Chromosomenaberrationen

Strukturelle und numerische Chromosomenaberrationen sind der häufigste Grund für Spontanaborte während der Schwangerschaft. Eine Vielzahl von Aberrationen sind aber überlebensfähig - einige gehen gar mit einer ähnlichen Lebenserwartung einher wie ein „normaler“, diploider Chromosomensatz. Folgende Aberrationen sind dabei vorrangig zu nennen:

• Beim Pätau-Syndrom liegt eine numerische Chromosomenaberration mit einem zusätzlichen Chromosom 13 vor. Im Phänotyp ist eine typische Symptomtrias (Mikrozephalie, Lippen-Kiefer-Gaumenspalte, Hexadaktylie) – eventuell mit weiteren Fehlbildungen – zu erwarten. Die Lebenserwartung ist i.d.R. unter einem Jahr.
• Beim Edwards-Syndrom liegt eine numerische Chromosomenaberration mit einem zusätzlichen Chromosom 18 vor. Im Phänotyp sind eine typische Handstellung und eine charakteristische Gesichtsmorphologie sowie sog. „Wiegenkufenfüße“ und weitere Fehlbildungen zu erwarten. Die Lebenserwartung ist i.d.R. unter einem Jahr.
• Bei der Trisomie 21 liegt eine numerische Chromosomenaberration mit einem zusätzlichen Chromosom 21 vor. Im Phänotyp sind eine typische Fazies mit nach außen schräg ansteigenden Lidachsen und Epikanthus zu erwarten. Die Lebenserwartung ist leicht reduziert.
• Beim Klinefelter-Syndrom liegt eine numerische Chromosomenaberration mit einem zusätzlichen X-Chromosom vor (47,XXY). Bei den betroffenen Männern besteht ein Testosteronmangel, der zum charakteristischen Hochwuchs führt.
• Beim Ullrich-Turner-Syndrom liegt meist eine numerische Chromosomenaberration mit einem fehlenden X-Chromosom (45,X), manchmal eine strukturelle Veränderung eines X-Chromosoms vor. Das Fehlen bzw. die Veränderung des X-Chromosoms kann zu einer Fehlanlage der weiblichen Geschlechtsorgane und Infertilität führen.
• Beim Swyer-Syndrom liegt ein Gendefekt in der geschlechtsdeterminierenden Region des Y-Chromosoms (SRY) vor. Dadurch kommt es bei männlichem Genotyp zu einem weiblichen Phänotyp.
• Bei der reinen Gonadendysgenesie 46,XX liegt ein Gendefekt vor, der zu einer primären Störung der Ovarialfunktion führt. Das äußere Genitale ist bei diesen Patientinnen normal entwickelt, eine Ausreifung der sekundären Geschlechtsmerkmale bleibt jedoch aus und es liegt eine Amenorrhö vor.

Bei der medizinischen Betreuung von Personen mit Varianten der Geschlechtsentwicklung steht das Selbstbestimmungsrecht im Vordergrund. Unnötige geschlechtsangleichende Eingriffe bei nicht-einwilligungsfähigen Personen sollen nicht durchgeführt werden. Nach der Geburt kann bei Neugeborenen mit Varianten der Geschlechtsentwicklung der Geschlechtseintrag im Geburtenregister offen gelassen oder als „divers“ eingetragen werden. Diese Angabe kann später entsprechend der eigenen Geschlechtsidentität auch geändert oder gestrichen werden. Rechtliche Grundlagen sind das Gesetz zum Schutz von Kindern mit Varianten der Geschlechtsentwicklung und das Personenstandsgesetz! ^[1][2]

• Chromosomenaberration: Abweichung von der normalen Chromosomenzahl (Aneuploidie) oder Chromosomenstruktur (z.B. Deletion, Translokation)
• Triploidie: Vorliegen dreier vollständiger Chromosomensätze
• Trisomie: Dreifaches (statt zweifaches) Vorliegen eines Chromosoms oder eines Chromosomenanteils
• Monosomie: Einfaches (statt zweifaches) Vorliegen eines Chromosoms
• Chromosomenaberrationen und -anomalien sind der häufigste Grund für spontane Aborte
  • 60% aller Spontanaborte
  • Ca. 50% davon sind autosomale Trisomien, ca. 20% Triploidien
  • Monosomien sind i.d.R. nicht lebensfähig (embryonaler oder fetaler Abort)
    • Einzige Ausnahme: Ullrich-Turner-Syndrom 45,X

Überblick über die lebensfähigen numerischen Chromosomenaberrationen

• Autosomale Chromosomenaberrationen
  • Trisomie 13 (Pätau-Syndrom)
  • Trisomie 18 (Edwards-Syndrom)
  • Trisomie 21 (Down-Syndrom)
• Gonosomale Chromosomenaberrationen
  • Klinefelter-Syndrom (47,XXY)
  • Ullrich-Turner-Syndrom (Monosomie 45,X)
  • XYY-Syndrom
  • Poly-X-Syndrome (z.B. XXX-Syndrom)
• Weibliche Gonadendysgenesien ohne numerische Chromosomenaberrationen
  • Swyer-Syndrom
  • Reine Gonadendysgenesie (46,XX)

• Karyotyp: ♀: 47,XX,+13; ♂: 47,XY,+13
• Häufigkeit: Ca. 1/10.000 (Korrelation mit dem Alter der Mutter)
• Klinik
  • Typisch ist die Trias aus
    • Mikrozephalie, Mikrophthalmie, evtl. Kolobome
    • Lippen-Kiefer-Gaumenspalte
    • Ulnare Polydaktylie, meist Hexadaktylie
  • Weitere mögliche Symptome
    • Fehlgebildete Ohren, kleines Kinn, Vierfingerfurche
    • Kapilläre Hämangiome
    • Fehlbildungen innerer Organe: Angeborene Herzfehler (v.a. Ventrikelseptumdefekt und persistierender Ductus arteriosus), Nieren- und Harnleiterfehlbildungen (bspw. polyzystische Nierendegeneration)
    • Schwere psychomotorische Retardierung
• Prognose: Nur 5% der Patienten werden älter als 6 Monate

• Karyotyp: ♀: 47,XX,+18; ♂: 47,XY,+18
• Epidemiologie
  • Häufigkeit: Ca. 1:6000 (Korrelation mit dem Alter der Mutter)
  • Geschlecht: ♀ > ♂
• Klinik
  • Typische Handstellung mit Überlagerung von Mittel- und Ringfinger durch den Zeigefinger und kleinen Finger
  • „Faunenohren“: Tief ansetzende, nach oben ausgezogene Ohrmuschel
  • Langer, schmaler Schädel
  • Mikrognathie, Lippen-Kiefer-Gaumenspalte, hoher Gaumen, breite Nasenwurzel
  • Wiegenkufen-Füße
  • Fehlbildungen innerer Organe: Angeborene Herzfehler (vor allem VSD, ASD, Fallot-Tetralogie), Zwerchfellhernien, Nieren- und Harnleiterfehlbildungen
• Prognose: Nur 5% der Patienten werden älter als 12 Monate

• Siehe: Trisomie 21

• Karyotyp: 47,XXY ; selten 48,XXXY oder 48,XXYY
• Häufigkeit: Ca. 1:800 (Korrelation mit dem Alter der Mutter)
• Klinik: Männlicher Phänotyp, wobei sich im Kindesalter kaum Auffälligkeiten zeigen. Mit Eintritt in die Pubertät kommt es aufgrund des Testosteronmangels zu folgenden Symptomen
  • Unvollständige und verzögert eintretende Pubertät
  • Eunuchoider Hochwuchs
  • Hodenhypoplasie und Hodendysgenesie bei normaler bis verringerter Penisgröße
  • Verminderte Fertilität, häufig Azoospermie
  • Gynäkomastie
  • Gehäufte Osteoporose im Erwachsenenalter durch Testosteronmangel
  • Lernschwierigkeiten
• Therapie: Lebenslange Testosteronsubstitution (auch als Schutz gegen Osteoporose)

• Streak-Gonaden: Durch die fehlende Entwicklung der Ovarien aus den Keimzellen kommt es zu einer bindegewebigen Durchsetzung der Keimanlagen. Streak-Gonaden können keine Hormone produzieren

Ullrich-Turner-Syndrom

• Karyotyp
  • Komplett fehlendes X-Chromosom: 45,X (bei ca. 50%)
  • Geschlechtschromosomen-Mosaike: Bspw. 46,XX/45,X oder 46,XY/45,X
  • Strukturell verändertes zweites X-Chromosom: Bspw. Deletion 46,X,del(X)(p11)
• Vererbung: Meist sporadisches Auftreten, sehr selten vererbbar bei Turner-Syndrom durch Deletion auf einem X-Chromosom
• Epidemiologie
  • Häufigkeit: 1:2.500–3.000
  • Keine Korrelation mit dem Alter der Mutter
• Klinik
  • Weiblicher Phänotyp
  • Lymphödeme an Hand- und Fußrücken bei Geburt
  • Verkürztes Os metacarpale IV
  • Geringes Längenwachstum
  • Ovariendysgenesie (Streak-Gonaden) → Östrogen- und Gestagenmangel
    • Primäre Amenorrhö
    • Infertilität
  • Fehlbildungen innerer Organe
    • Herzfehler
    • Fehlbildungen an Nieren und Harnleitern
  • Pterygium colli
  • Tiefer Haaransatz im Nacken
  • Hoher Gaumen
  • Thoraxdeformitäten (z.B. Schildthorax) und weiter Mamillenabstand
  • Cubitus valgus
  • Keine Intelligenzminderung
• Diagnostik
  • Hormonstatus: Östrogene↓, LH↑, FSH↑ (hypergonadotroper Hypogonadismus)
  • Chromosomenanalyse
• Therapie: Östrogen- und Gestagensubstitution
• Prognose: Lebenserwartung um >10 Jahre verringert

Swyer-Syndrom

• Karyotyp: 46,XY
• Klinik: Weiblicher Phänotyp
  • Bis zur Pubertät: Weibliche Entwicklung ohne Hinweise auf eine Chromosomenaberration
  • Ab der Pubertät: Östrogenmangel aufgrund der fehlenden Ovaranlage (Streak-Gonaden)
    • Primäre Amenorrhö
    • Infertilität ^[3]
• Pathophysiologie: Normale Entwicklung bis zur 8. Embryonalwoche → Genetischer Defekt auf dem SRY-Gen → Kein Anti-Müller-Hormon → Keine Entwicklung der männlichen Geschlechtsorgane, aber Entwicklung von Uterus und Vagina (trotz XY-Chromosomensatz)
• Therapie: Östrogen- und Gestagensubstitution

Reine Gonadendysgenesie

• Karyotyp: 46,XX
• Klinik: Weiblicher Phänotyp
  • Bis zur Pubertät: Normale Entwicklung des weiblichen Genitale
  • Ab der Pubertät: Östrogenmangel aufgrund der mangelhaften Entwicklung der Ovarien oder des frühzeitigen Versiegens der Ovarialfunktion
    • Mangelnde Ausreifung der sekundären Geschlechtsmerkmale
    • Primäre (seltener: sekundäre) Amenorrhö
    • Infertilität
• Pathophysiologie: Verschiedene Mutationen führen zu einer mangelhaften Entwicklung der Ovarien oder einem frühzeitigen Versiegen der Ovarialfunktion → Normale Entwicklung von Uterus und Vagina → Mangelhafte Östrogensekretion → Ausbleiben der Entwicklung sekundärer Geschlechtsmerkmale und Amenorrhö
• Therapie: Östrogen- und Gestagensubstitution

Q91.-: Edwards-Syndrom und Patau-Syndrom

• Q91.0: Trisomie 18, meiotische Non-disjunction
• Q91.1: Trisomie 18, Mosaik (mitotische Non-disjunction)
• Q91.2: Trisomie 18, Translokation
• Q91.3: Edwards-Syndrom, nicht näher bezeichnet
• Q91.4: Trisomie 13, meiotische Non-disjunction
• Q91.5: Trisomie 13, Mosaik (mitotische Non-disjunction)
• Q91.6: Trisomie 13, Translokation
• Q91.7: Patau-Syndrom, nicht näher bezeichnet

Q92.-: Sonstige Trisomien und partielle Trisomien der Autosomen, anderenorts nicht klassifiziert

• Inklusive: Unbalancierte Translokationen und Insertionen
• Exklusive: Trisomie der Chromosomen 13, 18, 21 (Q90–Q91)
• Q92.0: Vollständige Trisomie, meiotische Non-disjunction
• Q92.1: Vollständige Trisomie, Mosaik (mitotische Non-disjunction)
• Q92.2: Partielle Trisomie, Majorform
  • Ein ganzer Arm oder mehr verdoppelt
• Q92.3: Partielle Trisomie, Minorform
  • Weniger als ein ganzer Arm verdoppelt
• Q92.4: Chromosomenduplikationen, die nur in der Prometaphase sichtbar werden
• Q92.5: Chromosomenduplikationen mit sonstigen komplexen Rearrangements
• Q92.6: Überzählige Marker-Chromosomen
• Q92.7: Triploidie und Polyploidie
• Q92.8: Sonstige näher bezeichnete Trisomien und partielle Trisomien der Autosomen
• Q92.9: Trisomie und partielle Trisomie der Autosomen, nicht näher bezeichnet

Q93.-: Monosomien und Deletionen der Autosomen, anderenorts nicht klassifiziert

• Q93.0: Vollständige Monosomie, meiotische Non-disjunction
• Q93.1: Vollständige Monosomie, Mosaik (mitotische Non-disjunction)
• Q93.2: Ringchromosomen und dizentrische Chromosomen
• Q93.3: Deletion des kurzen Armes des Chromosoms 4
  • Wolf-Hirschhorn-Syndrom
• Q93.4: Deletion des kurzen Armes des Chromosoms 5
• Q93.5: Sonstige Deletionen eines Chromosomenteils
  • Angelman-Syndrom
• Q93.6: Deletionen, die nur in der Prometaphase sichtbar werden
• Q93.7: Deletionen mit sonstigen komplexen Rearrangements
• Q93.8: Sonstige Deletionen der Autosomen
• Q93.9: Deletion der Autosomen, nicht näher bezeichnet

Q95.-: Balancierte Chromosomen-Rearrangements und Struktur-Marker, anderenorts nicht klassifiziert

• Inklusive: Robertsonsche und balancierte reziproke Translokationen und Insertionen
• Q95.0: Balancierte Translokation und Insertion beim normalen Individuum
• Q95.1: Chromosomen-Inversion beim normalen Individuum
• Q95.2: Balanciertes Rearrangement der Autosomen beim abnormen Individuum
• Q95.3: Balanciertes Rearrangement zwischen Gonosomen und Autosomen beim abnormen Individuum
• Q95.4: Individuen mit Marker-Heterochromatin
• Q95.5: Individuen mit autosomaler Bruchstelle
• Q95.8: Sonstige balancierte Chromosomen-Rearrangements und Struktur-Marker
• Q95.9: Balanciertes Chromosomen-Rearrangement und Struktur-Marker, nicht näher bezeichnet

Q96.-: Turner-Syndrom

• Exklusive: Noonan-Syndrom(Q87.1)
• Q96.0: Karyotyp 45,X
• Q96.1: Karyotyp 46,X iso (Xq)
• Q96.2: Karyotyp 46,X mit Gonosomenanomalie, ausgenommen iso (Xq)
• Q96.3: Mosaik, 45,X/46,XX oder 45,X/46,XY
• Q96.4: Mosaik, 45,X/sonstige Zelllinie(n) mit Gonosomenanomalie
• Q96.8: Sonstige Varianten des Turner-Syndroms
• Q96.9: Turner-Syndrom, nicht näher bezeichnet

Q97.-: Sonstige Anomalien der Gonosomen bei weiblichem Phänotyp, anderenorts nicht klassifiziert

• Exklusive: Turner-Syndrom (Q96.‑)
• Q97.0: Karyotyp 47,XXX
• Q97.1: Weiblicher Phänotyp mit mehr als drei X-Chromosomen
• Q97.2: Mosaik, Zelllinien mit unterschiedlicher Anzahl von X-Chromosomen
• Q97.3: Weiblicher Phänotyp mit Karyotyp 46,XY
• Q97.8: Sonstige näher bezeichnete Anomalien der Gonosomen bei weiblichem Phänotyp
• Q97.9: Anomalie der Gonosomen bei weiblichem Phänotyp, nicht näher bezeichnet

Q98.-: Sonstige Anomalien der Gonosomen bei männlichem Phänotyp, anderenorts nicht klassifiziert

• Q98.0: Klinefelter-Syndrom, Karyotyp 47,XXY
• Q98.1: Klinefelter-Syndrom, männlicher Phänotyp mit mehr als zwei X-Chromosomen
• Q98.2: Klinefelter-Syndrom, männlicher Phänotyp mit Karyotyp 46,XX
• Q98.3: Sonstiger männlicher Phänotyp mit Karyotyp 46,XX
• Q98.4: Klinefelter-Syndrom, nicht näher bezeichnet
• Q98.5: Karyotyp 47,XYY
• Q98.6: Männlicher Phänotyp mit Strukturanomalie der Gonosomen
• Q98.7: Männlicher Phänotyp mit Gonosomen-Mosaik
• Q98.8: Sonstige näher bezeichnete Anomalien der Gonosomen bei männlichem Phänotyp
• Q98.9: Anomalie der Gonosomen bei männlichem Phänotyp, nicht näher bezeichnet

Q99.-: Sonstige Chromosomenanomalien, anderenorts nicht klassifiziert

• Q99.0: Chimäre 46,XX/46,XY
  • Chimäre 46,XX/46,XY mit Hermaphroditismus verus
• Q99.1: Hermaphroditismus verus mit Karyotyp 46,XX
  • Reine Gonadendysgenesie
  • 46,XX mit Streak-Gonaden
  • 46,XY mit Streak-Gonaden
• Q99.2: Fragiles X-Chromosom
  • Syndrom des fragilen X-Chromosoms
• Q99.8: Sonstige näher bezeichnete Chromosomenanomalien
• Q99.9: Chromosomenanomalie, nicht näher bezeichnet

Quelle: In Anlehnung an die ICD-10-GM Version 2025, BfArM.