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S3-Leitlinie Palliativmedizin Teil 2/4

Letzte Aktualisierung: 15.9.2020

S3-Leitlinie Palliativmedizin Empfehlungsübersichtentoggle arrow icon

Einleitung

OL-Palliativmedizin-Statement 7.1 (konsensbasiert): Die Empfehlungen und Statements dieses Kapitels gelten nicht nur für Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung. Die Beschränkung auf diese Patientengruppe ist dem Kontext dieser Leitlinie geschuldet.
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Grundlegende Aspekte im Prozess der Entscheidungsfindung

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 7.2 (konsensbasiert): Die Festsetzung von Therapiezielen sowie die Entscheidung über den Beginn, die Fortsetzung oder die Beendigung medizinischer Maßnahmen bei Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung sollen im Rahmen einer partizipativen Entscheidungsfindung, d.h. mit aktiver Beteiligung des Patienten, erfolgen.
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OL-Palliativmedizin-Empfehlung 7.3 (konsensbasiert): Angehörige und sonstige Vertrauenspersonen des Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung sollen an der Entscheidungsfindung in dem Maße beteiligt werden, wie dies von dem Patienten gewünscht wird.
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OL-Palliativmedizin-Empfehlung 7.4 (konsensbasiert): Entscheidungen über das therapeutische Vorgehen am Lebensende sollten frühzeitig im Erkrankungsverlauf – auch antizipierend – gefällt und dokumentiert werden.
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OL-Palliativmedizin-Empfehlung 7.5 (konsensbasiert): In schwierigen oder kontroversen Entscheidungssituationen bei der Behandlung von Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung sollte eine Ethikberatung erfolgen.
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Festsetzung von Therapiezielen

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 7.6 (konsensbasiert): Bei der Festsetzung von Therapiezielen in der Behandlung von Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung sollen die aktuelle Krankheitssituation, die zur Disposition stehenden Therapieoptionen sowie die Wünsche, Werte und Ziele des Patienten berücksichtigt werden.
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OL-Palliativmedizin-Empfehlung 7.7 (konsensbasiert): Therapieziele in der Behandlung von Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung sollen regelmäßig überprüft und der geänderten Krankheits- und Behandlungssituation bzw. den geänderten Wünschen, Werte und Zielen des Patienten angepasst werden.
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OL-Palliativmedizin-Empfehlung 7.8 (konsensbasiert): Beim Umgang mit Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung, die unrealistische Therapieziele verfolgen, kann eine Therapiemaßnahme mit Verweis auf die fraglich medizinische Indikation ärztlicherseits abgelehnt werden. Bei fehlender Indikation soll die Maßnahme abgelehnt werden.
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Entscheidung über Beginn, Fortsetzung oder Beendigung medizinischer Maßnahmen

OL-Palliativmedizin-Statement 7.9 (konsensbasiert): Die maßgeblichen Kriterien bei der Entscheidung über Beginn, Fortsetzung oder Beendigung einer medizinischen Maßnahme sind die medizinische Indikation und die Einwilligung des Patienten.
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OL-Palliativmedizin-Empfehlung 7.10 (konsensbasiert): In der Behandlung von Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung soll die Indikationsstellung mit Blick auf das festgesetzte Therapieziel erfolgen und sowohl die Erreichbarkeit des Therapieziels als auch den möglichen Nutzen und Schaden der Maßnahme für den Patienten berücksichtigen.
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OL-Palliativmedizin-Statement 7.11 (konsensbasiert): Die Einwilligung in die Durchführung einer medizinischen Maßnahme setzt eine angemessene Aufklärung des einwilligungsfähigen Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung über die geplante Maßnahme, deren möglichen Nutzen und Schaden für den Patienten sowie über mögliche Alternativen voraus.
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OL-Palliativmedizin-Statement 7.12 (konsensbasiert): Die Einwilligung in die Durchführung einer medizinischen Maßnahme ist vom Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung jederzeit widerrufbar.
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OL-Palliativmedizin-Empfehlung 7.13 (konsensbasiert): Bei einem nicht-einwilligungsfähigen Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung sollen bei der Entscheidung über Beginn, Fortsetzung oder Beendigung einer medizinischen Maßnahme neben dem Patientenvertreter auch nahe Angehörige und sonstige Vertrauenspersonen des Patienten einbezogen werden.
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OL-Palliativmedizin-Empfehlung 7.14 (konsensbasiert): Im Behandlungsverlauf soll regelmäßig geprüft werden, ob die medizinische Indikation und die Einwilligung des Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung für die einzelnen medizinischen Maßnahmen noch bestehen, und ggf. eine Anpassung des Therapieplans oder eine Therapiezieländerung erfolgen.
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Besondere Situationen

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 7.15 (konsensbasiert): Insb. in prognostisch uneindeutigen Erkrankungssituationen sollten die der Indikationsstellung und der Therapieentscheidung zugrunde liegenden Kriterien explizit formuliert und dokumentiert werden.
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OL-Palliativmedizin-Empfehlung 7.16 (konsensbasiert): Bei Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung sollten kulturelle Aspekte sensibel kommuniziert werden und bei der Therapiezielfindung sowie bei der Therapieentscheidung Berücksichtigung finden.
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Instrumente der Entscheidungsfindung

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 7.17 (evidenzbasiert): Bei Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung können Entscheidungshilfen (z.B. in Form von Broschüren, Videos, Internetprogrammen oder Entscheidungstafeln) zur Unterstützung der gemeinsamen Entscheidungsfindung und der vorausschauenden Versorgungsplanung eingesetzt werden.
Empfehlungsgrad 0, Level of Evidence 1-, Quellen: Auvinen et al. 2004[1], Berry et al. 2013[2], Chabrera et al. 2015[3], Davison et al. 1997 [4], Heller et al. 2008[5], Jibaja-Weiss et al. 2011[6], Lam et al. 2013[7], Leighl et al. 2011[8], Sawka et al. 2012[9], Vodermaier et al. 2009[10], Whelan et al. 2003[11], Wehlan et al. 2004[12] (in: Stacey et al. 2017[13]). Green et al. 2009[14], Smith et al. 2011[15], Vogel et al. 2013[16], Volandes et al. 2012[17] (in: Butler et al. 2015[18])

AG-Leiter: Bernd Alt-Epping, Alfred Simon

OL-Palliativmedizin-Statement 7.1 (konsensbasiert): Die Empfehlungen und Statements dieses Kapitels gelten nicht nur für Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung. Die Beschränkung auf diese Patientengruppe ist dem Kontext dieser Leitlinie geschuldet.
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Hintergrund

Im Kontext einer nicht-heilbaren Krebserkrankung und begrenzter Überlebenszeitprognose steht eine Vielzahl an Fragestellungen zur Entscheidung an, die sowohl medizinisch-therapeutische, pflegerische, versorgungsbezogene als auch ethisch-normative Aspekte des Lebens betreffen: Soll noch eine weitere Diagnostik oder eine gegen die Tumorerkrankung gerichtete Therapie erfolgen? Was soll geschehen, wenn es zu einer Komplikation kommt? Wer soll meine Zustimmung oder Ablehnung zu Therapiemaßnahmen ausdrücken, wenn ich selbst nicht einwilligungsfähig bin? Wo möchte ich versterben? Was soll mit meinem Körper nach dem Tode geschehen? u.v.m.

Bereits die Frage nach der Einleitung, der Fortführung oder der Beendigung einer Therapiemaßnahme impliziert vor dem palliativmedizinischen Hintergrund von Endlichkeit und Lebensqualität in hohem Maße die Abwägung von individuellen Werten, die Patienten, ihre Angehörigen als auch das therapeutische Umfeld betreffen. Daher ist es richtig, die einer Therapieentscheidung zugrunde liegenden Prozesse und Kriterien sowie Entscheidungshilfen und deren zugrunde liegende Evidenz in einer Leitlinie für nicht-heilbar erkrankte Krebspatienten darzulegen.

Bei der Fokussierung auf Patienten mit einer „nicht-heilbaren“ Krebserkrankung muss berücksichtigt werden, dass Patienten sich nicht selten in einer Situation befinden, in der unklar ist, ob ihre Erkrankung „nicht-heilbar“ oder „heilbar“ (im Sinne einer anhaltenden kompletten Remission) ist, sei es z.B., dass (wie bei kurativ behandelbaren hämatologischen Neoplasien) die Wahrscheinlichkeit der Heilung gegeben ist, zugleich aber eine hohe Wahrscheinlichkeit besteht, bei geheilter Grunderkrankung an Komplikationen zu versterben, oder sei es, dass zwar in „kurativer“ Intention behandelt wird, die Wahrscheinlichkeit einer Heilung aber gering ist. Dies kann z.B. auf Patienten mit soliden Tumoren in lokal weit fortgeschrittenen Stadien oder auf Patienten mit begrenzt fernmetastasierter Grunderkrankung („Oligometastasierung“) zutreffen.

Auch wenn diese Patienten nicht mehr a priori als prinzipiell „nicht-heilbar“ bezeichnet werden, so gelten die im Folgenden dargestellten Entscheidungsprozesse und -kriterien auch für diese Patienten mit unsicherer Prognose. Die Prinzipien der therapeutischen Entscheidungsfindung sind letztlich auf alle Bereiche der Medizin anwendbar; die im Folgenden getroffene Eingrenzung auf Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung ist lediglich dem Kontext dieser Leitlinie geschuldet.

Für die Kommunikationsprozesse, die diesen Entscheidungsprozess flankieren, wird auf das OL-Palliativmedizin-Kapitel 6: Kommunikation insb. die Abschnitte OL-Palliativmedizin-Abschnitt 6.2: Grundsätze einer patientenzentrierten Kommunikation sowie OL-Palliativmedizin-Abschnitt 6.3: Gespräche über schwerwiegende Änderungen im Krankheitsverlauf verwiesen.

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 7.2 (konsensbasiert): Die Festsetzung von Therapiezielen sowie die Entscheidung über den Beginn, die Fortsetzung oder die Beendigung medizinischer Maßnahmen bei Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung sollen im Rahmen einer partizipativen Entscheidungsfindung, d.h. mit aktiver Beteiligung des Patienten, erfolgen.
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Hintergrund

Die Empfehlungen dieses Kapitels basieren auf der Expertenmeinung der Leitliniengruppe.

Unter einer partizipativen Entscheidungsfindung (shared decision making) wird die aktive Beteiligung des Patienten an Entscheidungsprozessen verstanden [19][20]. Bereits im Kapitel Kommunikation wird konstatiert: „Über die Therapie soll mit dem Patienten partizipativ entschieden werden.“ (siehe OL-Palliativmedizin-Abschnitt 6.2: Grundsätze einer patientenzentrierten Kommunikation im Kapitel Kommunikation , OL-Palliativmedizin-Empfehlung 6.8[21][22]). Der Begriff der Partizipation unterstreicht ein Verhandlungsmoment zwischen Arzt und Patient über die zur Disposition stehende Therapiemaßnahme und verdeutlicht das prozesshafte, iterative, konsenssuchende Vorgehen in der Abstimmung zwischen Arzt und Patient[23][24]. Damit reicht „Partizipation“ über die „informierte Einwilligung“ des Patienten (informed consent[25]) zu einem ärztlichen Therapieangebot hinaus[26].

Durch das Konzept der Partizipation wird dem autonomen Denken und Handeln des Patienten entsprochen. So kann der Patient im Austausch mit dem Arzt nicht nur seine Wertvorstellungen einbringen, sondern auch in einem Vertrauensverhältnis dem Arzt einen Teil seiner Entscheidungsverantwortlichkeit überlassen, im Sinne eines relationalen Charakters von Autonomie[27]: Partizipation kann auch bedeuten, einen Teil der Entscheidungsverantwortung dem Arzt in einem inneren Vertrauensverhältnis zu überlassen.

In komplexen, palliativmedizinisch relevanten Entscheidungssituationen kann die Einbeziehung des multiprofessionellen Teams zur Entscheidungsfindung hilfreich sein. Tatsächlich erfolgte der Einbezug von Patienten in Entscheidungen zur Therapiebegrenzung jedoch v.a. dann, wenn deren Zielvorstellung mit dem therapeutischerseits formulierten Therapieziel im Einklang waren, während bei einem absehbaren Dissens hinsichtlich der Therapieziele Patienten seltener in die Therapiebegrenzungsentscheidung einbezogen wurden[28].

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 7.3 (konsensbasiert): Angehörige und sonstige Vertrauenspersonen des Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung sollen an der Entscheidungsfindung in dem Maße beteiligt werden, wie dies von dem Patienten gewünscht wird.
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Hintergrund

In das Erkrankungsgeschehen sind Angehörige sowohl als Unterstützer, Pflegende und/oder als Mitbetroffene einzubeziehen[29][30]. Am Therapieentscheidungsprozess partizipieren Angehörige zumeist implizit, aber auch explizit z.B. durch Familiengespräche[31][32]. Zudem adressiert die WHO-Definition von Palliativmedizin Angehörige in der Palliativsituation als explizite Zielpersonen therapeutischen Handelns[33]. Deren Interessen und Ziele können denen der Patienten entgegenstehen, z.B. bei der Entscheidung über den Ort der weiteren Versorgung, sodass aus dem expliziten systemischen Therapieverständnis der Palliativmedizin Loyalitätskonflikte (Dual Loyalty) entstehen können[34]. Das u.U. kulturell unterschiedliche Verständnis der Rolle der Angehörigen im Entscheidungsprozess sollte dabei berücksichtigt werden[35].

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 7.4 (konsensbasiert): Entscheidungen über das therapeutische Vorgehen am Lebensende sollten frühzeitig im Erkrankungsverlauf – auch antizipierend – gefällt und dokumentiert werden.
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Hintergrund

Insb. vor dem Hintergrund einer progredienten, lebenslimitierenden Erkrankung sollten Entscheidungen über das therapeutische Vorgehen am Lebensende frühzeitig im Verlauf – auch antizipierend – gefällt und dokumentiert werden (siehe dazu auch OL-Palliativmedizin-Abschnitt 6.6: Vorausschauende Versorgungsplanung im Kapitel Kommunikation) . Im onkologischen Kontext werden antizipierende Gespräche über Entscheidungen, die die letzte Lebensphase betreffen (z.B. über die Beendigung tumorspezifischer Therapien oder den Einbezug palliativmedizinischer Expertise), zumeist verschoben, bis entsprechend anzugehende Symptome und Belastungen aufgetreten sind, bis Patienten danach fragen oder bis keine tumorspezifischen Therapien mehr angeboten werden können[36][37].

Dem stehen Daten aus mehreren kontrollierten Studien zu palliativmedizinischen Frühintegrationskonzepten gegenüber, zu deren Kernbestandteilen auch die antizipierende Festlegung des Vorgehens bei hypothetischen Krisensituationen gehört. Durch dieses frühzeitige, z.T. ab dem Diagnosezeitpunkt der Inkurabilität einsetzende Vorgehen, konnten diverse Lebensqualitätsparameter verbessert und „aggressive“ Behandlungsmaßnahmen (Notfallaufnahmen, Intensivstationsaufenthalte, u.a.) vermieden werden[32][38][39][40][41][42][43][44][45]. Zudem wurde das aus der hausärztlichen Palliativversorgung stammende Konzept der „surprise question“ („Wären Sie überrascht, wenn der Patient innerhalb des nächsten Jahres versterben würde?“ [46]), mit dem der Zeitpunkt des Einbezugs palliativmedizinischer Expertise bzw. der Kommunikation über Therapieentscheidungen am Lebensende eingegrenzt werden soll, auf den onkologischen Kontext übertragen[47]. Gerade auch in onkologischen (oder hämatologischen) Erkrankungssituationen, die durch eine unklare Prognose oder einen eher chronischen, langwierigen Verlauf gekennzeichnet sind, könnte das Konzept der „surprise question“ den Zeitpunkt, das therapeutische Vorgehen am Lebensende mit dem Patienten zu erörtern, möglicherweise sinnvoller beschreiben als der Zeitpunkt der Diagnose der Inkurabilität.

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 7.5 (konsensbasiert): In schwierigen oder kontroversen Entscheidungssituationen bei der Behandlung von Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung sollte eine Ethikberatung erfolgen.
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Hintergrund

Strukturen der Ethikberatung (z.B. klinische oder ambulante Ethikkomitees) sowie konkrete Beratungsangebote (wie z.B. moderierte Fallbesprechungen), wie sie inzwischen in jedem zweiten Krankenhaus[48] sowie vereinzelt auch in Pflegeeinrichtungen und im ambulanten Bereich[49] angeboten werden, zielen darauf, besonders in Dissenssituationen den Entscheidungsprozess zu moderieren und zu erleichtern und eine Kultur der strukturierten Entscheidungsfindung zu fördern[23][50][51]. Deren Evaluation in Bezug zu den Auswirkungen auf das klinische Handeln wird durch die Diversität der Methoden, Strukturelemente und Zielsetzungen erschwert. Bis dato gibt es daher – trotz methodischer Anleitung[52] – nur wenige Studien, die die Auswirkungen klinischer Ethikberatung auf klinische Parameter untersucht haben[53], wie z.B. auf die Durchführung unangemessener lebenserhaltender Therapien in der Intensivmedizin (nonbeneficial life-sustaining treatments[54]).

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 7.6 (konsensbasiert): Bei der Festsetzung von Therapiezielen in der Behandlung von Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung sollen die aktuelle Krankheitssituation, die zur Disposition stehenden Therapieoptionen sowie die Wünsche, Werte und Ziele des Patienten berücksichtigt werden.
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OL-Palliativmedizin-Empfehlung 7.7 (konsensbasiert): Therapieziele in der Behandlung von Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung sollen regelmäßig überprüft und der geänderten Krankheits- und Behandlungssituation bzw. den geänderten Wünschen, Werte und Zielen des Patienten angepasst werden.
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OL-Palliativmedizin-Empfehlung 7.8 (konsensbasiert): Beim Umgang mit Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung, die unrealistische Therapieziele verfolgen, kann eine Therapiemaßnahme mit Verweis auf die fraglich medizinische Indikation ärztlicherseits abgelehnt werden. Bei fehlender Indikation soll die Maßnahme abgelehnt werden.
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Hintergrund

Die Empfehlungen dieses Kapitels basieren auf der Expertenmeinung der Leitliniengruppe.

Die Festsetzung und Priorisierung der anzustrebenden Therapieziele stellt einen bzw. den zentralen Schritt im Entscheidungsfindungsprozess dar. Die Therapieziele werden dabei von der aktuellen Erkrankungssituation und ihren prognostischen Implikationen, den (realistischerweise) zur Verfügung stehenden Therapieoptionen sowie den Wünschen des Patienten determiniert. Zudem werden sich umgekehrt die zur Verfügung stehenden Therapieoptionen daran bemessen lassen müssen, ob sie in der Lage sind, die erklärten Therapieziele in angemessener Weise zu erreichen (vgl. [55])

In einer im onkologischen Sinne „palliativen“, d.h. inkurablen Erkrankungssituation stellt „Heilung“ definitionsgemäß kein realistisches Therapieziel dar (zur Problematik des Begriffskonzeptes von „Heilung“ und „Heilbarkeit“ siehe OL-Palliativmedizin-Abschnitt 7.1). Es verbleiben drei generelle Therapieziele:

  • Lebenszeitverlängerung
  • Verbesserung/Erhalt der Lebensqualität/Symptomlinderung
  • Ermöglichung eines Sterbens in Würde

Patienten können bei vergleichbaren Erkrankungssituationen sehr unterschiedliche Therapieziele verfolgen[56][57][58] und sind in sehr unterschiedlichem Maße dazu bereit, therapiebedingte Belastungen auf sich zu nehmen[59][60][61]. Zudem können die Therapieziele zwischen Patienten und Behandlern deutlich differieren[62]. Etwa ein Drittel der Patienten setzt ihren Schwerpunkt auf die Linderung belastender Symptome bzw. Lebensqualität, ein anderes Drittel strebt eine Lebenszeitverlängerung an, auch unter Inkaufnahme therapieassoziierter Toxizität[28][63]. Daher kann davon ausgegangen werden, dass Patienten eine allgemeine Erwartungshaltung und Therapiezielvorstellung und eine Meinung zur dafür akzeptablen Intensität medizinischer Behandlungsmaßnahmen in den konkreten Therapieentscheidungsprozess mit einbringen. Diese allgemeinen Therapiezielvorstellungen bedingen den Patientenwunsch im konkreten Therapieentscheidungsprozess und sind begrifflich vom tatsächlich realisierbaren „Therapieziel“ zu trennen, das auf die konkrete Entscheidungssituation bezogen ist.

Es kommt vor, dass Patienten Therapieziele oder Behandlungswünsche äußern, die nicht oder nur mit einer geringen Wahrscheinlichkeit realisierbar sind, oder die mit unvertretbar hohem Aufwand oder Belastungen verbunden wären. Insb. in solchen Situationen bedarf es des klärenden Gespräches über die zugrunde liegenden medizinischen Fakten und die Angemessenheit des Therapieziels. Wünscht der Patient eine Therapiemaßnahme, die nicht bzw. wenig geeignet ist, sein Therapieziel zu erreichen, dann soll bzw. kann die Maßnahme abgelehnt werden (OL-Palliativmedizin-Abschnitt 7.4) [63][64][65][66][67] [BGB § 1901b]. Für Situationen, in denen ein Patient eine lediglich fraglich indizierte Therapie wünscht, besteht im Abwägungsprozess zwischen den Belastungen/dem Schaden der Therapiemaßnahme einerseits und dem erhofften Nutzen andererseits auch eine ärztliche Fürsorgeverpflichtung, den Patienten vor Schaden zu bewahren. Im Rahmen einer informierten Entscheidungsfindung, bei der der Patient durch das ärztliche Gespräch zu einer realistischen Einschätzung seiner Situation gelangt ist, kann diese Fürsorgeverpflichtung zurückgestellt werden, wenn der Patient im Wissen um das ungünstige Nutzen-/Schadensverhältnis die Therapie dennoch dezidiert wünscht[68][69][70]; vgl. auch [71].

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OL-Palliativmedizin-Statement 7.9 (konsensbasiert): Die maßgeblichen Kriterien bei der Entscheidung über Beginn, Fortsetzung oder Beendigung einer medizinischen Maßnahme sind die medizinische Indikation und die Einwilligung des Patienten.
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OL-Palliativmedizin-Empfehlung 7.10 (konsensbasiert): In der Behandlung von Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung soll die Indikationsstellung mit Blick auf das festgesetzte Therapieziel erfolgen und sowohl die Erreichbarkeit des Therapieziels als auch den möglichen Nutzen und Schaden der Maßnahme für den Patienten berücksichtigen.
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OL-Palliativmedizin-Statement 7.11 (konsensbasiert): Die Einwilligung in die Durchführung einer medizinischen Maßnahme setzt eine angemessene Aufklärung des einwilligungsfähigen Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung über die geplante Maßnahme, deren möglichen Nutzen und Schaden für den Patienten sowie über mögliche Alternativen voraus.
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OL-Palliativmedizin-Statement 7.12 (konsensbasiert): Die Einwilligung in die Durchführung einer medizinischen Maßnahme ist vom Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung jederzeit widerrufbar.
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OL-Palliativmedizin-Statement 4.7 (konsensbasiert, modifiziert 2019): Der Patientenwille ist in jeder Phase der Behandlung einschließlich der Sterbephase zu beachten. Kann der Patient sich selbst nicht äußern, hat der Patientenvertreter (durch schriftliche Vorsorgevollmacht befugte Person oder gerichtlich bestellter Betreuer) den Patientenwillen festzustellen und dies mit dem Arzt zu besprechen. Dabei sind eine schriftliche Patientenverfügung und andere Willensbekundungen des Patienten (z.B. mündlich oder schriftlich geäußerte Behandlungswünsche, sonstige Willensbekundungen) einzubeziehen.
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OL-Palliativmedizin-Empfehlung 7.13 (konsensbasiert): Bei einem nicht-einwilligungsfähigen Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung sollen bei der Entscheidung über Beginn, Fortsetzung oder Beendigung einer medizinischen Maßnahme neben dem Patientenvertreter auch nahe Angehörige und sonstige Vertrauenspersonen des Patienten einbezogen werden.
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OL-Palliativmedizin-Empfehlung 7.14 (konsensbasiert): Im Behandlungsverlauf soll regelmäßig geprüft werden, ob die medizinische Indikation und die Einwilligung des Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung für die einzelnen medizinischen Maßnahmen noch bestehen, und ggf. eine Anpassung des Therapieplans oder eine Therapiezieländerung erfolgen.
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Hintergrund

Die Empfehlungen dieses Kapitels basieren auf der Expertenmeinung der Leitliniengruppe und wurden entsprechend der geltenden Rechtslage formuliert.

Die Bundesärztekammer hat in ihren „Grundsätzen zur ärztlichen Sterbebegleitung“[23] Hilfestellungen und Kriterien für Therapieentscheidungssituationen am Lebensende gegeben. Die „Grundsätze“ unterscheiden zwischen einer „Basisbetreuung“ einerseits (Maßnahmen, die jedem Patienten zu Teil werden, wie Pflege, menschenwürdige Unterbringung, Schmerztherapie, Stillen von Hunger und Durst) und medizinischer „Behandlung“ andererseits. Für die Durchführung einer „Behandlung“ sind sowohl das Vorliegen einer Indikation als auch die Einwilligung des Patienten erforderlich.

Die medizinische Indikation stellt die fachlich begründete Einschätzung des behandelnden Arztes dar, dass eine konkrete Therapiemaßnahme angezeigt ist, um ein bestimmtes Therapieziel mit einer gewissen Wahrscheinlichkeit zu erreichen[72]. Die Indikation bestimmt so das Therapieangebot und begrenzt zugleich den ärztlichen Heilauftrag: Ist eine Therapiemaßnahme nicht indiziert, muss sie der Arzt nicht anbieten und kann ihre Durchführung verweigern; ist sie sogar kontraindiziert, darf er sie nicht einmal auf ausdrücklichen Wunsch des Patienten durchführen[55][73].

Das Stellen der Indikation beinhaltet zwei zentrale Schritte: Im ersten wird möglichst evidenzbasiert geprüft, ob die geplante Therapiemaßnahme prinzipiell geeignet ist, das angestrebte Therapieziel zu erreichen, im zweiten, ob die Maßnahme geeignet ist, dem individuellen Patienten in seiner konkreten Krankheitssituation zu helfen, und mit Blick auf den möglichen Schaden und Nutzen für den Patienten angemessen ist[51][74]. Inwieweit auch Aspekte der Ressourcenallokation und volkswirtschaftlichen „Gerechtigkeit“ bei der Indikationsstellung einzubeziehen sind, ist Gegenstand fortwährender Diskussion (vgl. [74][75]). Die Bundesärztekammer hat sich wiederholt kritisch gegenüber vorrangig ökonomischen Kriterien im Rahmen der Indikationsstellung geäußert (zuletzt [72]).

Nach entsprechender Kommunikation und Aufklärung über die geplante Maßnahme mit Blick auf das gemeinsam festgelegte Therapieziel, deren möglichen Nutzen und Schaden für den Patienten sowie über mögliche Alternativen (siehe OL-Palliativmedizin-Abschnitt 6.3: Gespräche über schwerwiegende Änderungen im Krankheitsverlauf im Kapitel Kommunikation) bedarf es der Einwilligung des Patienten in die angebotene Therapiemaßnahme (siehe OL-Palliativmedizin-Abbildung 2). Diese kann vom Patienten jederzeit widerrufen werden.

Die Einwilligung bzw. der dahinterstehende Patientenwille kann in verschiedener Form zum Ausdruck kommen: Einerseits als aktuell erklärter Wille, andererseits bei Nichteinwilligungsfähigkeit in verschriftlichter Form als vorausverfügter Wille durch eine Patientenverfügung oder in Form einer stellvertretenden Entscheidung durch Bevollmächtigte und Betreuer. Diese haben die Behandlungswünsche und den mutmaßlichen Willen des Patienten bei Nichteinwilligungsfähigkeit anhand konkreter Anhaltspunkte (z.B. frühere mündliche oder schriftliche Äußerungen, ethische oder religiöse Überzeugungen und sonstige persönliche Wertvorstellungen des Patienten) zu ermitteln und gegenüber den Ärzten zu vertreten. Angehörige und sonstige Vertrauenspersonen können ebenfalls Hinweise auf den mutmaßlichen Patientenwillen geben. Einschlägige Patientenverfügungen können auch direkt, ohne autorisierten Vertreter, ihre Wirkung entfalten. Das Betreuungsgericht ist bei gefährlichen Heileingriffen und bei Entscheidungen über Therapiebegrenzung bzw. -verzicht nur dann einzubeziehen, wenn zwischen dem behandelnden Arzt und dem Bevollmächtigten/Betreuer keine Einigkeit darüber besteht, ob das geplante Vorgehen dem früher erklärten oder mutmaßlichen Willen des aktuell nicht einwilligungsfähigen Patienten entspricht (§ 1904 BGB).

Den Willen und die individuellen Präferenzen des Patienten bzgl. des Vorgehens in hypothetischen Krisenszenarien am Lebensende in einem Kommunikationsprozess festzulegen und zu verschriftlichen, wird als Vorausschauende Versorgungsplanung (Advance Care Planning, ACP) bezeichnet (siehe OL-Palliativmedizin-Abschnitt 6.6 im Kapitel Kommunikation). Andere Bezeichnungen für diesen über das Erstellen einer Patientenverfügung hinausreichenden Prozess lauten „Gesundheitliche Versorgungsplanung für die letzte Lebensphase“ [Hospiz-und Palliativgesetz 2015] sowie „Behandlung im Voraus planen“ [Task Force Advance Care Planning/Behandlung im Voraus Planen; gefördert durch das Bundesministerium für Gesundheit, 2017].

OL-Palliativmedizin-Abbildung 2: Entscheidungsbaum zur Festlegung und Durchführung einer medizinischen Maßnahme

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 7.15 (konsensbasiert): Insb. in prognostisch uneindeutigen Erkrankungssituationen sollten die der Indikationsstellung und der Therapieentscheidung zugrunde liegenden Kriterien explizit formuliert und dokumentiert werden.
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OL-Palliativmedizin-Empfehlung 7.16 (konsensbasiert): Bei Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung sollten kulturelle Aspekte sensibel kommuniziert werden und bei der Therapiezielfindung sowie bei der Therapieentscheidung Berücksichtigung finden.
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Hintergrund

Die Empfehlungen dieses Kapitels basieren auf der Expertenmeinung der Leitliniengruppe.

Therapieentscheidungssituationen in der palliativen Onkologie werden nicht selten verknüpft mit einer eher geradlinigen Projektion eines stetig voranschreitenden Erkrankungsverlaufes (disease trajectories; [76]). Während sich bei den meisten nicht-heilbaren, fortgeschrittenen Krebserkrankungen eine Gesamtprognose abschätzen lässt, ist bei lokal fortgeschrittenen oder begrenzt fernmetastasierten Erkrankungen ein Langzeitüberleben möglich. Auch unter manchen neu entwickelten Tumortherapeutika überleben einige wenige Patienten mit soliden Tumoren langfristig, wo zuvor ein zeitnahes Versterben an der Tumorerkrankung die Regel war. In der Hämatologie finden sich ebenfalls zahllose beispielhafte Erkrankungssituationen, in denen lediglich in Form von Wahrscheinlichkeiten abgeschätzt werden kann, ob eine (dauerhafte) Überlebenschance oder gar Heilungschance besteht, oder ob die Erkrankung absehbar zum Tod führt. In der Kinder- und Jugendlichen-Palliativmedizin mit ihrem noch deutlicher als in der Erwachsenenmedizin ausgeprägten Behandlungsschwerpunkt auf nicht-onkologische Erkrankungsbilder (neurodegenerative Erkrankungen, komplexe z.B. syndromale Fehlbildungen) stellen Kategorien wie „palliativ“ oder „kurativ“ grundsätzlich keine zielführenden Prognosemerkmale dar.

Trotz aller Schwierigkeiten der Prognoseeinschätzung stellen die medizinische Indikation und die Einwilligung des Patienten bzw. dessen Stellvertreters normative Kriterien der therapeutischen Entscheidungsfindung dar. Diese sollen in allen Bereichen der Medizin Berücksichtigung finden.

Im interkulturellen Kontext, sei es durch Globalisierungseffekte, langjährige Migration oder die jüngsten Fluchtbewegungen, werden diese Kriterien, die wesentlich durch unsere werteplurale Gesellschaft geprägt sind, in Frage gestellt:

  • Eine Therapiebegrenzung aufgrund des Wegfalls der medizinischen Indikation wird möglicherweise aus religiösen Gründen nicht akzeptiert; stattdessen wird eine Fortsetzung intensiver Behandlungsmaßnahmen gefordert.
  • Die Einwilligung oder Ablehnung einer therapeutischen Maßnahme erfolgt in offenkundiger Weise nicht durch eine selbstbestimmte Entscheidung einer (einwilligungsfähigen) Patientin bzw. Patienten selbst (oder bei Nichteinwilligungsfähigkeit durch einen formal Bevollmächtigten), sondern aufgrund traditioneller Familienstrukturen bzw. durch ein durch kulturelle Codes definiertes Familienoberhaupt.
  • Die Weitergabe prognostischer (ungünstiger) Informationen an den Patienten wird aus kulturellen Gründen durch die Familie abgelehnt, sodass diese Informationen z.B. bei einer Übersetzungssituation unterschlagen werden.

Durch gesellschaftliche Veränderungen stehen religiöse Glaubensüberzeugungen und kulturelle Werte zunehmend häufiger in Konflikt mit dem „besten Interesse“ des Patienten (aus der Außenperspektive einer wertepluralen Gesellschaft heraus). Hier bedarf es einer interkulturellen Kompetenz, die diese divergente Gewichtung von Werten und Normen aufgreift. Zudem bedarf es einer dieser Kompetenz zugrunde liegenden ärztlichen sowie pflegerischen Ausbildung. Zu dieser Kompetenz gehören die Techniken und Haltungen der kultursensiblen Kommunikation, die z.B. einen therapeutischen Perspektivenwechsel ermöglicht, aber auch der Aufbau einer Vermittlungsebene, eine angepasste, kultursensible und kultursensitive Patientenverfügung und der Einsatz von Dolmetscherdiensten (anstatt Übersetzungen durch Familienangehörige) u.v.m.[77].

Letztlich verbleibt jedoch ein Dilemma in der therapeutischen Entscheidungsfindung, wenn das rechtlich bzw. arztethisch erforderliche Verhalten (z.B. mit Blick auf Patientenautonomie, Selbstbestimmung, Aufklärung) mit einer kulturbedingten Ablehnung dieser ethischen Praxis in Konflikt gerät. Somit steht in Frage, inwieweit medizinethischen Prinzipien wie dem Respekt vor der Autonomie des Patienten oder dem Stellenwert der medizinischen Indikationsstellung eine universale Gültigkeit und kulturinvariante Anwendbarkeit zugesprochen werden kann (siehe [77]).

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 7.17 (evidenzbasiert): Bei Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung können Entscheidungshilfen (z.B. in Form von Broschüren, Videos, Internetprogrammen oder Entscheidungstafeln) zur Unterstützung der gemeinsamen Entscheidungsfindung und der vorausschauenden Versorgungsplanung eingesetzt werden.
Empfehlungsgrad 0, Level of Evidence 1-, Quellen: Auvinen et al. 2004[1], Berry et al. 2013[2], Chabrera et al. 2015[3], Davison et al. 1997[4], Heller et al. 2008[5], Jibaja-Weiss et al. 2011[6], Lam et al. 2013[7], Leighl et al. 2011[8], Sawka et al. 2012[9], Vodermaier et al. 2009[10], Whelan et al. 2003[11], Wehlan et al. 2004[12] (in: Stacey et al. 2017[13]). Green et al. 2009[14], Smith et al. 2011[15], Vogel et al. 2013[16], Volandes et al. 2012[17] (in: Butler et al. 2015[18])

Hintergrund

Entscheidungshilfen (engl. decision aids) sollen Patienten beim Abwägen individueller Entscheidungsmöglichkeiten helfen. Ihr Ziel ist es, Patienten darin zu unterstützen, sich im Sinne des Shared Decision Making aktiv am Prozess der Entscheidungsfindung zu beteiligen. Entscheidungshilfen werden u.a. als Broschüren, Videos, Internetprogramme oder Entscheidungstafeln angeboten[13]. Charakteristischerweise enthalten sie Informationen zu Vor- und Nachteilen verfügbarer Optionen sowie Anleitungen zur individualisierten Entscheidungsfindung. Entscheidungshilfen können einzeln oder als Komponenten strukturierter Beratung oder Schulung eingesetzt werden[78], sie ersetzen aber das ausführliche persönliche Gespräch nicht.

Es gibt zahlreiche Studien, die die Wirksamkeit von Entscheidungshilfen untersuchen[13]. Studienteilnehmer sind i.d.R. Patienten, die vor der Entscheidung stehen, eine bestimmte Therapie oder (Screening‑)Untersuchung durchführen zu lassen. Evaluiert werden Ergebnisparameter wie Wissen, Einstellung, getroffene Entscheidung, informierte Entscheidung (informed choice), Entscheidungssicherheit, Patientenzufriedenheit bzgl. der Entscheidung und Patientenpräferenzen. Nur wenige dieser Studien beziehen sich auf Patienten mit einer (nicht-heilbaren) Krebserkrankung. In einem aktuellen Cochrane Review zum Thema konnten von insg. 105 zitierten RCTs nur elf identifiziert werden, die Krebspatienten als Studienteilnehmer hatten (siehe Evidenztabelle im separaten Dokument;[13]). Unter diesen war nur eine Studie, die sich explizit auf Patienten mit einer fortgeschrittenen Krebserkrankung bezog (SIGN LoE 1‑)[8].

Fünf der elf Studien konnten zeigen, dass durch den Einsatz von Entscheidungshilfen das Wissen der Patienten über die geplante Therapiemaßnahme signifikant verbessert wurde[3][6][8][9][11]. Sechs Studien konnten eine Verbesserung der Entscheidungssicherheit nachweisen[2][3][7][9][10][11]. Die erhöhte Zufriedenheit der Patienten mit der getroffenen Entscheidung wurde von drei Studien beobachtet[3][6][11]. Weitere Effekte, die aber jeweils nur von einer Studie nachgewiesen wurden, waren: eine stärkere Einbeziehung des Patienten bei der Entscheidungsfindung und eine Verringerung der Ängstlichkeit[4], ein weniger häufigeres Bedauern der getroffenen Entscheidung und eine Reduzierung der Depression[7] sowie eine höhere Zufriedenheit des Patienten mit Blick auf die Art und Weise der Informationsvermittlung[5].

Entscheidungshilfen können darüber hinaus auch bei Gesprächen zur vorausschauenden Versorgungsplanung (siehe OL-Palliativmedizin-Abschnitt 6.6 im Kapitel Kommunikation) eingesetzt werden. Die Evidenz zur Wirksamkeit solcher Entscheidungshilfen ist in einem Systematic Review zusammengefasst[18]. Vier der 16 zitierten Studien bezogen sich auf Patienten mit einer (fortgeschrittenen) Krebserkrankung. Drei unkontrollierte Beobachtungsstudien konnten eine höhere Zufriedenheit der Patienten mit der Art und Weise der Informationsvermittlung aufzeigen[14][15][17]. Zwei dieser Studien konnten zeigen, dass der Einsatz von Entscheidungshilfen sich positiv auf den Abschluss von Vorausverfügungen bzw. das Wissen über die eigene Erkrankung auswirkt[15][17]. Eine Studie ergab eine höhere Übereinstimmung zwischen der Intensität der Versorgung und den Patientenpräferenzen. Die einzige randomisierte Studie konnte keine signifikanten Effekte aufweisen[16].

Insg. lässt sich feststellen, dass die empirische Evidenz zur Wirksamkeit von Entscheidungshilfen bei Patienten mit einer (nicht-heilbaren) Krebserkrankung gering ist.

Erfassung

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 8.1 (konsensbasiert): Atemnot soll durch die subjektive Beurteilung des Patienten erfasst werden, z.B. im Rahmen einer mehrere Symptome einschließenden Erfassung.
EK

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 8.2 (konsensbasiert): Bei einer ausführlicheren Erfassung der Atemnot inkl. Atemnotattacken sollte Atemnot in drei Dimensionen beurteilt werden:
- Sensorisches Erleben: Intensität/Schweregrad der Atemnot
- Emotionale Belastung: unangenehmes Gefühl durch Atemnot
- Beeinträchtigung im Alltag durch die Atemnot
EK

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 8.3 (konsensbasiert): Die wiederholte Beurteilung der Atemnot vor, während und nach einer symptomatischen Therapie soll Bestandteil der Erfassung sein.
EK

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 8.4 (konsensbasiert): Bei Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung mit Atemnot und mit deutlich kognitiver oder körperlicher Einschränkung soll die Erfassung der Atemnot durch Fremdeinschätzung von Angehörigen oder Personal erfolgen.
EK

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 8.5 (konsensbasiert): Potentiell behandelbare Ursachen der Atemnot sollen ermittelt werden.
EK

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 8.6 (konsensbasiert): Wenn eine ursächliche Therapie der Atemnot möglich ist, soll diese vor oder parallel zu einer symptomatischen Therapie durchgeführt werden. Dabei soll Folgendes berücksichtigt werden:
- Abwägung der medizinischen Indikation
- Belastung sowie Nutzen für den Patienten
- Patientenwille
EK

Nicht-medikamentöse Therapie

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 8.7 (konsensbasiert): Bei Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung und Atemnot sollen nicht-medikamentöse Allgemeinmaßnahmen zur Linderung von Atemnot angewendet werden, z.B. Aufklärung über das Symptom Atemnot, Beruhigung/Entspannung, Atemübungen oder Kühlung des Gesichts.
EK

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 8.8 (evidenzbasiert): Ein auf das Gesicht gerichteter kühler Luftzug (z.B. hervorgerufen durch einen Handventilator) sollte zur symptomatischen Linderung von Atemnot bei Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung und Atemnot eingesetzt werden.
Empfehlungsgrad B, Level of Evidence 1-, Quellen: Bausewein et al. 2008[79], Bausewein et al. 2010[80], Galbraith et al. 2010[81]

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 8.9 (evidenzbasiert): Ein Rollator und andere Gehhilfen sollten zur Unterstützung der Mobilität und zur Linderung von Atemnot bei Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung und Atemnot eingesetzt werden.
Empfehlungsgrad B, Level of Evidence 1-, Quellen: Bausewein et al. 2008[79]

Opioide

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 8.10 (evidenzbasiert): Bei Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung und Atemnot sollen orale oder parenterale Opioide zur symptomatischen Linderung von Atemnot eingesetzt werden.
Empfehlungsgrad A, Level of Evidence 1+, Quellen: Abernethy et al. 2003[82], Allard et al. 1999[83], Bruera et al. 2005[84], Charles et al. 2008[85], Grimbert et al. 2004[86], Jennings et al. 2001[87], Jensen et al. 2011[88], Johnson et al. 2002[89], Mazzocato et al. 1999[90], Navigante et al. 2006[91], Navigante et al. 2010[92], Oxberry et al. 2011[93] Aktualisierung 2019: Barnes et al. 2016[94], Ekström et al. 2018[95], Hui et al. 2016[96], Hui et al. 2017[97], Pinna et al. 2015[98], Simon et al. 2016[99]

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 8.11 (evidenzbasiert): Bei einer Niereninsuffizienz und Zunahme der Nebenwirkungen sollte die Dosis bzw. die Wahl des Opioids anhand der klinischen Situation und dem Schweregrad der Niereninsuffizienz angepasst werden.
Empfehlungsgrad B, Level of Evidence 3, Quellen: King et al. 2011[100]

OL-Palliativmedizin-Statement 8.12 (evidenzbasiert): Es gibt keinen Hinweis, dass eine lege artis durchgeführte Therapie der Atemnot mit Opioiden zu einer klinisch relevanten Atemdepression führt.
Level of Evidence 1+, Quellen: Abernethy et al. 2003[82], Allard et al. 1999[83], Bruera et al. 2005[84], Charles et al. 2008[85], Grimbert et al. 2004[86], Jennings et al. 2001[87], Jensen et al. 2011[88], Johnson et al. 2002[89], Mazzocato et al. 1999[90], Navigante et al. 2006[91], Navigante et al. 2010[92], Oxberry et al. 2011[93] Aktualisierung 2019: Barnes et al. 2016[94], Verberkt et al. 2017[101]

Andere Medikamente

Benzodiazepine

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 8.13 (evidenzbasiert): Benzodiazepine können zur Linderung von Atemnot eingesetzt werden, wenn die Behandlung mit Opioiden nicht wirksam ist.
Empfehlungsgrad 0, Level of Evidence 1+, Quellen/Aktualisierung 2019: Simon et al. 2016[102], Hardy et al. 2016[103]

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 8.14 (evidenzbasiert): Benzodiazepine können in Kombination mit Opioiden zur Linderung von Atemnot eingesetzt werden, insb. bei Patienten in einem fortgeschrittenen Krankheitsstadium oder in der Sterbephase.
Empfehlungsgrad 0, Level of Evidence 1-, Quellen: Allcroft et al. 2013[104], Navigante et al. 2006[91]

Phenothiazine

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 8.15 (evidenzbasiert): Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung sollten nicht mit Phenothiazinen zur Linderung von Atemnot behandelt werden.
Empfehlungsgrad B, Level of Evidence 1-, Quellen: O Neill et al. 1985[105], Rice et al. 1987[106], Stark et al. 1981[107], Woodcock et al. 1981[108]

Antidepressiva, Buspiron

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 8.16 (evidenzbasiert): Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung sollten nicht mit Antidepressiva oder Buspiron zur Linderung von Atemnot behandelt werden.
Empfehlungsgrad B, Level of Evidence 1-, Quellen: Argyropolou et al. 1993[109], Borson et al. 1992[110], Eiser et al. 2005[111], Lacasse et al. 2004[112], Perna et al. 2004[113], Singh et al. 1993 [114], Smoller et al. 1998 [115], Ström et al. 1995[116]

Steroide (Glucocorticoide)

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 8.17 (evidenzbasiert, Modifiziert 2019): Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung können mit Steroiden zur Linderung von Atemnot behandelt werden.
Empfehlungsgrad 0, Level of Evidence 1+, Quellen: Aaron et al. 2003[117], Choudhury et al. 2007[118], DuBois et al. 1999[119], Guenette et al. 2011[120], Melani et al. 1998[121], Milman et al. 1994[122], Rice et al. 2000[123], Sayiner et al. 2001[124], Shmelev et al. 2006[125], Tashkin et al. 2008[126], Vestbo et al. 2005[127], Walters et al. 2005[128], Worth et al. 2010[129], Wouters et al. 2005[130], Yang et al. 2012[131], Yennurajalingam et al. 2013[132], Zhang et al. 2008[133] Aktualisierung 2019: Haywood et al. 2019[134], Hui et al. 2016 [135]

Sauerstoff

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 8.18 (evidenzbasiert): Sauerstoff sollte nicht zur Linderung von Atemnot bei nicht-hypoxämischen Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung eingesetzt werden.
Empfehlungsgrad B, Level of Evidence 1+, Quellen: Abernethy et al. 2010[136], Cranston et al. 2009[137], Uronis et al. 2008[138], Uronis et al. 2011[139]

AG-Leiter: Claudia Bausewein, Helgo Magnussen (2011-2015), David Heigener (Aktualisierung 2016–2019)

Atemnot ist ein häufiges und belastendes Symptom bei Patienten mit einer Krebserkrankung. Die weit verbreitete und international anerkannte Definition von Atemnot durch die American Thoracic Society beschreibt Atemnot als „eine subjektive Erfahrung einer unangenehmen Atmung, die in ihrer Ausprägung schwanken kann. Die Erfahrung wird von einem komplexen Zusammenspiel physischer, psychischer, sozialer und umweltbedingter Faktoren beeinflusst und kann sekundäre physiologische und verhaltensbezogene Reaktionen auslösen“[140][141]. Im internationalen Kontext wird Atemnot als „refractory breathlessness“ (dt.: refraktäre Atemnot) beschrieben, wenn die Atemnot trotz optimaler Therapie der Grunderkrankung oder der vermuteten Ursache weiter besteht, sodass eine symptomatische Therapie indiziert ist (z.B. weiter bestehende Atemnot bei einem Patienten mit Lungenkrebs trotz optimaler Chemo- und Strahlentherapie)[136]. Eine internationale Expertengruppe hat vorgeschlagen, den Begriff „Chronisches Atemnotsyndrom“ für Patienten mit therapierefraktärer Atemnot einzuführen[142]. Die Empfehlungen in diesem Kapitel beziehen sich nur auf die symptomatische Therapie der Atemnot.

In der Terminologie werden verschiedene Begriffe für „Atemnot“ synonym verwendet: Luftnot, erschwertes Atmen, Kurzatmigkeit u.a. (im englischen: dyspn(o)ea, breathlessness, difficult breathing, shortness of breath).

Atemnot kann in zwei Hauptkategorien unterteilt werden: kontinuierliche Atemnot und Atemnotattacken[143]. Patienten mit einer kontinuierlichen Atemnot beklagen eine ununterbrochene Belastung durch Atemnot, die allerdings in ihrer Intensität typischerweise schwankt[144]. Atemnotattacken werden auf der Basis eines internationalen Konsensus wie folgt definiert: „Atemnotattacken sind eine Form von Atemnot und durch eine starke Zunahme der Atemnotintensität oder des unangenehmen Gefühls durch Atemnot gekennzeichnet, die nach Empfinden des Patienten außerhalb normaler Schwankungen von Atemnot liegen. Atemnotattacken sind zeitlich begrenzt (Sekunden bis Stunden), treten intermittierend und unabhängig vom Vorliegen kontinuierlicher Atemnot auf. Atemnotattacken können vorhersehbar oder unvorhersehbar sein, abhängig davon, ob Auslöser benannt werden können. Es gibt eine Vielzahl von bekannten Auslösern, die sich gegenseitig beeinflussen können (z.B. körperliche Belastung, Emotionen, Begleiterkrankungen oder Umgebungsfaktoren). Eine Atemnotattacke kann von einem oder mehreren Auslösern verursacht werden“[145][146].

Atemnot ist ein häufiges Symptom bei Patienten mit einer fortgeschrittenen Krebserkrankung. Eine Registererhebung bei 5.014 Krebspatienten in stationären Palliativ- und Hospizeinrichtungen in Deutschland in den Jahren 2006–2008 ergab eine Atemnot-Prävalenz von 53,4%[147]. Die höchste Prävalenz zeigten Patienten mit Lungenkrebs (74,3%). Diese Ergebnisse werden durch Daten aus anderen Ländern bestätigt[148][149][150]. Krebspatienten mit einer pulmonalen, pleuralen oder mediastinalen Beteiligung leiden häufiger und stärker unter Atemnot[149][151]. In der Endphase einer Krebserkrankung nehmen Häufigkeit und Schwere von Atemnot zu[148][152][153].

Atemnot ist ein belastendes Symptom, nicht nur für Patienten, sondern auch für ihre Angehörigen[154][155]. Im Vergleich zu anderen Symptomen verursacht Atemnot den höchsten Grad an Belastung[156]. Patienten beschreiben häufig starke Einschränkungen in ihrer körperlichen Leistungsfähigkeit, was u.a. auch zu sozialer Isolation führt[157]. Atemnot ist eng mit Angst bzw. Panik verknüpft[140][141][144][158]. Hierbei scheint es eine Wechselwirkung zwischen Angst/Panik und Atemnot zu geben, wobei Atemnot Angst verursacht und Angst/Panik in der Folge die Atemnot verschlimmert[159]. Patienten beschreiben dies als circulus vitiosus, der häufig zu akuten Notfällen, Krankenhauseinweisungen und Hilfebedarf führt[159][160].

Die folgenden Empfehlungen beinhalten neben Aussagen zur Erfassung der Atemnot v.a. nicht-medikamentöse und medikamentöse Therapieverfahren zur symptomatischen Linderung der Atemnot. Verfahren, die ursächlich und tumororientiert vorgehen, werden hier nicht behandelt (z.B. Strahlentherapie, Operation, Tracheotomie, Bronchoskopie etc.; siehe auch OL-Palliativmedizin-Abschnitt 8.2: Erfassung).

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 8.1 (konsensbasiert): Atemnot soll durch die subjektive Beurteilung des Patienten erfasst werden, z.B. im Rahmen einer mehrere Symptome einschließenden Erfassung.
EK

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 8.2 (konsensbasiert): Bei einer ausführlicheren Erfassung der Atemnot inkl. Atemnotattacken sollte Atemnot in drei Dimensionen beurteilt werden:
- Sensorisches Erleben: Intensität/Schweregrad der Atemnot
- Emotionale Belastung: unangenehmes Gefühl durch Atemnot
- Beeinträchtigung im Alltag durch die Atemnot
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OL-Palliativmedizin-Empfehlung 8.3 (konsensbasiert): Die wiederholte Beurteilung der Atemnot vor, während und nach einer symptomatischen Therapie soll Bestandteil der Erfassung sein.
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OL-Palliativmedizin-Empfehlung 8.4 (konsensbasiert): Bei Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung mit Atemnot und mit deutlich kognitiver oder körperlicher Einschränkung soll die Erfassung der Atemnot durch Fremdeinschätzung von Angehörigen oder Personal erfolgen.
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OL-Palliativmedizin-Empfehlung 8.5 (konsensbasiert): Potentiell behandelbare Ursachen der Atemnot sollen ermittelt werden.
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OL-Palliativmedizin-Empfehlung 8.6 (konsensbasiert): Wenn eine ursächliche Therapie der Atemnot möglich ist, soll diese vor oder parallel zu einer symptomatischen Therapie durchgeführt werden. Dabei soll Folgendes berücksichtigt werden:
- Abwägung der medizinischen Indikation
- Belastung sowie Nutzen für den Patienten
- Patientenwille
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Hintergrund

Die Empfehlungen zur Erfassung von Atemnot basieren auf der Expertenmeinung der Leitliniengruppe.

Atemnot ist definiert als „eine subjektive Erfahrung einer unangenehmen Atmung[140]. Atemnot kann nur durch die subjektive Beurteilung des Patienten adäquat erfasst werden. Objektive Messverfahren (z.B. Blutgasanalyse, Lungenfunktionstest) oder Parameter (z.B. erhöhte Atemfrequenz) korrelieren insb. in fortgeschrittenen Krankheitsstadien nur unzureichend mit dem subjektiven Erleben und sind daher nicht geeignet für die Erfassung von Atemnot[161]. In besonderen Situationen bei deutlich kognitiver oder körperlicher Einschränkung, z.B. bei verwirrten Patienten oder in der Sterbephase, soll auf eine Fremdeinschätzung durch das betreuende Personal oder Angehörige zurückgegriffen werden (z.B. Ausdruck von Unwohlsein oder Unruhe oder Anwendung der Respiratory Distress Observation Scale, RDOS)[162][163][164].

Atemnot wird überwiegend im Rahmen einer mehrere Symptome einschließenden Erfassung erhoben, z.B. gemeinsam mit der Frage nach Schmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Angst, Unruhe etc. Die Atemnotintensität kann mittels eines kategorialen (keine – leichte – moderate – schwere) oder numerischen (0–10) Erfassungsinstruments bestimmt werden. Da Atemnot ein mehrdimensionales und multifaktorielles Symptom ist, das durch physische (und funktionale), emotionale, kognitive, spirituelle und soziale Dimensionen des Menschen moduliert wird, bedarf es wenn möglich einer ausführlicheren Erfassung, um mögliche Angst und damit auch Atemnot verstärkende weitere Belastungen identifizieren zu können[165]. Um diese Dimensionen angemessen zu erfassen, werden drei Bereiche für die Erfassung beschrieben (siehe OL-Palliativmedizin-Tabelle 6).

OL-Palliativmedizin-Tabelle 6: Dimensionen und Outcomes von Atemnot und ihre Erfassungsinstrumente (adaptiert von: Parshall et al. 2012[140])

Dimensionen Outcomes Erfassung
Sensorisches Erleben der Atemnot Intensität/Schweregrad/Stärke der Atemnot Einzelfrage, numerisch oder kategorial (z.B. NRS 0–10, VAS, mod. Borg-Skala)
Emotionale Belastung durch die Atemnot Unangenehmes Gefühl durch Atemnot Einzelfrage (z.B. NRS) oder Mehrfachfragen (z.B. GAD-2, HADS für Angst/Depression)
Beeinträchtigung durch die Atemnot Beeinträchtigung bzgl. Arbeit, Funktion, Lebensqualität, soziale Kontakte u.a. Eindimensional (z.B. MRC-Skala für Funktion/Belastungstoleranz) oder multidimensional (z.B. CRQ, EORTC-QLQ-C15-Pal für Lebensqualität)
NRS = Numerical Rating Scale; VAS = Visual Analog Scale; mod = modifiziert; GAD-2 = Generalized Anxiety Disorder; MRC = Medical Research Council; CRQ = Chronic Respiratory Disease Questionnaire

Es liegt eine Vielzahl von validierten ein- und multidimensionalen Instrumenten zur Erfassung der verschiedenen Dimensionen der Atemnot vor[166][167]. Hilfreiche Fragen für die Auswahl eines geeigneten Instrumentes sind[168]: Was ist das Ziel der Erfassung (z.B. Evaluation der Therapiewirksamkeit oder Bestimmung der Beeinträchtigungen)? Welche Dimensionen (siehe OL-Palliativmedizin-Tabelle 6) sollen erfasst werden? Welche Patientengruppe (z.B. Patienten mit Lungenkrebs, COPD) soll untersucht werden? Wie aufwändig darf die Erfassung sein (Länge des Instrumentes, Zeitbedarf)? Weitere Parameter zur Erfassung der Atemnot sind die Belastungstoleranz, die Art der Atemnot (kontinuierlich und/oder Atemnotattacken), die verstärkenden und lindernden Faktoren und die Auslöser der Atemnot sowie Begleitsymptome (z.B. Schmerz, Angst)[169]. Bei der Erfassung der Atemnotintensität ist es wichtig, den Zeitraum (z.B. aktuelle Atemnot oder durchschnittliche Atemnot über die letzten 24 h) und die Situation (z.B. Atemnot in Ruhe oder bei Belastung) genau zu bestimmen, auf die sich die Erfassung beziehen soll. Bei der Erfassung der Atemnotattacken ist es wichtig, die Art (vorhersehbare oder unvorhersehbare Episoden), die Häufigkeit des Auftretens (z.B. pro Tag) und die Dauer (z.B. in Minuten) der Atemnotattacken zu erfragen. Wichtig ist es, die Erfassung regelmäßig zu wiederholen, um eine eingeleitete Therapie zu evaluieren und ggf. anzupassen[170].

Die Sicherstellung einer optimalen Therapie der Grunderkrankung und der Ausschluss behandelbarer Ursachen sollen einer symptomatischen Therapie vorausgehen bzw. parallel erfolgen. Die Feststellung einer optimalen Therapie der zugrunde liegenden Erkrankung und die diagnostische Abklärung potentiell behandelbarer Ursachen erfolgt in enger Kooperation mit der jeweiligen Fachkompetenz (z.B. Onkologie, Pneumologie, Strahlentherapie). Bei allen diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen stehen die Angemessenheit für die Situation des Patienten und der Patientenwille im Vordergrund. So kann z.B. eine Pleurapunktion bei Vorliegen eines malignen Pleuraergusses eine effektive und ursächliche Therapie der Atemnot sein. Sie kann aber auch z.B. bei einem Patienten in einem weit fortgeschrittenen Krankheitsstadium am Lebensende wegen zu hoher Belastung oder Ablehnung durch den Patienten nicht durchgeführt werden, wobei dann eine rein symptomatische Therapie eingeleitet wird.

Bei Patienten mit einer Krebserkrankung sind folgende potentiell reversible Ursachen häufig für die Atemnot verantwortlich (siehe OL-Palliativmedizin-Tabelle 7). Eine Checkliste mit potentiell behandelbaren Ursachen kann hilfreich sein[171]. So kann z.B. bei einer Atemnot infolge einer tumorbedingten Obstruktion der Atemwege eine Strahlentherapie indiziert sein mit dem Ziel, eine Tumorreduktion zu erreichen. Dies kann auch eine Linderung der Atemnot bewirken[172][173][174][175][176][177]. Eine ursächliche und symptomatische Therapie können nacheinander oder parallel erfolgen.

OL-Palliativmedizin-Tabelle 7: Beispiele möglicher Ursachen von Atemnot und deren ursächliche Therapieoptionen

Ursache von Atemnot Ursächliche Therapie
Anämie Transfusion
Atemwegsobstruktion, COPD als Begleiterkrankung Antiobstruktive Therapie, Kortikosteroide
Hämoptysen Antifibrinolytika, bronchoskopische oder operative Intervention (Stent, Laser, Argon-Beamer), Strahlentherapie
Infektionen, z.B. Pneumonie Antibiotika, Antimykotika
Obere Einflussstauung Antikoagulantien, Cava-Stent, Kortikosteroide, Strahlentherapie
Obstruktion der Atemwege durch Tumor Bronchoskopische oder operative Intervention (Stent, Tracheotomie, Laser, Argon-Beamer), Strahlentherapie
Perikarderguss Perikardpunktion, Perikardiodese, Perikardfensterung
Pleuraerguss Pleurapunktion, Pleuradrainage, Pleurodese
Pulmonale Stauung Diuretika, andere adäquate, medikamentöse Therapien

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 8.7 (konsensbasiert): Bei Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung und Atemnot sollen nicht-medikamentöse Allgemeinmaßnahmen zur Linderung von Atemnot angewendet werden, z.B. Aufklärung über das Symptom Atemnot, Beruhigung/Entspannung, Atemübungen oder Kühlung des Gesichts.
EK

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 8.8 (evidenzbasiert): Ein auf das Gesicht gerichteter kühler Luftzug (z.B. hervorgerufen durch einen Handventilator) sollte zur symptomatischen Linderung von Atemnot bei Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung und Atemnot eingesetzt werden.
Empfehlungsgrad B, Level of Evidence 1-, Quellen: Bausewein et al. 2008[79], Bausewein et al. 2010[80], Galbraith et al. 2010[81]

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 8.9 (evidenzbasiert): Ein Rollator und andere Gehhilfen sollten zur Unterstützung der Mobilität und zur Linderung von Atemnot bei Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung und Atemnot eingesetzt werden.
Empfehlungsgrad B, Level of Evidence 1-, Quellen: Bausewein et al. 2008[79]

Hintergrund

Allgemeinmaßnahmen und nicht-medikamentöse Maßnahmen spielen bei der Behandlung der Atemnot entweder alleine oder in Kombination mit Medikamenten eine große Rolle, da Medikamente alleine oft nicht den gewünschten Effekt zeigen. Atemnot hat eine ausgeprägte affektive Komponente, bei der Emotionen, Persönlichkeit, Gedächtnis und Erwartungen die Wahrnehmung von Atemnot beeinflussen[178]. Da Atemnot (und insb. Atemnotattacken) bei vielen Patienten Angst und Panik auslösen kann, sollten dem Patienten zudem entsprechende Maßnahmen zur Reduktion von Angst als Teil der nicht-medikamentösen Maßnahmen angeboten werden (siehe OL-Palliativmedizin-Kapitel 16: Angst). Jede Technik, die der Patient für sich selbst zu einem gewünschten Zeitpunkt verwenden kann, fördert das Selbstvertrauen und die Eigeninitiative sowie Sicherheit. Hierdurch wird das Risiko für Depressionen vermindert und die Lebensqualität der Patienten erhöht[179][180].

Eine neue Entwicklung in der multimodalen Therapie der Atemnot ist die Einrichtung eines sog. Atemnotservice bzw. einer Atemnotambulanz, die alle drei Komponenten (Allgemeinmaßnahmen, nicht-medikamentöse und medikamentöse Therapien) kombiniert und individuell mit dem Patienten anpasst. Erste Evaluierungen durch klinische Studien liegen vor bzw. werden aktuell durchgeführt und bringen neue Erkenntnisse[181][182][183][184].

Zu den Allgemeinmaßnahmen zur Linderung von Atemnot bzw. Atemnotattacken zählen Edukation, Information, Anleitung zu ökonomischer Mobilität, Anpassung des Tagesrhythmus an die schwankende Atemnotintensität, Kühlung des Gesichts durch offenes Fenster, Handfächer oder Ventilator sowie die Einbindung von Angehörigen insb. mit dem Ziel, bei starker Atemnot Hektik und Panik zu reduzieren und beruhigend auf den Patienten einzuwirken[180]. Es ist wichtig, Notfallmaßnahmen für Atemnotattacken bereitzuhalten, die auch in Form von Übungen/Ritualen eingeübt werden können (z.B. zu Beginn der Atemnotattacke auf einem Stuhl vor einem Tisch sitzen, die Unterarme auf die Tischoberfläche legen, den Kopf auf die Unterarme legen und versuchen, langsam zu atmen)[179][182][185].

Bei den nicht-medikamentösen, evaluierten Therapieverfahren sind Handventilator, Gehhilfen und Entspannungsübungen wirksam und in der Praxis gut einsetzbar. Ein Handventilator ist einfach in der Anwendung und kann kostengünstig erworben werden. Alternativ können auch ein Stand- oder Tischventilator eingesetzt werden. Trotz mäßig guter Evidenzgrundlage hat sich der Ventilator in der Praxis sehr bewährt (s.u.)[186]. Ein Rollator, Gehstock oder andere Gehhilfen fördern die Mobilität des Patienten und können dadurch den Kreislauf Atemnot – Bewegungseinschränkung – Immobilität – Atemnot durchbrechen[185]. Außerdem haben die Patienten bei verlängerter Gehstrecke weniger Atemnot, vermutlich durch eine Unterstützung der Atemhilfsmuskulatur aufgrund einer Stabilisierung des Schultergürtels. Durch eine Zunahme der körperlichen Aktivität wird zudem die Eigeninitiative gefördert und dadurch die Lebensqualität gesteigert. Entspannungsübungen greifen an der emotionalen Komponente der Reaktion auf die Wahrnehmung von Atemnot an, z.B. Angst oder Panik. Durch eine Prävention bzw. Linderung dieser emotionalen Reaktion kann häufig eine Atemnotlinderung erreicht werden. Hier gibt es verschiedene Übungskonzepte, z.B. die Atem-Erholungsmethode (Recovery Breathing Method)[182].

Im Rahmen eines Cochrane Reviews zu nicht-medikamentösen Interventionen konnten diverse nicht-medikamentöse Verfahren zur symptomatischen Behandlung der Atemnot mit unterschiedlichen Evidenzlevels beschrieben werden[79]. Nach den Kriterien „klinische Relevanz und Umsetzbarkeit“ und „Evidenzlevel“ wurde eine Auswahl an nicht-medikamentösen Interventionen getroffen, die empfohlen werden können und im Folgenden beschrieben sind.

Gehhilfen (Rollator, Gehstock etc.), Entspannungsübungen

Im Cochrane Review[79] zeigten vier randomisierte kontrollierte Studien mit COPD-Patienten (n=97)[185][187][188][189] eine signifikante Abnahme der Atemnot unter Verwendung von Gehhilfen (Rollator oder Gehstock) bei längeren Strecken, zwei weitere randomisierte kontrollierte Studien mit COPD-Patienten (n=41) konnten dies nicht bestätigen[190][191]. Die überwiegende Zahl der Studien wurde mit COPD-Patienten durchgeführt. Die Leitliniengruppe geht von einer Übertragbarkeit auf Krebspatienten aus.

In einem Cochrane Review konnten 10 Studien zu kognitiv-emotionalen Interventionen identifiziert werden, die überwiegend bei COPD-Patienten durchgeführt wurden. Insg. konnte entweder nur ein Trend oder kein Effekt für Psychotherapie, Musik oder eine Schreibtherapie gezeigt werden[192].

In einem weiteren Cochrane Review[192] linderten Studien mit respiratorischem Muskeltraining im Vergleich zu einer inaktiven Kontrollgruppe Atemnot gemessen mit ein- oder mehrdimensionalen Skalen signifikant besser (SMD -0,38, 95% CI -0,64 bis -0,12), nicht aber bei einer aktiven Kontrollgruppe. Für Atemtraining konnten bei aktiven und inaktiven Kontrollgruppen keine signifikanten Unterschiede gezeigt werden. Es konnten zwei Studien identifiziert werden, die einen Handventilator testeten, in einer Studie konnte kein Effekt gezeigt werden[80]. Bei Wong et al. konnte eine signifikante Reduktion der Atemnot gezeigt werden[193]. In dem RCT von Galbraith et al. war Atemnot nach der Verwendung eines Handventilators gerichtet auf das Gesicht signifikant geringer im Vergleich zur Kontrollgruppe[81].

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 8.10 (evidenzbasiert): Bei Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung und Atemnot sollen orale oder parenterale Opioide zur symptomatischen Linderung von Atemnot eingesetzt werden.
Empfehlungsgrad A, Level of Evidence 1+, Quellen: Abernethy et al. 2003[82], Allard et al. 1999[83], Bruera et al. 2005[84], Charles et al. 2008[85], Grimbert et al. 2004[86], Jennings et al. 2001[87], Jensen et al. 2011[88], Johnson et al. 2002[89], Mazzocato et al. 1999[90], Navigante et al. 2006[91], Navigante et al. 2010[92], Oxberry et al. 2011[93] Aktualisierung 2019: Barnes et al. 2016[94], Ekström et al. 2018[95], Hui et al. 2016[96], Hui et al. 2017[97], Pinna et al. 2015[98], Simon et al. 2016[99]

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 8.11 (evidenzbasiert): Bei einer Niereninsuffizienz und Zunahme der Nebenwirkungen sollte die Dosis bzw. die Wahl des Opioids anhand der klinischen Situation und dem Schweregrad der Niereninsuffizienz angepasst werden.
Empfehlungsgrad B, Level of Evidence 3, Quellen: King et al. 2011[100]

OL-Palliativmedizin-Statement 8.12 (evidenzbasiert): Es gibt keinen Hinweis, dass eine lege artis durchgeführte Therapie der Atemnot mit Opioiden zu einer klinisch relevanten Atemdepression führt.
Level of Evidence 1+, Quellen: Abernethy et al. 2003[82], Allard et al. 1999[83], Bruera et al. 2005[84], Charles et al. 2008[85], Grimbert et al. 2004[86], Jennings et al. 2001[87], Jensen et al. 2011[88], Johnson et al. 2002[89], Mazzocato et al. 1999[90], Navigante et al. 2006[91], Navigante et al. 2010[92], Oxberry et al. 2011[93] Aktualisierung 2019: Barnes et al. 2016[94], Verberkt et al. 2017[101]

Hintergrund

Opioide sind die einzige Medikamentengruppe mit einer ausreichenden Studienevidenz bzgl. der symptomatischen Linderung von Atemnot[94][95]. Angesichts dessen wurde zum ersten Mal weltweit Morphin für diese Indikation in Australien zugelassen (siehe Australian Register of Therapeutic Goods (ARTG) unter www.ebs.tga.gov.au, Zulassung von Morphine Sulfat Pentahydrat 10–20 mg). Das von Jennings et al. 2001 publizierte Cochrane Review wurde 2016 von Barnes et al. aktualisiert[87][94]. Es wurden 26 RTCs mit 526 Probanden eingeschlossen. Die Metaanalyse mit Fixed-effect-Modell zeigte eine durchschnittliche Veränderung (standardised mean difference, SMD) des Baseline-Atemnot-Scores mit einer Effektstärke von -0,09 [95% CI -0,36 bis 0,19] in der Opioidgruppe (7 Studien, 107 Probanden) im Vergleich zu Placebo. Die Atemnot-Scores nach der Opioidgabe (post-treatment score) waren mit einer Effektstärke von -0,28 Punkten [95% CI -0,50 bis -0,05] besser in der Opioidgruppe (11 Studien, 159 Probanden) verglichen mit Placebo[94].

Ekström et al. haben die Studien aus dem Review von Barnes und Jennings mit einem eigenen Review verglichen und deutliche Unterschiede in den Ergebnissen gefunden basierend auf unterschiedlichen statistischen Methoden in der Metaanalyse[87][94][95][194]. Die Re-Analyse der Metaanalyse von Barnes mit einem Random-effects-Modell und der besonderen Berücksichtigung von Cross-over-Studien ergab eine SMD von -0,37 [95% CI -0,47 bis -0,18], die eine klinisch bedeutsame Differenz von 0,8 Punkten auf einer NRS reflektiert[95].

Der Wirkmechanismus ist nur unvollständig verstanden[140]. Opioid-Rezeptoren sind im gesamten kardio-respiratorischen System beschrieben und an der Vermittlung des lindernden Effektes beteiligt[195]. Untersuchungen bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz zeigen, dass endogene Opioide eine wichtige Rolle bei der Modellierung der Wahrnehmung von Atemnot spielen[196]. Studien mittels fMRT (funktionelle Magnetresonanztomographie) weisen auf eine ähnlich enge Verbindung von Atemnot und Emotionen wie beim Schmerz hin, wobei geringere Atemnot mit reduzierter Aktivität in emotionsrelevanten Arealen wie der Inselrinde und gleichzeitig erhöhter Aktivität im zentralen Höhlengrau einhergeht[197][198]. Dies wird mit der Wahrnehmung der emotionalen Empfindung der Atemnot als „unangenehm“ (unangenehmes Gefühl durch Atemnot oder Unangenehmheit, im engl. unpleasantness) in Verbindung gebracht[199]. Opioide können neben einer Linderung von Atemnot auch zu reduzierter Aktivität in diesen Hirnarealen führen[200].

Im Review von Barnes gab es einen starken Effekt für Morphin und Dihydrocodein. Für Hydromorphon, orales Diamorphin (in Deutschland nicht im Handel)[94], Oxycodon oder Fentanyl konnte kein Effekt gezeigt werden. Allerdings waren die Studien mit 10–35 Probanden sehr klein.

Im Barnes Review war der Effekt von oral verabreichten Opioiden bei Veränderung von Baseline SMD 0,07 [95% CI −0,30 bis 0,44] (3 Studien, 58 Probanden), nach Behandlung (6 Studien, 96 Probanden) lag die SMD −0,27 [95% CI −0,56 bis 0,02]. Bei der Subkutangabe war die Veränderung von Baseline (1 Studie, 10 Probanden) MD 0,20 [95% CI −2,50 bis 2,90], nach Behandlung (1 Studie, 10 Probanden) MD −19,00 [95% CI −40,15 bis 2,15]. Es gab keinen Unterschied bei vernebelten Opioiden verglichen mit Placebo (Veränderung von Baseline, 2 Studien, 30 Probanden, SMD −0,06 [95% CI −0,57 bis 0,45], nach der Behandlung (4 Studien, 48 Probanden) SMD −0,03 [95% CI −0,43 bis 0,37][94]).

Für andere Verabreichungsformen (intranasal, transmukosal) liegen bisher nur Beobachtungsstudien, Pilot-RCTs oder klinische Erfahrungen ohne ausreichende Aussagekraft zur Wirksamkeit vor[85][93][94][96][97][98][99][201][202][203]. Die Pilot-RCTs zu den transmukosalen Fentanylen zur Linderung von Atemnotattacken zeigen einen nicht-signifikanten, positiven Effekt, allerdings mit hohem Placeboeffekt-Anteil [96][97][98][99]. Für eine Empfehlung reichen die aktuellen Studien allerdings nicht aus und es sind größere Studien mit ausreichender statistischer Power notwendig. Basierend auf klinischen Erfahrungen geht die Leitliniengruppe von einer Wirksamkeit auch der bisher nicht getesteten Opioide und Applikationsformen (außer vernebelt bzw. inhalativ) aus.

Die klinische Erfahrung und externe Evidenz weisen darauf hin, dass die mittlere, effektive Dosis zur Linderung von Atemnot i.d.R. niedriger liegt als zur Linderung von Schmerz[204]. In einer zweistufigen Dosistitrations- und Pharmakovigilanzstudie wurde bei einer Gruppe von opioidnaiven Patienten mit Atemnot unterschiedlicher Ursache orales Morphin in einer titrierten Dosis von 10–30 mg als tägliches, orales Morphin bis zum Ansprechen der Atemnot verabreicht. 63% der Patienten berichteten von einer wirksamen Linderung der Atemnot, von denen 90% eine Symptomlinderung mit einer Dosis von 20 mg täglich erreichte[204]. Die Opioid-Therapie zur Linderung von Atemnot sollte deshalb mit einer niedrigen Dosis begonnen werden mit anschließender Titration bis zur wirksamen Linderung der Atemnot. Bei Verwendung von retardierten Opioiden scheint die Reduktion der Atemnot größer zu sein als bei schnell freisetzenden Opioiden[194]. Die Mehrheit der Patienten erfährt eine Symptomlinderung bei einer Tagesdosis von 10–30 mg Morphin p.o.[204]. Wenn Patienten bereits Opioide, z.B. zur Schmerztherapie, erhalten, muss ggf. die bestehende Opioid-Dosis erhöht werden, um eine zusätzliche Linderung der Atemnot zu erreichen. In einer Studie zeigte sich eine ähnliche lindernde Wirkung bei der Erhöhung der vorbestehenden Opioid-Dosis von 25% oder 50%, sodass eine Erhöhung um 25% empfohlen wird[83]. Die Dosierempfehlungen für Morphin sind in OL-Palliativmedizin-Tabelle 8 dargestellt.

Werden Opioide zur Linderung von Atemnot eingesetzt, gelten die gleichen Prophylaxen von Nebenwirkungen wie bei der Indikation Schmerz (eine dauerhafte Obstipations-Prophylaxe und ggf. Antiemese für die Initialphase, siehe OL-Palliativmedizin-Abschnitt 9.7: Prophylaxe und Behandlung von Nebenwirkungen im Kapitel Tumorschmerz und Abschnitt Opioidbedingte Obstipation im OL-Palliativmedizin-Abschnitt 13.4: Medikamentöse Therapien).

OL-Palliativmedizin-Tabelle 8: Dosierungsempfehlungen für Morphin

Opioid Startdosis bei opioidnaiven Patienten Startdosis bei vorbestehender Opioid-Therapie
Morphin 2,5–5 mg alle 4 h p.o. 1–2,5 mg alle 4 h s.c. Erhöhung um 25% der vorbestehenden Opioid-Dosen

Bei einer bestehenden Niereninsuffizienz und einer Therapie mit Opioiden ist erhöhte Wachsamkeit gefordert (siehe OL-Palliativmedizin-Tabelle 9)[205]. Eine bestehende Niereninsuffizienz darf aber nicht zu einer verzögerten Anwendung von Opioiden zur Linderung von Atemnot führen[100]. Opioide, die nierenpflichtige, aktive Metabolite bilden (v.a. Morphin, Oxycodon, Dihydrocodein, mit Einschränkung auch Hydromorphon), können bei einer Niereninsuffizienz kumulieren und somit zu einer Überdosierung mit vermehrtem Auftreten von Nebenwirkungen (z.B. Übelkeit, Schwindel, Benommenheit, Halluzinationen) führen. Die Ergebnisse von Studien, die den Zusammenhang von kumulierenden aktiven Metaboliten mit vermehrten Nebenwirkungen überprüfen, sind allerdings widersprüchlich [100]. Grundsätzlich sollte bei einer bestehenden (v.a. schweren) Niereninsuffizienz nach dem klinischen Bild (vermehrtes Auftreten von Nebenwirkungen?) ggf. die Dosis reduziert, das Dosisintervall verlängert oder auf ein anderes Opioid gewechselt werden, welches keine/weniger nierenpflichtige, aktive Metabolite bildet (siehe OL-Palliativmedizin-Tabelle 10). Die Empfehlung zum Umgang mit Opioiden bei niereninsuffizienten Patienten stützt sich u.a. auf die EAPC/Caraceni-2012-Leitlinie zur Schmerztherapie bei Krebspatienten[100][206] (siehe OL-Palliativmedizin-Abschnitt 9.8: Verwendung von Opioiden bei Patienten mit Nierenversagen im Kapitel Tumorschmerz). Es ist wichtig zu betonen, dass die Studienlage zur Frage der Verwendung von Opioiden bei Niereninsuffizienz (unabhängig des adressierten Symptoms, also Schmerz oder Atemnot) sehr limitiert ist und die Empfehlungen primär auf pharmakokinetischer Ratio sowie auf klinischer Erfahrung beruhen[100][205][206][207]. Obwohl Hydromorphon bei Niereninsuffizienz in Deutschland oft empfohlen wird, ist darauf hinzuweisen, dass die Studienlage diesbezüglich sehr begrenzt ist und primär auf pharmakodynamischen Überlegungen basiert.

OL-Palliativmedizin-Tabelle 9: Umgang mit Opioiden in Abhängigkeit des Schweregrads der Niereninsuffizienz bei neu aufgetretener oder zunehmender Atemnot (adaptiert von: King et al. 2011 und Twycross et al. 2011[100][205])

Grad der Niereninsuffizienz Umgang mit Opioiden

Milde bis moderate Niereninsuffizienz

(GFR 30–89 mL/min)

Schwere Niereninsuffizienz bis Nierenversagen

(GFR <30 mL/min)

  • Ggf. Opioid-Wechsel zu schnell freisetzendem Hydromorphon oder Fentanyl/Buprenorphin
  • Deutlich erhöhte Vorsicht, engmaschige Beobachtung und Evaluation, um ggf. rasch eine Dosisanpassung durchzuführen (Dosismenge oder Frequenz)
  • Transdermale Applikationen und langsam freisetzende Präparate sind wegen der verzögerten Elimination und eingeschränkter Möglichkeit zur Dosisanpassung nur mit erhöhter Vorsicht einzusetzen
GFR = Glomeruläre Filtrationsrate

OL-Palliativmedizin-Tabelle 10: Opioide mit und ohne Bildung nierenpflichtiger, aktiver Metabolite und Dialysierbarkeit (Hämodialyse) (adaptiert von: King et al. 2011, Twycross et al. 2011 und Murtagh et al. 2007[100][205][207])

Opioid Aktive, nierenpflichtige Metabolite Wird durch Dialyse entfernt? Sicher und effektiv bei dialysepflichtigen Patienten?
Morphin Ja Ja Vermeiden, wenn möglich
Hydromorphon (Ja) Ja Ja, mit Vorsicht
Oxycodon Ja (Ja) Unklar (limitierte Evidenz)
Fentanyl Nein Nein Ja, mit Vorsicht
Buprenorphin (Ja) Nein Ja, mit Vorsicht

Aus Angst vor einer Atemdepression gibt es nach wie vor Vorbehalte in der Verwendung von Opioiden. Keine der durchgeführten klinischen Studien konnte eine klinisch relevante Atemdepression, einen Abfall der Sauerstoffsättigung oder einen Anstieg des pCO2 nachweisen, unabhängig von der zugrunde liegenden Erkrankung und unabhängig davon, ob die Patienten opioidnaiv oder opioidtolerant waren[87][201][204][208][209]. Es ist eine wichtige Aufgabe, über diesen Sachverhalt ausdrücklich aufzuklären, damit diese hochwirksame Therapie Patienten mit Atemnot nicht vorenthalten wird.

Benzodiazepine

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 8.13 (evidenzbasiert): Benzodiazepine können zur Linderung von Atemnot eingesetzt werden, wenn die Behandlung mit Opioiden nicht wirksam ist.
Empfehlungsgrad 0, Level of Evidence 1+, Quellen/Aktualisierung 2019: Simon et al. 2016[102], Hardy et al. 2016[103]

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 8.14 (evidenzbasiert): Benzodiazepine können in Kombination mit Opioiden zur Linderung von Atemnot eingesetzt werden, insb. bei Patienten in einem fortgeschrittenen Krankheitsstadium oder in der Sterbephase.
Empfehlungsgrad 0, Level of Evidence 1-, Quellen: Allcroft et al. 2013[104], Navigante et al. 2006[91]

Hintergrund

Benzodiazepine werden in der Palliativmedizin bei Patienten mit Atemnot häufig eingesetzt und die klinische Erfahrung wird bzgl. der Wirksamkeit als gut bewertet, insb. bei Patienten mit einer verstärkten Angst- oder Panikreaktion. Es liegt jedoch keine Studienevidenz für die wirksame Linderung der Atemnotintensität durch Benzodiazepine vor[102].

Benzodiazepine gehören zur Gruppe der sedierenden Medikamente und werden überwiegend bei Schlafstörungen und bei Angst eingesetzt. Ein systematisches Cochrane Review (Update 2016) mit insg. 214 Teilnehmern, dem acht randomisierte, kontrollierte Studien zugrunde liegen, untersuchte die Effektivität von Benzodiazepinen zur Linderung der Atemnotintensität bei Erwachsenen mit einer fortgeschrittenen Erkrankung (COPD n = 66, Krebs n = 148)[102]. Nur eine Studie zeigte einen signifikanten, positiven Effekt für Midazolam im Vergleich zu Morphin[92]. Allerdings steht dieses Ergebnis in Widerspruch zu einer zweiten Studie der gleichen Forschungsgruppe, bei der Midazolam gegenüber Morphin oder einer Kombination von Midazolam und Morphin unterlegen war[91]. Alle anderen identifizierten Studien konnten keinen Unterschied zwischen Benzodiazepinen und Placebo finden. Zwei weitere Studien, die im benannten Cochrane Review Update von 2016 noch nicht voll publiziert und damit nicht eingeschlossen werden konnten, untersuchen die Wirksamkeit von intranasalem Midazolam zur Linderung von Atemnot. Eine der beiden Studien (inzwischen im Volltext publiziert) untersuchte 75 Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebs-, Lungen- oder Herzerkrankung, konnte keinen Unterschied zwischen intranasalem Midazolam und Placebo beschreiben[103]. Die zweite Studie ist nur als Konferenzabstrakt publiziert, in dem eine Verbesserung der Symptomkontrolle und Lebensqualität bei 30 Patienten mit schwerer Lungenerkrankung genannt wird – eine angemessene Beurteilung der Studie ist aber somit nicht möglich[210]. Eine kleine Pilotstudie mit 11 COPD-Patienten konnte in einer nicht-kontrollierten Kohortenstudie nach dem Einsatz von 0,5 mg Clonazepam plus 10 mg Morphin eine Linderung von Atemnot beschreiben[104]. Eine Bewertung der Effektivität ist allerdings mit diesem Studiendesign nicht möglich.

Die fehlende Studienevidenz wird u.a. damit erklärt, dass in den Studien die Atemnotintensität als primäres Outcome gemessen wurde. Eine Hypothese lautet, dass Benzodiazepine die Fähigkeit des Umgangs mit Atemnot verbessern (sog. coping capacity) bzw. die emotionale Empfindung der Atemnot als unangenehmes Gefühl reduzieren. Dies muss jedoch in klinischen Studien evaluiert werden. Die häufigsten Nebenwirkungen von Benzodiazepinen waren Benommenheit und Somnolenz, die im Vergleich zu Placebo signifikant häufiger auftraten, im Vergleich jedoch zu Morphin seltener[102].

Trotz der fehlenden externen Evidenz, aber aufgrund guter klinischer Erfahrungen wird die Therapie mit Benzodiazepinen als Zweit- bzw. Drittlinientherapie von der Leitliniengruppe empfohlen (offene „Kann“-Empfehlung), insb. wenn die Behandlungen mit Opioiden oder nicht-medikamentösen Verfahren nicht ausreichend wirksam sind oder eine zusätzliche Angst- bzw. Panikkomponente vorliegt. Eine Kombinationstherapie mit Opioiden wird v.a. bei Patienten in einem fortgeschrittenen Krankheitsstadium oder in der Sterbephase empfohlen[91][104]. Es wird eine niedrige Startdosis gewählt und ggf. die Dosis nach Wirksamkeit angepasst (siehe OL-Palliativmedizin-Tabelle 11).

OL-Palliativmedizin-Tabelle 11: Dosierungsempfehlungen für Lorazepam und Midazolam

Benzodiazepin Dosierung
Lorazepam 0,5–1,0 mg alle 6–8 h p.o. / s.l.
Midazolam 2,5–5 mg/4 h s.c.*, 10–30 mg/24 h s.c.

Phenothiazine

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 8.15 (evidenzbasiert): Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung sollten nicht mit Phenothiazinen zur Linderung von Atemnot behandelt werden.
Empfehlungsgrad B, Level of Evidence 1-, Quellen: O Neill et al. 1985[105], Rice et al. 1987[106], Stark et al. 1981[107], Woodcock et al. 1981[108]

Hintergrund

Phenothiazine gehören zur Gruppe der Antipsychotika und wirken unspezifisch und mit einem breiten Spektrum als Antagonisten an Rezeptoren für verschiedene Neurotransmitter (z.B. D2-, alpha 1-, 5HT2A-, H1-, M1-Rezeptoren). Sie haben eine antipsychotische und sedierende Wirkung, zudem haben sie auch antiemetische Effekte. Das niederpotente Promethazin wird häufig gegen Angst- und Erregungszustände verwendet.

Die Anwendung von Phenothiazinen zur Linderung der Atemnot beruht auf der engen Beziehung zu Angst und Agitiertheit. Eine geringe Dosis (z.B. Levomepromazin 2–5 mg/24 h) wird häufig als Startdosis verwendet, v.a. bei zusätzlicher Angstkomponente. Allerdings konnte eine Wirksamkeit in Studien bisher nicht nachgewiesen werden. Fünf RCTs mit insg. 47 Patienten und gesunden Probanden untersuchten die Wirksamkeit von Promethazin bzw. Chlorpromazin (in Deutschland nicht im Handel) versus Placebo oder Wirkstoffe anderer medikamentöser Gruppen[105][106][107][108].

Die Aussagekraft der Ergebnisse im Hinblick auf die Behandlung von Atemnot bei Krebspatienten ist durch die mäßige Qualität und das Alter der Studien (alle vor 1990 veröffentlicht), durch die niedrige Patientenzahl sowie durch die Studienpopulationen (gesunde Probanden und COPD-Patienten) begrenzt.

Bzgl. Promethazin wurden die Outcomes Atemnotintensität und Belastungstoleranz untersucht: Nur eine Studie konnte bei Patienten mit einer schweren COPD einen kleinen, aber signifikanten Effekt von Promethazin auf die Linderung von Atemnotintensität sowie eine Besserung der Belastungstoleranz zeigen[108]. Zeitgleiche oder spätere Studien mit gesunden Probanden und eine Studie[106] mit stabilen COPD-Patienten konnten diese Ergebnisse nicht bestätigen und keine Besserung der Atemnotintensität oder ggf. der Belastungstoleranz zeigen[106][108]. Outcome Nebenwirkungen: Schläfrigkeit wurde als häufigste Nebenwirkung beobachtet[106][108].

Bzgl. Chlorpromazin (in Deutschland nicht im Handel) konnte nur in einer Studie bei sechs gesunden Probanden eine Reduktion der Atemnotintensität unter Belastung nachgewiesen werden[105].

Bei ähnlicher Studienlage, aber aufgrund eines leicht erhöhten Nebenwirkungsrisikos und v.a. deutlich geringerer klinischer Erfahrung im Vergleich zu Benzodiazepinen hat die Leitliniengruppe eine Nicht-Empfehlung für den Einsatz von Phenothiazinen zur Linderung von Atemnot ausgesprochen, auch wenn es vereinzelte positive klinische Berichte gibt.

Antidepressiva, Buspiron

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 8.16 (evidenzbasiert): Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung sollten nicht mit Antidepressiva oder Buspiron zur Linderung von Atemnot behandelt werden.
Empfehlungsgrad B, Level of Evidence 1-, Quellen: Argyropolou et al. 1993[109], Borson et al. 1992[110], Eiser et al. 2005[111], Lacasse et al. 2004[112], Perna et al. 2004[113], Singh et al. 1993 [114], Smoller et al. 1998 [115], Ström et al. 1995[116]

Hintergrund

Psychische Belastungen wie Depressionen und Ängste finden sich häufig bei Patienten mit einer Krebserkrankung[211][212]. Eine Reihe von Studien konnte zeigen, dass Depressionen und Ängste mit einer deutlich erhöhten Wahrnehmung von Atemnot in Ruhe wie auch bei körperlicher Belastung einhergehen und somit die Lebensqualität erheblich reduzieren können[213]. Daher erscheint die Gabe von Antidepressiva oder dem Anxiolytikum Buspiron zunächst als aussichtsreiche Intervention zur Linderung von Atemnot. Es finden sich allerdings nur wenige Studien mit niedriger Qualität, welche den Einfluss von Antidepressiva auf das Atemnot-Empfinden bei Patienten mit einer COPD untersuchten, aber keine bei Patienten mit einer Krebserkrankung.

Vier RCTs (n=113) und zwei Fallstudien (n=13) untersuchen Antidepressiva (Nortryptilin, Paroxetin, Citalopram, Sertralin, Protryptilin) zur Linderung von Atemnot bei COPD-Patienten[110][111][112][113][115][116]. Ein Teil der Patienten litt zusätzlich an einer Depression. Studien bei Patienten mit einer Krebserkrankung liegen nicht vor.

Keine der Studien zeigt eine signifikante Verbesserung der Atemnot durch Gabe von Antidepressiva. Ein RCT zeigt lediglich eine nicht-signifikante Verbesserung der Atemnot durch die Gabe von Paroxetin und beide Fallstudien berichten von einer Atemnotlinderung durch Citalopram bzw. Sertralin[112][113][115]. Aktuell laufen weitere Studien u.a. zu Sertralin und Mirtazapin[214]. Drei RCTs untersuchten Buspiron bei insg. 433 Patienten mit einer Krebserkrankung und 27 Patienten mit einer COPD[109][114][215]. In der einzigen Studie bei Patienten mit einer Krebserkrankung mit einer hohen Teilnehmerzahl konnte die Atemnot durch Placebo besser gelindert werden als durch Buspiron, allerdings lag diese Studie nur als Abstract vor und wurde nicht in die Evidenzgrundlage aufgenommen[215]. Die Studien bei wenigen Patienten mit einer COPD kamen zu entgegengesetzten Aussagen zur Belastungstoleranz. Zwar konnte eine Studie eine Besserung der Belastungstoleranz nachweisen[109], diese wurde allerdings durch eine weitere Studie nicht bestätigt[114].

Die einzige Studie, die Buspiron bei Patienten mit einer Krebserkrankung untersucht, belegt eine schlechtere Linderung der Atemnot durch Buspiron im Vergleich zu Placebo[215]. Diese Studie ist allerdings nur als Abstract vorhanden. In Übereinstimmung mit neueren Übersichtsarbeiten und Empfehlungen kann derzeit aufgrund der vorliegenden Daten weder für Patienten mit COPD noch für Patienten mit einer Krebserkrankung eine Empfehlung zur Gabe von Antidepressiva oder Buspiron zur Linderung von Atemnot gegeben werden[216][217]. Unberührt davon bleibt die Notwendigkeit, nach dem Vorliegen einer Depression zu screenen und diese ggf. angemessen zu behandeln.

Steroide (Glucocorticoide)

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 8.17 (evidenzbasiert, Modifiziert 2019): Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung können mit Steroiden zur Linderung von Atemnot behandelt werden.
Empfehlungsgrad 0, Level of Evidence 1+, Quellen: Aaron et al. 2003[117], Choudhury et al. 2007[118], DuBois et al. 1999[119], Guenette et al. 2011[120], Melani et al. 1998[121], Milman et al. 1994[122], Rice et al. 2000[123], Sayiner et al. 2001[124], Shmelev et al. 2006[125], Tashkin et al. 2008[126], Vestbo et al. 2005[127], Walters et al. 2005[128], Worth et al. 2010[129], Wouters et al. 2005[130], Yang et al. 2012[131], Yennurajalingam et al. 2013[132], Zhang et al. 2008[133] Aktualisierung 2019: Haywood et al. 2019[134], Hui et al. 2016 [135]

Hintergrund

Steroide werden in der klinischen Praxis immer wieder zur symptomatischen Therapie der Atemnot eingesetzt. Für den Einsatz von Steroiden zur symptomatischen Linderung von Atemnot bei Patienten mit einer Krebserkrankung liegt eine neue, kontrollierte Studie vor, die die Empfehlung im Vergleich zur vorherigen Leitlinienfassung ändert. Für Patienten mit einer COPD liegt eine Vielzahl von RCTs vor, die eine Wirksamkeit zur Linderung von Atemnot bei diesen Patientengruppen nicht nachweisen – fraglich ist allerdings die Übertragbarkeit der Daten bei unterschiedlicher Pathophysiologie der Grunderkrankungen.

In einer systematischen Literaturübersicht wurde die Wirksamkeit von systematischen Steroiden zur Linderung von Atemnot bei Patienten mit einer Krebserkrankung untersucht. Es konnten nur zwei RCTs eingeschlossen werden[134]. Das placebokontrollierte Pilot-RCT von Hui et al. prüfte die Gabe von Dexamethason[135]. 41 Patienten mit einer Krebserkrankung und Atemnot wurden randomisiert und 35 (85%) beendeten die verblindete Phase. Dexamethason führte zu einer signifikanten Reduktion der Atemnotintensität von 1,9 (95% CI 3,3 bis 0,5; p=0,01) am 4. Tag auf einer numerischen Rating-Skala. An Tag 7 betrug die Minderung 1,8 (95% CI 3,2 bis 0,3; p=0,02). Dagegen gab es in der Placebogruppe eine Reduktion von 0,7 (95% CI 2,1 bis 0,6; p=0,38) am 4. Tag und von 1,3 (95% CI 2,4 bis 0,2; p=0,03) an Tag 7. Der Unterschied zwischen den Gruppen war nicht statistisch signifikant. Die Schläfrigkeit wurde unter Dexamethason gebessert. Dexamethason wurde insg. gut vertragen – ohne signifikante Toxizität. Die Autoren schließen daraus, dass Dexamethason vermutlich eine schnelle Linderung von Atemnot bewirkt und gut vertragen wird. Die zweite Studie bei Patienten mit einer Krebserkrankung untersuchte die Gabe von 2×4 mg Dexamethason über 14 Tage gegenüber Placebo mit dem Outcome Fatigue[132]. Als sekundäres Outcome wurde neben Anorexie, Angst und Depression auf Symptombelastung untersucht, inkl. des Unterparameters Atemnot. Hier zeigte sich weder bei dem Gesamtwert der Symptombelastung noch beim Unterparameter Atemnot ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen der Gruppe mit Dexamethason und Placebo. Weitere Studien mit ausreichender statistischer Power sind notwendig[134][135].

Zwei systematische Literaturübersichten und zusätzlich 14 RCTs untersuchen die Wirkung von Steroiden auf die Atemnot, Lebensqualität, Belastungstoleranz und Nebenwirkungen bei COPD-Patienten[128][131]. Im Hinblick auf das Outcome Atemnotintensität, das vorwiegend als sekundäres Outcome beschrieben ist, zeigen die meisten Studien keine Wirksamkeit der Steroide gegenüber Placebo. Insb. die beiden größten Studien mit 1.436 bzw. 1.704 eingeschlossenen COPD-Patienten konnten keinen signifikanten Vorteil für inhalative Steroide gegenüber Placebo bzgl. der Linderung von Atemnot aufzeigen[126][127]. Eine der zwei systematischen Literaturübersichten (inkl. Metaanalyse) wertete 24 RCTs, die orale Steroide bei stabilen COPD-Patienten (15 Studien mit moderater bis schwerer COPD) einsetzten[128]. Auch hier zeigte sich keine Wirksamkeit von oralen/systematischen Steroiden zur Linderung von Atemnot, jedoch ein vermehrtes Auftreten von Nebenwirkungen. Bzgl. der weiteren Outcomes Belastungstoleranz und Lebensqualität sind die Ergebnisse widersprüchlich und ohne Vorteil für den Einsatz von Steroiden[117][131].

Zwei weitere RCTs untersuchten Patienten mit Sarkoidose und beide Studien konnten keine Wirksamkeit von Steroiden bei der Linderung von Atemnot feststellen[119][122]. Eine nicht-kontrollierte Kohortenstudie beschrieb bei Patienten mit einer chronischen Herzinsuffizienz eine Verbesserung der Atemnot nach der Gabe von systemischen Steroiden[133]. Die Autoren führen die Wirkung allerdings auf einen pathophysiologisch kausalen Zusammenhang zur Steigerung der auch nachgewiesenen Diurese zurück, sodass diese Ergebnisse auf die Patientenpopulation dieser Leitlinie zur symptomatischen Linderung der Atemnot nicht übertragen werden können.

In der Zusammenschau und zusammen mit der klinischen Erfahrung wird eine offene (Kann‑)Empfehlung ausgesprochen, da die Studie mit der Zielpopulation der Leitlinie[135] eingeschränkt positiv urteilt und die Übertragung der Evidenz von Patienten mit einer COPD auf Krebspatienten aufgrund der sehr unterschiedlichen Pathophysiologie der Grunderkrankung fraglich ist. Insb. bei Vorliegen einer Lymphangiosis carcinomatosa oder einer tumorbedingten Atemwegsobstruktion (z.B. mit 8 mg Dexamethason tägl. morgens für eine Woche, anschließend schrittweise Reduktion um 2 mg alle drei Tage bis zur niedrigst möglichen Erhaltungsdosis oder Absetzen) kann ein Therapieversuch mit einem Steroid empfohlen werden. Für diese Indikationen liegen gute klinische Erfahrungen von Experten, jedoch keine ausreichende Studienevidenz vor.

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 8.18 (evidenzbasiert): Sauerstoff sollte nicht zur Linderung von Atemnot bei nicht-hypoxämischen Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung eingesetzt werden.
Empfehlungsgrad B, Level of Evidence 1+, Quellen: Abernethy et al. 2010[136], Cranston et al. 2009[137], Uronis et al. 2008[138], Uronis et al. 2011[139]

Hintergrund

Sauerstoff wird bei Patienten mit Atemnot häufig unreflektiert eingesetzt. Bei Patienten mit einer Hypoxämie (pO2 < 55 mmHg) oder bei einer bestimmten Gruppe von Patienten mit einer COPD gibt es für den Einsatz von Sauerstoff eine Indikation[218][219]. Es gibt jedoch keinen Nachweis für die Wirksamkeit von Sauerstoff zur symptomatischen Therapie der Atemnot bei nicht-hypoxämischen Krebspatienten[136][137][138]. In Einzelfällen kann eine Sauerstofftherapie auch bei nicht-hypoxämischen Krebspatienten erwogen werden. Da eine Sauerstofftherapie teuer, ressourcenaufwändig und mit potentiellen Nebenwirkungen verbunden ist (z.B. Austrocknung der Schleimhäute, Einschränkung in der Beweglichkeit, Explosionsgefahr bei gleichzeitigem Rauchen), sollen zunächst weniger belastende Therapieoptionen (z.B. Stand- oder Handventilatoren) überprüft werden und das Ansprechen des Patienten individuell getestet werden.

Zwei Cochrane Reviews verglichen die Gabe von Sauerstoff versus Raumluft für die Linderung von Atemnot bei insg. 846 Patienten, davon 702 mit leicht- oder nicht-hypoxämischer COPD und 97 mit einer Krebserkrankung[137][139]. Eine weitere, spätere systematische Literaturübersicht von der gleichen Gruppe konnte noch eine weitere Studie mit Krebspatienten einschließen (fünf anstatt vier Studien, 148 anstatt 97 Patienten)[138]. Nicht-hypoxämische bzw. leicht-hypoxämische COPD-Patienten (PaO2 ≥ 60 mmHg bzw. 55–59 mmHg), die nicht die Kriterien für eine Sauerstoff-Langzeittherapie erfüllen, können von einer Sauerstoffgabe zur symptomatischen Linderung von Atemnot profitieren[139]. Bei nicht-hypoxämischen Patienten mit einer Krebserkrankung zeigte sich jedoch kein signifikanter Unterschied der Atemnotintensität zwischen Sauerstoff und Raumluft[137][138].

In einem Update des Cochrane Reviews von Uronis konnten 14 zusätzliche Studien mit 493 Teilnehmern eingeschlossen werden. Insg. wurden 1.195 Teilnehmer untersucht, von denen 901 Teilnehmer (33 Studien) in die Metaanalyse eingeschlossen werden konnten. Sauerstoff reduzierte Atemnot während körperlicher Aktivität im Vergleich zu Raumluft (32 Studien; 865 Teilnehmer; SMD -0,34, 95% CI -0,48 bis -0,21; I2 = 37%; Evidenz niedriger Qualität). Sauerstoff reduzierte Atemnot während Tests mit körperlicher Aktivität (25 Studien; 442 Teilnehmer; SMD -0,34, 95% CI -0,46 bis -0,22; I2 = 29%; moderate-quality evidence), wohingegen die Evidenz für einen Effekt auf Atemnot im Alltagsleben begrenzt ist (zwei Studien, 274 Teilnehmer; SMD -0,13, 95% CI -0,37 bis 0,11; I2 = 0%; Evidenz niedriger Qualität[220]) .

Dies wurde auch in einem hochqualitativen „full-powered“ RCT mit 239 Patienten mit unterschiedlichen Grunderkrankungen (16% mit einer Krebserkrankung) bestätigt, die die Wirksamkeit von Sauerstoff und Raumluft über den gleichen Applikationsweg miteinander verglichen[136]. Hierbei stellte sich heraus, dass beide Interventionen im gleichen Ausmaß Atemnot lindern. Da zwischen Sauerstoff und Raumluft kein Unterschied in der Wirksamkeit festgestellt werden konnte, vermuten die Autoren, dass primär die Luftbewegung im Bereich der Nase verantwortlich ist für die Wirkung und empfehlen den Einsatz von weniger belastenden Therapieoptionen (z.B. Stand- oder Handventilatoren)[136].

Schmerzerfassung

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.1 (konsensbasiert): Schmerzanamnese und schmerzbezogene klinische Untersuchung sollen Bestandteil jeder Schmerzdiagnostik sein.
EK

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.2 (konsensbasiert): Die Einschätzung der Schmerzintensität soll nach Möglichkeit durch den Patienten selbst erfolgen, z.B. durch einfache eindimensionale Schmerzintensitätsskalen im Rahmen einer mehrere Symptome einschließenden Erfassung.
EK

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.3 (konsensbasiert): Bei Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung und Schmerzen sowie einer deutlichen kognitiven oder körperlichen Einschränkung soll die Erfassung der Schmerzintensität durch Fremdeinschätzung von Angehörigen oder Personal erfolgen.
EK

Anwendung verschiedener Opioid-Klassen

WHO-Stufe-II-Opioide

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.4 (evidenzbasiert): Patienten mit leichten bis mittleren Tumorschmerzen oder Patienten, deren Schmerzen nicht adäquat durch orale , regelmäßige Verabreichung von Nicht-Opioid-Analgetika kontrolliert werden können, sollten zusätzlich orale Stufe-II-Opioide oder alternativ niedrig dosierte Stufe-III-Opioide verabreicht werden.
Empfehlungsgrad B, Level of Evidence 1-, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012[206] (Tassinari et al. 2011a[221]); Leppert et al. 2010[222]

WHO-Stufe-III-Opioide der ersten Wahl

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.5 (evidenzbasiert, modifiziert 2019): Bei Patienten mit mittleren bis starken Tumorschmerzen sollen Stufe-III-Opioide verwendet werden.
Empfehlungsgrad A, Level of Evidence 1-, Aktualisierung 2019: Wiffen et al. 2017[223]

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.6 (evidenzbasiert): Als Stufe-III-Opioide der ersten Wahl können Morphin, Oxycodon und Hydromorphon verwendet werden.
Empfehlungsgrad 0, Level of Evidence 1-, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012[206] (Caraceni et al. 2011[224], King et al. 2011a[225], Pigni et al. 2011[226]); Mercadante et al. 2010[227] Aktualisierung 2019: Corli et al. 2016[228]

Levomethadon in der Tumorschmerztherapie

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.7 (evidenzbasiert): Bei Patienten mit mittleren bis starken Tumorschmerzen kann Levomethadon als Stufe-III-Opioid der ersten oder späteren Wahl verwendet werden.
Empfehlungsgrad 0, Level of Evidence 1-, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012[206] (Cherny et al. 2011[229])

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.8 (evidenzbasiert): Levomethadon soll aufgrund seines komplexen pharmakokinetischen Profils mit einer unvorhersehbaren Halbwertszeit nur von erfahrenen Ärzten eingesetzt werden.
Empfehlungsgrad A, Level of Evidence 1-, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012[206] (Cherny et al. 2011[229])

Opioid-Titration

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.9 (evidenzbasiert): Bei Patienten mit Tumorschmerzen können schnell und langsam freisetzende orale Morphin-, Oxycodon- und Hydromorphon-Präparate zur Dosistitration verwendet werden.
Empfehlungsgrad 0, Level of Evidence 1-, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012[206] (Klepstadt et al. 2011[230])

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.10 (evidenzbasiert): Bei Patienten mit Tumorschmerzen sollten die Titrationszeitpläne für schnell und langsam freisetzende Darreichungsformen durch die orale Verabreichung von schnell freisetzenden Opioiden als Bedarfsmedikation ergänzt werden.
Empfehlungsgrad B, Level of Evidence 1-, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012[206] (Klepstadt et al. 2011[230])

Applikationsformen

Die Rolle transdermaler Opioide

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.11 (evidenzbasiert): Für einige Patienten mit Tumorschmerzen können transdermales Fentanyl oder transdermales Buprenorphin als Alternative zu oralen Opioiden das bevorzugte Stufe-III-Opioid sein.
Empfehlungsgrad 0, Level of Evidence 1-, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012[206] (Tassinari et al. 2011b[231]) Aktualisierung 2019: Corli et al. 2016[228]

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.12 (evidenzbasiert): Bei Patienten mit Tumorschmerzen und Schluckstörungen können transdermale Opioide als ein wirksames, nicht-invasives Mittel zur Opioid-Verabreichung eingesetzt werden.
Empfehlungsgrad 0, Level of Evidence 1-, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012[206] (Tassinari et al. 2011b[231])

Alternative systemische Applikationsformen für Opioide

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.13 (evidenzbasiert): Bei Patienten, denen Opioide nicht auf oralem oder transdermalem Weg verabreicht werden können, soll der subkutane Applikationsweg bei der Verabreichung von Morphin oder Hydromorphon die erste Alternative sein.
Empfehlungsgrad A, Level of Evidence 1+, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012[206] (Radbruch et al. 2011[232])

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.14 (evidenzbasiert): Bei Patienten mit Tumorschmerz, bei denen die subkutane Verabreichung kontraindiziert ist (z.B. aufgrund peripherer Ödeme, Gerinnungsstörungen, schlechter peri­pherer Durchblutung und bei Notwendigkeit von hohen Volumina und Dosen), soll die i.v. Applikation in Betracht gezogen werden.
Empfehlungsgrad A, Level of Evidence 1+, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012[206] (Radbruch et al. 2011[232])

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.15 (evidenzbasiert): Bei Patienten mit Tumorschmerzen soll die i.v. Verabreichung für die Opioid-Titration verwendet werden, wenn eine schnelle Schmerzkontrolle erforderlich ist.
Empfehlungsgrad A, Level of Evidence 1+, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012[206] (Radbruch et al. 2011[232])

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.16 (evidenzbasiert): Für Patienten, bei denen keine adäquate Analgesie mit oraler und transdermaler Applikation erzielt werden kann, kann die kontinuierliche i.v. oder subkutane Applikation eine Therapiealternative sein, um eine optimale Schmerzkontrolle zu erzielen.
Empfehlungsgrad 0, Level of Evidence 3, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012[206] (Radbruch et al. 2011[232])

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.17 (evidenzbasiert): Der subkutane und i.v. Zugangsweg kann für eine patientenkontrollierte Analgesie genutzt werden.
Empfehlungsgrad 0, Level of Evidence 3, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012[206] (Radbruch et al. 2011[232])

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.18 (evidenzbasiert): Wenn von der oralen zur subkutanen oder i.v. Morphin-Applikation gewechselt wird, sollte dies entsprechend einer relativen analgetischen Potenz zwischen 3:1 und 2:1 erfolgen.
Empfehlungsgrad B, Level of Evidence 3, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012[206] (Radbruch et al. 2011[232])

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.19 (evidenzbasiert): Die rektale Opioid-Applikation sollte nur als Methode der zweiten Wahl eingesetzt werden, da entsprechende Präparate oft nicht zeitnah zur Verfügung stehen und die Akzeptanz dieser Applikationsform von Seite der Patienten oft gering ist.
Empfehlungsgrad B, Level of Evidence 3, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012[206] (Radbruch et al. 2011[232])

Rückenmarksnahe Verabreichung von Opioiden

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.20 (evidenzbasiert): Bei Patienten, bei denen die Analgesie nicht ausreichend ist oder die trotz eines optimierten Einsatzes oraler und parenteraler Opioide und Nicht-Opioid-Analgetika unter unerträglichen Nebenwirkungen leiden, können Opioide in Kombination mit Lokalanästhetika oder Clonidin rückenmarksnah (peridural oder intrathekal) verabreicht werden.
Empfehlungsgrad 0, Level of Evidence 1-, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012[206] (Kurita et al. 2011[233]); Lauretti et al. 2013[234]

Opioid-Wechsel

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.21 (evidenzbasiert): Bei Patienten, die unter Stufe-III-Opioiden keine ausreichende Analgesie erreichen und unter schweren bzw. unkontrollierbaren Nebenwirkungen leiden, kann auf ein alternatives Opioid gewechselt werden.
Empfehlungsgrad 0, Level of Evidence 3, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012[206] (Dale et al. 2011[235], Laugsand et al. 2011[236]); Moksnes et al. 2011[237]

Äquianalgetische Opioid-Dosierungen

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.22 (evidenzbasiert): Bei Patienten mit Tumorschmerzen, die auf ein anderes Opioid umgestellt werden, sollte die Umstellung anhand von Umrechnungsfaktoren erfolgen.
Empfehlungsgrad B, Level of Evidence 1-, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012[206] (Mercadante et al. 2011[238])

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.23 (evidenzbasiert): Bei Patienten mit Tumorschmerzen, die aufgrund einer unzureichenden Analgesie und/oder übermäßigen Nebenwirkungen auf ein anderes Opioid umgestellt werden, sollte die Anfangsdosierung niedriger sein als die nach publizierten Äquipotenztabellen berechnete. Die Dosis ist anhand des klinischen Ansprechens dann zu titrieren.
Empfehlungsgrad B, Level of Evidence 1-, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012[206] (Mercadante et al. 2011[238])

Prophylaxe und Behandlung von Nebenwirkungen

Behandlung von opioidbedingter Übelkeit und Erbrechen

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.24 (evidenzbasiert): Bei Patienten mit opioidbedingter Übelkeit und Erbrechen sollten Medikamente mit antidopaminergen (z.B. Haloperidol ) bzw. antidopaminergen und weiteren Wirkungsmechanismen (z.B. Metoclopramid) verwendet werden.
Empfehlungsgrad B, Level of Evidence 1-, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012 [206] (Laugsand et al. 2011 [236])

Behandlung opioidbedingter Obstipation

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.25 (evidenzbasiert): Laxantien zur Behandlung oder Vorbeugung von opioidbedingter Obstipation sollen routinemäßig verordnet werden.
Empfehlungsgrad A, Level of Evidence 1+, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012 [206] (Candy et al. 2011 [239] Aktualisierung 2019: Candy et al. 2015 [240]

OL-Palliativmedizin-Statement 9.26 (evidenzbasiert): Es gibt keine Evidenz, nach der ein Laxans gegenüber anderen zu bevorzugen ist.
Level of Evidence 1+, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012[206] (Candy et al. 2011[239]) Aktualisierung 2019: Candy et al. 2015[240]

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.27 (evidenzbasiert): Bei opioidbedingter, therapieresistenter Obstipation kann eine Kombination aus Laxantien mit unterschiedlichem Wirkmechanismus eingesetzt werden.
Empfehlungsgrad 0, Level of Evidence 1+, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012 [206] (Candy et al. 2011 [239]) Aktualisierung 2019: Candy et al. 2015 [240]

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.28 (evidenzbasiert, Modifiziert 2019): Bei einer opioidbedingten Obstipation soll die Gabe von peripher wirksamen Opioidantagonisten (PAMORA), wie z.B. Methylnaltrexon, Naldemedin, Naloxegol, oder die Kombination von Oxycodon mit dem Opioidantagonisten Naloxon in Betracht gezogen werden, wenn herkömmliche Laxantien nicht ausreichend wirken.
Empfehlungsgrad A, Level of Evidence 1+, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012[206] (Candy et al. 2011[239]) Aktualisierung 2019: Candy et al. 2018[241], Esmadi et al. 2019[242], Hanson et al. 2019[243], Luthra et al. 2018[244], Mehta et al. 2016[245], Nee et al. 2018[246], Nishie et al. 2019[247], Siemens et al. 2016[248], Sridharan et al. 2018[249]

Behandlung opioidbedingter ZNS-Symptome

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.29 (evidenzbasiert): Bei Patienten mit einer opioidinduzierten Sedierung kann Methylphenidat verwendet werden, wobei der therapeutische Bereich zwischen erwünschten und unerwünschten Wirkungen von Methylphenidat sehr eng ist.
Empfehlungsgrad 0, Level of Evidence 1-, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012[206] (Stone et al. 2011[250])

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.30 (evidenzbasiert): Bei Patienten mit opioidbedingten neurotoxischen Nebenwirkungen (Delir, Halluzinationen, Myoklonien und Hyperalgesie) kann eine Dosisreduktion oder ein Wechsel des Opioids durchgeführt werden.
Empfehlungsgrad 0, Level of Evidence 1-, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012 [206] (Stone et al. 2011[250])

Verwendung von Opioiden bei Patienten mit Nierenversagen

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.31 (evidenzbasiert): Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate <30 mL/min) sollten Opioide vorsichtig eingesetzt werden.
Empfehlungsgrad B, Level of Evidence 3, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012[206] (King et al. 2011b[100])

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.32 (evidenzbasiert): Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate <30 mL/min) sollte als Opioid der ersten Wahl Fentanyl oder Buprenorphin in niedrigen Anfangsdosierungen und nachfolgender vorsichtiger Titration verabreicht werden.
Empfehlungsgrad B, Level of Evidence 3, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012[206] (King et al. 2011b[100])

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.33 (evidenzbasiert): Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate <30 mL/min) können als kurzfristige Strategie die Morphindosis reduziert bzw. das Dosisintervall verlängert werden.
Empfehlungsgrad 0, Level of Evidence 3, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012[206] (King et al. 2011b[100])

Nicht-Opioide

Metamizol

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.34 (evidenzbasiert): Metamizol kann als Monotherapie bei leichten Schmerzen und als Kombinationstherapie mit Opioiden bei mittleren und starken Tumorschmerzen als Alternative zu NSAR und Paracetamol eingesetzt werden.
Empfehlungsgrad 0, Level of Evidence 1-, Quellen: Douarte-Souza et al. 2007[251], Rodriguez et al. 1994[252], Yalcin et al. 1997[253], Yalcin et al. 1998[254] Aktualisierung 2019: Schüchen et al. 2018[255]

NSAR und Paracetamol als Ergänzung zu Stufe-III-Opioiden

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.35 (evidenzbasiert): Stufe-III-Opioide können mit NSAR ergänzt werden, um die Analgesie zu verbessern oder um die Opioid-Dosis zu verringern, die zum Erreichen einer ausreichenden Analgesie erforderlich ist.
Empfehlungsgrad 0, Level of Evidence 1-, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012[206] (Nabal et al. 2011[256]) Aktualisierung 2019: Schüchen et al. 2018[255]

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.36 (evidenzbasiert): Die Verwendung von NSAR sollte aufgrund des Risikos schwerer Nebenwirkungen, insb. bei älteren Patienten und Patienten mit Nieren-, Leber- oder Herzinsuffizienz, eingeschränkt erfolgen.
Empfehlungsgrad B, Level of Evidence 1-, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012[206] (Nabal et al. 2011[256])

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.37 (evidenzbasiert): In Kombination mit Stufe-III-Opioiden kann Metamizol bzw. Paracetamol den NSAR aufgrund eines günstigeren Nebenwirkungsprofils vorgezogen werden, auch wenn die Wirksamkeit nicht gut dokumentiert ist.
Empfehlungsgrad 0, Level of Evidence 1-, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012[206] (Nabal 2011 et al.[256])

Adjuvanzien bei neuropathischen Schmerzen (Antidepressiva und Antikonvulsiva)

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.38 (evidenzbasiert): Bei Patienten mit neuropathischen Tumorschmerzen, die nur teilweise auf Opioid-Analgetika ansprechen, soll Amitriptylin, Gabapentin oder Pregabalin in Betracht gezogen werden. Bei der Kombination eines Opioids mit Amitriptylin, Pregabalin oder Gabapentin treten häufig ZNS-Nebenwirkungen auf, sofern nicht beide Medikamente vorsichtig titriert werden.
Empfehlungsgrad A, Level of Evidence 1+, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012[206] (Benett et al. 2011[257]); Mishra et al. 2012[258]

Opioide bei Schmerzexazerbation und Durchbruchschmerzen

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.39 (evidenzbasiert): Eine Schmerzexazerbation infolge unkontrollierter Dauertumorschmerzen soll mit zusätzlichen Dosen schnell freisetzender, oraler Opioide behandelt werden.
Empfehlungsgrad A, Level of Evidence 1+, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012[206] (Zeppetella et al. 2011[259]); Zeppetella et al. 2013[260]

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.40 (evidenzbasiert): Bei einer Schmerzexazerbation infolge unkontrollierter Dauertumorschmerzen soll die Dauermedikation auf eine angemessene Höhe titriert werden und nicht ausschließlich mit Bedarfsmedikation reagiert werden.
Empfehlungsgrad A, Level of Evidence 1+, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012[206] (Zeppetella et al. 2011[259])

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.41 (evidenzbasiert): Bei Patienten mit einer Krebserkrankung sollen Durchbruchschmerzen (z.B. bewegungsabhängige Schmerzen) mit oralen1 , schnell freisetzenden Opioiden oder mit transmukosalen Fentanyl-Darreichungsformen behandelt werden.
Empfehlungsgrad A, Level of Evidence 1+, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012[206] (Zeppetella et al. 2011[259]); Zeppetella et al. 2013[260]

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.42 (evidenzbasiert): In bestimmten Fällen von Durchbruchschmerzen sollten die transmukosalen Fentanyl-Darreichungsformen den schnell freisetzenden oralen Opioiden aufgrund des schnelleren Wirkeintritts und der kürzeren Wirkdauer vorgezogen werden.
Empfehlungsgrad B, Level of Evidence 1-, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012[206] (Zeppetella et al. 2011[259]); Zeppetella et al. 2013[260]

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.43 (evidenzbasiert): Bei Patienten mit einer Krebserkrankung sollten schnell freisetzende Opioide mit einer kurzen Halbwertszeit verwendet werden, um präventiv vorhersehbare Episoden von Durchbruchschmerzen 20–30 min vor dem auslösenden Ereignis zu behandeln.
Empfehlungsgrad B, Level of Evidence 1+, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012[206] (Zeppetella et al. 2011[259]); Zeppetella et al. 2013[260]

AG-Leiter: Winfried Meißner, Lukas Radbruch

Nach der Definition der International Association for the Study of Pain (IASP) ist Schmerz „ein unangenehmes Sinnes- und Gefühlserlebnis, das mit aktueller oder potentieller Gewebsschädigung verknüpft ist oder mit Begriffen einer solchen beschrieben wird“[261]. Neben der physischen Komponente (Nozizeption) spielen psychische, soziale und spirituelle Dimensionen eine Rolle bei Tumorschmerzen. Cicely Saunders prägte in diesem Sinne den Begriff des „Total Pain“, der die Interrelationalität physischer, psychischer, sozialer und spiritueller Komponenten von Schmerzen bezeichnet[262].

Für die vorliegende S3-LeitliniePalliativmedizin für Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung“ wurde die 2012 publizierte europäische EAPC/Caraceni-Leitlinie für medikamentöse Tumorschmerztherapie für Deutschland übersetzt und adaptiert[206] (Sobald die EAPC-Leitlinie aktualisiert wird, wird die Aktualisierung auch in der vorliegenden S3-Leitlinie übernommen; Stand: Anfang 2019). Alle Empfehlungen aus der EAPC-Publikation sind evidenzbasiert. Zusätzlich zu diesen Empfehlungen wurden für die Zwecke der vorliegenden deutschen Version der Leitlinie weitere Empfehlungen entwickelt. So wurde ein Kapitel zur Schmerzerfassung verfasst, um so eine einheitliche Struktur mit anderen, symptombezogenen Kapiteln dieser Leitlinie zu gewährleisten. Die Empfehlungen zur Schmerzerfassung basieren auf der Expertenmeinung der Leitliniengruppe. Ebenso wurden evidenzbasierte Empfehlungen zu Metamizol neu entwickelt mit dem Ziel, die schmerztherapeutische Praxis in Deutschland besser widerzuspiegeln (siehe OL-Palliativmedizin-Abschnitt 9.9.1: Metamizol). Anpassungen der Originalleitlinie wurden im Hinblick auf die Besonderheiten der deutschen Praxis vorgenommen. So wurden Aussagen zu Pharmaka, die in Deutschland nicht zugelassen sind (Diamorphin, Hydrocodon), nicht übernommen. Wenn solche Anpassungen der originalen Empfehlungen gemacht wurden, wurden diese im Hintergrundtext erläutert und begründet.

Die WHO hat für die pharmakologische und radiotherapeutische Behandlung von Tumorschmerz bei Heranwachsenden und Erwachsenen evidenzbasierte Leitlinien entwickelt und anlässlich des World Cancer Day im Februar 2019 veröffentlicht[263]. Im Vergleich zu der letzten Version der WHO-Richtlinien zur Tumorschmerzbehandlung von 1998 sind die neuen Richtlinien in einigen Punkten anders formuliert. So ist das WHO-Stufenschema nur noch im Anhang zu finden, und in den Leitlinien wird nicht mehr unterschieden zwischen WHO-Stufe-II- und WHO-Stufe-III-Opioiden. Neben Morphin werden Hydromorphon und Oxycodon empfohlen. Für die Einstellung der Opioidtherapie können nach den Empfehlungen nicht-retardierte oder retardierte Applikationsformen gewählt werden, auf jeden Fall aber sollte die Dauermedikation mit einer schnellwirkenden Bedarfsmedikation ergänzt werden. Die Empfehlungen entsprechen denen dieser Leitlinie.

Die vorliegende Leitlinie fokussiert ausschließlich auf medikamentöse und symptomatische Therapieoptionen. Nicht-medikamentöse Verfahren (z.B. physiotherapeutische oder psychotherapeutische Verfahren[264]) werden hier nicht bewertet. Es werden zudem keine Bewertungen von tumorspezifischen Maßnahmen (z.B. Strahlentherapie, operative Verfahren, medikamentöse Tumortherapien) oder invasiven Therapieverfahren vorgenommen, die ebenfalls einen Stellenwert in der Tumorschmerztherapie haben (siehe dazu organspezifische Leitlinien des Leitlinienprogramms Onkologie, www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/).

Mittlere bis starke Tumorschmerzen sind häufig und treten bei 70–80% der Patienten im fortgeschrittenen Stadium der Krebserkrankung auf. Nach dem derzeitigen Kenntnisstand können Tumorschmerzen bei fast allen Patienten gelindert werden[265]. Daten aus Umfragen und Beobachtungsstudien belegen, dass dennoch viele Patienten unter mittleren oder starken Schmerzen leiden und keine angemessene Therapie erhalten[266]. Die Empfehlungen zur Schmerztherapie beziehen sich auf verschiedene Stufen der Schmerzintensität, die als leicht, mittel oder stark beschrieben werden. Die Einteilung basiert auf einer subjektiven Einschätzung durch den Patienten und wird bewusst nicht näher definiert bzw. wird nicht bestimmten NRS-Werten zwischen 0 und 10 zugeordnet.

Die meisten Opioid-Analgetika unterliegen betäubungsmittelrechtlichen Vorschriften. Für den klinischen Alltag sind v.a. das Betäubungsmittelgesetz und die Betäubungsmittelverschreibungsverordnung (BtMVV) relevant. Die BtMVV regelt u.a.

  • wer welche Betäubungsmittel und in welcher Menge verordnen darf
  • die Verordnung (Form und Inhalt der Verschreibung)
  • die Dokumentation des gesamten Betäubungsmittelverkehrs
  • den Umgang mit Betäubungsmitteln in verschiedenen Einrichtungen des Gesundheitswesens, inkl. Hospizen und SAPV-Teams

Eine adäquate Opioid-Therapie setzt die Kenntnisse dieser Verordnungen voraus.

Eine pharmakoökonomische Bewertung wurde nicht vorgenommen. Im Einzelfall kann es schwierig sein, den klinischen Vorteil, der die Grundlage für die Empfehlung darstellt, gegen die höheren Preise neuer Medikamente im Vergleich zu kostengünstigeren älteren oder weniger wirksamen Medikamenten abzuwägen. Dies trifft bspw. für die schnell wirkenden Opioid-Präparate zur Behandlung von Durchbruchschmerzen und für die Opioidantagonisten zur Prophylaxe und Behandlung der opioidbedingten Obstipation zu. Weitere potentielle Verzerrungen (Bias) der eingeschlossenen Studien sind natürlich nicht auszuschließen, auch wenn diese in der EAPC/Caraceni-2012-Leitlinie sowie in den neu entwickelten Abschnitten dieser Empfehlungen durch eine standardisierte Qualitätsbewertung möglichst ausführlich berücksichtigt wurden (siehe auch Leitlinienreport im separaten Dokument[267]).

Im Rahmen der Schmerzdiagnose ist abzuklären, ob eine behandelbare Schmerzursache vorliegt (inkl. Indikation für eine tumorspezifische Therapie). Generell gilt, dass eine Verkleinerung der Tumormasse in aller Regel auch eine Abnahme der Schmerzen bedingt. Insb. bei schmerzhaften Knochenmetastasen sollte die Möglichkeit einer Strahlentherapie überprüft werden, da hiermit eine effektive Schmerzlinderung erreicht werden kann[268][269][270]. Allerdings ist bei den tumorspezifischen Verfahren auch mit einer gewissen Latenz in der Schmerzlinderung zu rechnen, sodass bis dahin immer auch eine ausreichend medikamentöse Analgesie gewährleistet werden sollte. Die Beseitigung anderer Ursachen, z.B. die Punktion von Aszites oder Pleuraergüssen oder die Reduktion von Leberkapselspannungs- oder Nervenkompressionsschmerz, kann ebenso zu einer akuten Entlastung von Druckschmerzen beitragen. Auch andere Formen der Druckentlastung, z.B. durch eine Ablaufsonde bei gastrointestinaler Obstruktion, können sinnvoll sein. Ebenso kann die Behandlung von Infektionen angezeigt sein, wenn dadurch Schmerzen – z.B. durch Schleimhautläsionen – reduziert werden können. Generell gilt, dass kausale Therapieansätze in der Tumorschmerztherapie genutzt werden sollten. Jedoch sind diese in aller Regel nicht allein ausreichend wirksam oder zeigen eine verzögerte Wirkung und sollten daher mit einer symptomatischen Analgesie kombiniert werden.

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.1 (konsensbasiert): Schmerzanamnese und schmerzbezogene klinische Untersuchung sollen Bestandteil jeder Schmerzdiagnostik sein.
EK

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.2 (konsensbasiert): Die Einschätzung der Schmerzintensität soll nach Möglichkeit durch den Patienten selbst erfolgen, z.B. durch einfache eindimensionale Schmerzintensitätsskalen im Rahmen einer mehrere Symptome einschließenden Erfassung.
EK

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.3 (konsensbasiert): Bei Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung und Schmerzen sowie einer deutlichen kognitiven oder körperlichen Einschränkung soll die Erfassung der Schmerzintensität durch Fremdeinschätzung von Angehörigen oder Personal erfolgen.
EK

Hintergrund

Die Empfehlungen zur Schmerzerfassung basieren auf der Expertenmeinung der Leitliniengruppe.

Eine Basisdiagnostik zur Schmerzanalyse stellt eine notwendige Voraussetzung für eine rationale Schmerztherapie dar. Jedoch ist die Anwendung umfänglicher Untersuchungsprozeduren oder umfangreicher Fragenkataloge aufgrund des eingeschränkten Allgemeinzustandes für viele Patienten nicht zumutbar. Grundsätzlich sollten Schmerzen bei allen schmerzhaften Prozeduren und schmerztherapeutischen Maßnahmen miterfasst werden. Im Folgenden werden praktikable Empfehlungen zur Schmerzerfassung bei Patienten in der Palliativversorgung vorgestellt.

Schmerzdiagnostik

Zu Beginn und im Verlauf der Palliativversorgung sollten Patienten nach dem Vorhandensein von Schmerzen befragt und untersucht werden. Dies sollte Teil der Symptomerfassung sein.

Die Basisdiagnostik dient zur Erfassung der Ausbreitung und Dynamik der Schmerzen, der Schmerzursache (tumor- und therapiebedingt, unabhängig von Krebserkrankung und Therapie), des Schmerztyps (nozizeptiv, neuropathisch) und der Schmerzintensität.

Die Lokalisation der Schmerzbereiche (mit/ohne Ausstrahlung) kann in einer Körperzeichnung dokumentiert werden.

Die Schmerzintensität kann z.B. mittels einer vierstufigen verbalen Rating-Skala (VRS) erfasst werden: keine, leichte, mittlere und starke Schmerzen[271] oder einer elfstufigen numerischen Ratingskala (NRS, 0–10). Eine definierte Zuordnung zwischen der vierstufigen VRS und der elfstufigen NRS wurde bewusst nicht vorgenommen, da die Einteilungen auf subjektiven Einschätzungen der Patienten beruhen. Ggfs. kann zwischen der aktuellen Schmerzstärke sowie der maximalen und minimalen Schmerzstärke in Ruhe und unter Belastung (z.B. beim Aufstehen/Laufen) innerhalb der letzten 24 h unterschieden werden. In dieser Form wird der Schmerz z.B. im Brief Pain Inventory (BPI) erhoben[272].

Ggfs. sollten Auftreten, Zeitverlauf und mögliche Ursachen von Schmerzattacken erfasst werden.

Zur Therapiekontrolle sollte die Schmerzerfassung regelmäßig wiederholt werden.

Klinische Untersuchung

Bei der körperlichen Untersuchung sollte gezielt die schmerzhafte Region untersucht werden, um pathologische Veränderungen zu erfassen. Die Extremitäten sollten aktiv und passiv bewegt werden, um Bewegungsdefizite zu entdecken. Im Bereich ossärer Strukturen sollte an die Möglichkeit pathologischer Frakturen gedacht werden.

Zur Differenzierung zwischen nozizeptiven und neuropathischen Schmerzen sollte nach Pluszeichen (z.B. Hyperalgesie, Allodynie) und Minuszeichen (z.B. Hypästhesie, Paresen) gefahndet werden. Begleitsymptome wie ein „Taubheitsgefühl“ im Versorgungsgebiet zentraler oder peripherer Nervenstrukturen, Paresen, Reflexauffälligkeiten und weitere vegetative Symptome können auf einen neuropathischen Schmerz hinweisen. Ebenfalls finden sich bei neuropathischer Schmerzkomponente häufiger Brennschmerzen, Parästhesien, evozierte Schmerzen (Allodynie) und spontane Schmerzattacken.

Schmerzfragebögen

Zur neurophysiologischen Evaluation von Schmerzen mit nozizeptivem und/oder neuropathischem Charakter steht als validierter multidimensionaler Fragebogen der McGill-Pain-Questionnaire – auch in einer deutschen Fassung[273][274] – zur Verfügung. Beim V.a. neuropathische Schmerzen kann auch ein Screening-Fragebogen (z.B. painDETECT[275], DN4[276]) zur Anwendung kommen. Hierbei sind allerdings die o.g. Einschränkungen der pragmatischen Anwendbarkeit bei Palliativpatienten in eingeschränktem Allgemeinzustand zu beachten. Außerdem sind diese Screening-Fragebögen für neuropathische Schmerzen bei Tumorschmerzpatienten nicht validiert.

Für die Mehrzahl der Patienten ist ein Screening mit einem Symptomfragebogen sinnvoll, der neben Schmerzen auch andere körperliche Symptome und psychosoziale oder spirituelle Probleme erfasst wie z.B. die Symptomcheckliste der Hospiz- und Palliativ-Erfassung (HOPE)[277] oder die Palliative Care Outcome Scale (POS)[278][279].

Schmerzerfassung bei Patienten mit kognitiven Einschränkungen

Bei Patienten mit kognitiven Einschränkungen ist eine Selbsterfassung der Schmerzen oft nicht ausreichend möglich. In diesem Fall sollte eine Fremderfassung der Schmerzintensität erfolgen, entweder durch die Angehörigen oder durch das medizinische Personal. Hierbei kommt der Gesichtsmimik und der Verhaltensbeobachtung eine besondere Bedeutung zu. Weitere indirekte Hinweise auf das Vorhandensein von Schmerzen können Unruhe, Lautäußerungen, vegetative Reaktionen wie z.B. Schwitzen, Tachykardie und Blutdruckentgleisungen sein.

Hilfestellung bei der Fremdeinschätzung bieten strukturierte Beobachtungsbögen wie das BISAD-Instrument (BISAD = Beobachtungsinstrument für die Schmerzerfassung bei alten Menschen mit Demenz[280]) oder der BeSD-Fragebogen (BeSD = Beurteilung von Schmerzen bei Demenz; www.dgss.org/alt/uploads/media/BESD_Fassung_Dezember_2008_01.pdf). Apparative Zusatzdiagnostik ist im Rahmen einer Schmerzerfassung bei Palliativpatienten nur selten indiziert und sollte nur bei unmittelbarer therapeutischer Konsequenz durchgeführt werden.

WHO-Stufe-II-Opioide

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.4 (evidenzbasiert): Patienten mit leichten bis mittleren Tumorschmerzen oder Patienten, deren Schmerzen nicht adäquat durch orale , regelmäßige Verabreichung von Nicht-Opioid-Analgetika kontrolliert werden können, sollten zusätzlich orale Stufe-II-Opioide oder alternativ niedrig dosierte Stufe-III-Opioide verabreicht werden.
Empfehlungsgrad B, Level of Evidence 1-, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012[206] (Tassinari et al. 2011a[221]); Leppert et al. 2010[222]

Hintergrund

Stufe-II-Opioide (siehe OL-Palliativmedizin-Tabelle 12) werden traditionell bei mittleren Tumorschmerzen eingesetzt, wenn diese durch Nicht-Opioid-Analgetika nicht adäquat kontrolliert werden. Im Originaltext werden in der Empfehlung Paracetamol und nicht-steroidale Antiphlogistika statt Nicht-Opioid-Analgetika genannt. Um dem in der deutschen Praxis regelmäßigen Einsatz von Metamizol besser zu entsprechen, wurde der Begriff „Nicht-Opioid-Analgetika“ vorgezogen, um auch Metamizol einzuschließen (siehe dazu auch Abschnitt Metamizol). Es ist dennoch zu erwähnen, dass Metamizol in der dieser Empfehlung zugrunde liegenden systematischen Übersichtsarbeit nicht erwähnt wird[221]. Die systematische Übersichtsarbeit Tassinaris hat gezeigt, dass Codein und Tramadol im Vergleich zu Placebo wirksam sind. Die analgetische Wirkung von Paracetamol in Kombination mit Codein wurde in einem RCT nachgewiesen[281]. 150 mg Codein zweimal täglich waren genauso wirksam und sicher wie die Kombination aus 60 mg Codein plus 600 mg Paracetamol viermal am Tag.

Nur ein RCT liefert einen direkten Vergleich zwischen Stufe-II-Opioiden. Die analgetische Wirksamkeit von Tramadol, Codein plus Paracetamol und Hydrocodon plus Paracetamol war vergleichbar, wenngleich unter Tramadol mehr Nebenwirkungen auftraten[282]. Tramadol wurde mit Morphin in einem separaten RCT verglichen[283]. Morphin zeigte eine bessere Wirkung, aber auch mehr Nebenwirkungen als Tramadol. Das Update von Tassinari et al. hat ein zusätzliches RCT identifiziert, das zwei Stufe-II-Opioide (Tramadol und Dihydrocodein) vergleicht und Dihydrocodein eine höhere analgetische Wirksamkeit zuschreibt[222]. Dies ändert die Aussage der Empfehlung nicht.

In drei Studien wurde ein zweistufiges Vorgehen (Umstellung von Stufe-I- direkt auf Stufe-III-Analgetika) gegenüber einem dreistufigen Vorgehen untersucht[284][285][286]. Allerdings wiesen alle drei Studien erhebliche methodische Mängel, eine ungenügende statistische Aussagekraft und einen Selektionsbias auf. Insg. zeigt die begrenzte Datenlage, dass orales Morphin in niedriger Dosierung bei opioidnaiven Patienten mit einer Krebserkrankung eingesetzt werden kann, und dass dadurch bei manchen Patienten die Schmerzlinderung besser gelingt als durch Stufe-II-Analgetika. Allerdings ließ sich kein eindeutiger Vorteil für eine zwei- oder dreistufige Vorgehensweise nachweisen (siehe OL-Palliativmedizin-Tabelle 12, sowie Abschnitte WHO-Stufe-III-Opioide der ersten Wahl und Metamizol).

OL-Palliativmedizin-Tabelle 12: WHO-Stufe-II-Opioide (schwache Opioide) für mittlere Tumorschmerzen bei opioidnaiven Patienten

WHO-Stufe-II-Opioide Charakteristika und Kommentare
Tramadol, Tilidin/Naloxon Nur Stufe-II-Analgetikum; Verwendung allein oder in Kombination mit Paracetamol oder Metamizol; tägliche Dosis ≥400 mg nicht empfohlen
Oxycodon Nur in niedrigen Dosierungen (z.B. ≤20 mg pro Tag) als Stufe-II-Opioid zu bewerten – Anwendung allein oder in Kombination mit Paracetamol oder Metamizol
Morphin Nur in niedrigen Dosierungen (z.B. ≤30 mg pro Tag) als Stufe-II-Opioid zu bewerten
Hydromorphon Nur in niedrigen Dosierungen (z.B. ≤4 mg pro Tag) als Stufe-II-Opioid zu bewerten

In Deutschland werden Tramadol, Tilidin und Oxycodon häufig in einer Kombination mit Metamizol anstatt Paracetamol eingesetzt. Deshalb wird Metamizol neben Paracetamol in Tabelle 12 genannt, auch wenn Metamizol in der systematischen Übersichtsarbeit von Tassinari et al. 2011a [221] und im Originaltext der Leitlinie nicht erwähnt wird.

Aufgrund der im Vergleich zu Tramadol und Tilidin/Naloxon deutlich geringeren Effektivität und starken Variabilität im Metabolismus sollte Codein in Deutschland nicht als Stufe-II-Medikament eingesetzt werden. Codein ist deshalb in OL-Palliativmedizin-Tabelle 12 in Abweichung zur englischen Originalleitlinie nicht erwähnt. Als Stufe-II-Opioid werden in Deutschland häufig Tramadol sowie Tilidin in fester Kombination mit Naloxon (Tilidin/Naloxon) eingesetzt[287]. Deshalb wurden diese Präparate in der o.g. Tabelle eingefügt, obwohl Tilidin in der diesem Kapitel zugrunde liegenden systematischen Übersichtsarbeit (Tassinari et al.[221]) nicht untersucht wurde und in der englischen Originalleitlinie nicht vorkommt. Hydrocodon, das ebenso in der Originalpublikation genannt wird, ist im Handel in Deutschland nicht erhältlich und erscheint deshalb in OL-Palliativmedizin-Tabelle 12 dieser Leitlinie nicht.

Morphin, Hydromorphon und Oxycodon werden in Deutschland als Stufe-III-Opioide eingestuft. In den hier angegebenen niedrigen Dosierungen sind diese Opioide aber in der Wirkung den Opioiden der Stufe II vergleichbar und werden deshalb in den Empfehlungen der EAPC/Caraceni-2012-Leitlinie in niedriger Dosierung als Stufe-II-Opioid aufgelistet. Sie unterliegen aber auch in diesen niedrigen Dosierungen den Bestimmungen der Betäubungsmittelverschreibungsverordnung (BtMVV). Zum vergleichenden Nebenwirkungs- bzw. Toleranzprofil dieser Opioide verweisen wir auf OL-Palliativmedizin-Abschnitt 9.3.2. Tapentadol ist zugelassen für die Behandlung chronischer starker Schmerzen, die nur mit Opioiden angemessen gelindert werden können. Eine Empfehlung für die Behandlung von Tumorschmerzen kann nicht gegeben werden, da dazu keine Studien vorliegen.

Das Nebenwirkungsprofil von Tramadol und Tilidin/Naloxon umfasst u.a. Obstipation, Übelkeit, Erbrechen und Schwindel sowie Sedierung. Tramadol hat ein höheres Risiko mit anderen Medikamenten zu interagieren, u.a. mit SSRI mit der Gefahr eines Serotonin-Syndroms[288].

WHO-Stufe-III-Opioide der ersten Wahl

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.5 (evidenzbasiert, modifiziert 2019): Bei Patienten mit mittleren bis starken Tumorschmerzen sollen Stufe-III-Opioide verwendet werden.
Empfehlungsgrad A, Level of Evidence 1-, Aktualisierung 2019: Wiffen et al. 2017[223]

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.6 (evidenzbasiert): Als Stufe-III-Opioide der ersten Wahl können Morphin, Oxycodon und Hydromorphon verwendet werden.
Empfehlungsgrad 0, Level of Evidence 1-, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012[206] (Caraceni et al. 2011[224], King et al. 2011a[225], Pigni et al. 2011[226]); Mercadante et al. 2010[227] Aktualisierung 2019: Corli et al. 2016[228]

Hintergrund

Stufe-III-Opioide sind bei mittleren bis starken Tumorschmerzen indiziert. Diese Empfehlung (OL-Palliativmedizin-Empfehlung 6.5) befindet sich nicht explizit in der originalen EAPC/Caraceni-2012-Leitlinie. Sie wurde auf Beschluss der Leitliniengruppe und basierend auf Expertenkonsens zusätzlich zur nachfolgenden Empfehlung ergänzt, die eine Aussage zur Auswahl der verschiedenen Medikamente innerhalb der Stufe-III-Opioide macht.

Morphin ist der Prototyp des Opioid-Analgetikums. Seit 1987 wird orales Morphin als das Medikament der ersten Wahl bei der Behandlung von mittleren bis starken Tumorschmerzen angesehen. Morphin ist auch heute noch die erste Wahl, jedoch eher aus Gewohnheits-, Verfügbarkeits- und Kostengründen und nicht aufgrund einer nachgewiesenen Überlegenheit.

Mittlerweile sind von vielen Opioiden (z.B. Hydromorphon, Oxycodon, Fentanyl) Darreichungsformen mit spezieller Galenik erhältlich, und die weltweite Verfügbarkeit dieser Opioide hat sich verbessert.

Zwei systematische Reviews unterstützen die Verwendung von oralem Morphin bei Tumorschmerz[224][289] – updated Version des Cochrane Reviews von Wiffen (als die Originalversion der Leitlinie verfasst wurde, war das Systematic Review von Wiffen et al. noch nicht aktualisiert. Da Cochrane Reviews jedoch nur in ihrer letzten Fassung zitierbar sind, wurde an dieser Stelle das 2013 aktualisierte Review zitiert. Die Ergebnisse dieses Updates sind im nächsten Absatz beschrieben). In der Originalleitlinie ist noch die alte Version des Reviews angegeben. Eine systematische Literaturübersicht zu Oxycodon aktualisiert eine frühere Übersichtsarbeit und Metaanalyse[225], eine andere befürwortet die Verwendung von Hydromorphon[226]. Diese Reviews umfassen neun randomisierte Studien, in denen die orale Verabreichung von Morphin, Oxycodon und Hydromorphon bei insg. 654 Patienten verglichen wurde. Acht davon wurden als Überlegensheitsstudien („superiority trials“) klassifiziert, von denen sieben keine großen Unterschiede in der Wirksamkeit der verschiedenen Opioide zeigten. Zu ähnlichen Ergebnissen kam die einzige Metaanalyse von vier RCTs zu Oxycodon im Vergleich zu Morphin bzw. Hydromorphon[290]. In einer Studie wurde ein klinisch marginal bedeutsamer Unterschied zugunsten von Morphin im Vergleich zu Hydromorphon gezeigt[291]. In einer anderen Studie waren Morphin und Hydromorphon gleichwertig[292]. Ein Vergleich der Toleranzprofile der drei Opioide zeigte vergleichbare Ergebnisse[224][293].

Das o.g. Cochrane Review von Wiffen et al. 2007 wurde 2013 vom Autor aktualisiert[289], wobei zehn neue Studien identifiziert wurden. Davon sind manche Studien im o.g. Systematic Review von Caraceni et al. 2011[224] schon eingeschlossen; andere entsprechen den Einschlusskriterien von Caraceni nicht. Nur eine Studie aus Wiffen et al. 2013 erfüllt diese Einschlusskriterien: Es handelt sich um ein RCT, das Morphin mit Oxycodon vergleicht, wobei ähnliche analgetische Ergebnisse gezeigt werden[227]. Dies ändert die Aussage der Empfehlungen nicht.

In einer Phase-IV-RCT mit 520 Krebspatienten mit Schmerzen, die im Jahr 2016 publiziert wurde, wurden vier stark wirksame Opioide verglichen: Morphin, Oxycodon, Fentanyl und Buprenorphin[228]. Es konnten keine signifikanten Unterschiede bzgl. Schmerzkontrolle, Ansprechrate und Nebenwirkung nachgewiesen werden, jedoch zeigte sich bei Fentanyl und Buprenorphin eine geringere Schmerzlinderung und eine häufigere Dosissteigerung bei Fentanyl.

Ungenauigkeiten in den Studien sollten bei diesen Empfehlungen berücksichtigt werden. Es war jedoch ein hoher Grad an Übereinstimmung der Studien bei der Wirksamkeit und der toxischen Wirkung erkennbar.

Levomethadon in der Tumorschmerztherapie

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.7 (evidenzbasiert): Bei Patienten mit mittleren bis starken Tumorschmerzen kann Levomethadon als Stufe-III-Opioid der ersten oder späteren Wahl verwendet werden.
Empfehlungsgrad 0, Level of Evidence 1-, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012[206] (Cherny et al. 2011[229])

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.8 (evidenzbasiert): Levomethadon soll aufgrund seines komplexen pharmakokinetischen Profils mit einer unvorhersehbaren Halbwertszeit nur von erfahrenen Ärzten eingesetzt werden.
Empfehlungsgrad A, Level of Evidence 1-, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012[206] (Cherny et al. 2011[229])

Hintergrund

Dieses Kapitel bezieht sich in der englischen Originalleitlinie auf Methadon und nicht auf Levomethadon. Auch die entsprechenden systematischen Literaturrecherchen wurden zu Methadon durchgeführt. Methadon (als Racemat) ist in Deutschland nur zur Substitutionsbehandlung zugelassen. Für die Schmerzbehandlung ist in Deutschland nur Levomethadon als Fertigarzneimittel im Handel erhältlich und ist deshalb Thema dieses Kapitels. Levomethadon hat eine doppelt so hohe analgetische Potenz im Vergleich zu Methadon bezogen auf die Wirkung am μ-Opiatrezeptor. Es gibt verschiedene Modelle zum Wechsel bzw. zur Titration von Methadon/Levomethadon, z.B. nach Nauck et al.[294]. Es sollte nur von schmerztherapeutisch erfahrenen Ärzten eingesetzt werden.

Levomethadon wird bisweilen als Alternative zu oralem Morphin angesehen. Aufgrund seiner speziellen pharmakokinetischen Eigenschaften und einer sehr langen und unvorhersehbaren Halbwertszeit [295] ist jedoch eine sorgfältige, individualisierte Dosiseinstellung erforderlich. Orales Levomethadon ist das Medikament, das am häufigsten als Therapieoption bei einem Opioid-Wechsel in Erwägung gezogen wird.

In einem Cochrane Review[229][296] wurde in drei RCTs mit insg. 277 Patienten Methadon mit einem anderen Stufe-III-Opioid verglichen (in einer Studie erhielt eine dritte Gruppe transdermales Fentanyl)[297][298][299]. Die Medikamente unterschieden sich nicht in ihrer Wirkung bei mit Stufe-II-Opioid vorbehandelten oder opioidnaiven Patienten. In einer der Studien wurde Methadon mit einer höheren Sedierungshäufigkeit in Verbindung gebracht, sodass mehr Patienten die Studie aufgrund dieser Nebenwirkung abbrachen[297]. In einer älteren Studie beendeten vier von 26 (15%) versus zwei von 26 (8%) Patienten aus der Methadon- bzw. Diamorphin- plus Kokaingruppe die Untersuchung aufgrund der Sedierung[300].

Unter dem Vorbehalt methodischer Einschränkungen zeigen die Daten keine signifikanten Unterschiede zwischen Methadon und Morphin hinsichtlich der analgetischen Wirkung. Die Datenlage zu ZNS-Nebenwirkungen (Sedierung) bei Methadon ist in den Studien nicht einheitlich. Methadon bzw. Levomethadon sollte als Alternative zu anderen Stufe-III-Opioiden in Betracht gezogen werden.

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.9 (evidenzbasiert): Bei Patienten mit Tumorschmerzen können schnell und langsam freisetzende orale Morphin-, Oxycodon- und Hydromorphon-Präparate zur Dosistitration verwendet werden.
Empfehlungsgrad 0, Level of Evidence 1-, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012[206] (Klepstadt et al. 2011[230])

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.10 (evidenzbasiert): Bei Patienten mit Tumorschmerzen sollten die Titrationszeitpläne für schnell und langsam freisetzende Darreichungsformen durch die orale Verabreichung von schnell freisetzenden Opioiden als Bedarfsmedikation ergänzt werden.
Empfehlungsgrad B, Level of Evidence 1-, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012[206] (Klepstadt et al. 2011[230])

Hintergrund

Die langjährige Praxis der Einleitung einer Morphintherapie mit schnell freisetzendem (unretardiertem) oralen Morphin alle 4 h basiert nicht auf kontrollierten klinischen Studien, sondern auf dem pharmakokinetischen Profil dieser Darreichungsform (tmax <1 h; t1 / 2β 2–3 h; Wirksamkeitsdauer ca. 4 h)[295][301]. Eine individuelle Anpassung der Opioid-Dosis wird dadurch erreicht, dass zunächst eine niedrige Dosis verabreicht wird, die dann nach oben titriert wird, bis die gewünschte Wirkung erzielt wird[302]. Mit der Einführung der oralen und transdermalen langsam freisetzenden (retardierten) Opioide setzte sich eine Titration mit einem schnell freisetzenden Opioid und einem anschließenden Wechsel zu einem Präparat mit langsamer Freisetzung durch[303]. Schnell freisetzende Präparate sind sehr viel flexibler als langsam freisetzende Präparate, sowohl zur Titration als auch zur Behandlung schlecht kontrollierter Schmerzen. Die klinische Erfahrung zeigte jedoch, dass eine Opioid-Therapie auch mit langsam freisetzenden Opioiden im ambulanten Bereich begonnen werden kann.

In einer systematischen Literaturübersicht[230] wurden nur zwei klinische Studien identifiziert, die verschiedene Ansätze zur Dosis-Titration bei initialer Verabreichung von oralem Morphin beschrieben. Eine der Studien umfasste 40 Patienten und zeigte keine wesentlichen Unterschiede zwischen der Titration mit schnell freisetzendem Morphin und oralem Morphin mit langsamer Freisetzung[304]. In der zweiten, offenen (nicht verblindeten) Studie mit 62 Patienten war unter einer i.v. Morphin-Titration bei gleicher Verträglichkeit eine schnellere Schmerzkontrolle möglich als unter oralem Morphin[305].

Die Rolle transdermaler Opioide

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.11 (evidenzbasiert): Für einige Patienten mit Tumorschmerzen können transdermales Fentanyl oder transdermales Buprenorphin als Alternative zu oralen Opioiden das bevorzugte Stufe-III-Opioid sein.
Empfehlungsgrad 0, Level of Evidence 1-, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012[206] (Tassinari et al. 2011b[231]) Aktualisierung 2019: Corli et al. 2016[228]

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.12 (evidenzbasiert): Bei Patienten mit Tumorschmerzen und Schluckstörungen können transdermale Opioide als ein wirksames, nicht-invasives Mittel zur Opioid-Verabreichung eingesetzt werden.
Empfehlungsgrad 0, Level of Evidence 1-, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012[206] (Tassinari et al. 2011b[231])

Hintergrund

Transdermale Fentanyl- und Buprenorphin-Trägersysteme ermöglichen eine langsame Erhöhung des Medikamentenspiegels mit sehr langer Halbwertszeit (mehrere Tage) und mit einer langen Latenzzeit vor Erreichen eines konstanten Wirkstoffspiegels[306]. Die Verwendung dieser Präparate als Stufe-III-Opioide der ersten Wahl alternativ zu Stufe-II-Opioiden wurde diskutiert. Die Titration muss gemäß der erwarteten Halbwertszeit erfolgen, d.h. ca. alle drei Tage unter Verabreichung von zusätzlichen schnell freisetzenden Opioiden bei Bedarf. In Abhängigkeit vom verwendeten Handelspräparat werden vom Hersteller verschiedene Intervalle zum Wechsel des Wirkstoffpflasters empfohlen. So sind z.B. Buprenorphin-Trägersysteme erhältlich, die für sieben Tage eingesetzt werden können. Die Titration kann dennoch auch mit kürzerem Intervall stattfinden.

Eine systematische Übersichtsarbeit untersuchte die Wirksamkeit von transdermalem Fentanyl und Buprenorphin für die Linderung von mittleren bis starken Tumorschmerzen[231]. Sie enthält eine Metaanalyse von vier RCTs, in denen orales Morphin mit Fentanyl und Buprenorphin verglichen wurde[307], und ein dreiarmiges, paralleles RCT, in dem orales Morphin mit Fentanyl und Methadon verglichen wurde[298]. Es gab keine wesentlichen Unterschiede in der Wirksamkeit transdermaler Präparate im Vergleich zu anderen Opioiden. Es gab jedoch einen Unterschied zugunsten transdermaler Systeme in Bezug auf Obstipation und Patientenpräferenz[307]. Dieses weist darauf hin, dass ein transdermales Opioid bei einigen Patienten auch als initiales Stufe-III-Opioid angemessen sein kann[298].

Keine dieser Studien war verblindet, einige waren von geringer methodischer Qualität und zwei wurden an Patienten durchgeführt, die bereits Stufe-III-Opioide bekamen.

Unter mehreren Studien, in denen transdermales Buprenorphin mit Placebo verglichen wurde, gab es nur ein Doppelblind-RCT. Es umfasste 189 Patienten mit einer Krebserkrankung und zeigte einen signifikanten Vorteil für Buprenorphin hinsichtlich des Anteils an Respondern[308].

Das Update des Systematic Reviews von Tassinari et al.[231] identifizierte ein Cochrane Review von RCTs zur Rolle von transdermalem Fentanyl[309]. Dieses beinhaltete keine neuen Studien, die den Einschlusskriterien von Tassinari et al. entsprechen. Deshalb ändert sich die Aussage der Empfehlung nicht.

Alternative systemische Applikationsformen für Opioide

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.13 (evidenzbasiert): Bei Patienten, denen Opioide nicht auf oralem oder transdermalem Weg verabreicht werden können, soll der subkutane Applikationsweg bei der Verabreichung von Morphin oder Hydromorphon die erste Alternative sein.
Empfehlungsgrad A, Level of Evidence 1+, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012[206] (Radbruch et al. 2011[232])

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.14 (evidenzbasiert): Bei Patienten mit Tumorschmerz, bei denen die subkutane Verabreichung kontraindiziert ist (z.B. aufgrund peripherer Ödeme, Gerinnungsstörungen, schlechter peri­pherer Durchblutung und bei Notwendigkeit von hohen Volumina und Dosen), soll die i.v. Applikation in Betracht gezogen werden.
Empfehlungsgrad A, Level of Evidence 1+, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012[206] (Radbruch et al. 2011[232])

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.15 (evidenzbasiert): Bei Patienten mit Tumorschmerzen soll die i.v. Verabreichung für die Opioid-Titration verwendet werden, wenn eine schnelle Schmerzkontrolle erforderlich ist.
Empfehlungsgrad A, Level of Evidence 1+, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012[206] (Radbruch et al. 2011[232])

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.16 (evidenzbasiert): Für Patienten, bei denen keine adäquate Analgesie mit oraler und transdermaler Applikation erzielt werden kann, kann die kontinuierliche i.v. oder subkutane Applikation eine Therapiealternative sein, um eine optimale Schmerzkontrolle zu erzielen.
Empfehlungsgrad 0, Level of Evidence 3, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012[206] (Radbruch et al. 2011[232])

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.17 (evidenzbasiert): Der subkutane und i.v. Zugangsweg kann für eine patientenkontrollierte Analgesie genutzt werden.
Empfehlungsgrad 0, Level of Evidence 3, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012[206] (Radbruch et al. 2011[232])

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.18 (evidenzbasiert): Wenn von der oralen zur subkutanen oder i.v. Morphin-Applikation gewechselt wird, sollte dies entsprechend einer relativen analgetischen Potenz zwischen 3:1 und 2:1 erfolgen.
Empfehlungsgrad B, Level of Evidence 3, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012[206] (Radbruch et al. 2011[232])

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.19 (evidenzbasiert): Die rektale Opioid-Applikation sollte nur als Methode der zweiten Wahl eingesetzt werden, da entsprechende Präparate oft nicht zeitnah zur Verfügung stehen und die Akzeptanz dieser Applikationsform von Seite der Patienten oft gering ist.
Empfehlungsgrad B, Level of Evidence 3, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012[206] (Radbruch et al. 2011[232])

Hintergrund

Eine parenterale Opioid-Gabe kann erforderlich sein bei Patienten, die nicht schlucken können, unter Übelkeit und Erbrechen leiden, oder bei Patienten am Lebensende, die aufgrund von Schwäche oder Erschöpfung keine orale Medikation mehr zu sich nehmen können[310][311]. Die subkutane Verabreichung von Morphin und Hydromorphon wird in diesem Fall als Methode der ersten Wahl empfohlen. In der Originalversion der Leitlinie ist als zusätzliches Präparat für die subkutane Applikation auch Diamorphin genannt. Diamorphin ist in Deutschland jedoch nur für die Substitutionsbehandlung in speziellen Programmen zugelassen, nicht aber für die Schmerztherapie und erscheint deshalb in der vorliegenden Empfehlung nicht. Neben Morphin und Hydromorphon gibt es auch die Möglichkeit, Oxycodon subkutan zu verabreichen.

In einer systematischen Literaturübersicht wurden 18 Studien identifiziert, in denen verschiedene Applikationswege zur Tumorschmerzkontrolle verglichen wurden[232]. Zusätzlich wurden drei systematische Reviews als thematisch relevant eingestuft[293][312][313].

In vier Studien wurden subkutane und i.v. Opioid-Applikation verglichen. Es handelte sich jedoch nur bei einer um eine hochwertige, doppelblinde, Double-Dummy-, Crossover-Studie, die 99 Patienten umfasste. Diese Studien zeigten eine ähnliche Wirksamkeit und Toleranz beider Darreichungsformen bei gleicher Dosierung. Die Schmerzlinderung war durch die i.v. Gabe schneller zu erzielen. Dieses Ergebnis wurde in vier weiteren Studien, in denen die Opioid-Gabe sequentiell von i.v. zu subkutan umgestellt wurde, bestätigt. In einer dieser Studien musste bei Patienten, die eine hohe i.v. Dosis erhalten hatten, die subkutane Dosis erhöht werden. Die weiteren Studien umfassten mehr als 1.100 Patienten und waren unkontrollierte Beobachtungsstudien.

Die i.v. Anwendung wurde für eine schnelle Titration starker Schmerzen in Betracht gezogen[314][315][316][317] und mit der subkutanen Applikation verglichen[318]. In einer Studie wurde die i.v. Titration mit 1,5 mg Morphin alle 10 Minuten mit der oralen Morphintitration (5–10 mg) alle 4 h verglichen. Die Schmerzen konnten durch die i.v. Verabreichung bei den meisten Patienten innerhalb 1 h unter Kontrolle gebracht werden[305].

Das relative Potenzverhältnis zwischen oralem und i.v. Morphin bei Patienten, die sich aufgrund von Tumorschmerzen in Dauerbehandlung befanden, lag bei 2,9. Dieses Verhältnis ist ähnlich für orales und subkutanes Morphin[319].

Die rektale Morphin-Anwendung wurde in zwei RCTs mit der oralen und subkutanen Darreichungsform verglichen. Dabei zeigte sich eine vergleichbare Schmerzlinderung, aber ein schnellerer Wirkungseintritt[232]. Die Empfehlung, rektale Opioide nur als Methode der zweiten Wahl einzusetzen, wird also nicht aufgrund mangelnder Effektivität, sondern aufgrund mangelnder Akzeptanz und auch schwieriger Steuerbarkeit in der Dauertherapie bei ungleichmäßiger Resorption begründet.

Patientenkontrollierte i.v. oder subkutane Opioid-Infusionen wurden nur in wenigen Studien[320], darunter zwei nicht verblindete kontrollierte Studien[321][322] und mehrere unkontrollierte Fallserien, untersucht[323][324][325].

Rückenmarksnahe Verabreichung von Opioiden

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.20 (evidenzbasiert): Bei Patienten, bei denen die Analgesie nicht ausreichend ist oder die trotz eines optimierten Einsatzes oraler und parenteraler Opioide und Nicht-Opioid-Analgetika unter unerträglichen Nebenwirkungen leiden, können Opioide in Kombination mit Lokalanästhetika oder Clonidin rückenmarksnah (peridural oder intrathekal) verabreicht werden.
Empfehlungsgrad 0, Level of Evidence 1-, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012[206] (Kurita et al. 2011[233]); Lauretti et al. 2013[234]

Hintergrund

Die rückenmarksnahe Verabreichung von Opioiden wird seit vielen Jahren in der Behandlung von Tumorschmerzen eingesetzt. Die potentielle Reduktion von opioidbedingten Nebenwirkungen durch diese Art der Applikation und die Möglichkeit, spezielle Adjuvanzien hinzuzufügen, kann für Patienten von Vorteil sein, bei denen die Analgesie nicht befriedigend ist und/oder bei denen die systemische Opioid-Therapie mit schweren Nebenwirkungen assoziiert ist. Die Anwendung anderer Substanzen, die nicht gleichzeitig eine rückenmarksnahe Anwendung von Opioiden einschließt, wurde hier nicht berücksichtigt.

In ihrer Literaturübersicht identifizierten Kurita et al. 42 relevante Artikel, die zwischen 1982 und 2009 veröffentlicht wurden[233]. Insg. wurden jedoch nur neun RCTs mit 424 eingeschlossenen Patienten gefunden. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass orales und subkutanes Morphin eine ähnliche Wirkung wie peridurales Morphin haben. Vorteile hinsichtlich Wirksamkeit und Dosisreduktion konnten durch die Addition von Lokalanästhetika, Ketamin oder Clonidin zu periduralen oder intrathekalen Infusionen beobachtet werden. Weniger Nebenwirkungen bei der intrathekalen Verabreichung waren in dem einzigen RCT erkennbar, in dem dieser Applikationsweg mit umfangreicher medizinischer Behandlung verglichen wurde. Aufgrund vieler methodischer Mängel wird dieses RCT als qualitativ gering eingestuft. Durch ein Update des Systematic Review von Kurita et al. wurde ein zusätzliches sechsarmiges RCT identifiziert, das peridurales Methadon in verschiedenen Dosierungen und Lidocain mit Lidocain alleine oder Lidocain und Dexamethason vergleicht. Ein dosisabhängiger Effekt konnte für die Kombination Methadon plus Lidocain gezeigt werden. Eine zusätzliche Verbesserung konnte zudem durch epidural verabreichtes Dexamethason erreicht werden[234].

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.21 (evidenzbasiert): Bei Patienten, die unter Stufe-III-Opioiden keine ausreichende Analgesie erreichen und unter schweren bzw. unkontrollierbaren Nebenwirkungen leiden, kann auf ein alternatives Opioid gewechselt werden.
Empfehlungsgrad 0, Level of Evidence 3, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012[206] (Dale et al. 2011[235], Laugsand et al. 2011[236]); Moksnes et al. 2011[237]

Hintergrund

Der in der englischen Originalleitlinie formal als Statement verfasste Empfehlungstext („might benefit“) wird in einem Beschluss der Leitliniengruppe als Handlungsempfehlung formuliert, was der Intention der EAPC/Caraceni-2012-Leitlinie besser entspricht.

Opioid-Wechsel ist der Fachbegriff für die klinische Praxis, bei der ein Stufe-III-Opioid durch ein anderes ersetzt wird, wenn kein zufriedenstellendes Gleichgewicht zwischen Schmerzlinderung und Nebenwirkungen nach angemessener Titration des ersten Opioids erreicht werden kann. Diese Praxis lässt sich pharmakologisch am ehesten durch das Phänomen der unvollständigen Kreuztoleranz erklären[326][327]. In einem Cochrane Review[328] und einem aktualisierten systematischen Review [235] konnten keine randomisierten Studien identifiziert werden, die die Praxis des Opioid-Wechsels stützten. Die verfügbaren unkontrollierten Studien umfassten 679 Patienten [235][328] und zeigten, dass ein Opioid-Wechsel besonders oft durchgeführt wird, wenn bei unzureichender Analgesie Nebenwirkungen eine Steigerung der Dosis verbieten. Die Erfolgsraten des Opioid-Wechsels liegen zwischen 40 und 80%. Der Wechsel erfolgt am häufigsten von Morphin, Hydromorphon oder Fentanyl auf Methadon.

Es gibt verschiedene Modelle zum Wechsel bzw. zur Titration von Methadon/Levomethadon, z.B. nach Nauck et al.[294]. Levomethadon sollte nur von schmerztherapeutisch erfahrenen Ärzten eingesetzt werden.

Das Update des Systematic Reviews von Dale et al.[235] identifizierte ein zusätzliches RCT, das zwei verschiedene Wechselstrategien untersucht: Stop and Go (SAG) versus Switch over 3 days (3DS). Hiernach wird 3DS bevorzugt, da sich bei SAG eine höhere Schmerzintensität, eine höhere Drop-out-Rate und drei schwerwiegende unerwünschte Nebenwirkungen (SAEs) zeigten[237]. Diese Ergebnisse ändern die Aussage der Empfehlungen nicht.

Äquianalgetische Opioid-Dosierungen

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.22 (evidenzbasiert): Bei Patienten mit Tumorschmerzen, die auf ein anderes Opioid umgestellt werden, sollte die Umstellung anhand von Umrechnungsfaktoren erfolgen.
Empfehlungsgrad B, Level of Evidence 1-, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012[206] (Mercadante et al. 2011[238])

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.23 (evidenzbasiert): Bei Patienten mit Tumorschmerzen, die aufgrund einer unzureichenden Analgesie und/oder übermäßigen Nebenwirkungen auf ein anderes Opioid umgestellt werden, sollte die Anfangsdosierung niedriger sein als die nach publizierten Äquipotenztabellen berechnete. Die Dosis ist anhand des klinischen Ansprechens dann zu titrieren.
Empfehlungsgrad B, Level of Evidence 1-, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012[206] (Mercadante et al. 2011[238])

Hintergrund

Der Wechsel von einem Opioid auf ein anderes – aufgrund einer unzureichenden Analgesie – erfordert, dass das neue Medikament in einer Dosierung eingesetzt wird, die sicher und wirksam ist. Berechnungen der Äquipotenz-Dosierungen in Crossover-Studien und bei der engmaschigen Dosisüberwachung bei Patienten mit bisher geringer Dosis oder Opioidnaiven führten zu den ersten äquianalgetischen Dosistabellen[327].

Spätere Berechnungen praktikabler äquianalgetischer Dosierungsverhältnisse wurden entweder aus RCTs hergeleitet, in denen die Wirksamkeit von zwei Medikamenten verglichen wurde, oder aus Fallserien, in denen ein Opioid-Wechsel bei dauerhafter Verabreichung beschrieben wurde (siehe OL-Palliativmedizin-Tabelle 13).

OL-Palliativmedizin-Tabelle 13: Relatives analgetisches Verhältnis für den Opioid-Wechsel

Relatives analgetisches Verhältnis Stärke der Empfehlung zur Anwendung
Orales Morphin zu oralem Oxycodon 1,5:1 stark
Orales Oxycodon zu oralem Hydromorphon 4:1 stark
Orales Morphin zu oralem Hydromorphon 5:1 schwach
Orales Morphin zu Buprenorphin TTS 75:1 schwach
Orales Morphin zu Fentanyl TTS 100:1 stark

TTS = Transdermale Therapeutische Systeme

In der Originalfassung sind die Angaben der analgetischen Verhältnisse in den ersten drei Zeilen fälschlicherweise vertauscht worden. Für diese Tabelle wurden diese Angaben korrigiert. Die hier aufgeführten Angaben der analgetischen Verhältnisse sind somit korrekt.

Die Übersichtsarbeit von Mercadante und Caraceni[238] befasst sich speziell mit der Evidenz aus sechs RCTs mit Crossover-Design und 26 Fallserien. Die verlässlichsten Daten stammen von Patienten, die vor dem Crossover bei äquianalgetischen Dosierungen von Oxycodon und Morphin (vier RCTs), Oxycodon und Hydromorphon (ein RCT) und Hydromorphon und Morphin (ein RCT) eingestellt wurden. Die Umrechnungsverhältnisse beim Wechsel von oralen Opioiden auf Fentanyl basieren nur auf einer einzigen Fallserie, wenngleich hier die Qualität der Daten hoch ist[238]. Die Analyse der 26 Fallserien legt nahe, dass wegen der Heterogenität der Gründe für den Wechsel (d.h. schlechte Analgesie, opioidbedingte Nebenwirkungen oder beides), der Opioid-Dosistitration vor dem Wechsel und der gesamten Opioid-Vorgeschichte die Umrechnungsverhältnisse nur als ungefähre Empfehlungen bei der Anwendung in der klinischen Praxis anzusehen sind. In vielen Fällen war nach Umstellung auf ein alternatives Opioid anhand einer äquivalenten Dosisberechnung eine weitere Dosisanpassung im Verlauf notwendig. Die klinische Erfahrung regt dazu an, dass das zweite Opioid anfangs in einer geringeren Dosis als der, die nach veröffentlichten Potenzverhältnissen berechnet wurde, verabreicht werden sollte.

Das Umrechnungsverhältnis von oralem Morphin zu oralem Methadon wird durch die vorherige Opioid-Verabreichung beeinflusst und variiert stark zwischen 1:5 und 1:12 oder mehr[238]. Die Berechnung wird außerdem durch die lange Halbwertszeit des Medikaments erschwert. Aus diesem Grund sind Äquivalenzfaktoren für Methadon ebenso wie für Levomethadon in diesen Empfehlungen nicht enthalten.

Behandlung von opioidbedingter Übelkeit und Erbrechen

Siehe auch Kapitel OL-Palliativmedizin-Kapitel 12: Übelkeit und Erbrechen (nicht Tumortherapie-induziert)

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.24 (evidenzbasiert): Bei Patienten mit opioidbedingter Übelkeit und Erbrechen sollten Medikamente mit antidopaminergen (z.B. Haloperidol ) bzw. antidopaminergen und weiteren Wirkungsmechanismen (z.B. Metoclopramid) verwendet werden.
Empfehlungsgrad B, Level of Evidence 1-, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012 [206] (Laugsand et al. 2011 [236])

Hintergrund

Opioidbedingte Übelkeit und opioidbedingtes Erbrechen betreffen 40% der Patienten mit einer Krebserkrankung, die zuvor keine Anzeichen von Übelkeit zeigten. Da diese Nebenwirkungen keine regelmäßige Folge der Opioid-Therapie sind, werden Antiemetika im Allgemeinen nicht prophylaktisch verschrieben.

In der systematischen Übersichtsarbeit von Laugsand et al.[236] wurden acht Studien genannt, in denen die Linderung von opioidassoziierter Übelkeit und Erbrechen primäres Outcome war. Nur in einem RCT konnte die Wirksamkeit eines Antiemetikums nachgewiesen werden – und zwar von Metoclopramid in hohen Dosierungen[329].

In 37 weiteren Studien von geringer Qualität waren Übelkeit und/oder Erbrechen nur sekundäre Outcomes. Aufgrund der geringen Qualität wurden die in der systematischen Literaturübersicht formulierten Empfehlungen bzw. beschreibende Zusammenfassung [Wechsel auf ein anderes Opioid, Änderung der Darreichungsform (z.B. von oral zu transdermal oder parenteral) oder Reduktion der Opioid-Dosis] in der EAPC-Leitlinie, wie auch in der vorliegenden Leitlinie, nicht übernommen.

In einer nicht-kontrollierten prospektiven klinischen Studie mit 42 Patienten mit einer Krebserkrankung, die 1,5 mg Haloperidol zur Therapie einer nicht-chemotherapieinduzierten Übelkeit (aber nicht spezifisch opioidinduziert) erhielten, wurde eine Ansprechrate von 61% an Tag 2 bzw. 74% an Tag 5 beschrieben[330].

Die Wirksamkeit von Haloperidol zur Linderung von Übelkeit, die postoperativ oder im Rahmen einer gastroenterologischen Erkrankung auftritt, ist relativ gut belegt[331]. In der Studie von Buttner et al. ist der Nutzen wie folgt beschrieben: „Bei der Prävention von post-operativen Übelkeit/Erbrechen (24 h postoperativ) war der relative Nutzen von 0,5–4 mg Haloperidol gegenüber Placebo 1,26–1,51 (NNT 3,2–5,1) – ohne Nachweis für eine dosisabhängige Antwort; 0,25 mg wirkte nicht antiemetisch. Für die Behandlung postoperativer Übelkeit/Erbrechen während 2–4 h betrug der relative Nutzen von 1 mg Haloperidol im Vergleich zu Placebo 1,53 (95% CI, 1,17 bis 2,00; NNT 6); mit 2 mg war der relative Nutzen 1,73 (1,11–2,68; NNT 4). Bei Patienten mit einer gastroenterologischen Grunderkrankung waren 2 mg Haloperidol wirksamer als 1 mg.“

Die Studienevidenz ist bzgl. der Therapie der opioidinduzierten Übelkeit und Erbrechen sehr limitiert, sodass die Empfehlung sich v.a. auf klinische Erfahrung (Expertenwissen) und eingeschränkte, indirekte Evidenz stützt. Antidopaminerge (z.B. Haloperidol, Levomepromazin) und auf anderen Wirkmechanismen basierende Medikamente (v.a. Metoclopramid) werden seit vielen Jahren bzw. Jahrzehnten in der Palliativmedizin mit guter Erfahrung eingesetzt.

Behandlung opioidbedingter Obstipation

Siehe dazu auch Abschnitt Opioidbedingte Obstipation im OL-Palliativmedizin-Abschnitt 13.4: Medikamentöse Therapien

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.25 (evidenzbasiert): Laxantien zur Behandlung oder Vorbeugung von opioidbedingter Obstipation sollen routinemäßig verordnet werden.
Empfehlungsgrad A, Level of Evidence 1+, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012 [206] (Candy et al. 2011 [239] Aktualisierung 2019: Candy et al. 2015 [240]

OL-Palliativmedizin-Statement 9.26 (evidenzbasiert): Es gibt keine Evidenz, nach der ein Laxans gegenüber anderen zu bevorzugen ist.
Level of Evidence 1+, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012[206] (Candy et al. 2011[239]) Aktualisierung 2019: Candy et al. 2015[240]

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.27 (evidenzbasiert): Bei opioidbedingter, therapieresistenter Obstipation kann eine Kombination aus Laxantien mit unterschiedlichem Wirkmechanismus eingesetzt werden.
Empfehlungsgrad 0, Level of Evidence 1+, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012 [206] (Candy et al. 2011 [239]) Aktualisierung 2019: Candy et al. 2015 [240]

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.28 (evidenzbasiert, Modifiziert 2019): Bei einer opioidbedingten Obstipation soll die Gabe von peripher wirksamen Opioidantagonisten (PAMORA), wie z.B. Methylnaltrexon, Naldemedin, Naloxegol, oder die Kombination von Oxycodon mit dem Opioidantagonisten Naloxon in Betracht gezogen werden, wenn herkömmliche Laxantien nicht ausreichend wirken.
Empfehlungsgrad A, Level of Evidence 1+, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012[206] (Candy et al. 2011[239]) Aktualisierung 2019: Candy et al. 2018[241], Esmadi et al. 2019[242], Hanson et al. 2019[243], Luthra et al. 2018[244], Mehta et al. 2016[245], Nee et al. 2018[246], Nishie et al. 2019[247], Siemens et al. 2016[248], Sridharan et al. 2018[249]

Hintergrund

Eine prophylaktische Laxantienbehandlung wird häufig bei Patienten mit lang an­haltender Opioid-Therapie durchgeführt. In der systematischen Cochrane-Analyse von Candy et al. wurden sieben RCTs mit 616 teilnehmenden Patienten ausgewertet[239][240]. Es wurden verschiedene Arten von Laxantien (Co-Danthramer [Dantron und Poloxamer] vs. Senna; Laktulose plus Senna vs. Magnesiumhydroxid plus flüssiges Paraffin; Senna vs. Laktulose; Mishrakanesham [eine ayurvedische Rezeptur] vs. Senna; und Dokusat-Natrium plus Senna vs. Placebo plus Senna) verglichen. Es zeigten sich jedoch keine signifikanten Unterschiede zwischen den Substanzen. Eine Kombination aus Laxantien mit unterschiedlichem Wirkmechanismus ist wahrscheinlich besser wirksam als eine einzelne Substanz. Der im englischen Original formal als Statement verfasste Empfehlungstext („is likely to be effective“) zur Kombination von Laxantien wurde in einem Beschluss der Leitliniengruppe als Handlungsempfehlung formuliert, was der Intention der EAPC/Caraceni-2012-Leitlinie besser entspricht.

Bei der opioidbedingten Obstipation gibt es zwei zusätzliche Wirkprinzipien, neben den o.g. primär osmotisch wirksamen und/oder stimulierenden Laxantien: der Einsatz des Opiatantagonisten Naloxon sowie der peripher wirksamen Opioidantagonisten (PAMORA) wie z.B. Methylnaltrexon, Naloxegol und Naldemedin.

Der oral verabreichte Opioidantagonist Naloxon steht in Deutschland als Rezeptur und als Kombinationspräparat (z.B. in Kombination mit Tilidin oder Oxycodon) zu Verfügung. Naloxon ist in keiner dieser Darreichungsformen zur Anwendung bei einer opioidinduzierten Obstipation zugelassen. Naloxon bei Patienten in der Palliativversorgung wurde im Cochrane Review von Candy et al. untersucht[241]. Es wurden drei RCTs identifiziert. Sykes testete Naloxon an Patienten mit einer Krebserkrankung in einer randomisierten, placebokontrollierten Studie (RCT), die wegen der geringen Patientenzahl und der kurzen Studiendauer bzgl. der praktischen Anwendung von Naloxon eine nur geringe Aussagekraft besitzt[332]. Ab etwa 20% der opioidäquivalenten Dosis an Naloxon wurde bei sieben von zwölf Patienten mit einer Krebserkrankung ein Stuhlgang provoziert. Der Autor empfiehlt, Naloxon individuell zu titrieren. Die Anfangsdosis sollte bei etwa 20% der Opioid-Dosis und absolut bei maximal 5 mg oral liegen, um eine Entzugssymptomatik, Diarrhoe und Koliken zu vermeiden. Ein RCT zur opioidbedingten Obstipation mit einer Kombination aus oralem Oxycodon und Naloxon (Verhältnis 2:1) bis zu einer maximalen Tagesdosis von 120 mg Oxycodon und 60 mg Naloxon ergab, dass sich die opioidinduzierte Obstipation gemessen mit dem validierten Bowel Function Index (BFI) durch die Zugabe von oralem Naloxon ohne Einbuße der analgetischen Wirkung oder wesentliche Zunahme von Nebenwirkungen statistisch signifikant besserte und die Gabe anderer Laxantien um 20% reduziert werden konnte[333]. Der positive Effekt auf den BFI bei Patienten mit maligner und nicht-maligner Erkrankung durch Oxycodon/Naloxon-Retardtabletten (verzögerte Freisetzung; bis zu 160 mg Oxycodon / 80 mg Naloxon täglich) verglichen mit Oxycodon-Retardtabletten konnte darüber hinaus in einer weiteren RCT bestätigt werden[334]. Naloxon (allein oder als Kombination) wurde in weiteren systematischen Reviews bei Patienten mit chronischen Schmerzen ohne maligner Grunderkrankung untersucht und dessen Effektivität bestätigt[244][246][249].

In vier RCTs, in denen Patienten in der Palliativversorgung – größtenteils mit einer Krebserkrankung – eingeschlossen wurden, konnte demonstriert werden, dass Methylnaltrexon eine opioidbedingte Obstipation wirksam antagonisiert[335][336][337][338]. Dieses Ergebnis wurde durch eine Metaanalyse von drei RCTs bestätigt[241]. Sie ergab für Methylnaltrexon gegenüber Placebo ein Risk Ratio von 3,87 (95% Konfidenzintervall: 2,83–5,28) bzgl. der Auslösung eines Stuhlgangs innerhalb von 4 h nach Applikation. Prädiktive Faktoren für das Ansprechen oder Nichtansprechen auf die Methylnaltrexon-Therapie konnten nicht erfasst werden. Weitere Ergebnisse liegen in verschiedenen systematischen Übersichtsarbeiten mit (Netzwerk‑)Metaanalysen bei einer allgemeinen Patientenpopulation unter Opioidtherapie bei malignen und nicht-malignen Schmerzen vor[243][244][245][246][247][248][249]. Die Erfolgsrate, definiert als Stuhlgang innerhalb von 4 h ohne Verwendung von Laxantien, lag bspw. in einer der Metaanalysen mit Methylnaltrexon bei ca. 62% und mit Placebo bei 16%[248]. Die Anwendung von Methylnaltrexon wurde jedoch mit Flatulenz und Schwindel in Verbindung gebracht[336][337]. Auch von dosisabhängigen abdominellen Schmerzen wurde berichtet[241][248], wobei die onkologischen Patienten ein deutlich erhöhtes Risiko für abdominale Schmerzen aufweisen (Risk Ratio 2,42, 95% Konfidenzintervall 1,62–3,61)[248]. In den ersten 18 Monaten nach der Zulassung des Medikamentes im Juli 2008 für die opioidinduzierte Obstipation, in denen Methylnaltrexon 6.900 Patienten verschrieben wurde, wurden in den USA sieben Fälle einer Darmperforation mit dem Medikament in Verbindung gebracht[239]. Alle Patienten hatten einen Tumorbefall des Darms. Deswegen ist die Gabe von Methylnaltrexon bei Perforationsgefahr, z.B. durch Tumorinfiltration des Darms, Obstruktion, Divertikulitis oder Kolitis, streng kontraindiziert. Auch unter einer entsprechend gefährdenden Medikation, z.B. unter nicht-steroidalen Antiphlogistika, Steroiden oder nach Gabe von Bevacizumab, ist der Einsatz nicht zu empfehlen[338].

Die Wirksamkeit folgender weiterer PAMORAs konnte in einer Reihe von (Netzwerk‑) Metaanalysen bestätigt werden[241][242][243][244][245][246][247][249]. Naldemedin war bei Krebspatienten wirksam, wie sich in einer randomisierten, vierarmigen Phase-2b-Studie zeigte[339]. Die zugehörigen Phase-3-Studien für die Zulassung von Naldemedin wurden bei Patienten mit nicht-malignen Erkrankungen durchgeführt[340][341]. Es wird von der Europäischen Arzneimittel-Agentur betont, dass die Verabreichung von Naldemedin auch für Krebspatienten mit opioidbedingter Obstipation wirksam ist[342], was später in einem RCT bestätigt wurde[343]. Die „Responder“-Rate für das Auslösen eines spontanen Stuhlgangs wurde in einer Metaanalyse von fünf RCTs mit einem Risk Ratio von 1,69 (95% CI 1,55 bis 1,98) angegeben[247]. Unter Naldemedin kann angenommen werden, dass ca. 1/10 Patienten abdominale Schmerzen und Durchfall bekommt[342]. Das Risk Ratio für unerwünschte Nebenwirkungen aus fünf RCTs ergab keinen signifikanten Unterschied zwischen Naldemedin und Placebo (RR 1,05, 95% CI 0,97 bis 1,14)[247]. Naldemedin ist noch nicht auf dem deutschen Markt verfügbar (Stand 07.2019).

Die Zulassungsstudien des peripheren Opioidantagonisten Naloxegol wurden bei Patienten mit nicht-malignen Erkrankungen durchgeführt (Übersicht der vier RCTs bei [243][244][246][247][249]). Dennoch verweist die EMA explizit darauf, dass der Wirkmechanismus sich nicht für Krebspatienten unterscheiden dürfte[344]. In einer der Metaanalysen mit zwei RCTs wurde ein Risk Ratio für das spontane Auslösen von Stuhlgang über 9–12 Wochen von 1,43 (95% CI 1,19 bis 1,71) berechnet (Responder-Rate)[243]. Bei Einnahme von Naloxegol können ca. 5/100 Patienten abdominale Schmerzen, Durchfall, Übelkeit, Kopfschmerzen und Flatulenzen entwickeln[344]. Das Risk Ratio für die Unterbrechung der Therapie aufgrund der Nebenwirkungen betrug 2,33 (95% CI 1,62 bis 3,35) in einer Metaanalyse von vier RCTs[243].

Die Empfehlungen dieses Kapitels entsprechen denen der American Gastroenterological Association für opioidinduzierte Obstipation bei Patienten mit oder ohne maligne Erkrankung[345].

Behandlung opioidbedingter ZNS-Symptome

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.29 (evidenzbasiert): Bei Patienten mit einer opioidinduzierten Sedierung kann Methylphenidat verwendet werden, wobei der therapeutische Bereich zwischen erwünschten und unerwünschten Wirkungen von Methylphenidat sehr eng ist.
Empfehlungsgrad 0, Level of Evidence 1-, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012[206] (Stone et al. 2011[250])

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.30 (evidenzbasiert): Bei Patienten mit opioidbedingten neurotoxischen Nebenwirkungen (Delir, Halluzinationen, Myoklonien und Hyperalgesie) kann eine Dosisreduktion oder ein Wechsel des Opioids durchgeführt werden.
Empfehlungsgrad 0, Level of Evidence 1-, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012 [206] (Stone et al. 2011[250])

Hintergrund

Opioidbedingte ZNS-Nebenwirkungen können als Bewusstseinsstörungen (Sedierung, Benommenheit), kognitive und psychomotorische Beeinträchtigungen sowie als Übererregbarkeit (Halluzinationen, Myoklonus und Hyperalgesie) auftreten. Ein systematisches Review von 25 Studien konzentrierte sich auf diese spezifischen ZNS-Nebenwirkungen[250].

Vier verschiedene Medikamente (Methylphenidat, Donepezil, Dexamfetamin und Koffein i.v.) wurden in 11 Publikationen zur Behandlung opioidinduzierter Sedierung identifiziert. Die Gabe von Methylphenidat wurde in drei RCTs überprüft: Bei zwei davon waren die Ergebnisse positiv, bei einer negativ. Die Qualität der Studie mit negativen Ergebnissen war jedoch geringer als die der beiden Studien mit positiven Ergebnissen. Verschiedene Nebenwirkungen (Angstzustände, Halluzinationen und Schwitzen) wurden mit der Verabreichung von Methylphenidat in Verbindung gebracht[250]. Die Qualität der Studien, die sich mit Dexamphetamin, Koffein und Donepezil beschäftigten, war nicht ausreichend, um eine Empfehlung zu deren Verabreichung zu geben.

Myoklonien als eine Nebenwirkung bei zumeist systemisch, aber auch rückenmarksnah angewendeten Opioiden wurde in mehreren Fallstudien dokumentiert. Belege einer erfolgreichen Kontrolle von Myoklonien und Halluzinationen durch eine symptomatische Therapie sind auf Fallberichte begrenzt. Hyperalgesie wurde selten dokumentiert und wurde im Allgemeinen mit einer Dosisreduktion oder einem Opioid-Wechsel erfolgreich behandelt.

Zusätzlich zeigte ein nicht-gepowertes RCT zu Methylphenidat gegenüber Placebo eine Verbesserung der kognitiven Leistungen (z.B. Finger Tapping (p <0,001), Arithmetik-Test (p <0,001), Zahlengedächtnis mit rückwärtiger Wiedergabe (p <0,01), visuelles Gedächtnis (p <0,001) bei 20 Patienten unter kontinuierlicher, mindestens fünf Tage anhaltender s.c. Opioid-Infusion[346]).

Das ebenso nicht-gepowerte RCT zu einmalig i.v. verabreichtem Koffein gegenüber Placebo nach einmaliger i.v. Gabe von Morphin als Bedarfsmedikation konnte bei 12 Patienten unter Langzeit-Opioid-Therapie und mit stabiler Schmerzkontrolle nur eine Verbesserung zweier Finger-Tapping-Tests (p=0,041 bzw. p=0,010) zeigen, aber keine Verbesserung anderer kognitiver und psychomotorischer Tests[347].

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.31 (evidenzbasiert): Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate <30 mL/min) sollten Opioide vorsichtig eingesetzt werden.
Empfehlungsgrad B, Level of Evidence 3, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012[206] (King et al. 2011b[100])

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.32 (evidenzbasiert): Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate <30 mL/min) sollte als Opioid der ersten Wahl Fentanyl oder Buprenorphin in niedrigen Anfangsdosierungen und nachfolgender vorsichtiger Titration verabreicht werden.
Empfehlungsgrad B, Level of Evidence 3, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012[206] (King et al. 2011b[100])

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.33 (evidenzbasiert): Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate <30 mL/min) können als kurzfristige Strategie die Morphindosis reduziert bzw. das Dosisintervall verlängert werden.
Empfehlungsgrad 0, Level of Evidence 3, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012[206] (King et al. 2011b[100])

Hintergrund

Mehrere Leitlinien, Expertenmeinungen und Interpretationen beschäftigten sich mit der Verwendung von Opioiden bei Patienten mit einer Krebserkrankung und eingeschränkter Nierenfunktion (siehe dazu auch OL-Palliativmedizin-Abschnitt 8.4: Opioide im Kapitel Atemnot). Empfehlungen wurden auf Basis der bekannten Pharmakokinetik der Opioide gegeben, die zum Teil zur Kumulation des ursprünglichen Medikamentes und dessen Stoffwechselprodukten bei Patienten mit Nierenversagen führen kann. In der systematischen Literaturübersicht von King et al.[100] wurden 15 Studien (acht prospektive Beobachtungsstudien und sieben retrospektive Studien) identifiziert, die speziell über die klinischen Ergebnisse der Verwendung von Opioiden bei Patienten mit einer Krebserkrankung und Nierenversagen berichteten. Alle diese Studien wiesen jedoch eine geringe Qualität auf.

Für Morphin stehen mehr Beobachtungen zur Verfügung als für andere Opioide. Belege für den Beitrag der Morphin-Metaboliten zu den Nebenwirkungen bei Patienten mit Niereninsuffizienz sind jedoch uneinheitlich. Aus diesem Grund basierten Leitlinien bisher auf allgemeinen Vorsichtsmaßnahmen und indirekt pharmakologischer Evidenz. Deshalb werden in der vorliegenden Leitlinie Präparate empfohlen, die wenige bzw. keine aktiven Metaboliten aufbauen. Dazu zählen Fentanyl, Buprenorphin und – mit Einschränkung – Hydromorphon. Obwohl Hydromorphon bei Niereninsuffizienz in Deutschland oft empfohlen wird, ist darauf hinzuweisen, dass die Studienlage diesbezüglich sehr limitiert ist und primär auf pharmakodynamischen Überlegungen basiert. Der Originaltext erwähnt den subkutanen oder i.v. Applikationsweg für diese Präparate. In der klinischen Praxis in Deutschland wird oft die transdermale Form eingesetzt, deshalb wurde in der o.g. Empfehlung auf die Erwähnung von Applikationswegen verzichtet.

Metamizol

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.34 (evidenzbasiert): Metamizol kann als Monotherapie bei leichten Schmerzen und als Kombinationstherapie mit Opioiden bei mittleren und starken Tumorschmerzen als Alternative zu NSAR und Paracetamol eingesetzt werden.
Empfehlungsgrad 0, Level of Evidence 1-, Quellen: Douarte-Souza et al. 2007[251], Rodriguez et al. 1994[252], Yalcin et al. 1997[253], Yalcin et al. 1998[254] Aktualisierung 2019: Schüchen et al. 2018[255]

Hintergrund

Metamizol ist in Deutschland ein häufig verwendetes Medikament in der Palliativmedizin. Es ist ein Nicht-Opioid-Analgetikum (WHO-Stufe I), das neben seiner analgetischen Wirkung auch stark antipyretisch wirkt und spasmolytische Effekte auf die glatte Muskulatur besitzt[348][349]. Im Gegensatz zu den NSAR ist es nur leicht antiphlogistisch wirksam. Metamizol kann oral, rektal, subkutan und i.v. verabreicht werden[348].

Für den Bereich Tumorschmerztherapie liegen nur wenige aussagekräftige Studien vor, was z.T. durch die fehlende Verfügbarkeit der Substanz in den USA und in Großbritannien erklärbar sein dürfte.

Vier Studien – drei RCTs und eine Kohortenstudie – bilden die Evidenzgrundlage zur Anwendung von Metamizol bei Patienten mit einer Krebserkrankung[251][252][253][254]. Die Qualität der Studien ist insg. sehr gering. Eine Power-Analyse wurde nur bei einer randomisierten kontrollierten Studie durchgeführt, die jedoch mit erheblichem Verzerrungs-(Bias‑)Risiko behaftet ist [252]. Das Systematic Review von Schüchen et al. zur Frage der Wirksamkeit von Nicht-Opioiden zur Schmerzbehandlung in der Palliativversorgung konnte keine aktuelleren RCTs identifizieren[255].

Eine Kohortenstudie und eine nicht-verblindete Crossoverstudie mit jeweils 50 Patienten verglichen niedrig dosiertes Metamizol (1,5 g/Tag) mit dem NSAR Ketorolac bzw. Diflunisal (in Deutschland nicht erhältlich)[253][254]. Sowohl Metamizol als auch das jeweilige NSAR linderten in beiden Studien die Schmerzen signifikant. Bei Knochenmetastasen war Diflunisal besser wirksam als Metamizol. Allerdings wiesen beide Studien deutliche Qualitätsmängel auf. In einer verblindeten, randomisierten dreiarmigen Studie bei Patienten mit einer Krebserkrankung ohne wesentliche analgetische Vormedikation war die Analgesie mit Metamizol 6 g p.o./Tag vergleichbar mit der unter Morphin 60 mg p.o./Tag[252]. Schwere Nebenwirkungen waren unter Morphin häufiger als unter Metamizol. Nur in einer Untersuchung wurde Metamizol als Zusatzmedikation mit einem Opioid kombiniert[251]. In diesem Crossover-RCT führte die Kombination Morphin plus Metamizol zu einer signifikant besseren Schmerzkontrolle als Morphin plus Placebo. Gewisse methodische Mängel sind aber auch in dieser Studie zu verzeichnen (u.a. unklarer Randomisierungsprozess, Heterogenität der Patientengruppen bei Studienbeginn).

In drei der genannten vier Studien wurde Metamizol sehr niedrig dosiert eingesetzt, was die Aussagekraft zur analgetischen Wirksamkeit einschränkt[251][253][254]. Der einzige Dosisvergleich zeigt eine bessere Analgesie unter 3×2 g versus 3×1 g Metamizol pro Tag[252].

Metamizol ist für die Indikation Tumorschmerz in Deutschland zugelassen[350]. Das Nebenwirkungsspektrum von Metamizol wird in der klinischen Praxis im Vergleich zu NSAR vorteilhaft bewertet, da die toxischen Effekte auf den Gastrointestinaltrakt und die Nieren geringer ausgeprägt sind. Eine sehr seltene, unerwünschte Wirkung von Metamizol ist die Agranulozytose (Fachinformation: <0,01%)[350], deren Risiko und Relevanz jedoch im Einzelfall beurteilt und gegenüber unerwünschten Risiken alternativer Medikamente abgewogen werden muss. Bei der Anwendung von Metamizol sollten aufgrund des Risikos einer Agranulozytose Kontrollen des Blutbildes in regelmäßigen Abständen erfolgen[350]). Außerdem sollte auf mögliche klinische Warnzeichen einer Agranulozytose geachtet werden, z.B. infektähnliche Symptome (hohes Fieber, Halsschmerzen, Schleimhautläsionen). Schließlich kann die sehr rasche i.v. Gabe von Metamizol zu hypotensiven Reaktionen führen, die bei subkutaner Verabreichung oder langsamer i.v. Infusion dagegen nicht auftreten[351].

Metamizol kann in Kombination mit oder als Alternative zu NSAR auch bei Knochenschmerzen eingesetzt werden, allerdings liegen keine vergleichenden Studien zu in Deutschland erhältlichen NSAR vor. Bei viszeralen, z.B. kolikartigen Schmerzen bietet Metamizol in der klinischen Praxis aufgrund seiner spasmolytischen Eigenschaften und der fehlenden gastrointestinalen Nebenwirkungen deutliche Vorteile gegenüber den NSAR. Generell kann Metamizol bei leichten Schmerzen als Monotherapie und bei mittleren und starken Schmerzen als Kombinationstherapie mit Opioiden eingesetzt werden.

NSAR und Paracetamol als Ergänzung zu Stufe-III-Opioiden

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.35 (evidenzbasiert): Stufe-III-Opioide können mit NSAR ergänzt werden, um die Analgesie zu verbessern oder um die Opioid-Dosis zu verringern, die zum Erreichen einer ausreichenden Analgesie erforderlich ist.
Empfehlungsgrad 0, Level of Evidence 1-, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012[206] (Nabal et al. 2011[256]) Aktualisierung 2019: Schüchen et al. 2018[255]

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.36 (evidenzbasiert): Die Verwendung von NSAR sollte aufgrund des Risikos schwerer Nebenwirkungen, insb. bei älteren Patienten und Patienten mit Nieren-, Leber- oder Herzinsuffizienz, eingeschränkt erfolgen.
Empfehlungsgrad B, Level of Evidence 1-, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012[206] (Nabal et al. 2011[256])

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.37 (evidenzbasiert): In Kombination mit Stufe-III-Opioiden kann Metamizol bzw. Paracetamol den NSAR aufgrund eines günstigeren Nebenwirkungsprofils vorgezogen werden, auch wenn die Wirksamkeit nicht gut dokumentiert ist.
Empfehlungsgrad 0, Level of Evidence 1-, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012[206] (Nabal 2011 et al.[256])

Hintergrund

Die erste Stufe der WHO-Analgetika-Leiter empfiehlt die Verwendung von Paracetamol oder NSAR ohne Opioide. Eine Kombination mit Opioiden ist im Rahmen von Stufe II und Stufe III möglich. Unsere Empfehlung gilt jedoch nur für die Verwendung dieser Medikamente in Kombination mit Stufe-III-Opioiden. Die englische Original-Leitlinie behandelt hier nur Paracetamol und NSAR, da Metamizol in vielen Ländern nicht zur Verfügung steht. In Deutschland wird Metamizol jedoch als Alternative zu Paracetamol und NSAR eingesetzt. Die analgetische Effektivität scheint deutlich höher als bei Paracetamol zu sein, zusätzlich weist Metamizol eine spasmolytische Wirkung auf, die insb. bei viszeralen kolikartigen Schmerzen von Vorteil ist. Der Einsatz von Paracetamol sollte demgegenüber eher die Ausnahme bleiben (siehe OL-Palliativmedizin-Abschnitt 9.9.1: Metamizol). Die Evidenz zu Metamizol wurde im vorherigen Absatz zusammengefasst. Metamizol als Ergänzung zu Stufe-III-Opioiden wird nur in einer Studie – einem Crossover-RCT mit methodischen Verzerrungs-(Bias‑)Risiken – untersucht[251]. Hier führte die Kombination Morphin plus Metamizol zu einer signifikant besseren Schmerzkontrolle als Morphin plus Placebo.

Ein bis März 2003 aktualisiertes Cochrane Review zu NSAR (unter Einschluss von Paracetamol und Dipyron/Metamizol, aber ohne gesonderte Auswertung dieser beiden Medikamentengruppen aufgrund der zu geringen Studienzahl) identifizierte 42 Studien, die den Einschlusskriterien entsprachen [352]. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen zeigen die Überlegenheit von NSAR gegenüber Placebo, wobei ein Pooling der Ergebnisse aufgrund der Heterogenität der Outcomes nicht möglich war und sich also keine gepoolte Effektstärke herableiten lässt. Es konnten keine Unterschiede zwischen den verschiedenen NSAR gefunden werden. In Bezug auf die zusätzliche Gabe von NSAR oder Paracetamol zu Stufe-III-Opioiden wurden fünf placebokontrollierte Doppelblind-Studien identifiziert[353][354][355][356][357].

In einer weiteren Übersichtsarbeit[256] wurden sieben weitere Artikel gefunden[251][358][359][360][361][362][363], sodass insg. 12 geeignete Studien für diese Empfehlungen vorlagen (sieben zu NSAR[251][353][354][355][356][357][361] und fünf zu Paracetamol[358][359][360][362][363]). In drei Studien zeigte sich eine verbesserte Analgesie[251][354][357] und in zweien eine Verringerung des Opioid-Bedarfs bei der Kombination von NSAR und Opioiden[353][361]. In einer Studie wurde eine durchschnittliche Differenz von 0,4 auf einer nummerischen Schmerzskala von 0–10 zugunsten von Paracetamol gefunden[362]. In einer anderen Studie zeigte sich eine höhere Prävalenz gastrointestinaler Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Opioiden und NSAR behandelt wurden gegenüber einer ausschließlichen Opioid-Therapie[361]. Im Allgemeinen waren diese Studien zur Beurteilung der Nebenwirkungen unter einer langfristigen Anwendung von NSAR nicht geeignet. Besonders bei älteren Patienten wurde eine zurückhaltende Anwendung empfohlen, da diese Medikamente für ihre gastrointestinalen, renalen und kardiovaskulären Nebenwirkungen bekannt sind[364].

Aufgrund der Unterschiede von Studiendesign, untersuchtem Patientenkollektiv und verwendeter Messgrößen bzw. Outcomes sowie fehlender Daten zur Langzeitanwendung haben diese Untersuchungen nur eine stark eingeschränkte Aussagekraft.

Das Systematic Review von Schüchen et al. zur Frage der Wirksamkeit von Nicht-Opioiden zur Schmerzbehandlung von Patienten in der Palliativversorgung identifizierte 43 RCTs niedriger bis mittelgradiger Qualität, davon 6 zu Paracetamol und 33 zu NSAR (davon 2 zu COX-2-Inhibitoren)[255]. In allen Studien wurden Patienten mit einer Krebserkrankung eingeschlossen. Es konnte keine Überlegenheit eines gegenüber eines anderen NSAR (inkl. COX-2-Inhibitoren) bzgl. Schmerzlinderung gezeigt werden. Deshalb kann sich die Wahl eines Präparats am Risikoprofil orientieren (siehe dazu z.B. [365]). Die Kombination von NSAR mit Stufe-III-Opioiden ergab keinen Unterschied im Vergleich mit Opioiden allein weder bzgl. der Anzahl von Patienten mit unerwünschten Arzneimittelwirkungen oder der Anzahl von Therapieabbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen (Metaanalyse mit 4 bzw. 3 RCTs: Risk difference 0,00 (95% CI -0,06 bis 0,06))[255].

In der klinischen Praxis bewährt sich der Einsatz von NSAR v.a. bei bewegungsabhängigen Knochen- und Weichteilschmerzen, während bei viszeralen Schmerzen der Einsatz von Metamizol wegen seiner spasmolytischen Wirkung sinnvoll ist. Paracetamol wird in Deutschland aufgrund der im Vergleich geringeren analgetischen Wirkung kaum noch als Nicht-Opioid-Analgetikum eingesetzt.

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.38 (evidenzbasiert): Bei Patienten mit neuropathischen Tumorschmerzen, die nur teilweise auf Opioid-Analgetika ansprechen, soll Amitriptylin, Gabapentin oder Pregabalin in Betracht gezogen werden. Bei der Kombination eines Opioids mit Amitriptylin, Pregabalin oder Gabapentin treten häufig ZNS-Nebenwirkungen auf, sofern nicht beide Medikamente vorsichtig titriert werden.
Empfehlungsgrad A, Level of Evidence 1+, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012[206] (Benett et al. 2011[257]); Mishra et al. 2012[258]

Hintergrund

Tumorschmerzen werden durch eine Mischung aus nozizeptiven und neuropathischen Mechanismen generiert. Opioide werden häufig mit adjuvanten Analgetika ergänzt, um bestimmte neuropathische Schmerzmechanismen zu beeinflussen. Die am häufigsten verwendeten Adjuvanzien bei neuropathischen Schmerzen sind trizyklische Antidepressiva, wie Amitriptylin und Imipramin, sowie Antiepileptika, wie Pregabalin und Gabapentin. Pregabalin befindet sich nicht in der Empfehlung des englischen Originaltextes. Dieses Präparat wurde laut Beschluss der Leitliniengruppe zugefügt, da in Deutschland häufig Pregabalin als Alternative zu Gabapentin eingesetzt wird, auch wenn dafür nur wenig Studienevidenz aus einem RCT mit geringer methodischer Qualität vorliegt[258]. Bei den Antidepressiva werden häufig auch Citalopram (als wenig sedierendes SSRI) und Duloxetin (selektiver Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer SSNRI) eingesetzt. Auch hier liegt keine Evidenz aus kontrollierten Studien zur analgetischen Effektivität dieser Substanzen vor.

In einer systematischen Literaturübersicht[257] wurden fünf RCTs identifiziert. Definitionen neuropathischer Tumorschmerzen waren in allen Studien verfügbar, jedoch sehr heterogen. Nur zwei Studien waren placebokontrolliert. Eine Studie beschäftigte sich mit Gabapentin[366], eine andere mit Amitriptylin[367] – jeweils als Komedikation zu Opioiden. In beiden Studien war eine zusätzliche analgetische Wirkung in Bezug auf die Schmerzintensität nachweisbar (durchschnittlicher Schmerz auf 1–10 NRS: Gabapentin 4,6 versus Placebo 5,4; p=0,0250 – stärkster Schmerz: Amitriptylin 7,0 versus Placebo 7,9; p=0,035), jedoch mit Nebenwirkungen verbunden, meist zentralnervöse, insb. Somnolenz und Schwindel sowie in einem Fall eine Atemdepression (UAW: Gabapentin 36,2% versus Placebo 17%; Amitriptylin: Somnolenz p=0,036; Verwirrtheit p=0,003).

Ein Update dieses Systematic Reviews ergab ein zusätzliches vierarmiges Doppelblind-RCT, das Amitriptylin, Gabapentin, Pregabalin und Placebo verglich [258]. Über vier Wochen verbesserte sich die Schmerzintensität (VAS) in allen vier Gruppen signifikant, wobei sich die stärkste Verbesserung in der Pregabalin-Gruppe zeigte.

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.39 (evidenzbasiert): Eine Schmerzexazerbation infolge unkontrollierter Dauertumorschmerzen soll mit zusätzlichen Dosen schnell freisetzender, oraler Opioide behandelt werden.
Empfehlungsgrad A, Level of Evidence 1+, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012[206] (Zeppetella et al. 2011[259]); Zeppetella et al. 2013[260]

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.40 (evidenzbasiert): Bei einer Schmerzexazerbation infolge unkontrollierter Dauertumorschmerzen soll die Dauermedikation auf eine angemessene Höhe titriert werden und nicht ausschließlich mit Bedarfsmedikation reagiert werden.
Empfehlungsgrad A, Level of Evidence 1+, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012[206] (Zeppetella et al. 2011[259])

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.41 (evidenzbasiert): Bei Patienten mit einer Krebserkrankung sollen Durchbruchschmerzen (z.B. bewegungsabhängige Schmerzen) mit oralen , schnell freisetzenden Opioiden oder mit transmukosalen Fentanyl-Darreichungsformen behandelt werden.
Empfehlungsgrad A, Level of Evidence 1+, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012[206] (Zeppetella et al. 2011[259]); Zeppetella et al. 2013[260]

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.42 (evidenzbasiert): In bestimmten Fällen von Durchbruchschmerzen sollten die transmukosalen Fentanyl-Darreichungsformen den schnell freisetzenden oralen Opioiden aufgrund des schnelleren Wirkeintritts und der kürzeren Wirkdauer vorgezogen werden.
Empfehlungsgrad B, Level of Evidence 1-, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012[206] (Zeppetella et al. 2011[259]); Zeppetella et al. 2013[260]

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 9.43 (evidenzbasiert): Bei Patienten mit einer Krebserkrankung sollten schnell freisetzende Opioide mit einer kurzen Halbwertszeit verwendet werden, um präventiv vorhersehbare Episoden von Durchbruchschmerzen 20–30 min vor dem auslösenden Ereignis zu behandeln.
Empfehlungsgrad B, Level of Evidence 1+, Leitlinienadaptation: EAPC/Caraceni et al. 2012[206] (Zeppetella et al. 2011[259]); Zeppetella et al. 2013[260]

Hintergrund

Als Schmerzexazerbation wird jede signifikante Zunahme der Schmerzintensität gegenüber einem vorher stabilen Niveau bezeichnet. Schmerzexazerbationen können vorübergehend oder länger anhaltend auftreten. Für diese Leitlinie wurde entschieden, die Definition von Durchbruchschmerzen auf transitorische Schmerzverstärkungen zu begrenzen, die vor dem Hintergrund gleichbleibender Schmerzen auftreten, die ansonsten durch eine Opioid-Therapie rund um die Uhr angemessen beherrscht werden[368][369]. Das Cochrane Review von Zeppetella und Ribeiro 2006[370] wurde 2011[259] und 2013[260] aktualisiert. In diesem letzten Update konnten acht weitere Studien identifiziert werden, die die Aussagen des ursprünglichen Reviews dennoch nicht ändern. Insg. standen neun RCTs zur Verfügung, in denen es um neue Darreichungsformen von transmukosalem, oralem oder intranasalem Fentanyl ging. In allen Studien waren die Patienten bereits mit variablen Dosierungen von systemischen Opioiden mit einem Dosisäquivalent von mindestens 60 mg oralem Morphin behandelt. Oral-transmukosale und intranasale Präparate waren mit besseren Ergebnissen bei Durchbruchschmerzen assoziiert als Placebo. Oral-transmukosales Fentanyl war wirksamer als schnell freisetzendes orales Morphin. Unverblindete Vergleiche deuten an, dass i.v. Morphin gegenüber oralem transmukosalem Fentanyl in den ersten 15 min, jedoch nicht mehr nach 30 min überlegen ist[371], und dass intranasales Fentanyl zu einem schnelleren Analgesie-Eintritt führt als das oral-transmukosale Präparat. Auf der Basis der verschiedenen Studienergebnisse – mit einigen Einschränkungen im Hinblick auf die Studienqualität – wurde der Zeitverlauf der Analgesie durch verschiedene Fentanyl-Präparate in OL-Palliativmedizin-Tabelle 14 zusammengefasst[372][373][374][375].

Es konnte in den RCTs keine einfache Relation zwischen den wirksamen Dosierungen von oral-transmukosalem bzw. intranasalem Fentanyl sowie Fentanyl-Buccaltabletten und der 24-h-Basisdosis von Opioiden belegt werden. Ein Zusammenhang deutete sich jedoch in zwei offenen (nicht-verblindeten) Studien[371][373] und in einer empirischen Kohortenstudie an[376]. Erfahrene Mediziner beginnen die Behandlung bei Patienten, die bereits hohe Opioid-Basisdosierungen erhalten, oft mit höheren Dosierungen als der empfohlenen geringsten Initialdosis.

Die meisten Studien berichteten von unerwünschten Wirkungen, einschließlich der erwarteten opioidbedingten Symptome wie Sedierung und Schwindel, als potentielle Limitation der Titration einer wirksamen Dosis von oral-transmukosalem bzw. intranasalem Fentanyl sowie Fentanyl-Buccaltabletten. Die lokale mukosale Toleranz war gut, in einigen Fällen wurde jedoch von lokalen Ulzera berichtet und Daten zur Langzeitanwendung sind begrenzt[377]. Auch eine i.v. Opioid-Titration und Bolusgabe wurden zur besseren Kontrolle von Durchbruchschmerzen verwendet[232][378].

OL-Palliativmedizin-Tabelle 14: Ansprechraten nach Fentanylgabe unterschiedlicher Darreichungsformen (in Studien mit gleichen Outcome-Messungen).

Studientyp Verglichene Medikamente Responder-Rate (%)
10 Min 15 Min 30 Min
Mercadante et al. 2009 [373] Open-label RCT INF vs OTFC

50% (INF)
20% (OTFC)

70% (INF)
40% (OTFC)
90% (INF)
80% (OTFC)
Kress et al. 2009 [372] Doppelblinde RCT INF vs Placebo 58% (INF) ND 80% (INF)
Portenoy et al. 2006 [374] Doppelblinde RCT FBT vs Placebo ND 13% (FBT) 48% (FBT)
Slatkin et al. 2007 [375] Doppelblinde RCT FBT vs Placebo 16% (FBT) 30% (FBT) 51% (FBT)
RCT = randomisierte kontrollierte Studie, INF = intranasales Fentanyl, OTFC = orales transmukosales Fentanylcitrat, ND = not done (nicht durchgeführt), FBT = Fentanylbuccaltabletten

Differentialdiagnose

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 10.1 (konsensbasiert): Bei Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung und Fatigue soll differentialdiagnostisch überprüft werden, ob die Symptomatik durch eine behandelbare Ursache (z.B. eine Depression oder Medikamentennebenwirkungen) verursacht wird.
EK

Erfassung

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 10.2 (konsensbasiert): Screening für Fatigue bei Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung sollte Fragen zu Schwäche und Müdigkeit enthalten wie „Fühlen Sie sich außergewöhnlich müde und/oder schwach?“ oder „Wie müde sind Sie? Wie schwach sind Sie?“
EK

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 10.3 (konsensbasiert): Bei Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung und komplexen Fragestellungen können validierte multidimensionale Fragebögen im Rahmen des Assessments eingesetzt werden.
EK

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 10.4 (konsensbasiert): Die Erfassung von Fatigue bei Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung soll zu Beginn und im gesamten Erkrankungsverlauf wiederholt erfolgen.
EK

Haltungen, Strategien und Behandlungsoptionen

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 10.5 (konsensbasiert): Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung und mit einer Belastung oder Beeinträchtigung durch Fatigue sollen spezifische Informationen und therapeutische Unterstützungen angeboten werden.
EK

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 10.6 (konsensbasiert): Bei Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung und Fatigue sollten mögliche Ursachen behandelt werden.
EK

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 10.7 (konsensbasiert): Erythropoetin zur Behandlung von Fatigue bei Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung sollte aufgrund der ungünstigen Nutzen-Risiko-Abwägung nicht zum Einsatz kommen.
EK

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 10.8 (konsensbasiert): In den letzten Tagen oder Wochen des Lebens sollte die Indikation für die Behandlung von Fatigue überprüft werden, um Belastungen durch diese Behandlung zu vermeiden.
EK

Symptomatische nicht-medikamentöse Verfahren

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 10.9 (evidenzbasiert): Ein regelmäßiges aerobes Ausdauer- und Krafttraining sollte Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung und tumorbedingter Fatigue angeboten werden.
Empfehlungsgrad B, Level of Evidence 1-, Quellen: Dittus et al.[379]; Mochamat et al. [persönliche Kommunikation]; Pyszora et al. 2017[380]

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 10.10 (evidenzbasiert): Psychoedukative Verfahren, insb. kognitive Verhaltenstherapien, sollten Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung und Fatigue angeboten werden.
Empfehlungsgrad B, Level of Evidence 1-, Quellen: Mochamat et al. [persönliche Kommunikation]; Poort et al.[381]

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 10.11 (evidenzbasiert): Eine Beratung zu Strategien zum Energiemanagement und zur energieadaptierten Tagesstruktur sollte Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung und Fatigue angeboten werden.
Empfehlungsgrad B, Level of Evidence 1-, Quellen: Poort et al.[381]; Warth et al. 2015[382]

Symptomatische medikamentöse Therapien

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 10.12 (evidenzbasiert): Ein Therapieversuch mit Methylphenidat oder Modafinil kann bei Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung und Fatigue erwogen werden.
Empfehlungsgrad 0, Level of Evidence 1-, Quellen: Mücke et al. 2015[383]

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 10.13 (evidenzbasiert): Ein Therapieversuch mit Kortikosteroiden kann bei Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung und Fatigue erwogen werden.
Empfehlungsgrad 0, Level of Evidence 1-, Quellen: Mücke et al. 2015[383]

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 10.14 (evidenzbasiert): Ein Therapieversuch mit Kortikosteroiden bei Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung und Fatigue sollte aufgrund potentieller Nebenwirkungen zeitlich begrenzt erfolgen.
Empfehlungsgrad B, Level of Evidence 4, Quellen: Mücke et al. 2015[383]

AG-Leiter: Pia Heußner, Lukas Radbruch

Die European Association for Palliative Care (EAPC) beschreibt Fatigue als ein subjektives Gefühl von Müdigkeit, Schwäche oder Energiemangel[384]. Tumorbedingte Fatigue wird durch das National Comprehensive Cancer Network (NCCN) definiert als „besorgniserregendes, anhaltendes, subjektives Gefühl von körperlicher, emotionaler und/oder kognitiver Müdigkeit oder Erschöpfung mit Bezug zur Tumorerkrankung oder Tumorbehandlung, das nicht im Verhältnis zu aktuellen Aktivitäten steht und die übliche Funktionsfähigkeit beeinträchtigt“[385]. Glaus betont die qualitativen Unterschiede von alltäglicher gegenüber tumorbedingter Fatigue, die den Körper (physisch), die Emotionen (affektiv) und die kognitiven Funktionen (mental) beeinflusst, für mehrere Wochen anhält und mit Ruhe oder Schlaf nur teilweise oder gar nicht erleichtert wird[386]. Müdigkeit stellt bei Gesunden ein physiologisches Regulativ dar, das physische oder psychische Anstrengungen beantwortet[387] und kann als angenehm und normal empfunden sowie durch Ruhe behoben werden[386].

Fatigue ist mit einer Prävalenz von 70–90%[388][389][390][391][392][393][394][395][396] das häufigste Symptom bei Patienten mit einer Tumorerkrankung und eine häufige Nebenwirkung der Tumortherapie[383][397]. Die Prävalenz und der Einfluss von Fatigue werden aber oft nicht erkannt[389][397]. Fatigue kann in primärer und sekundärer Form auftreten. Das primäre Fatiguesyndrom wird als ein Teil des inflammatorischen Tumorsyndroms interpretiert, sodass eine häufige Koinzidenz mit dem primären Anorexie-Kachexiesyndrom sowie mit Depression beobachtet wird. Während die primäre Fatigue vermutlich im Zusammenhang mit hohen Zytokinspiegeln steht, wird die sekundäre Form durch tumor- oder therapiebegleitende Symptome oder Komorbiditäten ausgelöst. Als Hypothese zur Entstehung der primären Fatigue wird aus tierexperimentellen Studien auf den Abbau quergestreifter Muskulatur durch einen Reflexbogen mit vagaler afferenter Stimulation hingewiesen[398]. Bei den meisten Patienten werden im Verlauf der Erkrankung mehrere Symptome zur Entstehung sekundärer Fatigue beitragen[399]. So wurde z.B. periphere Erschöpfung der Energie infolge verringerter Nahrungszufuhr als Ursache von Fatigue postuliert[398][400]. Es bleibt jedoch unklar, inwieweit der Energiemangel der Patienten mit Fatigue v.a. Ausdruck der begleitenden Kachexie ist. Auch andere Symptome und Komorbiditäten wie Anämie, Fieber, Infektionen, Depressionen oder Dysbalancen des Elektrolyt- und Hormonhaushalts können die Energieressourcen weiter schwächen und damit das Gefühl von Energiemangel und Fatigue steigern[401]. Ebenso können neue immunsystemmodulierende Therapieverfahren mit neuen Mechanismen wie z.B. Checkpointinhibitoren zur Entstehung von Fatigue beitragen[402]. So wurde Hypomagnesiämie als Folge von Cetuximab, einem monoklonalen Antikörper des epithelialen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR), als Ursache für sekundäre Fatigue benannt[403][404]. Auch viele der Medikamente, die in der Palliativversorgung zur Symptomkontrolle eingesetzt werden wie Opioide, Benzodiazepine, Antidepressiva oder Antikonvulsiva können aufgrund ihrer sedierenden Wirkung Fatigue verstärken.

Die hier vorgelegten Empfehlungen basieren auf den Leitlinien der EAPC zu medikamentösen und nicht-medikamentösen Behandlungsoptionen bei Fatigue[384]. Die Leitlinien des NCCN mit einem Schwerpunkt auf nicht-medikamentösen Behandlungsoptionen für Patienten mit Tumorerkrankungen (nicht nur in der Palliativversorgung) wurden, soweit möglich, berücksichtigt[385]. Studien zur Behandlung von Fatigue bei Tumorpatienten außerhalb der Palliativversorgung oder bei Patienten mit anderen lebenslimitierenden Erkrankungen in der Palliativversorgung wurden berücksichtigt, wenn keine Evidenz aus der Palliativversorgung von Tumorpatienten vorlag. Nicht berücksichtigt werden Erschöpfungssyndrome ohne Assoziation zu einer Tumorerkrankung, wie z.B. das Chronic Fatigue Syndrome oder die Fibromyalgie. Wir verweisen auch auf die S3-Leitlinie Müdigkeit, die Empfehlungen für die allgemeine Patientenpopulation macht[405] sowie auf die S3-Leitlinie Psychoonkologische Diagnostik, Beratung und Behandlung von erwachsenen Krebspatienten mit Empfehlungen zur Behandlung von onkologischen Patienten[264].

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 10.1 (konsensbasiert): Bei Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung und Fatigue soll differentialdiagnostisch überprüft werden, ob die Symptomatik durch eine behandelbare Ursache (z.B. eine Depression oder Medikamentennebenwirkungen) verursacht wird.
EK

Hintergrund

Zwischen Fatigue und Depression bestehen deutliche Überschneidungen. Schwächegefühl und Antriebslosigkeit sind wesentliche Symptome bei der Depression, und ein depressives Gefühl ist Teil der affektiven Komponente von Fatigue. Es gibt jedoch auch Unterschiede, so werden manche Zeichen nur bei Depression berichtet (z.B. anhaltendes Gefühl von Wertlosigkeit, unangemessene Schuldgefühle und wiederkehrende Gedanken an den Tod), während andere Symptome typisch für Fatigue sind (z.B. inadäquate Erschöpfung nach Anstrengung)[406].

Auch zwischen Fatigue und Kachexie (bzw. dem Kachexie-Anorexie-Syndrom) gibt es Überschneidungen, und die Symptome können beim Patienten gleichzeitig vorliegen[407]. Kachexie ist eine häufige Ursache für Fatigue. Wie bei Depression sollte allerdings zwischen diesen Symptomen klar unterschieden werden, da sie unterschiedliche Entitäten darstellen. Die Erfassung und Behandlung sollte spezifisch für diese Symptome erfolgen. Die Erforschung von Fatigue als Teil eines Symptomclusters, nicht als einzelnes Symptom, ist allerdings für die Zukunft vielversprechend[408][409].

OL-Palliativmedizin-Tabelle 15: Laborparameter für potentiell behandelbare Differentialdiagnosen zu Fatigue

Für die Bestimmung der Zytokinlast eignen sich Marker besser als das Zytokin selbst (Interleukin-1-Rezeptor-Antagonist [IL-1ra], lösliche Tumor-Nekrose-Faktor-Rezeptoren Typ II und Neopterin [Makrophagenaktivitätsmarker]). Diese Untersuchungen sind jedoch nur im Rahmen von klinischen Studien sinnvoll. Cortisol erfordert ein 24-Stunden-Profil.

Die American Fatigue Coalition hat Kriterien für die Definition des tumorbedingten Fatigue-Syndroms vorgeschlagen (siehe OL-Palliativmedizin-Tabelle 16)[410]. Die Beeinträchtigung durch Fatigue muss deutlich sein, Fatigue muss im Zusammenhang mit dem Tumor oder seiner Behandlung stehen und nicht auf eine komorbide psychiatrische Erkrankung zurückzuführen sein. Diese Definition von tumorbedingter Fatigue stimmt weitgehend überein mit der Definition des Chronic Fatigue Syndroms (G93.3: Chronisches Müdigkeits-Syndrom), das als eigene Krankheitsentität definiert worden ist, wahrscheinlich ausgelöst durch zentralnervöse Dysfunktion (Übersicht bei [411]). Die Zahl von mindestens fünf Begleitsymptomen und die Zeitspanne von zwei Wochen wurden so festgelegt, um möglichst viele Ursachen von Fatigue zu erfassen, ohne die Diagnose bedeutungslos zu machen[412]. Die Kriterien wurden entwickelt, um Fatigue in allen Stadien der Tumorerkrankung zu erkennen, sind aber möglicherweise nur von eingeschränktem Wert für die Diagnose von Fatigue im Rahmen der Palliativversorgung, wo die Komorbidität der psychischen Störungen hoch ist[413][414].

Tabelle 16: Definition von Fatigue nach der Fatigue Coalition [410]

A1 und mindestens 5 der Kriterien A2–A11 müssen an den meisten Tagen von mindestens zwei konsekutiven Wochen im letzten Monat präsent sein
A1 Signifikante Fatigue, Energiemangel, gesteigerter Bedarf an Ruhepausen, der nicht im Verhältnis steht zur aktuellen Aktivität
A2 Allgemeine Schwäche, Schwere der Gliedmaßen
A3 Verringerte Aufmerksamkeit oder Konzentrationsfähigkeit
A4 Motivationsmangel, fehlendes Interesse an üblichen Aktivitäten
A5 Schlaflosigkeit oder vermehrte Schläfrigkeit/Schlafsucht
A6 Schlaferleben als nicht erfrischend oder nicht erholsam
A7 Gefühlte Anstrengung, um Inaktivität zu überwinden
A8 Ausgeprägte emotionale Reaktion auf das Gefühl von Fatigue (z.B. Traurigkeit, Frustration, Gereiztheit)
A9 Schwierigkeiten mit der Bewältigung der Alltagsaufgaben aufgrund des Gefühls von Fatigue
A10 Schwierigkeiten mit dem Kurzzeitgedächtnis
A11 Nach Anstrengung Unwohlsein über mehrere Stunden
Die Symptome lösen klinisch signifikante Belastung oder Beeinträchtigungen im sozialen, beruflichen oder anderen wichtigen Funktionsbereichen aus
Nachweis aus der Anamnese, körperlichen oder Laboruntersuchung, dass die Symptome eine Folge von Tumorerkrankung oder Tumorbehandlung sind
Die Symptome sind nicht primär als Folge einer psychischen Komorbidität wie z.B. Depression, Somatisierungsstörungen oder Delir zu werten

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 10.2 (konsensbasiert): Screening für Fatigue bei Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung sollte Fragen zu Schwäche und Müdigkeit enthalten wie „Fühlen Sie sich außergewöhnlich müde und/oder schwach?“ oder „Wie müde sind Sie? Wie schwach sind Sie?“
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OL-Palliativmedizin-Empfehlung 10.3 (konsensbasiert): Bei Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung und komplexen Fragestellungen können validierte multidimensionale Fragebögen im Rahmen des Assessments eingesetzt werden.
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Hintergrund

Die Empfehlungen dieses Kapitels basieren auf der Expertenmeinung der Leitliniengruppe.

Fatigue kann als einzelnes Symptom, als Symptomcluster oder als klinisches Syndrom verstanden werden. Für das einzelne Symptom werden einzelne Items („Werden Sie ohne besonderen Grund müde?“) vorgeschlagen. Für die Erfassung eines Symptomclusters wurden Checklisten oder Fragebögen mit multiplen Dimensionen validiert (Übersicht bei [415]). Mit dem Ansatz des NCCN wird Fatigue als klinisches Syndrom mit einer Checkliste nach dem dazugehörigen Algorithmus erfasst.

Eine Reihe von Fragebögen wurde zur Erfassung von Fatigue entwickelt. Einige dieser Fragebögen sind umfangreich, wie z.B. der Functional Assessment of Cancer Therapy – Fatigue (FACT-F: www.facit.org/FACITOrg/Questionnaires[416]) mit 47 Items, allerdings können hier auch die 13 Items der Fatigue-Unterskala als einzelner Fragebogen eingesetzt werden. Das Piper Fatigue Inventory umfasst 22 Items[417], das Multidimensional Fatigue Inventory 20 Items[418]. Einige Instrumente wie z.B. die Fatigue-Unterskala des FACT differenzieren nicht zwischen den verschiedenen Dimensionen von Fatigue. Das Brief Fatigue Inventory (BFI) wurde nach der gleichen Methodik wie das Brief Pain Inventory entwickelt. Das BFI erfasst Intensität und Beeinträchtigung durch Fatigue mit nur neun Fragen, allerdings laden die Items alle auf den gemeinsamen Faktor der Intensität[419]. Der EORTC QLQ-C30 beinhaltet eine Unterskala mit drei Items zu Fatigue[420]. EORTC-QLQ-C30, FACT-F und BFI sind in vielen Sprachen übersetzt und liegen auch in validierten deutschen Versionen vor.

Fatigue wird als multidimensionales Konstrukt beschrieben. Glaus schlug körperliche, kognitive und affektive Dimensionen der tumorbedingten Fatigue vor[421][422], von anderen Autoren wurden Beeinträchtigungen von Funktionsfähigkeit, Kraft, Stimmung, Aktivität oder Motivation als zusätzliche Dimensionen beschrieben, oft in Verbindung mit der Entwicklung von Erfassungsinstrumenten[384].

Eine körperliche und eine kognitive Dimension werden von allen Autoren bestätigt. Als Umschreibung der körperlichen Dimension scheint Schwäche gut geeignet, ebenso wie Müdigkeit für die kognitive Dimension. Bei der affektiven Dimension hingegen ist es am schwierigsten, zwischen Ursache und Reaktion zu unterscheiden. Begriffe wie Erschöpfung und Erschöpfbarkeit greifen die Dimension der inadäquaten Müdigkeit und damit die affektive Antwort mit auf.

Im internationalen Vergleich sind jedoch semantische Schwierigkeiten zu berücksichtigen, da Fatigue als Begriff nur im englischen oder französischen Sprachraum bekannt ist, aber nicht in der deutschen Sprache. Patienten begegnen dem Begriff oft im Rahmen von onkologischen Studien, bei denen Fatigue mittlerweile ein häufiger sekundärer Endpunkt ist. Dabei ist aber unklar, welche Informationen die Patienten zu Fatigue erhalten. Selbst wenn der Onkologe oder Palliativmediziner ausreichende Kenntnisse zu Fatigue hat, kann er diese Informationen möglicherweise nicht dem Patienten vermitteln, der mit diesem Konzept nicht vertraut ist. Außerhalb von onkologischen Studien erfahren onkologische Patienten nur wenig über Fatigue.

Eine Übersetzung des Begriffs Fatigue ins Deutsche ist nur eingeschränkt möglich. Vorgeschlagen wurde „Ermüdung“ oder „Ermüdbarkeit“[423]. Bei der Übersetzung von Fragebögen müssen diese semantischen Schwierigkeiten berücksichtigt werden. Patienten in einer Validierungsstudie zur deutschen Version des BFI betonten die kognitiven und affektiven Dimensionen von Fatigue deutlich stärker als die körperliche Dimension, und die Grenzwerte für stärkste Intensität unterschieden sich zwischen der deutschen und englischen Version[424]. Selbst bei Einsatz einheitlicher Fragebögen können Sprachprobleme die Vergleichbarkeit von Studienergebnissen erschweren. Die Übersetzung von Wörtern wie „fatigue“, „tiredness“, „weakness“ oder „exhaustion“ aus einem englischen Fragebogen in eine andere Sprache kann problematisch sein. Aber auch im angloamerikanischen Raum können Unterschiede im Verständnis der einzelnen Begriffe bestehen. Demnach versteht ein Amerikaner unter „tiredness“ eher Schwäche und würde „drowsiness“ als Begriff für Müdigkeit wählen. Ein Engländer würde hingegen „tiredness“ als Müdigkeit interpretieren, und „weakness“ für Schwäche benutzen[425].

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 10.4 (konsensbasiert): Die Erfassung von Fatigue bei Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung soll zu Beginn und im gesamten Erkrankungsverlauf wiederholt erfolgen.
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Hintergrund

Das Screening in der Grundversorgung sollte mit einer Frage wie „Fühlen Sie sich außergewöhnlich müde oder schwach?“ durchgeführt werden. Im Rahmen der Palliativversorgung und in der Onkologie sollten zwei Fragen nach Müdigkeit und Schwäche als den beiden wesentlichen Dimensionen von Fatigue gestellt werden. Dokumentationssysteme wie das Minimale Dokumentationssystem (MIDOS)[426] oder der IPOS (Integrated Palliative care Outcome Scale), die Müdigkeit und Schwäche als Item einer Symptomcheckliste enthalten, werden für die Routineerfassung in spezialisierten Einrichtungen empfohlen. Empfohlen wird ein wiederholtes Erfassen von Fatigue im gesamten Krankheitsverlauf.

Bei Patienten mit hoher Intensität von Fatigue im Screening sollten eine ausführlichere Erhebung und Untersuchung folgen, um behandelbare Ursachen von Fatigue zu identifizieren und die Belastung durch Fatigue zu erfassen. Wenn Fatigue im Vordergrund der Behandlung steht, können standardisierte multidimensionale Fragebögen eingesetzt werden oder ein klinisches Interview zu Ausmaß und Umfang der Beeinträchtigungen.

Für Forschungsprojekte mit Fatigue als primärem oder sekundärem Endpunkt wird ein ausführliches Vorgehen empfohlen. Standardisierte Fragebögen wie BFI oder FACT-F sollten zu Studienbeginn, vor und nach der Intervention und am Ende der Studie ausgefüllt werden.

Eine objektive Erfassung von Fatigue ist nicht möglich, es können lediglich Veränderungen gemessen werden. Somit basiert die Erfassung von Fatigue auf der subjektiven Selbsteinschätzung des Patienten. Diese Selbsterfassung durch den Patienten ist z.B. anhand einer Skala von 1–10 oder kategoriell möglich, kann jedoch infolge von kognitiven Beeinträchtigungen verhindert sein. Bei einer milden kognitiven Beeinträchtigung können die Patienten i.d.R. noch einfache kategorische Skalen benutzen, bei mittlerer oder schwerer kognitiver Beeinträchtigung ist auch das meist nicht möglich. Hier kann ersatzweise eine Erfassung durch Angehörige oder Behandler erfolgen. Bei der Bewertung der Angaben ist davon auszugehen, dass Angehörige i.d.R. die Intensität überschätzen, Behandler hingegen zur Unterschätzung neigen.

Eine objektive Testung der kognitiven Dimension von Fatigue kann mit psychomotorischen Tests erfolgen. Dazu gehören z.B. repetitives Fingertippen (Tapping) oder komplexe Messmethoden wie die Testbatterie zur Untersuchung der Fahrtüchtigkeit[427]. Jedoch werden diese Untersuchungen in der Palliativversorgung nur einen eingeschränkten Wert haben, da tumorbedingte körperliche und kognitive Beeinträchtigungen bei der Mehrzahl der Patienten eine Teilnahme an den Tests verhindern. Ebenso waren bislang Versuche mit einer objektiven Bewertung der körperlichen Dimension, z.B. mit einem Ergometer, wenig geeignet bei Patienten mit fortgeschrittener Tumorerkrankung[428]. Allerdings wurden vielversprechende Versuche mit elektronischen Aktivitätsmessgeräten berichtet[429]. Durch Dokumentation der Körperhaltung und anderer Parameter kann die körperliche Aktivität des Patienten über längere Zeiträume aufgezeichnet werden. In der Palliativversorgung wird damit eine komplexere Erfassung, bei der die subjektive Einschätzung der Beeinträchtigung mit objektiven Parametern der körperlichen und kognitiven Aktivität kombiniert wird, möglich. Besonders für Studien können diese Testungen interessant sein.

Bei Patienten mit mittlerer oder hoher Intensität oder subjektiver Beeinträchtigung durch Fatigue sind weitere Informationen aus Anamnese (siehe OL-Palliativmedizin-Abbildung 3), klinischer Untersuchung oder Laboruntersuchungen (siehe OL-Palliativmedizin-Tabelle 15) erforderlich, um potentiell behandelbare Ursachen von Fatigue abzuklären.

OL-Palliativmedizin-Abbildung 3: Erfassung von Fatigue: Anamnese und daraus folgende mögliche ursächliche Therapieansätze[428]

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 10.5 (konsensbasiert): Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung und mit einer Belastung oder Beeinträchtigung durch Fatigue sollen spezifische Informationen und therapeutische Unterstützungen angeboten werden.
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OL-Palliativmedizin-Empfehlung 10.6 (konsensbasiert): Bei Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung und Fatigue sollten mögliche Ursachen behandelt werden.
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OL-Palliativmedizin-Empfehlung 10.7 (konsensbasiert): Erythropoetin zur Behandlung von Fatigue bei Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung sollte aufgrund der ungünstigen Nutzen-Risiko-Abwägung nicht zum Einsatz kommen.
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OL-Palliativmedizin-Empfehlung 10.8 (konsensbasiert): In den letzten Tagen oder Wochen des Lebens sollte die Indikation für die Behandlung von Fatigue überprüft werden, um Belastungen durch diese Behandlung zu vermeiden.
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Hintergrund

Die Empfehlungen dieses Kapitels basieren auf der Expertenmeinung der Leitliniengruppe.

Die überwiegende Mehrzahl der Patienten mit tumorbedingter Fatigue wird nicht ausreichend behandelt. Nur 27% der Patienten berichteten nach Chemo- oder Strahlentherapie, dass der Onkologe irgendwelche Behandlungsmaßnahmen zur Reduktion von Fatigue empfohlen hatte[389]. Dies liegt zum Teil an Hemmungen der Patienten[430], Fatigue gegenüber dem Arzt anzugeben, aber auch an fehlenden Kenntnissen und Fähigkeiten bei den behandelnden Ärzten[389].

Ursachenspezifische Behandlung von primärer Fatigue

Eine kausale Behandlung von primärer Fatigue durch entzündungshemmende Medikamente wird untersucht, allerdings steht eine endgültige Bewertung noch aus. Angesichts der möglichen Rolle der Zytokine in der Pathophysiologie von Fatigue sind antiinflammatorische Therapieansätze, mit denen exzessive Zytokinspiegel gesenkt werden, denkbar. Thalidomid als TNF-Antagonist wurde für die Behandlung von Kachexie bei Tumorerkrankungen[391] und AIDS vorgeschlagen, jedoch fehlen bislang aussagekräftige Studien[431][432][433]. Der Zytokinantagonist Pentoxifyllin zeigte keinen signifikanten Effekt auf Kachexie in randomisierten Studien bei Patienten mit Tumorerkrankung[434] oder HIV[435]. Aus den wenigen Studien ergeben sich keine eindeutigen Aussagen zum Einfluss auf Fatigue. Sedierung als Nebenwirkung von Thalidomid erschwert seinen Einsatz zur Behandlung von Fatigue.

Ursachenspezifische Behandlung von sekundärer Fatigue

Bei Patienten mit sekundärer Fatigue sollte die Behandlung der zugrunde liegenden Ursachen eingeleitet werden (siehe OL-Palliativmedizin-Abbildung 4). Einige Ursachen von sekundärer Fatigue wie z.B. Anämie, Depression, Infektionen, Dehydratation, Unterernährung, Hyperkalzämie, Hypomagnesämie oder die sedierende Nebenwirkung von Opioiden oder anderen Medikamenten können behandelt werden. Mit einer effektiven Behandlung solcher Ursachen kann Fatigue gelindert werden.

OL-Palliativmedizin-Abbildung 4: Therapieoptionen bei primärer und sekundärer Fatigue[428]

Die Behandlung der Anämie mit erythropoetischen Medikamenten wie Erythropoetin oder Darbopoetin alpha hatte in der Onkologie viel Aufmerksamkeit gewonnen (siehe auch S3-Leitlinie Supportivtherapie[436]). Die Behandlung mit diesen Substanzen war spezifisch auf die Linderung von tumor- oder therapiebedingter Fatigue als Hauptsymptom der Anämie gerichtet worden. Randomisierte Studien zeigten eine Abnahme von Fatigue bei Zunahme der Erythropoetinspiegel (Übersichten bei [393][437]). Eine Behandlung mit Erythropoetin wird jedoch erst nach einem längeren Zeitraum (bis zu 12 Wochen) effektiv sein, sodass onkologische Patienten mit kurzer Lebenserwartung nicht von einer solchen Behandlung profitieren werden. Neuere Publikationen wiesen auf die Komplikationen der Behandlung (Thromboembolien, Hypertension, Thrombopenie und Blutungen) hin, die zu einer erhöhten Mortalität unter Erythropoetin oder Darbopoetin führten (Übersicht bei [438]) und auch zu beschleunigten Tumorprogressionen. Der Einsatz dieser Medikamente wird deshalb in der Palliativversorgung nicht empfohlen.

Bluttransfusionen können die Hämoglobinspiegel erhöhen und können deshalb bei Palliativpatienten mit Fatigue aufgrund einer ausgeprägten Anämie indiziert sein. Der Effekt ist allerdings nur kurzfristig, und Transfusionen müssen deshalb öfter wiederholt werden, teilweise nach wenigen Tagen. Die Risiken der Transfusionen, die Kosten der Behandlung und der hohe Aufwand sprechen gegen einen Einsatz, jedoch können wiederholte Transfusionen bei ausgewählten Patienten zur Behandlung der Fatigue und weiterer Anämiesymptome sinnvoll sein.

Wie auch zum Einsatz von Bluttransfusionen zur Behandlung von Fatigue liegen keine klinischen Studien zur Behandlung anderer Ursachen von sekundärer Fatigue vor, obwohl klinische Leitlinien diese kausalen Therapien betonen [439][440].

In der Palliativversorgung führt der Nachweis einer Infektion nicht immer zur antibiotischen Therapie und manche Palliativeinrichtungen stehen dem Einsatz von Antibiotika generell ablehnend gegenüber. Dennoch sollte bei Fieber oder Infektionen der Einsatz von fiebersenkenden oder antibiotischen Medikamenten zur Linderung von Fatigue und weiterer assoziierter Symptome erwogen werden.

Kachexie und Anorexie gerieten in den letzten Jahren zunehmend in den Fokus der onkologischen und palliativmedizinischen Forschung. Effektive Behandlungsstrategien fehlen aber noch. Eine Steigerung der Kalorienzufuhr alleine scheint nicht ausreichend. Nahrungsergänzungsmittel wie Omega-3-Fettsäuren zeigten in einigen Studien vielversprechende Ergebnisse, die aber in größeren Studien nicht bestätigt werden konnten (Übersicht bei [441]). Megesterol verbessert den Appetit und führt zu einer leichten Gewichtszunahme, ist aber auch mit Risiken verbunden (Thromboembolien), die zu einer erhöhten Mortalität führen. Eine Verbesserung der Lebensqualität wurde nicht bestätigt (Übersicht bei [442]).

Andere Substanzen wie Cannabinoide, Cyproheptadin oder Hydrazinsulfat wurden zur Behandlung von Kachexie vorgeschlagen, jedoch konnte der Einfluss auf Appetit- oder Energiemangel bisher nicht in klinischen Studien bestätigt werden (Übersichten bei [443][444][445]).

Kortikosteroide werden zur Steigerung von Appetit und Aktivität empfohlen. In der Palliativversorgung von onkologischen Patienten führen Kortikosteroide zu einer Steigerung der Lebensqualität, jedoch waren die Ergebnisse der klinischen Studien zum Einfluss auf Fatigue nicht eindeutig (Übersicht bei [425]). Bei längerfristigem Einsatz sind Nebenwirkungen der Kortikosteroide (u.a. Schwäche durch proximale Myopathie) zu beachten.

Der Einsatz von Androgenen zur Behandlung eines Hypogonadismus, aber auch wegen der anabolen Effekte, wurde v.a. bei Patienten mit HIV/AIDS untersucht, dabei wurden positive Effekte auf Fatigue und Lebensqualität bestätigt (Übersicht bei [425]). Entsprechende Untersuchungen bei onkologischen Patienten stehen aber noch aus.

Angesichts der Zusammenhänge von Depression und Fatigue sollte bei Patienten mit klinischen Zeichen einer Depression und Fatigue eine antidepressive Therapie erwogen werden. Allerdings sind die aktivitätsmodulierenden Eigenschaften der Antidepressiva zu berücksichtigen. Es sollten Antidepressiva mit aktivierendem Wirkspektrum ausgewählt werden. Zu erwarten wäre ein Rückgang der depressiven Komponente der psychischen Situation. Das Gefühl der inadäquaten Müdigkeit und Erschöpfung bleibt unbeeinflusst. In einer randomisierten Studie führte Paroxetin zwar zu einer Verringerung der Depression bei Tumorpatienten unter Chemotherapie, nicht aber zu einer Linderung von Fatigue[383].

Für andere sekundäre Ursachen von Fatigue wie Hypothyreodismus, Dehydratation, Elektrolytstörungen (z.B. Hyperkalzämie oder Hypomagnesämie) oder andere Stoffwechselstörungen sollten ebenfalls kausale Behandlungsmaßnahmen erwogen werden. Allerdings liegen keine kontrollierten Studien zu solchen Interventionen vor.

Symptomatische Behandlung von Fatigue – Nutzen-Risiko-Abwägung

Bei den meisten Patienten wird eine ursächliche Behandlung von primärer oder sekundärer Fatigue nicht ausreichend sein oder zu lange dauern. Für diese Patienten ist eine symptomatische Behandlung, möglichst in Kombination von medikamentösen und nicht-medikamentösen Maßnahmen, erforderlich (siehe OL-Palliativmedizin-Abbildung 4 sowie Abschnitte Symptomatische nicht-medikamentöse Verfahren und Symptomatische medikamentöse Therapien).

Die Berücksichtigung der individuellen Prioritäten und Bedürfnisse des Patienten ist ein fundamentales Prinzip in der palliativmedizinischen Grundhaltung. Dies muss bei der Therapieplanung für Fatigue wie bei jedem anderen Symptom berücksichtigt werden. Die Fatigue-bedingten Beeinträchtigungen des Patienten müssen erkannt werden und das Behandlungsteam muss effektive medikamentöse und nicht-medikamentöse Behandlungsoptionen vorhalten und anbieten. Die Nebenwirkungen und Risiken der Behandlungsoptionen müssen gegenüber den Vorteilen einer effektiven Linderung von Fatigue berücksichtigt werden.

Intensität und Beeinträchtigung durch Fatigue werden sich im Verlauf der Erkrankung ändern. Bei der Therapieplanung sind deshalb Krankheitsverlauf und Prognose der Überlebenszeit zu berücksichtigen. Dies kann u.U. wiederholte und auch kurzfristige Anpassungen der Therapie von Fatigue erforderlich machen. In den letzten Tagen oder Wochen des Lebens kann Fatigue als eine angemessene Antwort auf die mit dem Sterben verbundenen Belastungen und Beeinträchtigungen gesehen werden. Die Fatiguesymptomatik schützt den Patienten vor Leid und erleichtert den Übergang vom Leben zum Tod. In den letzten Stunden und Tagen des Lebens könnte eine effektive Behandlung von Fatigue dazu führen, dass Patienten wieder ihre Symptomatik stärker spüren, wenn Sedierung, Schwäche und emotionale Abschirmung aufgehoben werden[384]. Der Zeitpunkt, an dem die intensivierte Behandlung von Fatigue nicht mehr länger indiziert ist, muss erkannt werden, um die Belastungen am Lebensende zu vermeiden.

Kenntnisse und Fähigkeiten zur Behandlung von Fatigue sind wesentliche Voraussetzung in der Palliativversorgung, um Fatigue intensiv zu behandeln bei den Patienten, die von einer solchen Behandlung profitieren, und um eine Behandlung zu unterlassen bei den Patienten, die dadurch eher belastet würden. Damit wird eine optimale Versorgung der vielen Patienten mit Fatigue möglich.

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 10.9 (evidenzbasiert): Ein regelmäßiges aerobes Ausdauer- und Krafttraining sollte Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung und tumorbedingter Fatigue angeboten werden.
Empfehlungsgrad B, Level of Evidence 1-, Quellen: Dittus et al.[379]; Mochamat et al. [persönliche Kommunikation]; Pyszora et al. 2017[380]

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 10.10 (evidenzbasiert): Psychoedukative Verfahren, insb. kognitive Verhaltenstherapien, sollten Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung und Fatigue angeboten werden.
Empfehlungsgrad B, Level of Evidence 1-, Quellen: Mochamat et al. [persönliche Kommunikation]; Poort et al.[381]

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 10.11 (evidenzbasiert): Eine Beratung zu Strategien zum Energiemanagement und zur energieadaptierten Tagesstruktur sollte Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung und Fatigue angeboten werden.
Empfehlungsgrad B, Level of Evidence 1-, Quellen: Poort et al.[381] ; Warth et al. 2015[382]

Hintergrund

Das Spektrum der nicht-medikamentösen Maßnahmen umfasst Beratung, Tagebuch führen, Energiekonservierung und -planung, psychoedukative Verfahren und körperliches Training. Die meisten Patienten versuchen, sich durch längere und häufigere Ruhepausen von Erschöpfung, Schwäche und Müdigkeit zu erholen[446]. Durch das Behandlungsteam können solche Tendenzen noch verstärkt werden. In einer englischen Umfrage war der häufigste Rat zu Fatigue mehr Ruhe und Entspannung zu suchen[447]. In vielen Fällen werden die Ruhepausen aber nicht zum Aufladen der Energie führen und die Reduktion der körperlichen Aktivität kann Fatigue sogar verstärken. Die Beratung zu Coping-Strategien kann bei diesen Patienten effektiv sein.

Eine systematische Recherche wurde zur Frage der Wirksamkeit von nicht-medikamentösen Verfahren durchgeführt. Vier systematische Übersichtsarbeiten wurden identifiziert, in denen speziell Ergebnisse zu Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung aufgeführt sind. Das systematische Review von Mochamat et al. untersuchte die nicht-medikamentöse Behandlung von Fatigue mit körperlicher Aktivität, Entspannungstechniken und psychoedukativer Therapie bei Patienten mit einer fortgeschrittenen Erkrankung und schloss insg. 13 RCTs – davon neun zu Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung – ein [persönliche Kommunikation]. Die meisten dieser Studien wiesen eine relativ geringe Teilnehmerzahl auf, lediglich vier der RCTs hatten ein Kollektiv von über 100 Patienten. Das Cochrane Review von Poort et al. zu psychosozialen Interventionen untersuchte ausschließlich Patienten, die sich einer palliativen Tumortherapie unterzogen und schloss 14 RCTs mit einem hohen Risiko für Bias ein[381]. Das Cochrane Metareview von Payne et al. (wegen nicht stattgefundener Aktualisierung inzwischen zurückgezogen) konnte ein Cochrane Review zu psychosozialen Interventionen mit 27 RCTs einschließen, das allerdings Patienten sowohl mit einer heilbaren als auch mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung untersuchte[448]. Ein weiteres Systematic Review konnte 19 Studien zur Wirkung von körperlichem Training auf Fatigue – davon 10 RCTs – identifizieren[379]. Zudem wurden zwei RCTs zu einem physiotherapeutischen Programm bzw. einer Musikintervention in der Palliativmedizin identifiziert[380][382]. Die Evidenz basiert somit auf insg. 30 RCTs, davon 14 zu körperlichem Training und 16 zu psychosozialen Interventionen.

Die Effektivität von körperlichem Training wurde in der Onkologie umfassend in klinischen Studien untersucht. Die Prävention und Linderung von Fatigue durch aerobes Training wurden bei Überlebenden und Patienten unter kausalen Tumortherapien in Übersichtsarbeiten bestätigt [449][450][451][452][453] sowie in Leitlinien empfohlen (z.B. S3-Leitlinie Psychoonkologie[264]). Auch zu Übungen gegen Widerstand (anaboles Training) liegen Studien vor[454]. Die meisten Studien wurden allerdings bei Patienten mit gutem Funktionsstatus durchgeführt. Die systematische Übersicht von Mochamat et al. fand sechs Studien mit insg. 684 Patienten zu körperlichem Training bei onkologischen Patienten in der Palliativversorgung [Mochamat et al., persönliche Kommunikation]. Drei dieser Studien sowie ein weiteres RCT (n= 60) zu einem physiotherapeutischen Programm[380] zeigten eine statistisch signifikant positive Korrelation zwischen Zunahme der Aktivität und Reduktion von Fatigue im Zwischengruppenvergleich (p-Wert zwischen 0,003 und 0,02; Effektstärke nur in einem RCT angegeben 0,33, 95% CI 0,04 bis 0,61 [nach Cohen]), die auch mit einer signifikanten Verbesserung der Lebensqualität einherging (SIGN LoE 1‑). Eine weitere Studie zeigte eine signifikante Besserung von Fatigue im Prä-post-Vergleich, aber nicht im Zwischengruppenvergleich (p=0,05) [Mochamat et al., persönliche Kommunikation]. Das Systematic Review von Dittus et al. schloss aufgrund von breiteren Einschlusskriterien sieben weitere RCTs, davon vier mit signifikanten Ergebnissen für die Reduktion von Fatigue, ein[379]. Das Training ist bei Patienten mit fortgeschrittener Tumorerkrankung an den reduzierten Funktionsstatus anzupassen, so können der mehrfach tägliche Wechsel zwischen Bett und Stuhl/Sessel, Aufsetzen an der Bettkante oder Bewegungsübungen im Liegen mehrmals pro Tag für bettlägerige Patienten ausreichend sein. Die Berücksichtigung des klinischen Zustands der Patienten in der Palliativversorgung ist der Grund für die abgeschwächte Empfehlung zum körperlichen Training („sollte“). Eine Supervision beim Training ist sinnvoll, um Patienten zum Durchhalten zu motivieren bzw. ihnen ein positives Gefühl für die Bewegung zu vermitteln.

Fatigue-spezifische psychoedukative Verfahren, insb. kognitive Verhaltenstherapie, wurden bei Mochamat et al. in drei RCTs mit insg. 209 Patienten mit fortgeschrittenen Tumorerkrankungen untersucht, sie führten in zwei Studien zu einer signifikanten Linderung von Fatigue im Zwischengruppenvergleich (edukative Intervention zur Symptomkontrolle und zur progressiven Muskelrelaxation: p=0,11, Effektstärke= 0,033; kognitive Verhaltenstherapie: p=0,02; keine Effektstärke angegeben; SIGN LoE 1-; Übersicht bei Mochamat et al., persönliche Kommunikation). Zehn weitere RCTs zu psychosozialen und -edukativen Verfahren bei Patienten unter palliativer Tumortherapie wurden von Poort et al. identifiziert, wobei zwei davon signifikante Ergebnisse im Zwischengruppenvergleich aufweisen konnten (Intervention: psychologische Intervention bzw. psychosoziale „support group“)[381]. In der Metaanalyse von Poort et al. zeigte sich nur im ersten Follow-up ein signifikanter positiver Effekt (SMD -0,66, 95% CI -1,00 bis -0,32; n= 147 in vier RCTs mit hohem Risiko für Bias), im zweiten Follow-up und in der Post-Intervention nicht mehr. Weitere Übersichtsarbeiten bei onkologischen Patienten außerhalb der Palliativversorgung bestätigen den Einsatz von psychoedukativen Verfahren[452][455]. Bei der Implementierung von psychoedukativen Verfahren kommt der Einbeziehung naher Bezugspersonen in der Psychoedukation zur Identifikation zielführender Strategien und Vermeidung maladaptiver Mechanismen ein großer Stellenwert zu. Die Empfehlungsstärke „sollte“ wurde aufgrund der guten klinischen Erfahrung bei schwacher Studienevidenz gewählt.

Eine große Metaanalyse von RCTs zu tumorassoziierter Fatigue bei Patienten mit einer Krebserkrankung zeigte eine signifikant Überlegenheit von körperlichem Training und psychologischen Verfahren über pharmakologische Therapien zur Verbesserung der Schwere von tumorassoziierter Fatigue[456]. Diese Metaanalyse führt keine Ergebnisse für nicht-heilbare Krebserkrankte gesondert auf und gehört deshalb nicht zu den identifizierten Publikationen der systematischen Recherchen. Aufgrund ihrer interessanten Schlussfolgerungen wird sie dennoch hier erwähnt.

Andere Interventionen zur Energieerhaltung wurden vorgeschlagen, aber nicht ausreichend in klinischen Studien untersucht. Mochamat et al. konnte keine Studien bei Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung identifizieren. Poort et al. schlossen zwei RCTs ein, die keine signifikanten Ergebnisse für das Outcome Fatigue post-interventionell aufweisen konnten (SIGN LoE 1‑)[381]. Zur Musiktherapie prüfte ein RCT bei 84 Patienten in der Palliativversorgung die Wirksamkeit einer Intervention, die eine signifikante Verbesserung von Fatigue aufwies (Messungsinstrument: Subskala des EORTC QLQ-C15-PAL; F=4,74; p=0,03). Im Rahmen der Sensitivitätsanalysen (Einschluss aller Patienten, die die Studie abgeschlossen haben) konnte allerdings keine Signifikanz mehr erreicht werden (p=0,07) (SIGN LoE 1‑)[382]. Zu Yoga wurde in einer Studie mit Patienten mit fortgeschrittenem Nierenversagen mit zweimal wöchentlichen Yogaübungen eine Linderung von Fatigue ebenso wie von Schmerz und Schlafstörungen erreicht[457]. Ansonsten liegen Ergebnisse für Patienten in früheren Krebsstadien vor, die nicht Teil der systematischen Evidenzbasierung sind: Eine Intervention zur Schlafhygiene (Individualized Sleep Promotion Plan ISPP) führte zu verbessertem Nachtschlaf und weniger Fatigue bei Patientinnen mit Brustkrebs unter Chemotherapie (Stadium I–II)[458]. Weitere Ausführungen zum Thema Schlafstörungen, siehe OL-Palliativmedizin-Kapitel 11. Weitere Ergebnisse liegen für Patienten mit einer heilbaren Krebserkrankung vor[459][460][461].

Als Interventionen werden außerdem Maßnahmen zum Energiemanagement empfohlen[462]. Dazu gehört das Führen eines Tagebuchs (siehe OL-Palliativmedizin-Abbildung 5) zu den täglichen Aktivitäten und der Intensität von Müdigkeit und Schwäche ebenso wie die Beratung zu energiekonservierenden Maßnahmen. Damit werden die Planung und v.a. Priorisierung der täglichen Aktivitäten beschrieben. Die Patienten sollen lernen, dass sie die bevorzugten Aktivitäten zu den Tageszeiten ausüben, an denen sie die meiste Energie verspüren, und weniger wichtige Aktivitäten nach Möglichkeit delegieren[439][463]. Dies sollte unterstützt werden durch Maßnahmen zur Energierestoration, z.B. durch angemessene Planung von Ruhepausen, angemessene Ernährung, Stressvermeidung durch Medikamente oder Entspannungsverfahren oder die Teilnahme an angenehmen und genussvollen Aktivitäten.

OL-Palliativmedizin-Abbildung 5: Tagebuch für Patienten mit tumorbedingter Fatigue

Andere nicht-medikamentöse Maßnahmen wurden bei onkologischen Patienten empfohlen, wenn auch keine Studien aus der Palliativversorgung vorliegen. Aromatherapie und Massage[464], Psychotherapie[465] oder die Teilnahme an Selbsthilfegruppen[466][467] zeigten Effekte auf Fatigue, obwohl bei diesen Studien nicht immer klar ist, ob die Ergebnisse auf die Palliativversorgung übertragen werden können.

Komplexe multidimensionale Interventionsprogramme sind möglicherweise effektiver als enger gefasste Therapieansätze[468][469]. Jedoch ist der Aufwand für solche Programme u.U. für Patienten in der Palliativversorgung mit körperlichen oder kognitiven Einschränkungen zu groß, wenn z.B. in einem multimodalen Programm wöchentlich 9 h körperliches Training, Entspannungsübungen und Übungen zur Körperwahrnehmung über sechs Wochen benötigt wurden[469].

OL-Palliativmedizin-Empfehlung 10.12 (evidenzbasiert): Ein Therapieversuch mit