestrahlten bei 8% (p <0,001). Dabei fand sich noch ein Unterschied zwischen den BRAF-Inhibitoren Vemurafenib und Dabrafenib (Radiodermatitis CTC >1° 40% vs. 26%, p <0,07). Follikuläre zystische Proliferationen traten ausschließlich bei den mit Vemurafenib behandelten Patienten auf. Trotz dieser akuten Reaktionen fanden sich allerdings im weiteren Verlauf keine kutanen Spätnebenwirkungen. Bei stereotaktisch bestrahlten Patienten traten keinerlei Hautreaktionen auf[249]. Dabei scheint die Höhe der Einzeldosis einer Bestrahlung und der zeitliche Zusammenhang zwischen beiden eine wichtige Rolle zu spielen. Anker berichtet, dass beinahe ausschließlich bei den Patienten höhergradige Hautreaktionen auftraten, bei denen einerseits Radiotherapie und BRAF-Inhibitor-Therapie simultan oder die BRAF-Inhibitor-Gabe innerhalb von 2 Tagen nach Abschluss der Radiotherapie durchgeführt wurde, andererseits die Hautdosis bei der einzelnen Bestrahlung höher als 2 Gy war[250]. Berichte bezüglich höheren Toxizitäten in anderen Organen (z.B. Lunge, Leber) beschränken sich auf einige Fallberichte und finden sich vor allem dann, wenn großvolumig und mit höheren Einzeldosen (>4 Gy) bestrahlt wurde. Die Konsensus-Empfehlungen der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) empfehlen daher eine Therapie mit BRAF-Inhibitoren mindestens 3 Tage vor bis mindestens 3 Tage nach einer normfraktionierten großvolumigen bzw. mindestens 1 Tag vor bis mindestens 1 Tage nach einer kleinvolumigen stereotaktischen höher dosierten Bestrahlung zu pausieren. Außerhalb der stereotaktischen kleinvolumigen Bestrahlung sollte die Einzeldosis kleiner als 4 Gy sein. Dabei sollten durch entsprechende konformale Bestrahlungstechniken die Bestrahlungsdosen im Bereich der Haut und der viszeralen Organe reduziert werden[250].

Medikamentöse Therapie bei Hirnmetastasen

OL-Melanom-Empfehlung 7.48 (evidenzbasiert, 2016):
Patienten mit Hirnmetastasen kann eine systemische Therapie analog den Empfehlungen bei Metastasierung in andere viszerale Organe angeboten werden.
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 2a, Konsensstärke: 100%, de Novo Recherche: [17][28][40][117][118][119][120][121][122][123][124][125][126][127][128][129][130]

Kommentar

W. Wick

Grundsätzlich werden die gleichen Protokolle eingesetzt wie bei der Behandlung anderer Organmetastasen. Die Blut-Hirn-Schranke ist bei Hirnmetastasen wahrscheinlich nicht intakt (Anreicherung von Gadolinium), daher ergibt sich kein sicherer Vorteil für liquorgängige Medikamente.

In den randomisierten Phase-III-Studien mit Einschluss von Patienten mit Hirnmetastasen wurden Fotemustin vs. DTIC und Ipilimumab mit und ohne Glykoprotein 100 (gp100) Peptidvakzinierung vs. gp100 alleine im Hinblick auf das Gesamtüberleben verglichen[17][28]. In der Fotemustin-Studie lagen nur bei 43/229 Patienten bei Randomisierung Hirnmetastasen vor[28]. Mit Fotemustin und DTIC wurde jeweils ein Ansprechen bei ca. 5% der Patienten erreicht. In der Ipilimumab-Studie hatten 82/676 Patienten bei Randomisierung Hirnmetastasen[17]. Ipilimumab war im Vergleich zu gp100 mit einem besseren Gesamtüberleben assoziiert.

Insgesamt ist die Studienlage durch Ausschluss von Patienten mit zerebraler Beteiligung oder kleine Fallzahlen limitiert. In unkontrollierten Phase-I/II- oder -II-Studien wurde Temozolomid alleine[118][120][127] oder in Kombination mit Sorafenib[119], Thalidomid[123], Lomustin[124], Cisplatin[120], Docetaxel[120] eingesetzt. Weitere Studien untersuchten DTIC zusammen mit Fotemustin[121], Fotemustin alleine[129] oder Thalidomid[128]. Trotz meist fehlender Grenzen für Erfolg bzw. Misserfolg legen drei der sechs Temozolomid-haltigen Studien sowie zwei der drei Fotemustin-haltigen Studien eine Aktivität der Therapie nahe. Keine relevante Effektivität scheinen Thalidomid, die Dosisintensivierung von Temozolomid oder die Kombination von DTIC und Fotemustin oder Temozolomid und Lomustin zu haben.

Bei insgesamt geringer Effektivität der zytotoxischen Therapien wurden molekular zielgerichtete bzw. Immuntherapien in unkontrollierten Studien überprüft. Patienten mit lokal behandelten (Kohorte A) oder unbehandelten (Kohorte B) Hirnmetastasen BRAF-Val600-mutierter Melanome zeigten objektives Ansprechen (A: 39,2% für die Val600Glu- und 6,7% für die Val600Lys-Mutation; B: 30,8% und 22,2%) bei ordentlicher Verträglichkeit[125]. Vergleichbare Ansprechraten (42% mit partiellem Ansprechen sowohl extra- als auch intrakraniell) wurden mit Vemurafenib erreicht[122]. Demgegenüber ist die Anzahl objektiv ansprechender Patienten in einer ebenfalls unkontrollierten Studie für Ipilimumab bei Patienten mit asymptomatischen (Kohorte A, Kortikosteroidfreiheit) bzw. symptomatischen Hirnmetastasen (Kohorte B, Kortikosteroidstabilität) mit 10% bzw. 5% gering und die progressionsfreien sowie Gesamtüberlebensdaten im Bereich anderer, wenig effektiver Systemtherapien[251].

In einem systematischen Review werteten Spagnolo und Kollegen[130] Verlaufsdaten von 2,153 Patienten mit Hirnmetastasen aus, die in Phase I–III und im Rahmen der Regelversorgung mit MAP-Kinase und/oder Checkpoint-Inhibitoren behandelt worden sind. Dabei lag das mediane Gesamtüberleben für Patienten, die im Rahmen von klinischen Studien behandelt wurden, bei 7,0 Monaten für Patienten, welche Immuntherapie erhielten und bei 7,9 Monaten für Patienten, die mit BRAF-Inhibitoren behalten wurden. In der Regelversorgung lag das mediane Gesamtüberleben bei 4,3 Monaten bzw. 7,7 Monaten für Patienten, die mit einer Immuntherapie bzw. MAP-Kinase-Inhibitoren therapiert wurden.

Kontrollierte Kombinationstherapien aus einer fokalen oder Ganzhirn-Radiotherapie und immunmodulierenden oder BRAF-V600-gerichteten Substanzen werden benötigt.

Dauer der Nachsorge

OL-Melanom-Empfehlung 8.1 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Die risikoadaptierte Nachsorge von Melanompatienten sollte über einen Zeitraum von 10 Jahren erfolgen. Nach diesem Zeitraum sollten sich die Maßnahmen auf eine regelmäßige Selbstuntersuchung sowie die jährliche Ganzkörperuntersuchung auf Zweitmelanome beschränken.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 1b-, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [252][253][254][255][256][257][258][259][260][261][262]

Selbstuntersuchung

OL-Melanom-Empfehlung 8.2 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Selbstuntersuchungen durch den Patienten werden als essenzieller Bestandteil der Nachsorge angesehen und können zur Früherkennung von Rezidiven oder Zweitmelanomen führen. Die Patienten sollten eine Anleitung zur Selbstuntersuchung auf ein neues Melanom oder zur selbstständigen Erkennung eines Rezidivs erhalten.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 3b, Konsensstärke: 100%, Leitlinienadaptation: [263][264][265]

Nachsorgeschema

OL-Melanom-Empfehlung 8.3 (konsensbasiert, geprüft 2018):
Die Nachsorge von Melanompatienten sollte in risikoadaptierten Intervallen nach nachfolgendem Schema erfolgen.
Empfehlungsgrad EK, Konsensstärke: 100%

Jahr 1–3 Jahr 4–5 Jahr 6–10
IA 6-monatlich jährlich jährlich
IB–IIB 3-monatlich 6-monatlich 6- bis 12-monatlich

IIC–IV*

3-monatlich 3-monatlich 6-monatlich
*für R0-resezierte Stadien

Diagnostik im Rahmen der Nachsorge

Körperliche Untersuchung im Rahmen der Nachsorge

OL-Melanom-Empfehlung 8.4 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Die körperliche Untersuchung soll bei allen Melanompatienten im Rahmen der Nachsorge erfolgen.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 2b, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [252][266][267][268][269]

Lymphknoten-Sonographie im Rahmen der Nachsorge

OL-Melanom-Empfehlung 8.5 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Lokoregionale Lymphknoten-Sonographie soll bei Melanompatienten ab Stadium IB in der Nachsorge erfolgen.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 1a, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [4][5][269][270]

Bestimmung von S100B im Rahmen der Nachsorge

OL-Melanom-Empfehlung 8.6 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Der Tumormarker S100B sollte bei asymptomatischen Patienten ab Stadium IB im Rahmen der regulären Nachsorge bestimmt werden.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 1a, Konsensstärke: 92%, De-novo-Recherche: [6][267][269][271][272]

Röntgen-Thorax im Rahmen der Nachsorge

OL-Melanom-Empfehlung 8.7 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Röntgen-Thorax-Untersuchungen sollten nicht routinemäßig in der Nachsorge erfolgen.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 2b, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [269][273][274]

Abdomen-Sonographie im Rahmen der Nachsorge

OL-Melanom-Empfehlung 8.8 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Abdomen-Sonographie sollte in der Nachsorge des Melanoms bei asymptomatischen Patienten nicht routinemäßig durchgeführt werden.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 2b, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [252][268][275][276]

Schnittbildgebung im Rahmen der Nachsorge

OL-Melanom-Empfehlung 8.9 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Eine Schnittbildgebung sollte routinemäßig in der Nachsorge von Melanompatienten ab Stadium IIC erfolgen.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 1a, Konsensstärke: 89%, De-novo-Recherche: [4][276][277][278][279][280]

Skelettszintigraphie im Rahmen der Nachsorge

OL-Melanom-Empfehlung 8.10 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Die Skelettszintigraphie sollte in der Melanomnachsorge nicht routinemäßig durchgeführt werden.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 3b, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [4][281][282]

Nachsorgeschema mit empfohlenen Untersuchungen

OL-Melanom-Empfehlung 8.11 (konsensbasiert, geprüft 2018):
Die Nachsorge sollte nach dem folgenden Schema und mit den nachfolgenden Untersuchungsmethoden durchgeführt werden.
EK, Konsensstärke: 100%

Stadium Körperliche Untersuchung Lymphknoten-Sonographie Labor S100B Bildgebende Untersuchungen
Jahr 1–3 4+5 6–10 1–3 4+5 6–10 1–3 4+5 6–10 1–3 4+5 6–10
IA 6-mtl. 12-mtl. 12-mtl. - - - - - - - - -
IB–IIB 3-mtl. 6-mtl. 6- bis 12-mtl. 6-mtl.** - - 3-mtl. - - - - -
IIC–IV* 3-mtl. 3-mtl. 6-mtl. 3-mtl. 6-mtl. - 3-mtl. 6-mtl. - 6-mtl. - -
*für R0-resezierte Stadien, ** nur bei korrektem pathologischem Staging mittels WLKB, sonst wie IIC

Rehabilitation

OL-Melanom-Empfehlung 9.1 (konsensbasiert, modifiziert 2018):
Patienten mit malignem Melanom sollen über den Rechtsanspruch auf eine Rehabilitationsmaßnahme informiert werden. Das Antragsverfahren sollte bei Patienten mit beeinträchtigter Krankheitsverarbeitung (gilt dann auch für in-situ-Melanome), Funktions- oder Teilhabestörungen bereits im Rahmen der Primärversorgung initiiert werden. Weitere Voraussetzungen sind das Vorliegen von Rehabilitationsfähigkeit und eine positive Rehabilitationsprognose.

EK, Konsensstärke: 82%

OL-Melanom-Empfehlung 8.1 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Die risikoadaptierte Nachsorge von Melanompatienten sollte über einen Zeitraum von 10 Jahren erfolgen. Nach diesem Zeitraum sollten sich die Maßnahmen auf eine regelmäßige Selbstuntersuchung sowie die jährliche Ganzkörperuntersuchung auf Zweitmelanome beschränken.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 1b-, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [252][253][254][255][256][257][258][259][260][261][262]

Kommentar

U. Leiter

Hintergrundinformation zur klinischen Entscheidungssituation

Eine standardisierte Nachsorge ist ein wichtiger Bestandteil in der Versorgung von Patienten mit malignem Melanom (MM) mit dem Ziel, Rezidive und Zweitmelanome frühzeitig zu entdecken. Seit den 1990er-Jahren wurden verschiedene Vorschläge für die Nachsorge von MM-Patienten entwickelt, ein internationaler Konsens besteht allerdings nicht[254][256][258][283]. Die Empfehlungen verschiedener internationaler Leitlinien fokussieren auf Dauer und Frequenz sowie Einsatz von klinischen und bildgebenden Untersuchungen sowie Labortests und favorisieren ein risikoadaptiertes Vorgehen[143][264][284][285].

Einige Autoren empfehlen eine 10-jährige risikoadaptierte Nachsorge, wobei die Häufigkeit der Kontrolluntersuchungen im Verlauf reduziert werden kann. Zudem argumentieren einige Autoren, dass bei MM in den Stadien I–II die Nachsorge langfristig zwischen Dermatologen und anderen Fachentitäten wie z.B. Allgemeinmedizinern alternierend erfolgen kann[286].

Eine langfristige Nachsorge oder lebenslange Nachsorgeuntersuchungen werden von einigen Gruppen vorwiegend aufgrund eines erhöhten Zweitmelanomrisikos empfohlen[287][288][289][290][291]. Die Berechnung von Hazard-Raten gibt wichtige Hinweise zum zeitlichen Auftreten von Rezidiven und Zweitmelanomen und kann eine rationale Basis für die Entwicklung einer Entscheidungsfindung darstellen.

Analysen von Hazard-Raten zum Auftreten von Rezidiven zeigten die deutlichsten Unterschiede in den Stadien I–III im ersten Jahr nach Diagnosestellung, das relative Risiko betrug 1:2:6,3. Im Stadium I blieben die Hazard-Raten über einen Zeitraum von 5 Jahren gleichbleibend niedrig, im Stadium II–III zeigte sich ein erhöhtes Rezidivrisiko in Jahr 1–2, das sich nach 3 Jahren den Hazard-Raten des Stadiums I annäherte. Die höchsten Rezidivraten zeigten sich im Stadium III im 1. Jahr, danach fand sich eine Annäherung an Stadium II[256]. Eine neuere Analyse bestätigte diese Ergebnisse. Im Stadium IA wurden gleichbleibend niedrige Hazard-Raten während des gesamten Nachsorgezeitraums über 10 Jahre erhoben. Die Hazard-Raten der Stadien IB–III näherten sich nach einem Zeitraum von 10 Jahren den Raten des Stadiums IA an[253].

In Analysen von Patienten im Stadium I–II mit negativem Wächterlymphknoten nach Wächterlymphknoten-Biopsie traten Rezidive in 8,9–16% auf, hiervon 35% im ersten Jahr, 78% der Rezidive innerhalb von 18–23 Monaten[292][293][294]. Das 5-Jahres-DFS betrug 80,6% (51% im Stadium IIC vs. 90% im Stadium IB)[292][295].

Bei Melanomen mit einer Tumordicke von <1,0 mm wurde ein Auftreten von 10% der Rezidive nach ≥10 Jahren nach Primärdiagnose beschrieben. In Abhängigkeit von der Tumordicke trat die Mehrzahl der Rezidive auch bei dünnen Melanomen (<1,0 mm) in den ersten Jahren nach Primärdiagnose auf[256][290][296]. Das Risiko von Rezidiven nach 10 Jahren liegt um 1%[254].

Untersuchungen zum Auftreten von Rezidiven in den Stadien I–III zeigten, dass 47% der Rezidive innerhalb des 1. Jahres nach Diagnose auftreten, 32% im 2. Jahr[256] bzw. 80% innerhalb der ersten 3 Jahre[254][255][256][297][298][299][300]. Metastasen der regionären Lymphknoten traten im Median früher auf als lokoregionale Metastasen oder Fernmetastasen (rezidivfreies Überleben 17,6 Monate vs. 23 bzw. 25,9 Monate)[301]. Im Stadium IIIB/C wurde beschrieben, dass alle lokoregionalen Metastasierungen innerhalb von 40 Monaten auftraten, Fernmetastasen innerhalb von 71 Monaten und ZNS-Filiae traten in den Stadien IIIB bzw. IIIC in 7% bzw. 23% als Erstrezidiv und innerhalb von 23 Monaten, im Stadium IIIC traten alle Metastasen innerhalb von 24 Monaten auf[277]. Ein Plateau mit Stabilisierung der Rezidivraten trat nach 50 Monaten ein. Das Rezidivrisiko sank in den ersten 40 Monaten nie unter 5%. Die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Rezidiven ist in den ersten drei Jahren am höchsten und nimmt danach deutlich ab.

Eine Studie bei Primärmelanomen im Stadium I–II zeigte eine Nivellierung der Überlebenskurven nach dem 8. Jahr nach Primärdiagnose[257]. Prognostische Faktoren des Primärtumors scheinen nach einem Zeitraum von mehr als 8 Jahren keinen Einfluss mehr auf das Rezidivrisiko auszuüben. Ein Angleichen der Rezidivraten auf ein niedriges Niveau von <1:30 Personen pro Monat und Jahr wird nach ca. 10 Jahren erreicht, sodass zu diesem Zeitpunkt das Auftreten von Rezidiven zunehmend unwahrscheinlicher wird[253][257][297]. Diese Daten sprechen für eine Beendigung der Nachsorge nach 10 Jahren. Von anderen Autoren wurden auch kürzere Intervalle, z.B. bis zu 5 Jahre, diskutiert[252][297]. Da jedoch ca. 20% der Rezidive nach dem Jahr 5 nach Primärdiagnose auftreten, scheint es sinnvoll, die Dauer der Nachsorge bis 10 Jahre aufrechtzuerhalten.

Sowohl für die Erkennung von Spätrezidiven als auch von protrahiert auftretenden Zweitmelanomen empfiehlt sich, den Patienten zu einer intensiven Selbstuntersuchung anzuleiten, da diese lebenslang durch ihn selbst durchgeführt werden kann[297].

Studien zur Nachsorgedauer unter Berücksichtigung der Zweitmelanome: Eine langfristige Nachsorge oder lebenslange Nachsorgeuntersuchungen werden von einigen Gruppen vorwiegend aufgrund eines erhöhten Zweitmelanomrisikos empfohlen[289][290][291], wobei einige Studien zeigten, dass die meisten Zweitmelanome in den ersten beiden Jahren nach Diagnose des Erst-MM auftreten und die Häufigkeit der Zweit-MM im Verlauf deutlich abnimmt[253][256][259][289]. Das kumulative Risiko bei Patienten mit Melanom und dysplastischem Nävussyndrom, familiärem MM oder mindestens 2 simultan aufgetretenen Melanomen, in den ersten 2 Jahren nach Primärmelanomdiagnose ein Zweitmelanom zu entwickeln, wurde mit 12,7% angegeben, in den ersten 5 Jahren mit 11,4%[259][260]. Andererseits können Zweit-MM auch noch nach mehr als 30 Jahren nach Diagnose auftreten, was für lebenslange regelmäßige dermatologische Untersuchungen spricht[289][291][296]. Es wird empfohlen, Patienten, insbesondere mit individuellen Risikofaktoren (dysplastisches Nävussyndrom, positive Familienanamnese), über die geregelte Nachsorge hinaus dauerhaften dermatologischen Untersuchungen zuzuführen.

Studien zu Patientenpräferenzen, praktischen und ökonomischen Aspekten: Studien von Murchie, Dancey und Rychetik befassen sich mit Patientenpräferenzen. In den ersten Jahren nach Melanomdiagnose ist für Patienten mit geringem Rezidivrisiko in erster Linie die Rückversicherung, dass kein Rezidiv vorliegt, von Bedeutung[286][302][303]. Dieses Ziel konnte in der Studie von Murchie et al.[303] auch dadurch erreicht werden, indem eine telefonische Beratung durch einen Allgemeinarzt angeboten wird, sodass auf diese Weise häufige Nachsorgeuntersuchungen vermieden werden können. In einer Analyse von Dancey et al.[302] erachteten 98% der Patienten die Nachsorge in der Klinik für sinnvoll und erwarteten regelmäßige Untersuchungen, 90% profitierten von einer Rückversicherung, 72% von der klinischen Untersuchung und Beantwortung von Fragen. Eine regelmäßige Nachsorge reduziert die mit der MM-Erkrankung assoziierte psychologische Morbidität[302]. Rychetik et al. kommen zu dem Schluss, dass im ersten Nachsorgejahr die psychologischen Aspekte der Patientenversorgung überwiegen und aus diesem Aspekt weniger häufige, aber längere Termine adäquat sein könnten[261]. Eine weitere Arbeit dieser Gruppe empfiehlt im Stadium I–II eine alternierende langfristige Nachsorge von Onkologen, Dermatologen und Allgemeinmedizinern[286]. Nach Patientenumfragen gibt es einen Bedarf an psychologischer Unterstützung, der in der Nachsorge derzeit noch nicht suffizient abgedeckt zu sein scheint[262][304].

Beurteilung: Ein Transfer der Ergebnisse von Murchie et al.[303] auf das deutsche Gesundheitssystem ist aufgrund der unterschiedlichen, v.a. geringeren fachärztlichen, Versorgungsstruktur in Großbritannien nur eingeschränkt möglich und spielt in der Beurteilung, wie lange eine Nachsorge durchgeführt werden soll, nur eine untergeordnete Rolle. Randomisierte, unverblindete Studie mit nachvollziehbarem Randomisierungssystem, Verblindung nicht möglich, kleines Patientenkollektiv (142 Patienten).

Zusammenfassung und Erläuterung der Empfehlung

Um Rezidive und Zweitmelanome frühzeitig zu erkennen, wird eine stadienadaptierte Nachsorge empfohlen. Da 80% der Rezidive innerhalb der ersten 3 Jahre nach Primärdiagnose auftreten, wird für diesen Zeitraum eine intensive Nachsorge befürwortet.

Da sich das Rezidivrisiko nach einem Zeitraum von 8–10 Jahren unabhängig von den Risikofaktoren des Primärtumors in den Stadien 1–3 angleicht und nur etwa 5% aller Rezidive nach 10 Jahren auftreten, erscheint eine Dauer von 10 Jahren als sinnvoll. Das Risiko, Zweitmelanome zu entwickeln, ist in den beiden ersten Jahren nach Primärdiagnose am höchsten, bleibt danach auf einem stabil niedrigen Level.

Zur Erkennung von Zweitmelanomen wird empfohlen, Patienten insbesondere mit individuellen Risikofaktoren (dysplastisches Nävussyndrom, positive Familienanamnese) über die geregelte Nachsorge hinaus dauerhaften dermatologischen Untersuchungen zuzuführen. Die Mehrzahl der Patienten empfindet eine Nachsorge in den ersten Jahren nach Primärdiagnose als vorteilhaft im Sinne einer Rückversicherung und zur Verbesserung von Ängsten. Hinsichtlich einer psychoonkologischen Unterstützung besteht in Deutschland noch Handlungsbedarf[304].

Sowohl für die Erkennung von Zweitmelanomen als auch für Spätrezidive erscheint eine intensive Anleitung zur Selbstuntersuchung sinnvoll, da der Patient diese lebenslang über den Nachsorgezeitraum hinaus selbst durchführen kann.

OL-Melanom-Empfehlung 8.2 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Selbstuntersuchungen durch den Patienten werden als essenzieller Bestandteil der Nachsorge angesehen und können zur Früherkennung von Rezidiven oder Zweitmelanomen führen. Die Patienten sollten eine Anleitung zur Selbstuntersuchung auf ein neues Melanom oder zur selbstständigen Erkennung eines Rezidivs erhalten.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 3b, Konsensstärke: 100%, Leitlinienadaptation: [263][264][265]

Kommentar

U. Leiter

Die Selbstuntersuchung wird in zahlreichen Leitlinien als fester Bestandteil der Nachsorge angesehen. Voraussetzung hierfür ist die Aufklärung und Anleitung des Patienten, die eine Ganzkörperinspektion, die Palpation der Narbenregion, des lokoregionalen Lymphabflussgebiets sowie des regionären Lymphknoten-Basins umfasst. Einige Zentren setzen hierfür Broschüren sowie Videofilme ein, teilweise werden die Angehörigen in die Anleitung mit einbezogen[256][297][305]. Zahlreiche Publikationen zur Nachsorge beschäftigen sich auch mit der Frage, wer die hier aufgetretenen Rezidive erkannt hat[252][256][297][305]. Hierbei handelt es sich um teils retrospektive, teils prospektive Untersuchungen an einem Patientenkollektiv des jeweiligen Zentrums. Es liegen keine randomisierten kontrollierten Studien vor. Die vorliegenden Publikationen kommen zu unterschiedlichen Ergebnissen, je nach Publikation werden 18% bis 75% der Rezidive durch den Patienten entdeckt[252][256][266][281][305][306]. In US-amerikanischen Studien wurden in 24–56% die Rezidive durch den Arzt diagnostiziert[266]. Unter den vom Patienten entdeckten Rezidiven (44%) waren 60% lokoregional[256]. Diese Daten unterstreichen die Bedeutung von Selbstuntersuchungen in Kombination mit regulären Nachsorgeuntersuchungen. Allerdings nimmt die Anzahl der vom Patienten entdeckten Rezidive mit Zunahme des Stadiums ab. So wurden im Stadium IIB–III nur noch 17,8% der Rezidive vom Patienten entdeckt, hingegen 24% durch den Arzt und 57% durch Schnittbildgebung[266]. Im Gegensatz zu den recht hohen Selbstdiagnoseraten in Australien und den USA zeigten Livingstone et al. in einer deutschen Studie, dass hier lediglich 30% der lokoregionären Metastasen durch den Patienten entdeckt wurden, obwohl hiervon 69% palpabel oder klinisch sichtbar waren[304]. Im Stadium I–III wurden hier nur 6% der Erstrezidive durch den Patienten entdeckt. Dies spricht dafür, dass in Deutschland die Selbsterkennungsrate verbessert werden sollte.

Die derzeitigen Leitlinien weltweit[143][263][264][307][308] definieren nicht genau, wie oft, durch wen und wo Nachsorgeuntersuchungen durchgeführt werden sollen. Es herrscht Akzeptanz dahingehend, dass die effektive Selbstuntersuchung eine gründliche Anleitung erforderlich macht. Diese wurde durch Ärzte oder Fachkrankenschwestern durchgeführt und umfasste eine Liste mit klinischen Merkmalen von Melanomen sowie Erklärungen zu Symptomen eines Rezidives (Charakteristika von Satelliten-/In-transit- und Lymphknotenmetastasen sowie allgemeinen Symptomen wie Schmerz, Fatigue, Gewichtsverlust, Übelkeit und Erbrechen, Atemnot und Kopfschmerzen), die zur Konsultation des Arztes führen sollten. Zudem erhielten alle Patienten Anleitungen zur Ganzkörperinspektion und Palpation des regionären Lymphabstromgebietes. Auch nach Schulungsmaßnahmen zeigte sich, dass die Fähigkeit der einzelnen Patienten, Rezidive zu entdecken, variiert und manche Patienten auf Frühmanifestationen von Metastasierungen aufmerksam machen, während andere auch große Tumormassen außer Acht lassen[256]. Ob Schulungsmaßnahmen, die die UV-Exposition betreffen, erfolgreich sind, wird kritisch diskutiert, es gibt derzeit keine Hinweise, dass die UV-Exposition nach Melanomdiagnose eingeschränkt wird[309].

In Großbritannien wurde von Murchie et al. ein Rahmen für ein integriertes Nachsorgeschema verfasst: Zunächst wurden Patienten nach ihren Präferenzen bezüglich der Nachsorgebedingungen befragt[310]. Die meisten Patienten sprachen sich für eine Nachsorge durch den Arzt aus, obwohl die Hälfte dieser Patienten Angst vor der jeweiligen Nachsorgeuntersuchung angab. Ein Hauptziel für diese Patienten war die Rückversicherung. Weitere Publikationen, die die Meinungen von Patienten zur Nachsorge untersuchten, zeigten, dass die meisten Patienten ein routinemäßig durchgeführtes Follow-up als wichtig erachteten[261][283][302]. Die Ganzkörperinspektion, Anleitung zur Selbstuntersuchung und die Bereitstellung weiterer Informationen wurden als wünschenswert bei Nachsorgeuntersuchungen erachtet[310][311].

OL-Melanom-Empfehlung 8.3 (konsensbasiert, geprüft 2018):
Die Nachsorge von Melanompatienten sollte in risikoadaptierten Intervallen nach nachfolgendem Schema erfolgen.
Empfehlungsgrad EK, Konsensstärke: 100%

Jahr 1–3 Jahr 4–5 Jahr 6–10
IA 6-monatlich jährlich jährlich
IB–IIB 3-monatlich 6-monatlich 6- bis 12-monatlich

IIC–IV*

3-monatlich 3-monatlich 6-monatlich
*für R0-resezierte Stadien
Kommentar

M. Weichenthal

Hintergrundinformation zur klinischen Entscheidungssituation

Die Frage, in welchen Intervallen eine Nachsorge durchgeführt werden sollte, muss differenziert im Hinblick auf die einzelnen Ziele der geregelten Nachsorge betrachtet werden.

  1. Die Früherkennung von Rezidiven bzw. Metastasen
  2. Die Früherkennung von Zweitmelanomen
  3. Psychosoziale Unterstützung der Patienten

Hierbei unterliegen die Bedingungen und Ergebnisse einer klinischen oder apparativen Metastasendiagnostik am stärksten zeitlichen und stadienabhängigen Einflüssen. Für die frühzeitige Erkennung von Zweitmelanomen und die psychosoziale Unterstützung können generelle Randbedingungen formuliert werden.

Untersuchungsintervalle zur Früherkennung einer Metastasierung

Bei der Frage, ob eine gezielte Metastasendiagnostik sinnvoll eingesetzt werden kann, um die Letalität, Morbidität und Lebensqualität betroffener Patienten zu verbessern, spielt die Frage angemessener Untersuchungsintervalle eine bedeutsame Rolle.

Eine entscheidende Kenngröße bei diesen Betrachtungen ist das anzunehmende Risiko eines Rezidivs, unter dem ein Patient zu einem gegebenen Zeitpunkt steht. Bereits 1988 schlagen McCarthy et al. aus ihren Daten zur Rezidivhäufigkeit eine Berechnungsgrundlage für anzustrebende Untersuchungsintervalle vor[312]. Diese basieren auf zwei A-priori-Annahmen:

  1. Die relative Rate der durch Nachsorge entdeckten Rezidive beträgt mindestens 50% (gegenüber den durch den Patienten bzw. Symptome oder Zufallsbefunde entdeckten Ereignissen).
  2. Die theoretische Wahrscheinlichkeit, eine Metastasierung durch eine versäumte Nachsorgeuntersuchung nicht zu entdecken, sollte 1 Prozent nicht überschreiten.

Im Effekt führen diese Voraussetzungen dazu, Nachsorgeuntersuchungen auf Intervalle herunterzubrechen, in denen die kalkulierte Metastasierungswahrscheinlichkeit höchstens zwei Prozent beträgt. Die umgekehrte Betrachtungsweise, welche Metastasierungswahrscheinlichkeit mindestens vorliegen sollte, damit eine Nachsorgeuntersuchung noch als sinnvoll angesehen werden kann, wird hier nicht angestellt.

Andere Autoren legen hierzu nahe, dass eine intensivierte Nachsorge sinnvoll sein könnte, solange nicht 95% der zu erwartenden Metastasierungen entdeckt sind[277]. In dieser Untersuchung wird das Risiko auf die metastatische bzw. durch die jeweilige Untersuchungsmethode betroffene Region (Lokal-/In-transit-, regionäre Lymphknotenmetastasen, viszerale Metastasen sowie Hirnmetastasen) heruntergebrochen. Die hier angegebene Rate bezieht sich ferner retrospektiv auf die in dem jeweiligen Stadium (IIIA/B/C) rezidivierte Subpopulation, ohne dass der prozentuale Anteil an der Grundgesamtheit des jeweiligen Stadiums bekannt wäre. So würden die zitierten fünf Prozent Restrisiko, beispielsweise im Stadium IIIC für ein Lymphknotenrezidiv nach mehr als einem Jahr zusätzlich auf die noch rezidivfreie Population bezogen, etwa 1–2% dieser Patienten mit noch zu erwartender Lymphknotenmetastasierung als erster Manifestation eines Progresses ergeben.

Zur Frage, wann das Risiko einer Metastasierung als signifikant hoch für ein intensiviertes Nachsorgeschema gelten kann, müssen im Prinzip auch Kosten-Nutzen-Bewertungen berücksichtigt werden. Die vorliegenden Untersuchungen zielen vor allem auf die Kosten verschiedener Untersuchungsmethoden zur Entdeckung von Metastasen in verschiedenen Schemata und Patientenpopulationen[267][288][313]. Eine klare Kosten-Nutzen-Bewertung im Hinblick auf zeitlich bezogene Schwellenwerte für Rezidivrisiken liegt nicht vor.

Basseres et al. zeigten, dass die Zeit zwischen erkanntem Rezidiv und der letzten zurückliegenden Nachsorgeuntersuchung in 66% der Fälle bis zu 4 Monaten betrug. Diese Daten werden dahingehend interpretiert, dass die Untersuchungsintervalle für Patientengruppen mit einem signifikanten Metastasierungsrisiko 3–4 Monate nicht überschreiten sollten, sofern man Metastasen in einem frühen bzw. asymptomatischen Stadium entdecken möchte[268].

Die Datenlage zu dieser Frage ist indes lückenhaft und prospektive Studien zur Bewertung verschiedener Intervalle existieren nicht. Als indirektes Maß für die Angemessenheit eines Nachsorgeintervalls kann der Anteil an Metastasen gelten, der durch die Nachsorge und nicht durch Symptome bzw. durch den Patienten selbst entdeckt wird.

Eine Reihe von Studien liefern Daten zu dieser Frage, die man gleichzeitig im Zusammenhang mit dem jeweils verwendeten Nachsorgeschema betrachten kann.

Es wird von einigen dieser Autoren diskutiert, dass die Entdeckungsrate durch die Nachsorgeuntersuchung nicht unter 50% liegen sollte. Unter anderem geben Romano et al. zudem an, für welche Art von Metastasierung welche Selbstentdeckungsraten vorliegen. Für In-loco- bzw. In-transit-Metastasen wird die Rate der „Selbstentdeckung“ relativ hoch mit 62,5% angegeben, während Lymphknotenmetastasen und Organmetastasen mit 48,6% bzw. 37,4% deutlich seltener außerhalb der Nachsorge auffielen. Der größte Anteil an Metastasen trat hier in den ersten zwei Jahren nach Diagnosestellung unter einem 3-monatlichen Schema auf. Dies legt den Schluss nahe, dass ein 3-monatliches Schema in der Lage ist, mehr als 50% (hier 53%) der Metastasen zu entdecken[277].

Eine neuere Untersuchung zur Modellierung der möglichen Diagnoseverzögerung unter zwei verschiedenen Nachsorgeschemata kommt zu dem Schluss, dass im Stadium I und II die Verlängerung der Nachsorgeintervalle von 3 bzw. 6 Monaten auf 6 bzw. 12 Monate nur in einem geringen Anteil zu relevanten Verzögerungen der Diagnose führt[314]. Diese Studie geht jedoch von einer Entdeckungsrate von 75% durch den Patienten bzw. andere Personen aus. Eine Betrachtung der eigentlichen Frühzeitigkeit, z.B. der Operabilität, der Metastasen wird hier jedoch nicht angestellt.

Von anderen Autoren wurden auch kürzere Intervalle diskutiert (Übersicht in Francken et al.[288]). Die Frage angemessener Nachsorgeintervalle muss allerdings auch im Hinblick auf eine Risiko-Nutzen- bzw. Kosten-Nutzen-Abwägung stehen[267][269][288]. Die neuen Behandlungsoptionen der letzten Dekade mit Immun- und zielgerichteten Therapien rechtfertigen einen stärkeren Fokus auf die Früherkennung, besonders bei Patienten mit hohem Metastasierungsrisiko. Die frühzeitige Detektion asymptomatischer Metastasen erlaubt einen früheren Therapiestart bei geringerer Tumorlast und hat hierdurch wahrscheinlich einen günstigen Einfluss auf den Krankheitsverlauf und die Prognose. Dies bleibt an prospektiven Studien zu überprüfen[315][316].

Stadienadaptierte Intervalle

Die Sinnhaftigkeit, sowohl die Nachsorgeintervalle als auch Art und Umfang der empfohlenen Untersuchungen nach Stadien zu differenzieren, ergibt sich sowohl aus den kumulativen Rezidivrisiken für die einzelnen Stadien als auch aus ihrem zeitlichen Verlauf.

Um andererseits keine „Überindividualisierung“ der Nachsorge zu erzielen, stellen die meisten Empfehlungen auf drei Stadiengruppen mit niedrigem, mittlerem bzw. hohem Metastasierungsrisiko ab. Grundsätzlich wird der Begriff der Nachsorge auf Patienten mit klinischer Tumorfreiheit angewandt. Dies sind in der Regel Patienten mit komplett chirurgisch resezierten Primärtumoren und/oder lokoregionalen Metastasen. Prinzipiell können dies aber auch resezierte oder durch andere Methoden (Bestrahlung, medikamentöse Tumortherapie) in kompletter Remission befindliche Fernmetastasen sein.

Ziel einer Stadieneinteilung ist eine konsistente und zwischen den Risikogruppen gut diskriminierende Abstufung auf dem Boden relevanter prognostischer Parameter. Wie bei anderen soliden Tumoren enthält die Stadieneinteilung beim malignen Melanom gegenwärtig die vier klinischen Stadien I (frühe Primärtumoren), II (fortgeschrittene Primärtumoren), III (lokoregionale Metastasierung) und IV (Fernmetastasierung). Während sich in den früheren Versionen noch ein konsistent mit dem Stadium zunehmendes Rezidivrisiko darstellen ließ, hat die gegenwärtige Klassifikation der AJCC 2009[8] eine komplexe Struktur. Der Nachweis sehr früher Lymphknotenmetastasierungen durch die Wächterlymphknoten-Biopsie hat zur Folge, dass das Stadium IIIA beispielsweise eine bessere Prognose hat als das Stadium IIC. Es kommt also zu einer Überlappung der Stadien, die in der Definition der Nachsorgeempfehlung zu berücksichtigen ist.

Das Stadium IA weist durch die Hinzuziehung von Ulzeration des Primarius sowie der Mitoserate nunmehr eine 10-Jahres-Überlebensrate von über 95% auf. Bezogen auf die jährlichen Hazard-Raten im Verlauf lässt sich auch keine signifikante Dynamik erkennen, sodass diese Patienten keiner intensivierten Nachsorge bedürfen. Die Untersuchungsintervalle richten sich vielmehr nach den im Folgenden besprochenen Aspekten der Erkennung von Zweitmelanomen und des psychosozialen und sonstigen Informationsbedarfs.

Das Stadium IB weist mit 85 bis 88% 10-Jahres-Überleben eine höhere Rezidivrate auf, die eine tumorspezifische Nachsorge sinnvoll macht. Aus diesem Grunde erscheint es sinnvoll, diese Gruppe zusammen mit Patienten im Stadium IIA in einem Konzept zusammenzufassen. In Untersuchungen bei Patienten mit negativem SLNB lag die Rezidivrate im Stadium IB bei 5 Jahren bei 9%, im Stadium IIA bei 19%. Hingegen entwickelten im Stadium IIB 32%, im Stadium IIC 40% ein Rezidiv innerhalb von 5 Jahren (Elsaesser PLOS One 2012). Das Risiko für die Entwicklung von lokoregionären Rezidiven im Primärtumorstadium gipfelte innerhalb 12 von Monaten nach Primärdiagnose, das von Fernmetastasen in 24 Monaten. Zweit- und Drittrezidive traten im Verlauf in deutlich kürzeren Abständen auf und gipfelten nach 6,2 bzw. nach 2,6 Monaten[317].

Die deutliche Schlechterstellung, die das Stadium IIB und IIC in den Überlebensdaten der AJCC-Gruppe[8] einnimmt, kann in anderen Untersuchungen zur Rezidivhäufigkeit im Primärstadium nicht in diesem Ausmaß bestätigt werden[253][295][305][314], dennoch erscheint es sinnvoll, Patienten im Stadium IIB–C äquivalent zum Stadium III nachzusorgen[264][317].

Aus verschiedenen Untersuchungen zum zeitlichen Auftreten von Rezidiven in den Stadien I–III lässt sich ableiten, dass intensivierte Untersuchungen in vielen Fällen nach drei Jahren beendet werden können[252][254][255][256][257][277][292][297][312]. Aufgrund ihrer günstigeren Kosten-Nutzen-Struktur erscheint es für einige Untersuchungsmethoden (die körperliche Untersuchung und Lymphknotenultraschall) sinnvoll, diese für 5 Jahre bzw. intensiviert durchzuführen.

Erläuterung der Empfehlung

Um Rezidive und Zweitmelanome frühzeitig zu erkennen, wird eine stadienadaptierte Nachsorge empfohlen. Da 80% der Rezidive innerhalb der ersten drei Jahre nach Primärdiagnose auftreten, wird für diesen Zeitraum eine intensivierte Nachsorge befürwortet. Eine Ausnahme bildet das Stadium IA, da hier auch in den ersten Jahren nach Diagnose keine erhöhten Rezidivraten beobachtet werden. Diese Patienten können gleichwohl von Nachsorgeterminen in den ersten Jahren nach der operativen Versorgung profitieren, da in diesen ersten Jahren ein erhöhter Anteil an Zweitmelanomen diagnostiziert wird[253], Patienten einen erhöhten Informations- und Beratungsbedarf aufweisen und eine Kontrolle des operativen Ergebnisses ermöglicht wird[318][319]. Eine intensivierte Nachsorge beinhaltet dreimonatige Vorstellungsintervalle. Die einzelnen Nachsorgeuntersuchungen können dabei risikoadaptiert mit unterschiedlichen diagnostischen Methoden durchgeführt werden. Bei sich verringerndem Risiko können die Nachsorgeintervalle über ein 6-monatiges Intervall bis zu 1-jährigen Abständen verlängert werden.

Untersuchungsintervalle zur Früherkennung von Zweitmelanomen

Soweit und solange eine Tumornachsorge im engeren Sinne erforderlich ist, wird die Ganzkörperinspektion zur Erkennung von Zweitmelanomen als integraler Bestandteil der Nachsorge diese Aufgabe erfüllen. Die jährliche Früherkennungsuntersuchung auf Zweitmelanome sollte allerdings lebenslang durchgeführt werden und nach Beendigung der geregelten Tumornachsorge durch Fachärzte im Rahmen der Prävention übernommen werden. Ein solches Vorgehen wird von verschiedenen Autoren übereinstimmend empfohlen[288][320]. DiFronzo et al. empfehlen dauerhaft halbjährliche Untersuchungen auf Zweitmelanome, was zumindest in besonderen Risikofällen (z.B. dysplastisches Nävussyndrom, familiäres Melanom) übernommen werden sollte[321].

Leiter et al. haben gezeigt, dass in den ersten zwei Jahren nach Erstdiagnose eine erhöhte Rate von Zweitmelanomen diagnostiziert wird, diese Rate ist ab dem 3. Jahr stabil[253]. Auch andere Autoren beschreiben die gehäufte Inzidenz von Zweitmelanomen in den ersten 12 bis 24 Monaten nach Erstdiagnose. Aus diesem zeitlichen Verlauf kann die Empfehlung abgeleitet werden, alle Melanompatienten unabhängig von ihrem Metastasierungsrisiko in den ersten zwei Jahren nach der Diagnose halbjährlich körperlich zu untersuchen. Dieses Vorgehen dient auch dem Ziel, Patienten nachhaltig zur Selbstuntersuchung zu motivieren.

Untersuchungsintervalle zur psychosozialen Unterstützung

In der psychosozialen Unterstützung tumorfreier Patienten ist nach vorliegenden Daten insbesondere der rückversichernde Aspekt eines negativen Untersuchungsbefundes von Bedeutung. Hieraus werden in der Literatur keine spezifischen Intervalle einer geregelten Nachsorge abgeleitet[302].

Es erscheint plausibel, in Bezug auf die psychosoziale Unterstützung auch in Frühstadien in den ersten beiden Jahren nach Diagnosestellung mindestens vier Termine anzubieten, um dem Unterstützungsbedarf der Patienten gerecht zu werden.

Körperliche Untersuchung im Rahmen der Nachsorge

OL-Melanom-Empfehlung 8.4 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Die körperliche Untersuchung soll bei allen Melanompatienten im Rahmen der Nachsorge erfolgen.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 2b, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [252][266][267][268][269]

Kommentar

I. Satzger und U. Leiter

Die körperliche Untersuchung umfasst eine gezielte Anamnese, die Inspektion des gesamten Integuments sowie Palpation der Primärnarbe, In-transit- und Lymphabstromgebiete und Lymphknotenstationen.

Die meisten Rezidive und Zweitmelanome werden bei der körperlichen Untersuchung gefunden[252][268], allerdings mit zunehmendem Stadium weniger. So wurden im Stadium IIB–III 17,8% der Rezidive vom Patienten entdeckt, 24% durch den Arzt und 57% durch Schnittbildgebung[266][277]. In einer prospektiven Studie bei 2008 Patienten wurde ca. die Hälfte der Rezidive durch Anamnese/klinische Untersuchung entdeckt[252], davon 80% Lokalrezidive, In-transit-Metastasen und regionäre Lymphknotenmetastasen. Auch Zweitmelanome können durch die Inspektion des Integuments bei der klinischen Untersuchung in der Regel frühzeitig erkannt werden.

Durch die Früherkennung von Rezidiven im Rahmen der Nachsorge profitieren insbesondere die Patienten, bei denen eine komplette operative Entfernung der Filiae möglich ist. In einer Studie von Basseres et al. wurden 96% aller operablen Metastasen durch die klinische Untersuchung entdeckt[268].

Die körperliche Untersuchung im Stadium I–III hat sich als das effektivste Verfahren zur Früherkennung von Rezidiven herausgestellt[267][269].

Lymphknoten-Sonographie im Rahmen der Nachsorge

OL-Melanom-Empfehlung 8.5 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Lokoregionale Lymphknoten-Sonographie soll bei Melanompatienten ab Stadium IB in der Nachsorge erfolgen.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 1a, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [4][5][269][270]

Kommentar

I. Satzger und U. Leiter

Die Sonographie umfasst die Sonographie der Exzisionsnarbe des Primarius, der In-transit-Straße sowie des lokoregionalen Lymphknotengebietes und ggf. weitere Stationen. Metastasen des malignen Melanoms treten in ca. 70% der Fälle lokoregional als Satelliten-, In-transit-Metastasen oder als lokoregionale Lymphknotenmetastasen auf, frühzeitig entdeckte lokoregionale Filiae haben die Option einer R0-Resektion. Daher kommt der Früherkennung lokoregionaler Lymphknotenfiliae eine besondere Bedeutung zu. In einer Metaanalyse von 74 Studien war die Lymphknoten-Sonographie das Verfahren mit der höchsten Sensitivität und Spezifität zur Detektion lokoregionaler Lymphknotenfiliae[4]. Die Lymphknoten-Sonographie ist der Palpation überlegen[4][5][270]. Die Lymphknoten-Sonographie wird als das effektivste Verfahren beschrieben, um lokoregionale Lymphknotenmetastasen zu erkennen[267][269].

Bestimmung von S100B im Rahmen der Nachsorge

OL-Melanom-Empfehlung 8.6 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Der Tumormarker S100B sollte bei asymptomatischen Patienten ab Stadium IB im Rahmen der regulären Nachsorge bestimmt werden.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 1a, Konsensstärke: 92%, De-novo-Recherche: [6][267][269][271][272]

Kommentar

I. Satzger und U. Leiter

Die Konzentration des Tumormarkers im Serum ist abhängig von der Tumormasse des Patienten, ein Anstieg des Tumormarkers S100B im Verlauf kann auf eine Progression der Erkrankung hindeuten. Da falsch-positive Werte durch eine verzögerte Verarbeitung und warme Lagerung der Blutproben entstehen können, wird empfohlen, die Bestimmung zunächst zu wiederholen. Bei weiterhin erhöhtem Wert ist eine Abklärung mittels eines bildgebenden Verfahrens zu empfehlen.

In einer Metaanalyse von 22 Studien[6] konnte eine Korrelation des Serummarkers S100B mit dem Überleben der Patienten nachgewiesen werden. Der S100B-Level stellte in der Multivariatanalyse einen unabhängigen prognostischen Parameter dar. Die Sensitivität des Tumormarkers S100B ist mit 86–91% sehr hoch, die Spezifität wird mit 76–91% angegeben[10][322].

Erhöhte S100B-Werte können nicht nur einen Hinweis auf eine Fernmetastasierung geben, in einer Untersuchung von Egberts et al. stieg der S100B-Wert auch in 29,4% der Fälle bei Lymphknotenmetastasen an, bei Patienten mit In-transit-Metastasen jedoch nicht[323]. In einem Vergleich der Testverfahren ist der Tumormarker S100B der Laktatdehydrogenase (LDH) und Alkalischen Phosphatase (AP) deutlich überlegen[271].

In einem Kollektiv von 411 high-risk-Melanompatienten entwickelten 14 Patienten eine Fernmetastasierung, die bei 8/14 (57%) Patienten initial durch eine S100B-Erhöhung detektiert werden konnte[324].

Röntgen-Thorax im Rahmen der Nachsorge

OL-Melanom-Empfehlung 8.7 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Röntgen-Thorax-Untersuchungen sollten nicht routinemäßig in der Nachsorge erfolgen.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 2b, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche:[269][273][274]

Kommentar

I. Satzger und U. Leiter

Röntgen-Thorax-Untersuchungen sind in der Detektion kleiner pulmonaler Filiae der Computertomographie (CT) unterlegen.

Problematisch bei Röntgen-Thorax-Untersuchungen ist die hohe Anzahl falsch-positiver und falsch-negativer Befunde. In einer Nachsorgestudie mit 1.969 Patienten wurden nur 10/204 Rezidive durch Röntgen-Thorax-Untersuchungen entdeckt, die Mehrzahl (7/10) der Rezidive betraf Patienten im Stadium III[269]. Brown et al. berichten von einer niedrigen Sensitivität des Röntgen-Thorax von 7,7% (2% im Stadium I bis 11,5% im Stadium III) und einer Spezifität von 96,5%. In der Untersuchung an 1.235 Patienten traten 210 Rezidive auf, 38 Rezidive wurden durch Röntgen-Thorax-Untersuchungen entdeckt. Um diese 38 Rezidive zu detektieren, wurden insgesamt 4.218 (38/4.218=0,9%) Untersuchungen durchgeführt, in weiterführenden Untersuchungen mussten hingegen 129 (3,1%) falsch-positive Befunde abgeklärt werden[273]. Bei nur 3/38 Patienten wurden isolierte Lungenfiliae entdeckt, die einer chirurgischen Therapie zugänglich waren. Bei Morton et al. wurden nur Patienten im Stadium III in die Studie eingeschlossen, 23/108 entwickelten Lungenfiliae, die nur bei 11/23 (Sensitivität von 48%) durch Röntgen-Thorax-Untersuchungen aufgedeckt wurden. Problematisch war wiederum eine hohe Zahl falsch-positiver Befunde bei 19 Patienten, die Spezifität der Untersuchungstechnik wird in dieser Arbeit mit 78% angegeben[274]. Im Vergleich von internationalen Leitlinien spielt die Röntgen-Thorax Untersuchung in der Nachsorge nunmehr eine nur untergeordnete Rolle[258][325].

Abdomen-Sonographie im Rahmen der Nachsorge

OL-Melanom-Empfehlung 8.8 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Abdomen-Sonographie sollte in der Nachsorge des Melanoms bei asymptomatischen Patienten nicht routinemäßig durchgeführt werden.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 2b, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [252][268][275][276]

Kommentar

I. Satzger und U. Leiter

Mithilfe der Abdomen-Sonographie können parenchymatöse Fernmetastasen und abdominelle Lymphknotenmetastasen entdeckt werden. Limitationen ergeben sich in der Darstellung paraaortaler und retroperitonealer Lymphknoten, insbesondere bei adipösen Patienten. Ein Vorteil der Abdomen-Sonographie liegt in der einfachen Praktikabilität und fehlenden Strahlenbelastung, allerdings sind die Ergebnisse abhängig von der Erfahrung des Untersuchers. Die Empfindlichkeit von PET/MRT/CT ist größer als die der Abdomen-Sonographie[276]. In einer Untersuchung von Kaufmann et al. erzielt die Abdomen-Sonographie in der Detektion einer Abdominalmetastasierung eine Sensitivität von 53%, allerdings eine hohe Spezifität von 98%[275].

Schnittbildgebung im Rahmen der Nachsorge

OL-Melanom-Empfehlung 8.9 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Eine Schnittbildgebung sollte routinemäßig in der Nachsorge von Melanompatienten ab Stadium IIC erfolgen.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 1a, Konsensstärke: 89%, De-novo-Recherche: [4][276][277][278][279][280]

Kommentar

I. Satzger und U. Leiter

CT/MRT

Hirnmetastasen können in der Magnetresonanztomographie (MRT) besser erkannt werden als im CT oder FDG-PET/CT[276], ein weiterer Vorteil ist die fehlende Strahlenexposition.

Zur Darstellung von Weichteilmetastasen oder Metastasen im Abdominalbereich (z.B. Lymphknoten, Leber, Fettgewebe, Muskel) erwies sich die Magnetresonanztomographie als sensitiver und spezifischer[279][326].

In der Diagnose von Knochenmetastasen zeigte die MRT die höchste Sensitivität und Spezifität, direkte Daten zum Vergleich mit CT liegen für diese Metastasierungsart nicht vor[134]. Die PET/CT zeigte für diese Entität eine ähnliche diagnostische Treffsicherheit.

Die Ganzkörper-Computertomographie stellt eine sehr sensitive Untersuchungsmethode dar, mit der bereits kleine Metastasen ab 2–4 mm entdeckt werden können [Hausmann et al. 2011][279]. In einer Studie von Romano et al. wurden 72% der asymptomatischen Fernmetastasen durch CT-Scans entdeckt[277], weitere Studien wiesen eine Detektierungsrate von 15–28% auf[252][267][278][281]. Die Computertomographie sowie die Ganzkörper-Magnetresonanztomographie (MRT) sind als Untersuchungsmethoden bei Verdacht auf eine stattgefundene Metastasierung (klinisch, laborchemisch, sonographisch) sowie als Verlaufskontrolle bei Patienten im Stadium IV oder zur Sicherung der Indikation für die operative Entfernung von Metastasen von Bedeutung. Im Stadium III sollten schnittbildgebende Verfahren als Screeningmethode asymptomatischer Patienten risikoadaptiert eingesetzt werden, da auch in diesem Stadium mehr als 50% der Rezidive durch den Patienten oder durch klinische Untersuchungen detektiert werden[252][277][288][297].

Eine konsistente Interpretation der CT-Ergebnisse basierend auf 2-D- und 3-D-Messungen sowie Aussagen zu Tumorvaskularisation beinhalten einen wesentlichen Vorteil dieser Untersuchungsmethode[279]. Nachteil des CT ist die Strahlenexposition, die abhängig vom Untersuchungsprotokoll bis ca. 10–20 mSv beträgt, sowie der limitierte Weichteilkontrast.

Besonders in der Diagnose kleiner pulmonaler Metastasen zeigten CT-Untersuchungen eine höhere Sensitivität[279] gegenüber MRT-Untersuchungen (66,9 vs. 2,9%, p <0,0001) und sollten im Thoraxbereich als erste diagnostische Methode zur Abklärung pulmonaler Metastasen eingesetzt werden.

Insgesamt kann auf der derzeitigen Datenbasis keine generelle Empfehlung für die jeweilige Untersuchungsmethode ausgesprochen werden, da die bisher publizierten Studien mit inhomogenen Patientenkollektiven über einen niedrigen Evidenzlevel (2b–3b) verfügen. Für die Nachsorge im Stadium III und IV kann besonders bei jungen Patienten alternativ erwogen werden, MRT-Scans des Kopfes, Halses, Abdomens/Beckens als Alternativmethode einzusetzen, da hier keine Strahlenexposition erfolgt. Im Hinblick auf einzelne Metastasenlokalisationen und differenzielle Einsatzmöglichkeiten von MRT oder CT können weitergehende spezifizierte Empfehlungen auf Basis der derzeitigen Datenlage nicht ausgesprochen werden.

PET/CT und FDG-PET

Die Positronenemissionstomographie (PET) ist ein neueres Verfahren, in der die Anreicherung von radioaktiv markierter Glukose in stoffwechselaktiven Arealen dargestellt wird. Eine Weiterentwicklung stellt die Kombination der PET mit der Computertomographie im PET/CT-Scanner dar. Hierdurch wird eine bessere räumliche Zuordnung der stoffwechselaktiven Herde ermöglicht und die diagnostische Aussagekraft der Methode weiter erhöht[4][280]. PET/CT-Untersuchungen haben in der Detektion von Fernmetastasen eine hohe Sensitivität (80%) und Spezifität (87%), deutlich höher als bei der konventionellen CT mit einer Sensitivität von 51% und Spezifität von 69%[4].

Skelettszintigraphie im Rahmen der Nachsorge

OL-Melanom-Empfehlung 8.10 (evidenzbasiert, geprüft 2018):
Die Skelettszintigraphie sollte in der Melanomnachsorge nicht routinemäßig durchgeführt werden.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 3b, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [4][281][282]

Kommentar

Zur Skelettszintigraphie liegen nur ältere, methodisch unzulängliche Studien vor. Seit Einführung des CT zur Ausbreitungsdiagnostik und zu Staginguntersuchungen wird die Skelettszintigraphie mehr und mehr in den Hintergrund gedrängt. Zur Detektion von Knochenmetastasen beim malignen Melanom durch PET bzw. PET/CT-Verfahren, eine Weiterentwicklung der Szintigraphie, liegen nur sehr wenige Daten vor[276].

Nachsorgeschema mit empfohlenen Untersuchungen

OL-Melanom-Empfehlung 8.11 (konsensbasiert, geprüft 2018):
Die Nachsorge sollte nach dem folgenden Schema und mit den nachfolgenden Untersuchungsmethoden durchgeführt werden.
EK, Konsensstärke: 100%

Stadium Körperliche Untersuchung Lymphknoten-Sonographie Labor S100B Bildgebende Untersuchungen
Jahr 1–3 4+5 6–10 1–3 4+5 6–10 1–3 4+5 6–10 1–3 4+5 6–10
IA 6-mtl. 12-mtl. 12-mtl. - - - - - - - - -
IB–IIB 3-mtl. 6-mtl. 6- bis 12-mtl. 6-mtl.** - - 3-mtl. - - - - -
IIC–IV* 3-mtl. 3-mtl. 6-mtl. 3-mtl. 6-mtl. - 3-mtl. 6-mtl. - 6-mtl. - -
*für R0-resezierte Stadien, ** nur bei korrektem pathologischem Staging mittels WLKB, sonst wie IIC

OL-Melanom-Empfehlung 9.1 (konsensbasiert, modifiziert 2018):
Patienten mit malignem Melanom sollen über den Rechtsanspruch auf eine Rehabilitationsmaßnahme informiert werden. Das Antragsverfahren sollte bei Patienten mit beeinträchtigter Krankheitsverarbeitung (gilt dann auch für In-situ-Melanome), Funktions- oder Teilhabestörungen bereits im Rahmen der Primärversorgung initiiert werden. Weitere Voraussetzungen sind das Vorliegen von Rehabilitationsfähigkeit und eine positive Rehabilitationsprognose.
EK, Konsensstärke: 82%

Kommentar

J. Wehrmann

Medizinische Rehabilitation bei Patienten mit malignem Melanom hat das Ziel, körperliche, seelische, soziale und berufliche Behinderungen zu verhindern oder zu mindern und die gesellschaftliche Teilhabe zu erhalten. Weitere Ziele sind die Verbesserung der Lebensqualität und eine möglichst dauerhafte Wiedereingliederung in das Erwerbsleben. Das Rehabilitationskonzept fußt auf einer umfassenden bio-psychosozialen Sicht auf den Patienten mit malignem Melanom unter Berücksichtigung der somatischen Auswirkungen/Funktionsstörungen infolge der operativen und medikamentösen Versorgung der Tumorerkrankung sowie der Krankheitsbewältigung auf psychosozialer Ebene[327][328]. Daher können nur interdisziplinär ausgerichtete Behandlungsstrategien der Komplexität des onkologischen Beschwerdebildes gerecht werden[327][328]. Die Rehabilitation sollte in einer dermatologischen Fachabteilung erfolgen, wo die nötige Fachkompetenz vorhanden ist und die Betroffenen auch andere Rehabilitanden mit Hautkrebs oder chronisch-rezidivierenden Hautkrankheiten treffen, weil aktives Coping ein zentrales Therapieziel darstellt. In den onkologischen Rehabilitationseinrichtungen stellen sie sonst eine Minderheit dar und fühlen sich nicht selten fehl am Platz.

Rehabilitationsziele: Der Rehabilitand sollte durch Rehabilitation und Nachsorge (wieder) befähigt werden, eine Erwerbstätigkeit und Aktivitäten des täglichen Lebens möglichst in der Art und in dem Ausmaß auszuüben, die als „normal“ (für seinen persönlichen Lebenskontext typisch) erachtet werden. Darüber hinaus sollte der Rehabilitand bei der Verarbeitung der Krankheitsdiagnose (Krebserkrankung) durch Informationen zur Prognose, entsprechend dem Stadium, und bei der Bewältigung evtl. psychischer Begleiterkrankungen wie Angst oder Depression unterstützt werden.

Dieses Ziel kann erreicht werden durch:

  • größtmögliche Wiederherstellung der ursprünglichen Struktur und Funktion (z.B. durch Physiotherapie)
  • Bearbeitung psychischer Begleiterkrankungen wie Angst und Depression, um so der Gefahr einer Beeinträchtigung von Aktivitäten und Teilhabe entgegenzuwirken
  • Förderung eines aktiven Coping mit der Erkrankung, z.B. durch das Erlernen von Selbstuntersuchung, sowie den Austausch mit anderen Patienten mit chronischen Hauterkrankungen (siehe auch OL-Melanom-Kapitel 11.3 Psychoonkologie).

Das individuelle Rehabilitationsziel wird in Absprache mit dem Rehabilitanden vereinbart.

Voraussetzungen für eine medizinische Rehabilitation bei Patienten mit malignem Melanom sind das Vorliegen von Rehabilitationsbedürftigkeit und -fähigkeit. Bereits in der Primärversorgung (ambulant oder stationär) sollte der Patient auf die Möglichkeit einer onkologischen Rehabilitation aufmerksam gemacht werden, wenn noch eine intensive medizinische Nachbetreuung erforderlich ist[329] oder sich Schwierigkeiten in der Krankheitsverarbeitung zeigen[330]. Liegt eine psychische Komorbidität wie Angst oder Depression vor, sollte dann eine dermatologisch-psychosomatische Rehabilitation gewählt werden[331]. Ein wesentlicher Vorteil der Rehabilitation liegt in der intensiven multimodalen und multiprofessionellen Behandlung über einen Zeitraum von 3–5 (bei psychosomatisch-dermatologischen Maßnahmen) Wochen im Gegensatz zur kurzen Behandlungsdauer im akutstationären und ambulanten Bereich. Zum Rehabilitationsteam, welches unter der Leitung eines sozialmedizinisch geschulten Facharztes steht, gehören neben der Pflege Psychologen, Sozialarbeiter, Physio- und Sporttherapeuten sowie Ernährungsberater[332][333][334].

Die Indikation zu einer medizinischen Rehabilitationsmaßnahme liegt vor, wenn (beschrieben mit den Begriffen der „International Classification of Functioning, Disability and Health“ (ICF) der WHO):

  • Schädigung von Körperstrukturen und -funktionen bestehen (z.B. postoperativ)
  • Beeinträchtigungen der alltäglichen Aktivitäten vorliegen, z.B. durch psychische Komorbidität
  • die berufliche oder soziale Teilhabe gestört oder dauerhaft gefährdet ist

Kontraindikationen für eine medizinische Rehabilitationsmaßnahme bei malignem Melanom sind:

  • fehlende Rehabilitationsfähigkeit oder -prognose
  • vorrangiger akutmedizinischer Behandlungsbedarf (Operation, Chemotherapie, Bestrahlung)
  • Abhängigkeitserkrankung, die einer Entwöhnungsbehandlung bedarf
  • vorrangiger Rehabilitationsbedarf wegen onkologischer Erkrankung

Zuständiger Kostenträger ist, anders als bei anderen Rehabilitationsmaßnahmen ohne Unterscheidung nach Erwerbstätigen oder Rentnern, in der Regel die Deutsche Rentenversicherung. Soll die Maßnahme bei Vorliegen eines invasiven Melanoms nahtlos (innerhalb von 2 Wochen nach der Krankenhausentlassung) angetreten werden, erfolgt die Einleitung als Anschlussheilrehabilitationsmaßnahme (AR; früher Anschlussheilbehandlung (AHB)) z.B. durch den Krankenhaussozialdienst mittels der DRV-Formulare G 250 (Antrag) und G 260 (Befundbericht). Wird die onkologische Rehabilitation später aus dem ambulanten Bereich initiiert, sind die Formulare G 100 und G 1204–G 1206 vorgesehen. Nur zwei Ausnahmen von dieser Regel betreffen Versicherte der Rentenversicherung Knappschaft-Bahn-See (Formular 87102) und Patienten mit Wohnsitz in Nordrhein-Westfalen (Formular CA 1 der Arbeitsgemeinschaft für Krebsbekämpfung). Der sozialrechtliche Anspruch auf eine medizinische Rehabilitationsbehandlung bei bösartigen Erkrankungen beruht auf § 15 SGB VI für sozialversicherungspflichtig Erwerbstätige bzw. § 31 SGB VI für alle anderen Patientengruppen.

Klassifikation

OL-Melanom-Empfehlung 10.1 (konsensbasiert, neu 2018):
Für mukosale Melanome sind histopathologische Beurteilungsstandards nicht etabliert. Es sollen folgende obligate Parameter im Befundbericht erwähnt werden:
- makroskopische Tumorgröße
- vertikale Tumordicke in mm
- Vorhandensein einer Ulzeration
- zytomorphologische Subtypen
- Vorhandensein und Anzahl der Mitosen/mm2
- Vorhandensein perineuraler (Pn) und lymphatisch-vaskulärer Invasion (LVI)
- Ausbreitung in den organtypischen anatomischen Strukturen
- Bestätigung der Diagnose durch melanozytenspezifische immunhistochemische Färbungen
Fakultative Parameter umfassen:
- Vorhandensein einer Pigmentierung
- Vorhandensein von Nekrose
- Beschreibung und Zusammensetzung des Entzündungsinfiltrats
Vulvamelanome sollen in Anlehnung an die pTNM-Klassifikation für kutane Melanome histopathologisch beurteilt werden.
EK, Konsensstärke: 91%

OL-Melanom-Statement 10.2 (konsensbasiert, neu 2018):
Eine sichere histopathologische Einschätzung als primäres mukosales Melanom ist nur dann möglich, wenn eine intraepitheliale Schleimhautbeteiligung vorliegt.
EK, Konsensstärke: 91%

OL-Melanom-Empfehlung 10.3 (konsensbasiert, neu 2018):
Für mukosale Melanome des oberen Aero-Digestivtrakts sollte die TNM/AJCC-Klassifikation 2009 verwendet werden. Vulvamelanome sollten anhand der aktuellen AJCC-TNM-Klassifikation für kutane Melanome klassifiziert werden. Für alle anderen Körperlokalisationen sollen die unter OL-Melanom-Empfehlung 10.1 definierten histopathologischen Primärtumorcharakteristika sowie das Ausmaß der Lymphknoten- und Fernmetastasierung einzeln dokumentiert werden.
EK, Konsensstärke: 96%

OL-Melanom-Empfehlung 10.4 (konsensbasiert, neu 2018):
Bei lokaler Inoperabilität bzw. ab dem Stadium der Lymphknotenmetastasierung soll der Mutationsstatus von mukosalen Melanomen für KIT , BRAF und NRAS erhoben werden.
EK, Konsensstärke: 96%

Primärexzision

OL-Melanom-Empfehlung 10.5 (evidenzbasiert, neu 2018):
Die Resektion mukosaler Melanome sollte mit adäquatem Sicherheitsabstand (in der Regel 10 mm) sicher im Gesunden erfolgen und – wenn möglich – funktionserhaltend sein.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 4, Konsensstärke: 84%, De-novo-Recherche: [335][336][337][338][339][340][341][342][343]

OL-Melanom-Statement 10.6 (konsensbasiert, neu 2018):
Die Wächterlymphknotenbiopsie kann Patienten mit einem mukosalen Melanom angeboten werden.
EK, Konsensstärke: 100%

Initiale Ausbreitungsdiagnostik

OL-Melanom-Statement 10.7 (konsensbasiert, neu 2018):
Die initiale Ausbreitungsdiagnostik soll analog zu den Empfehlungen des kutanen Melanoms erfolgen. Die Region des Primärtumors sollte zusätzlich von Vertretern entsprechender Fachdisziplinen (z.B. Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde, Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie, Gynäkologie, Urologie) mit beurteilt werden. Eine Sonographie der regionären Lymphknoten sollte zur Ausbreitungsdiagnostik mit Ausnahme von In-situ-Melanomen durchgeführt werden. Die Befunde und das therapeutische Procedere sollten in einer interdisziplinären Tumorkonferenz gemeinsam besprochen werden.
EK, Konsensstärke: 100%

OL-Melanom-Empfehlung 10.8 (konsensbasiert, neu 2018):
Bei der Behandlung von Schleimhautmelanomen sollen die für die jeweilige anatomische Region zuständigen Fachdisziplinen (z.B. MKG, HNO, Gynäkologie, Urologie, Viszeralchirurgie) mit eingebunden und beteiligt werden.
EK, Konsensstärke: 100%

Radiotherapie des Primärtumors

OL-Melanom-Empfehlung 10.9 (evidenzbasiert, neu 2018):
Im Falle einer vollständigen Entfernung des invasiven Primärtumors kann eine adjuvante Strahlentherapie der anatomischen Region zur Verbesserung der regionalen Tumorkontrolle angeboten werden.
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 3a, Konsensstärke: 96%, De-novo-Recherche: [344][345][346][347][348][349][350][351][352]

OL-Melanom-Empfehlung 10.10 (evidenzbasiert, neu 2018):
Bei R1- oder R2-resezierten mukosalen Melanomen kann eine Strahlentherapie mit dem Ziel der lokalen Tumorkontrolle durchgeführt werden.
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 3b, Konsensstärke: 96%, De-novo-Recherche: [344][345][346][347][348][349][350][351][352][353][354]

OL-Melanom-Empfehlung 10.11 (evidenzbasiert, neu 2018):
Die adjuvante Bestrahlung bei Lymphknotenmetastasen kann analog zum Vorgehen bei kutanen Melanomen durchgeführt werden.
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 3a, Konsensstärke: 96%, De-novo-Recherche: [344][345][346][347][348][349][350][351][352][353][354]

Systemtherapie

OL-Melanom-Statement 10.12 (evidenzbasiert, neu 2018):
Patienten mit metastasierten mukosalen Melanomen können analog zu Patienten mit metastasierten kutanen Melanomen systemisch behandelt werden.
Empfehlungsgrad 0, Oxford Level of Evidence 3a, Konsensstärke: 96%, De-novo-Recherche: [355][356][357][358][359]

OL-Melanom-Statement 10.13 (evidenzbasiert, neu 2018):
Im inoperablen oder metastasierten Stadium soll bei Vorliegen einer BRAF-V600-Mutation analog zu kutanen Melanomen die Indikation zur Therapie mit einem BRAF-Inhibitor in Kombination mit einem MEK-Inhibitor oder Checkpointblockade überprüft werden. Es liegen hier keine Daten zur bestmöglichen Therapiesequenz beider Therapien vor.
Empfehlungsgrad A, Oxford Level of Evidence 3a, Konsensstärke: 96%, De-novo-Recherche: [355][356][357][358][359]

OL-Melanom-Statement 10.14 (evidenzbasiert, neu 2018):
Bei c-KIT-Inhibitor-sensitiver c-KIT-Mutation ist ein c-KIT-Kinaseinhibitor eine Option für eine zielgerichtete Therapie nach erfolgloser Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren.
Oxford Level of Evidence 2b, Konsensstärke: 100%, De-novo-Recherche: [153][154][360][361][362][363][364][365][366][367][368][369][370]

Nachsorge bei mukosalen Melanomen

OL-Melanom-Empfehlung 10.15 (konsensbasiert, neu 2018):
Die Nachsorge bei mukosalen Melanomen soll interdisziplinär von Dermatologen und der zur jeweiligen anatomischen Lokalisation passenden Fachdisziplin durchgeführt werden. Sie soll analog zu kutanen Melanomen risiko- und stadienadaptiert erfolgen.
EK, Konsensstärke: 96%

OL-Melanom-Empfehlung 10.1 (konsensbasiert, neu 2018):
Für mukosale Melanome sind histopathologische Beurteilungsstandards nicht etabliert. Es sollen folgende obligate Parameter im Befundbericht erwähnt werden:
- makroskopische Tumorgröße
- vertikale Tumordicke in mm
- Vorhandensein einer Ulzeration
- zytomorphologische Subtypen
- Vorhandensein und Anzahl der Mitosen/mm2
- Vorhandensein perineuraler (Pn) und lymphatisch-vaskulärer Invasion (LVI)
- Ausbreitung in den organtypischen anatomischen Strukturen
- Bestätigung der Diagnose durch melanozytenspezifische immunhistochemische Färbungen
Fakultative Parameter umfassen:
- Vorhandensein einer Pigmentierung
- Vorhandensein von Nekrose
- Beschreibung und Zusammensetzung des Entzündungsinfiltrats
Vulvamelanome sollen in Anlehnung an die pTNM-Klassifikation für kutane Melanome histopathologisch beurteilt werden.
EK, Konsensstärke: 91%

Kommentar

M. Ziemer

In größeren Fallserien sind klinisch-histopathologisch mukosale Melanome der Kopf-Hals-Region (sinonasal und oral), gastrointestinale sowie vulvovaginale Melanome untersucht.

Die histopathologische Diagnostik von mukosalen Melanomen kann schwierig sein. Abzugrenzen ist das sogenannte ‚Melanom der Weichteile‘ (Klarzellsarkom). Etwa 40% der mukosalen Melanome sind amelanotisch, verglichen mit weniger als 10% amelanotischer kutaner Melanome[371]. Eine Pigmentierung der mukosalen Melanome scheint jedoch anderen Untersuchungen zufolge häufiger nachweisbar zu sein, variiert dabei allerdings in den verschiedenen Lokalisationen. So waren in einer größeren Fallserie mukosale Melanome des weiblichen Genitaltrakts in den meisten Fällen (92%), im Kopf-Hals-Bereich in 77% und im Gastrointestinaltrakt in 55% der Fälle pigmentiert[372].

Die häufig amelanotischen Tumoren mit epitheloider, plasmazytoider und spindeliger Zellmorphologie zeigen histopathologische Ähnlichkeiten mit Lymphomen, Plasmozytomen, undifferenzierten Karzinomen sowie verschiedenen Sarkomen[373], sodass regelmäßig immunhistochemische Zusatzuntersuchungen zur sicheren Diagnostik erforderlich sind.

Eine Beteiligung der Schleimhaut im Sinne eines Melanoma in situ kann fehlen. So waren nur 43% der vulvovaginalen Melanome mit Melanoma in situ assoziiert und im Kopf-Hals-Bereich wiesen lediglich 15% der mukosalen Melanome ein Melanoma in situ in der angrenzenden Schleimhaut auf[372].

Die Tumoren zeigen häufig eine hohe mitotische Aktivität und ein aggressives Wachstumsmuster mit Invasion der Submukosa unter Destruktion der angrenzenden Gewebe[374][375].

Spindelzellige oder gemischtzellige histologische Subtypen in Kopf-Hals-Lokalisation und der Mundschleimhaut waren in Fallserien verglichen mit epitheloiden Tumoren mit einer besseren Prognose assoziiert, im Trend war das auch für vulvovaginale Melanome nachweisbar, jedoch nicht für die übrigen mukosalen Melanome des Gastrointestinaltrakts[372].

Da es an den Schleimhäuten keine Unterteilung in eine papilläre Dermis, retikuläre Dermis und Subkutis gibt, entfällt die Einteilung in Clark-Level. Auch die Bestimmung der vertikalen Tumordicke ist bedingt durch die anatomisch unterschiedlichen Gegebenheiten dem Breslow-Index bei kutanen Melanomen nicht gänzlich gleichzustellen. An der Schleimhaut scheint eine Messung ausgehend von der äußersten Schicht der Mukosa bis zur tiefsten Tumorzelle praktikabel, jedoch unter Kenntnisnahme, dass bei mukosalen Melanomen eine Schleimhautbeteiligung fehlen kann[372].

Bei mukosalen Melanomen in Kopf-Hals-Lokalisation waren in Fallserien Tumorgröße und histologischer Subtyp unabhängige Risikofaktoren. Tumoren ≥3 cm und spindelzellige oder gemischtzellige Tumoren wiesen eine schlechtere Prognose auf[372][376][377].

Signifikant assoziiert mit dem Outcome oraler mukosaler Melanome waren Zelltyp, Ulzeration, Eindringtiefe, Mitoserate, Pigmentierung, vaskuläre Invasion und Nekrose. Der Zelltyp erwies sich dabei als unabhängiger prognostischer Faktor; Zelltyp, Mitoserate und ‚tumorinfiltrierende Lymphozyten‘ (TIL) als unabhängige Prädiktoren für das Auftreten von Fernmetastasen[376]. Histologische Parameter wie Tumorgröße, histologischer Subtyp und Tumordicke waren hingegen bei mukosalen Melanomen des übrigen Gastrointestinaltrakts nicht prognoserelevant[372].

Vulvamelanome werden in Anlehnung an die pTNM-Klassifikation für kutane Melanome histopathologisch beurteilt[8]. Die Tumordicke nach Breslow – mehr als die Gesamttumorgröße – scheint für das vulvovaginale Melanom der beste prognostische Faktor zu sein[378][379][380]. Untersuchungen an 85 primären vulvovaginalen Melanomen zeigten, dass eine höhere Tumordicke mit einem schlechteren Überleben assoziiert war, wohingegen andere histopathologische Charakteristika wie Ulzeration, ein erhöhter mitotischer Index und das Vorhandensein einer sogenannten ‚atypischen melanozytären Hyperplasie‘ in Randbereichen nicht mit Überlebensunterschieden assoziiert waren[381]. Die prognostische Grenze einer Tumordicke von 1 mm ist bei den mukosalen Melanomen offensichtlich nur für die weibliche Genitalschleimhaut relevant. Zusätzlich zu den histopathologischen Risikofaktoren war bei vulvovaginalen Melanomen der Nachweis einer KIT-Mutation ein starker Prädiktor für ein frühes Rezidiv[382].

Hingegen hat sich für das vaginale Melanom kein prognostisch relevantes Stagingsystem etabliert, wenngleich die Tumorgröße (<3 cm versus ≥3 cm) in einigen kleineren Serien einen Vorhersagewert für das Überleben hatte[383][384]

Für mukosale Melanome sind klare histopathologische Beurteilungsstandards nicht etabliert. Es sollten bei allen mukosalen Melanomen die in der Empfehlung erwähnten Parameter im Befundbericht erwähnt werden.

Die ‘Gynecologic Cancer InterGroup’ fordert in ihrem Konsensusartikel zu vulvovaginalen Melanomen in Anlehnung an kutane Melanome folgende Parameter im histopathologischen Befundbericht zu erwähnen: (1) histologischer Subtyp (2) Tumordicke nach Breslow (mm), (3) Nachweis einer Ulzeration, (4) Anzahl der Mitosen (pro mm2), (5) Nachweis von Mikrosatellitenherden und (6) Beurteilung der seitlichen und tiefen Schnittränder[385].

OL-Melanom-Statement 10.2 (konsensbasiert, neu 2018):
Eine sichere histopathologische Einschätzung als primäres mukosales Melanom ist nur dann möglich, wenn eine intraepitheliale Schleimhautbeteiligung vorliegt.
EK, Konsensstärke: 91%

Kommentar

Eine sichere Einschätzung als primäres mukosales Melanom ist nur dann möglich, wenn eine Schleimhautbeteiligung vorliegt. Da diese häufig fehlt, ist die Abgrenzung zu Melanommetastasen schwierig bis unmöglich. Weitere histopathologische Charakteristika zur besseren Einschätzung sind nicht evaluiert.

OL-Melanom-Empfehlung 10.3 (konsensbasiert, neu 2018):
Für mukosale Melanome des oberen Aero-Digestivtrakts sollte die TNM/AJCC-Klassifikation 2009 verwendet werden. Vulvamelanome sollten anhand der aktuellen AJCC-TNM-Klassifikation für kutane Melanome klassifiziert werden. Für alle anderen Körperlokalisationen sollen die unter OL-Melanom-Empfehlung 10.1 definierten histopathologischen Primärtumorcharakteristika sowie das Ausmaß der Lymphknoten- und Fernmetastasierung einzeln dokumentiert werden.
EK, Konsensstärke: 96%

Kommentar

A. Roesch

Es gibt derzeit kein einheitliches Klassifikations- und Staging-System über die verschiedenen Subtypen des mukosalen Melanoms hinweg[386]. Die Gründe hierfür liegen zum einen in den unterschiedlichen anatomischen Gegebenheiten der Ursprungsorgane (Nasennebenhöhlen, Mundhöhle, Anus, Rektum, genitale Schleimhäute oder Urethra) und deren Auswirkungen auf die Tumorprogression sowie den zu geringen Inzidenzen für Untersuchungen an großen Fallzahlen.

Innerhalb der einzelnen Subtypen scheint sich für das mukosale Melanom des oberen Aero-Digestivtrakts die AJCC-Klassifikation aus dem Jahr 2009 (7th edition)[387] international durchzusetzen und findet auch zunehmend Verwendung als Stagingsystem in Therapiestudien[388][389][390]. Im Vergleich zu historischen Klassifikationssystemen, wie dem von Ballantyne, welche ausschließlich nach Lokalbefall (Stadium I), regionalem Lymphknotenbefall (Stadium II) und Fernmetastasierung (Stadium III) unterteilten, nimmt die AJCC(2009)TNM-Klassifikation eine differenziertere Unterscheidung unterschiedlicher, insbesondere loko-regionärer Progressionsstufen vor[391]. Da die meisten mukosalen Melanome des Kopf-Hals-Bereiches im loko-regionären Stadium diagnostiziert werden, diese sich aber stark in ihrer Prognose unterscheiden, je nachdem welche anatomischen Strukturen befallen sind, erscheint dies sinnvoll. Im Vergleich zur AJCC-Klassifikation des kutanen Melanoms wird der insgesamt schlechteren Prognose des mukosalen Melanoms des Kopf-Hals-Bereichs dadurch Rechnung getragen, dass auch rein mukosal wachsende Tumoren bereits dem Stadium T3 zugeordnet werden[392]. Konkurrierend hierzu bevorzugen manche Gruppen die AJCC(2002)-Klassifikation für sinonasale Karzinome[336][344], wobei aufgrund der kleinen vergleichend untersuchten Fallzahlen keine abschließende Wertung vorgenommen werden kann, welches Klassifikationssystem besser die Prognose mukosaler Melanome in diesem anatomischen Bereich abbildet[393].

Vulvamelanome verhalten sich ähnlich wie kutane Melanome und sollten anhand der aktuellen TNM/AJCC-Klassifikation für kutane Melanome klassifiziert werden[394]. Für alle anderen Körperlokalisationen mukosaler Melanome gibt es keine spezifischen oder mehrheitlich akzeptierten Klassifikations- oder Staging-Systeme. In der Literatur finden sich entweder nur grobe Unterteilungen in Lokalbefall, regionäre und Fernmetastasierung oder es werden Klassifikationen anderer Tumorentitäten derselben anatomischen Region, z.B. Analkarzinom, Rektumkarzinom, Urethrakarzinom etc., übernommen[386][395].

OL-Melanom-Tabelle 20: TNM/AJCC-Klassifikation für mukosale Melanome des oberen Aero-Digestivtraktes (2009)

Primärtumor
T3 Isolierter Schleimhautbefall
T4a Invasion in das tiefe Weichteilgewebe, Knorpel, Knochen oder die darüberliegende Haut
T4b Invasion von Dura, Gehirn, Schädelbasis, Hirnnerven, Mastoid, Arteria carotis, prävertebralem Raum oder Mediastinum
Regionale Lymphknoten
NX Fehlende Beurteilbarkeit
N0 Kein Befall regionaler Lymphknoten
N1 Befall regionaler Lymphknoten
Fernmetastasen
M0 Keine Fernmetastasierung
M1 Fernmetastasierung
Klinisches Stadium
Stadium III T3 N0 M0
Stadium IVA T4a N0 M0
T3-T4a N1 M0
Stadium IVB T4b alle N M0
Stadium IVC alle T alle N M1

OL-Melanom-Empfehlung 10.4 (konsensbasiert, neu 2018):
Bei lokaler Inoperabilität bzw. ab dem Stadium der Lymphknotenmetastasierung soll der Mutationsstatus von mukosalen Melanomen für KIT, BRAF und NRAS erhoben werden.
EK, Konsensstärke: 96%

Im Vergleich zum kutanen malignen Melanom befindet sich die Untersuchung der Mutationslandschaft mukosaler Melanome noch in der Anfangsphase. Zum derzeitigen Stand der Forschung sind in mukosalen Melanomen Mutationen in KIT, BRAF und NRAS hinsichtlich einer (zielgerichteten) Therapierelevanz beschrieben, dies jedoch über alle anatomischen Lokalisationen hinweg[386].

Einige Fallberichte und -serien berichteten über eine gute Wirksamkeit von Imatinib bei KIT-mutierten Schleimhautmelanomen[360][361][362]. Hierbei handelt es sich um einen Hemmstoff mehrerer Rezeptor-Tyrosinkinasen wie des Fusionsproteins Bcr-Abl, des PDGF-Rezeptors und des Stammzellfaktor-Rezeptors c-KIT. Imatinib wurde bisher in drei Phase-II-Studien in Patienten mit Mutationen oder Amplifikationen von KIT getestet[153][154][363]. Nilotinib ist strukturell mit Imatinib verwandt, besitzt aber eine höhere Affinität zu seinen Zielkinasen und zeigte in einigen Entitäten auch nach Resistenzbildung auf Imatinib eine erhaltene Wirksamkeit[396]. Zwei Phase-II-Studien untersuchten Nilotinib in Patienten mit KIT-mutierten Melanomen[364][365].

OL-Melanom-Tabelle 21: Mutationsfrequenzen von KIT in mukosalen Melanomen (nach [386])

Anatomische Region Fallzahl mit Mutationen/Gesamtfallzahl Literatur
Kopf-Hals 15/180 (8%) [397][398][399][400][401][402][403]
Anorektum 12/82 (15%) [400][404][405]
Vulva und Vagina 8/30 (27%) [400]
Genitourethraltrakt 1/17 (6%) [400][406]
Andere bzw. unspezifiziert 63/464 (14%) [153][363][407][408][409][410][411][412]

OL-Melanom-Tabelle 22: Mutationsfrequenzen von BRAF und NRAS in mukosalen Melanomen (nach [413])

Anatomische Region Fallzahl mit Mutationen/Gesamtfallzahl Literatur
BRAF NRAS
Kopf-Hals 9/144 (6%) 22/133 (17%) [398][399][400][402][403][414]
Anorektum 3/62 (5%) 1/22 (5%) [400][405]
Vulva und Vagina 2/30 (7%) 3/30 (10%) [400]
Genitourethraltrakt 1/17 (6%) 1/5 (20%) [400][406]
Andere bzw. unspezifiziert 13/227 (6%) 22/201 (11%) [153][407][409][411][412][413][415]

OL-Melanom-Empfehlung 10.5 (evidenzbasiert, neu 2018):
Die Resektion mukosaler Melanome sollte mit adäquatem Sicherheitsabstand (in der Regel 10 mm) sicher im Gesunden erfolgen und – wenn möglich – funktionserhaltend sein.
Empfehlungsgrad B, Oxford Level of Evidence 4, Konsensstärke: 84%, De-novo-Recherche: [335][336][337][338][339][340][341][342][343]

Kommentar

C. Müller

Wie bei kutanen Melanomen steht bei den mukosalen Melanomen die vollständige chirurgische Entfernung des Tumors im Vordergrund, wobei ein Kompromiss gefunden werden muss zwischen der radikalen operativen Entfernung des Tumors, den lokalisationsspezifisch-anatomischen Gegebenheiten und der operations-assoziierten Morbidität[337][338]. Zu Sicherheitsabständen gibt es in der Literatur keine Angaben, die Resektion soll für alle Entitäten der mukosalen Melanome sicher R0 sein. Die Radikalität der operativen Versorgung sollte mit dem Patienten im Sinne einer partizipativen Entscheidungsfindung diskutiert werden.

Im Bereich der paranasalen Sinus sowie der Nase sind endoskopische Verfahren eine Alternative, da sie mit einer geringeren Komplikationsrate und geringerer Morbidität assoziiert sind[339]. Im Bereich der Nase sowie der paranasalen Sinus stellt aber die radikale offene Operation den Goldstandard dar[336][337]. Bei mukosalen Melanomen der Mundhöhle kann zum Erreichen adäquater Resektionsränder eine marginale oder segmentale Mandibulektomie notwendig werden[336][416]. Nach Penel et al. stellen freie Resektionsränder einen wesentlichen prognostischen Parameter dar[417], wobei die radikale Resektion letztlich die einzige potentiell kurative Option ist. Insofern können sich die Resektionsabstände an den für kutane Melanome üblichen Distanzen prinzipiell orientieren.

Bei mukosalen Melanomen des Larynx und Pharynx sind eine partielle Pharyngektomie oder Laryngektomie bzw. eine totale Laryngektomie erforderlich[416]. Bei mukosalen Melanomen des Anorectum wird zwischen „weiter lokaler Resektion“ (WLE) und abdominoperinealer Resektion/anteriorer Resektion (APR/AR) unterschieden[338]. Zwischen beiden operativen Methoden besteht hinsichtlich des Gesamtüberlebens kein Unterschied, wenngleich durch APR/AR das Risiko von Lokalrezidiven signifikant reduziert werden kann[340]. Vor dem Hintergrund einer höheren Morbidität, einer eingeschränkten Lebensqualität nach APR/AR und eines fehlenden Benefits hinsichtlich des Gesamtüberlebens wird zur operativen Primärtherapie des anorektalen mukosalen Melanoms die WLE empfohlen. Im Falle eines Lokalrezidivs wird die APR/AR als Salvage-Chirurgie empfohlen[338].

Die mukosalen Melanome des weiblichen Genitaltraktes (Vulva, Zervix, Vagina) werden ebenfalls durch WLE oder radikale Operation (totale Vulvektomie, anteriore Exenteration, simultane totale Kolpektomie mit Hysterektomie) primär operativ behandelt. Die Möglichkeit größere Sicherheitsabstände durch WLE zu erreichen, der Allgemeinzustand der Patientin sowie Tumorgröße, Lokalisation und Mehrherdigkeit des Primarius müssen bei der Auswahl der Operationsmethode berücksichtigt werden[341].

Die Daten zu mukosalen Melanomen des Penis, des Skrotums und der männlichen Urethra beschränken sich auf kleine monozentrische Fallserien. Organerhaltende WLE oder Penektomie werden empfohlen. Ob eine partielle oder totale Penektomie empfohlen wird, hängt von der Größe des Primarius ab[342][343]. Belastbare Daten zu mukosalen Melanomen der weiblichen Urethra liegen nicht vor.

OL-Melanom-Statement 10.6 (konsensbasiert, neu 2018):
Die Wächterlymphknotenbiopsie kann Patienten mit einem mukosalem Melanom angeboten werden.
EK, Konsensstärke: 100%

Kommentar

Es existieren keine Daten zur Frage, ab welchem Stadium der mukosalen Melanome der Wächterlymphknoten exstirpiert werden soll. Eine abschließende Wertung hierzu kann auf Basis der aktuellen Datenlage nicht vorgenommen werden.

Die grundsätzliche Durchführung einer elektiven Neck Dissektion wird im Falle der sinonasalen mukosalen Melanome bei vergleichsweise geringer Rate an regionaler Metastasierung nicht angeraten[337]. Diese wird lediglich im Falle von mukosalen Melanomen der Mundhöhle empfohlen, da diese Tumore in mehr als 75% der Fälle lokoregionär lymphatisch metastasieren[345][418]. Eine Wächterlymphknotenbiopsie (WLKB) kann auch bei Patienten mit mukosalen Melanomen im Kopf-Hals-Bereich durchgeführt werden, wobei diesbezüglich nur limitierte Daten vorliegen[419]. Zur WLKB bei mukosalen Melanomen der weiblichen Urethra existieren keine belastbaren Daten[341]. Bei Melanomen der männlichen Urethra ist eine Wächterlymphknotendetektion möglich und die WLKB kann durchgeführt werden[342]. Die WLKB bei anorektalen Melanomen kann den Patienten angeboten werden, wenngleich die Rate an positiven WLK mit 18% vergleichsweise niedrig ist[338]. Ebenfalls liegen für das vulvovaginale Melanom nur limitierte Daten zur WLKB vor. Eine kombinierte präoperative SPECT/