Cholesterin

Cholesterin ist ein polyzyklischer Alkohol aus der Gruppe der Steroide, welche wiederum den Isoprenlipiden zugehörig sind. Cholesterin spielt im Organismus eine wichtige Rolle als Membranbestandteil, es ist in allen Zellmembranen in die Lipiddoppelschicht eingelagert und erhöht dessen Fluidität und Stabilität. Des Weiteren dient es als Synthesevorstufe für die Steroidhormone und Gallensäuren.

Im Verdauungstrakt wird Cholesterin wie alle Lipide nach Mizellenbildung resorbiert. Auch an anderen Stellen des Körpers muss Cholesterin aufgrund seiner Apolarität für Transportvorgänge „verpackt“ werden: Im Blut dienen die Lipoproteine als Transportvehikel, in der Galle die Gallensäuren oder wiederum Mizellen.

Cholesterin wird nicht nur über die Nahrung aufgenommen, sondern auch körpereigen synthetisiert. Als Ausgangsstoff dient Acetyl-CoA, welches im Stoffwechsel genügend anfällt. Das Schlüsselenzym der Cholesterinbiosynthese ist die HMG-CoA-Reduktase. Dieses Enzym ist auch klinisch von großer Bedeutung, da es der Angriffspunkt für Medikamente ist, die die Plasmakonzentration des Cholesterins senken sollen (HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, auch als Statine bezeichnet).

Der Grundbaustein der Isoprenlipide ist das Isopren (2-Methyl-1,3-Butadien) . Durch Kondensation mehrerer Isopreneinheiten entstehen die Isoprenlipide, wie z.B. Terpene und Steroide.

• Terpene: Kettenförmige Moleküle, die durch die Polymerisierung von mindestens zwei Isoprenmolekülen entstehen
  • Monoterpene: Verbindungen aus 10 C-Atomen, die durch Kondensation zweier Isoprenmoleküle entstanden sind
  • Diterpene: C20-Verbindungen
  • Triterpene: C30-Verbindungen
  • Sesquiterpene: C15-Verbindungen; entstehen aus drei Isoprenmolekülen
• Steroide: Entstehen durch Zyklisierung des Triterpens Squalen
  • Das bedeutendste Steroid ist das Cholesterin

Verdauung und Resorption des Cholesterins

Cholesterin liegt in der Nahrung meist mit Fettsäuren verestert vor. Diese Cholesterinester müssen aufgespalten und nach Mizellenbildung resorbiert werden.

• Verdauung
  • Cholesterinesterase
    • Katalysierte Reaktion: Cholesterinester → Cholesterin + freie Fettsäure
    • Cofaktor: Gallensäuren
• Resorption
  • Mizellenbildung u.a. mit Gallensäuren im Dünndarmlumen
  • Nach Zerfall der Mizellen an der Bürstensaummembran Aufnahme in die Enterozyten über das Niemann-Pick-C1 like 1-Protein (NPC1L1-Protein)
• Weiterverarbeitung: Reveresterung im Zytosol der Enterozyten und Einbau in Chylomikronen

Cholesterin kann nur in unveresterter Form und in Anwesenheit von Gallensäuren resorbiert werden!

Cholestase
Ein Mangel an Gallensäuren im Darmlumen kann zu Resorptionsstörungen der Lipide führen. Häufig ist dieser Mangel durch einen verminderten Gallefluss (Cholestase) bedingt. Dieser kann beispielsweise durch Gallensteine oder einen Tumor der Gallenwege verursacht sein!

Transport und Ausscheidung des Cholesterins

Da Cholesterin apolar ist, muss es für seinen Transport innerhalb des Körpers in eine wasserlösliche Form gebracht werden. Je nach Transportweg gibt es dafür unterschiedliche Mechanismen:

• Transport in der Galle
  • Als Cholesterin: Gemeinsam mit Lecithin und Gallensäuren in Form von wasserlöslichen Mizellen
  • Als Gallensäure
• Transport im Blut
  • Der Transport von Cholesterin im Blut erfolgt mittels Lipoproteinen
    • Transport vom Darm in die Leber: Gemeinsam mit TAGs in Chylomikronen bzw. Chylomikronen-Remnants
    • Transport von der Leber zu den Geweben: Mittels VLDL und LDL
    • Transport von den Geweben zur Leber (reverser Cholesterintransport): Mittels HDL und IDL
      • Zuvor Export von Cholesterin aus den Zellen über ATP-abhängiges Transportprotein ABCA1
• Ausscheidung: Das Steranskelett des Cholesterins kann vom Körper zwar auf-, aber nicht wieder abgebaut werden. Cholesterin wird daher über die Galle als ganzes Molekül oder modifiziert in Form von Gallensäuren ausgeschieden.

Cholelithiasis
Die Zusammensetzung der Mizellen in der Galle darf nur in sehr engen Grenzen schwanken. Verschiebt sich das Gleichgewicht zugunsten des Cholesterins, kommt es zur Ausfällung von Cholesterinkristallen. Dies ist ein möglicher Entstehungsmechanismus von Gallensteinen (Cholelithiasis).

• Definition: Körpereigene Synthese von Cholesterin aus einfachen Ausgangsstoffen
• Ablauf: Die Synthese verläuft in zwei Schritten
  1. Mevalonatweg: Aus Acetyl-CoA wird aktives Isopren gebildet
  2. Cholesterinbiosynthese: Das aktive Isopren wird zu Cholesterin umgewandelt
• Bedeutung: Etwa ein Drittel des täglichen Cholesterinbedarfs erhält der Organismus aus der Nahrung , die restlichen zwei Drittel synthetisiert er selbst
• Ort: Grundsätzlich sind alle Zellen zur Cholesterinbiosynthese befähigt, vor allem findet sie aber in der Leber, im Gehirn und im Darm statt.

Reaktionsschritte des Mevalonatwegs

Die Endprodukte des Mevalonatwegs – IPP und DMAPP – liegen im Gleichgewichtsgemisch vor und werden auch als "aktives Isopren" bezeichnet!

Reaktionsschritte der Cholesterinbiosynthese

Calciferol ist das einzige Vitamin, das in der Leber aus Cholesterin synthetisiert werden kann! Typische Zwischenprodukte der Cholesterinbiosynthese sind Mevalonat und Squalen!

Die Cholesterinbiosynthese findet bedarfsorientiert und in Abhängigkeit vom Angebot aus der Nahrung statt. Die Regulation erfolgt über die Transkription von beteiligten Enzymen und über die allosterische Aktivierung des Schlüsselenzyms HMG-CoA-Reduktase.

• Regulation über Transkriptionsfaktoren
  • Grundsätzliches
    • Alle Gene für die Enzyme der Cholesterinbiosynthese weisen in ihrer Promotorregion einen Enhancer, ein sog. „sterol-regulatory-element“ (SRE), auf
    • Aktivierung der Gene erfolgt, wenn der Transkriptionsfaktor namens „sterol-regulatory-element-binding-protein“ (SREBP) an das SRE bindet
    • Ablauf
      • SREBP-2 ist ein Protein, das aus drei Domänen besteht.
        • Mit der luminalen Domäne ist es in der Membran des glatten ER verankert
        • Die C- und N-terminalen Domänen ragen ins Zytosol
      • SREBP-2 ist an ein Protein namens SCAP gebunden
      • Bei Cholesterinüberschuss
        • SCAP bindet Cholesterin
        • In Folge bindet der SCAP-SREBP-2-Komplex ein weiteres Protein namens „INSIG“
        • INSIG fixiert den Komplex in der Membran → Cholesterinbiosynthese↓
      • Bei Cholesterinmangel
        • SCAP bindet kein Cholesterin
        • SCAP-SREBP-2-Komplex löst sich vom INSIG-Protein und wird zum Golgi-Apparat transportiert
        • Die Protease S1P spaltet SREBP-2 in der luminalen Domäne
        • Die Protease S2P spaltet die N-terminale Domäne ab
        • N-terminale Domäne wandert nun in den Zellkern und wirkt dort über die Bindung an SRE als Aktivator der Transkription → Cholesterinbiosynthese↑
• Allosterische Regulation der HMG-CoA-Reduktase
  • HMG-CoA-Reduktase (Syn. Cholesterinsyntheseenzym, CSE): Schlüsselenzym der Cholesterinbiosynthese
    • Sitzt in der Membran des glatten ER
    • Transmembrandomänen haben – ähnlich wie SCAP – Bindungsstellen für Cholesterin
    • Bei Cholesterinüberschuss und Energiemangel wird das Enzym allosterisch gehemmt
      • Bei Cholesterinüberschuss
        • Transmembrandomänen der HMG-CoA-Reduktase binden Cholesterin
        • Bindung löst einen gesteigerten Abbau des Enzyms aus
      • Bei Energiemangel
        • Inaktivierung durch Phosphorylierung des Enzyms durch die AMP-aktivierte-Proteinkinase

Sinkt der Cholesterinanteil in der Membran des ER, wird die Transkription der Gene für den LDL-Rezeptor und für Proteine der Cholesterinbiosynthese hochreguliert!

HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (Statine)
Die Erhöhung des Blutcholesterins kann schwere gesundheitliche Konsequenzen haben. Denn Cholesterin spielt auch eine wichtige Rolle im Rahmen der Pathogenese der Atherosklerose. Folgeerkrankungen davon können bspw. die koronare Herzkrankheit, die periphere arterielle Verschlusskrankheit oder auch der Schlaganfall sein. Therapeutisch setzt man (neben Lebensstil- und Ernährungsumstellungen) an der HMG-CoA-Reduktase an. Diese wird durch die sog. Statine, die eine hohe strukturelle Ähnlichkeit mit Mevalonat aufweisen, kompetitiv gehemmt.

Verdauung, Resorption, Transport und Ausscheidung

Wie wird Cholesterin im Blut transportiert?

Wie werden aus Chylomikronen Chylomikronen-Remnants?

Cholesterinbiosynthese

Welche Bedeutung hat der sog. Mevalonatweg? Was ist sein Ausgangs- und Endprodukt?

Welcher Schritt des Mevalonatweges wird durch die HMG-CoA-Reduktase katalysiert? Welche Bedeutung hat dieser Schritt für die Cholesterinbiosynthese?

Welches Vitamin kann aus Cholesterin gebildet werden und in welchem Organ findet die Synthese statt?

Welches Zwischenprodukt der Cholesterinbiosynthese entsteht durch die Verknüpfung zweier Moleküle Farnesylpyrophosphat (FPP)?

Regulation der Cholesterinbiosynthese

Über welche zwei Mechanismen findet eine Regulation der Cholesterinbiosynthese statt?

Was sind „sterol-regulatory-element-binding proteins“ (SREBP) und welche Rolle spielen sie in der Regulation der Cholesterinbiosynthese?

Eine Sammlung von allgemeineren und offeneren Fragen zu den verschiedenen prüfungsrelevanten Themen findest du im Kapitel Beispielfragen aus dem mündlichen Physikum.

In Kooperation mit Meditricks bieten wir durchdachte Merkhilfen an, mit denen du dir relevante Fakten optimal einprägen kannst. Dabei handelt es sich um animierte Videos und Erkundungsbilder, die auf AMBOSS abgestimmt oder ergänzend sind. Die Inhalte liegen meist in Lang- und Kurzfassung vor, enthalten Basis- sowie Expertenwissen und teilweise auch ein Quiz sowie eine Kurzwiederholung. Eine Übersicht aller Inhalte findest du im Kapitel „Meditricks“. Meditricks gibt es in unterschiedlichen Paketen – für genauere Informationen empfehlen wir einen Besuch im Shop.

Cholesterinbiosynthese

Inhaltliches Feedback zu den Meditricks-Videos bitte über den zugehörigen Feedback-Button einreichen (dieser erscheint beim Öffnen der Meditricks).