Allgemeine Onkologie

Die Onkologie ist die Wissenschaft von Tumoren. In diesem Kapitel sind einige Grundbegriffe erläutert, die in der Entstehung von Tumoren, der Tumordiagnostik und der sich anschließenden Therapie von Bedeutung sind. Eine histologische Untersuchung erlaubt die Bestimmung der Tumorentität und des Malignitätsgrads (Grading). Die Tumorausbreitung wird mit Hilfe der international standardisierten TNM-Klassifikation eingeschätzt. Die Standardisierung hat den Vorteil, dass sich onkologische Studien weltweit inhaltlich annähern und eine Vereinheitlichung der Prognosen/Therapien ermöglicht wird.

Die Fernmetastasierungswege können in einen Cava-Typ mit Metastasierung in die Lunge und einen Pfortadertyp mit Metastasierung in die Leber unterschieden werden. Diese Einteilung spiegelt die realen Metastasierungswege in der Praxis jedoch nur begrenzt wider. Nach Klassifizierung des Tumors kann eine Therapie in kurativer (meist frühe Stadien) oder palliativer (meist späte Stadien) Intention geplant werden.

Bei operativer Entfernung eines Tumors kann eine supportive Radiatio und/oder Chemotherapie adjuvant (nach der OP) und/oder neoadjuvant (vor der OP) durchgeführt werden. Die Erfolgsraten sind dabei (abhängig von Tumor und Stadium) sehr unterschiedlich.

• Tumor (von lat. tumor = "Schwellung"): Bezeichnet prinzipiell jede Art der abnormen Größenzunahme im Gewebe
• Neoplasie (von griech. neo = "neu", plastein = "formen"): Bezeichnet eine Neubildung abnormen Gewebes aus körpereigenen Zellen. Sie kann maligne (bösartig) oder benigne (gutartig) sein
• Meist wird der Begriff "Tumor" synonym für den Begriff "Neoplasie" gebraucht!

Einteilung nach Dignität

Neben der Dignität (benigne vs. maligne) erfolgt die Einteilung nach dem Phänotyp

Zur Sicherung der Diagnose muss stets eine histologische Untersuchung angestrebt werden! Ziel der Gewebeuntersuchung ist eine Beurteilung der Dignität, des Phänotyps, des Gradings sowie ggf. spezieller Eigenschaften des Tumors, die für die Therapieplanung wichtig sein können (z.B. Rezeptorstatus, molekulare Diagnostik)!

• Definition: Karzinogenese (von lat. carcinoma = "Krebs" und griech. genesis = "Zeugung", "Schöpfung") beschreibt die Entstehung von malignen Tumoren
• Mehrschritt-Hypothese
  1. Initiation: Schädigung der DNA
  2. Promotion: Defekt wird weitergegeben
  3. Latenz: Zeit zwischen Promotion und Progression
  4. Progression: Die neoplastische Zellreihe proliferiert mit den erworbenen DNA-Schäden, es kommt zur malignen Transformation.

DNA-Schädigung

Neoplasien entstehen durch Veränderungen in den Genabschnitten der (Proto‑)Onkogene, Tumorsuppressorgene und Apoptose-regulierenden Gene, die für die Zellzyklusregulation und Zelldifferenzierung verantwortlich sind.

• Veränderungen der DNA
  • Mutation
    • Mutationstypen
      • Duplikationsmutation: Ein oder mehrere Basen werden verdoppelt
      • Insertionsmutation: Ein oder mehrere Basen werden zusätzlich eingefügt
      • Deletionsmutation: Ein oder mehrere Basen gehen verloren
      • Punktmutation: Eine Base wird gegen eine andere ausgetauscht
    • Folgen
      • Stille Mutation: Verändertes Codon, das aber für die gleiche Aminosäure kodiert (vor allem bei Punktmutationen möglich)
      • Nonsense-Mutation: Entstehung eines Stopp-Codons, das zu veränderten Splicing-Vorgängen und vorzeitigen Translationsabbrüchen führen kann
      • Missense-Mutation: Verändertes Codon mit Kodierung für eine andere Aminosäure
  • Translokation: Gen gelangt auf ein anderes Chromosom
    • Beispiel: Translokation t(9;22) bei der CML
  • Amplifikation: Mehrfache Genexpression
    • Beispiel: HER2/neu-Gen wird bei einigen Formen des Mammakarzinoms mehrfach exprimiert

Genmutationen

• Keimbahnmutation (gametisch): Keimbahnmutationen sind Mutationen, die über die Eizellen bzw. Spermien an die Nachkommen weitergegeben werden können. Sind Keimbahnmutationen ursächlich für die Krebsentstehung, treten Karzinome und Sarkome bereits ca. 20–30 Jahre früher klinisch in Erscheinung als bei spontaner somatischer Mutation.
• Somatische Mutation: Somatische Mutationen finden nicht in der Keimbahn statt und können demnach nicht über die Eizellen bzw. Spermien übertragen werden. Somatische Mutationen sind Grundlage der Karzinogenese.

Schlüssel-Gene der Karzinogenese

• (Proto‑)Onkogene
  • Protoonkogene kodieren Proteine, die für die physiologische Zellteilung und Differenzierung wichtig sind. Beispiele für Tumoren, die infolge einer Protoonkogenschädigung auftreten
    • kras-Mutation: Kolorektales Karzinom
    • abl-Translokation: CML
    • N-myc-Amplifikation: Neuroblastom
    • HER2/neu: Mammakarzinom
    • Verändertes ret-Protoonkogen → Erhöhte Tyrosinkinaseaktivität: MEN 2
  • Irreversible Schädigung von Protoonkogenen → Bildung von Onkogenen
    • Führen aufgrund fehlender Inaktivierung verschiedener Signalproteine und Wachstumsfaktoren sowie Überexpression von Wachstumsfaktoren zu einem Dauerproliferationsreiz und Tumorwachstum
• Tumorsuppressorgene
  • "Anti"-Onkogene, die das physiologische Zellwachstum regulieren
    • Hemmen die Proliferation
  • Häufig nach dem Ort der ersten erforschten Fehlfunktion benannt
    • p53-Gen
      • Bei >50% aller malignen Tumoren defekt
      • Wächter des Genoms
    • RB-Gen (Retinoblastom-Gen)
      • siehe Retinoblastom
    • APC-Gen (Adenomatosis-Polyposis-Coli-Gen)
      • siehe familiäre adenomatöse Polyposis
    • BRCA-Gen (Breast-Cancer-Gen)
      • siehe BRCA1/BRCA2
    • WT-Gen (Wilms-Tumor-Gen)
      • siehe Wilms-Tumor
    • Reparaturgene
      • Hereditäres nicht-polypöses Kolonkarzinom (HNPCC; Lynch-Syndrom) Mutation von verschiedenen DNA-Reparaturgenen (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) → Auftreten einer Mikrosatelliteninstabilität (MSI)
• Apoptose-regulierende Gene
  • Verlust von regulierenden Genen (z.B. Bax) führt zur Unsterblichkeit der Zelle und zu vermehrter Proliferation. Es kommt nicht zur physiologischen Ausmusterung mittels Apoptose, sodass das Risiko der malignen Zellentartung steigt.
• Faktoren, die die Schlüssel-Gene der Karzinogenese beeinflussen
  • Risikoexposition
  • Geographische Lage
  • Ernährung

Ursachen der DNA-Schädigung

• Onkogene Viren
  • Onkogene DNA-Viren
    • Verändern DNA der Wirtszelle, so dass Protoonkogene, Tumorsuppressorgene und die regulierenden Gene der Apoptose nicht mehr richtig abgelesen werden können
      • Humanes Papillomavirus (HPV)
      • Epstein-Barr-Virus (EBV)
      • Hepatitis-B-Virus (HBV)
      • Zytomegalie-Virus (Humanes Herpes Virus 5 = HHV-5, CMV) und humane Herpes-Virus-8 (HHV-8) Infektion
  • Onkogene RNA-Viren
    • Humanes T-lymphotropes Virus (HTLV 1 ) → T-Zell-Lymphom
    • Hepatitis-C-Virus (HCV) → Hepatozelluläres Karzinom
• Physikalische Noxen
  • UV-Strahlung (vor allem im Bereich von 290 bis 320nm)
    • Beispiel-Malignome: Basaliom, Plattenepithelkarzinome der Haut, malignes Melanom
  • Ionisierende Strahlung
    • Beispiel-Malignome: Leukämien, Schilddrüsenkarzinome
    • → siehe auch Strahlenschutz
• Chemische Noxen: siehe Tabelle

• Definition: Staging beschreibt die Klassifizierung von Tumoren. Je nach Erkrankung können unterschiedliche Klassifikationssysteme verwendet werden, das bekannteste ist jedoch die TNM-Klassifikation.
• TNM-Klassifikation: TNM ist ein Akronym aus "Tumor", "Nodus" und "Metastasen". ^[1]
  • T: Ausdehnung und Verhalten des Primärtumors
    • Tcis: Carcinoma in situ (Basalmembran intakt - Submukosa nicht infiltriert)
    • T1-4 je nach Ausmaß des Tumors
      • T4 bezeichnet eine Infiltration der Nachbarorgane
  • N: Befallstatus regionärer Lymphknoten
    • N0: Kein Lymphknotenbefall
    • N1-3 je nach nach Art des Tumors und Ausmaß des Lymphknotenbefalls
  • M: Vorhandensein von Metastasen
    • M0: Keine Fernmetastasen
    • M1: Vorhandensein von Fernmetastasen
    • Mx: Status der Fernmetastasierung unklar
    • Zusätzlich kann durch einen dreistelligen Code die Lokalisation der Metastasen angegeben werden, z.B.:
      • M1OSS: Ossäre Metastasen
      • M1PUL: Pulmonale Metastasen
      • M1BRA: Hirnmetastasen
  • L: Lymphgefäßinvasion
    • L0: Keine Lymphgefäßinvasion
    • L1: Lymphgefäßinvasion
  • V: Veneninvasion
    • V0: Keine Veneninvasion
    • V1: Veneninvasion
  • Pn: Perineurale Invasion
    • Pn0: Keine perineurale Invasion
    • Pn1: Perineurale Invasion
  • Hinter jeder Kategorie kann zudem ein C-Faktor angegeben werden, der anzeigt, wie zuverlässig die jeweilige Diagnose ist
    • C1: Standarduntersuchung (klinische Untersuchung, Rö)
    • C2: Spezielle Untersuchung (z.B. ERCP, CT)
    • C3: Nach Biopsien, Zytologien oder chirurgischer Exploration
    • C4: Nach chirurgischem Eingriff und zusätzlicher histopathologischer Diagnostik
    • C5: Nach Autopsie und histopathologischer Diagnostik
  • Vor einem der TNM-Buchstaben kann mittels Kürzel eine weitere diagnostische oder klinische Information angegeben werden
    • cTNM: Spricht für ein Staging anhand klinischer Kriterien (= i.d.R. von C1-C3)
    • pTNM: Für ein (histo‑)pathologisches Staging (= C4)
    • uTNM: Spricht für ein Staging mittels Endosonographie
    • aTNM: Nach Autopsie
    • yTNM: Nach neoadjuvanter Therapie
    • rTNM: Bei Rezidiv

Neben den lokalen Auswirkungen, wie Kompression benachbarter Strukturen und Infiltration, kann es bei malignen Tumorerkrankung auch zu systemischen Komplikationen, den paraneoplastischen Syndromen, kommen.

• Definition: Grading bezeichnet die Einteilung des histologischen Differenzierungsgrades eines Gewebes. Anhand der Abweichung vom physiologischen Gewebebild lassen sich Rückschlüsse auf die Malignität und Prognose eines malignen Tumors ziehen. In der Regel werden drei Grade (manchmal auch 4) unterschieden. Für den Fall, dass der Differenzierungsgrad nicht beurteilt werden kann, wird G9 angegeben.
• Kriterien: Die genannten Parameter sind Hinweise für eine schlechtere Differenzierung
  • Variation der Orientierung der Kerne in einem Zellverband
  • Variation der Kernpolarität
  • Zell- und Kernformvariationen (Kernatypien, Vergrößerung der Nucleoli)
  • Hyperchromasie und unregelmäßige Verteilung des Chromatins
  • Tumorriesenzellen mit mehreren Kernen
  • Vermehrt Mitosefiguren

• Definition: Metastasen (auch „Tochtergeschwülste“ oder Filiae ) sind Absiedlungen eines malignen Tumors, der dann auch als Primärtumor bezeichnet wird. Metastasen entstehen durch Ablösung von Tumorzellen, die auf verschiedenen Wegen eine andere Körperregion erreichen, dort verbleiben und sich weiter vermehren.

Arten der Metastasierung

• Lymphogene Metastasierung: Infiltration regionaler Lymphknotenstationen über den lymphatischen Abfluss
  • Lymphangiosis carcinomatosa
    • Ausbreitung eines Karzinoms durch Tumorwachstum innerhalb des Lymphgefäßsystems
    • Befall kutaner Lymphgefäße: Entzündliche Begleitreaktion mit Rötung, Schwellung, Schmerzen ^[2]
    • Befall pulmonaler Lymphgefäße: Dyspnoe und Reizhusten ^[3]
• Hämatogene Metastasierung
  • Pfortader-Typ
    • Primärtumor im Verdauungstrakt (Ösophagus, Magen, Pankreas, Dünn- und Dickdarm bis oberes Rektum)
    • Streuung über die V. portae → Lebermetastasen
  • Cava-Typ
    • Primärtumor in Knochen, Nieren, Leber, Kopf und Hals
    • Streuung über die V. cava → Lungenmetastasen
• Sonderformen
  • Kavitäre Metastasierung: Tumorzellen breiten sich innerhalb anatomischer Höhlen aus und wachsen an anderer Stelle weiter
    • Abtropfmetastasen (z.B. bei Magenkarzinom → Krukenberg-Tumor)
    • Meningeosis neoplastica (z.B. bei Bronchial- oder Mammakarzinom)
    • Pleurakarzinose (z.B. bei Bronchialkarzinom)
    • Peritonealkarzinose (z.B. bei Magenkarzinom)
  • Kanalikuläre Metastasierung: Tumor wächst entlang anatomisch gegebener Gangsysteme
    • Z.B. Milchgänge, Harnwege

• Zielsetzung
  • Kurativ: Therapieziel ist eine Heilung der Erkrankung
  • Palliativ: Therapieziel ist eine Linderung der Beschwerden/Verbesserung der Lebensqualität und Prognoseverbesserung
  • Supportive Therapie: Therapieziel ist die Verbesserung der Prognose und Lebensqualität während einer onkologischen Therapie durch Schmerztherapie, psychoonkologische Therapie, Antiemetika, Antibiotika, etc. ("Best Supportive Care")
• Ablauf
  • Neoadjuvant: Chemotherapie und/oder Radiatio vor einer geplanten Operation
    • Beispiel: Präoperative Radio-/Chemotherapie bei fortgeschrittenem Rektumkarzinom (UICC Stadium II und III)
  • Adjuvant: Chemotherapie und/oder Radiatio nach einer Operation
    • Beispiel: Postoperative Chemotherapie bei fortgeschrittenem Rektum- und Kolonkarzinom
• Methoden
  • Operation (z.B. Hysterektomie, Ablatio mammae, Prostatektomie)
  • Chemotherapie (z.B. PEB-Schema bei einem seminösen Hodentumor)
  • Radiotherapie
  • Hormontherapie (z.B. Antiandrogene bei Prostatakarzinom)
  • Biologicals (z.B. CD20-Antikörper bei Non-Hodgkin-Lymphomen)

Neben Entität, Stadium, Prognose und therapeutischen Möglichkeiten einer Tumorerkrankung müssen auch die patientenseitigen Voraussetzungen wie Allgemeinzustand (→ Karnofsky-Index), Begleiterkrankungen oder psychosoziale Faktoren in die Entscheidung zur Wahl des Therapieregimes einfließen!

Tumorresektionsgrad

Remissionsgrad

• Ziel: Erfassung von klinisch-epidemiologischen Daten zu Tumorerkrankungen für Forschung und gesundheitspolitische Evaluation
  • Epidemiologisch: Regionsbezogene Erfassung von Tumorerkrankungen
    • Auf Landesebene : Länderspezifische Krebsregister
    • Auf Bundesebene: Zentrum für Krebsregisterdaten (ZfKD) des Robert-Koch-Instituts
  • Klinisch: Erfassung von Tumorerkrankungen in den Behandlungszentren