Chronische lymphatische Leukämie

Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) wird nach der WHO-Klassifikation den niedrig-malignen (indolenten) Non-Hodgkin-Lymphomen zugeordnet. Sie manifestiert sich als B-Zell-Lymphom mit lymphozytärer Leukozytose im Blutbild, weshalb sie historisch den Leukämien zugeordnet wurde. Die CLL ist eine Erkrankung des höheren Lebensalters und kann sich mit schmerzlosen Lymphknotenschwellungen, Schwäche und Infektanfälligkeit präsentieren. Diagnostisch wegweisend sind Gumprecht-Kernschatten im Blutausstrich (nicht beweisend!) sowie ein hoher Anteil kleiner, reifer Lymphozyten im peripheren Blut und/oder Knochenmark. Für die Klassifikation nach Binet werden der Hämoglobinwert, die Thrombozytenzahl und der Befall von Lymphknotenregionen beurteilt. Der Nachweis der für die B-CLL typischen Antigene in der Immunphänotypisierung der Lymphozyten sichert die Diagnose. Für die komplexe Therapie der CLL werden klassische Zytostatika (Fludarabin, Cyclophosphamid, Chlorambucil) und Antikörper (Rituximab, Alemtuzumab) eingesetzt. Der Krankheitsverlauf ist sehr variabel. Im Stadium Binet A liegt das mediane Überleben bei über zehn Jahren, wohingegen es im Stadium Binet C weniger als drei Jahre sind.

• Chronische lymphatische Leukämie (CLL): Niedrig-malignes B-Zell-Lymphom mit lymphozytärer Leukozytose im Blutbild (= „Leukämie“)
• Chronische lymphatische Leukämie der T-Zellen (T-CLL): Die frühere T-CLL wird heute als T-Prolymphozytenleukämie bezeichnet und verläuft deutlich aggressiver als die CLL

• Geschlecht: ♂ > ♀ (2:1)
• Alter: Inzidenz steigt mit dem Lebensalter (Median: 70–72 Jahre)
• Häufigkeit: Häufigste Leukämieform

Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich die epidemiologischen Daten auf Deutschland.

Risikofaktoren

• Hohes Alter
• Umweltfaktoren: Organische Lösungsmittel
• Genetik: Positive Familienanamnese

Die CLL ist eine Erkrankung des hohen Lebensalters!

Nach der WHO-Klassifikation handelt es sich bei der chronischen lymphatischen Leukämie um ein lymphozytisches Lymphom aus der Gruppe der B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphome.

Stadieneinteilung nach Binet (Binet-Klassifikation)

Die Stadieneinteilung erfolgt nach der Klassifikation von Binet und beinhaltet Lymphozyten- und Thrombozytenzahl, Hämoglobinwert und Anzahl der betroffenen Regionen.

Stadieneinteilung nach Rai

Die CLL verläuft meist über einen langen Zeitraum asymptomatisch und wird erst spät oder nur zufällig diagnostiziert.

Mögliche Symptome

• B-Symptomatik
• Indolente Lymphknotenschwellungen
• Spleno- und/oder Hepatomegalie ^[1]
• Dermatologische Symptome
  • Chronischer Pruritus
  • Chronische Urtikaria
• Einschränkung der Immunabwehr: Häufigste Todesursache!
  • B-Zelldefekt mit Antikörpermangelsyndrom
    • Verminderte granulozytäre Immunabwehr durch Knochenmarkinfiltration → Granulozytopenie
    • Schwere bakterielle Infektionen (z.B. Erysipel mit nekrotisierendem Verlauf)
    • Mykosen (Soor)
    • Virale Infektionen (Herpes zoster)
• Mikulicz-Syndrom: Paraneoplastische, schmerzlose Schwellung der Tränen- und Ohrspeicheldrüse

Da es sich bei der CLL um ein Lymphom handelt, sprechen Lymphknotenvergrößerungen differenzialdiagnostisch gegen eine CML und für eine CLL!

Klinische Chemie

Blut

• Leukozytose mit hohem Lymphozytenanteil
  • Blutausstrich
    • Reifzellige, kleine Lymphozyten↑
    • Gumprecht-Kernschatten: Reife, kleine Lymphozyten, die beim Blutausstrich zerplatzen und als charakteristisches Artefakt bei chronisch lymphatischer Leukämie erscheinen
      • Auch bei schlechter Qualität der Probe (Blutabnahmetechnik, Zeit bis zum Ausstrich) kann es zu einem falsch positiven Ergebnis kommen → Positives Ergebnis ist nicht beweisend!
    • Ggf. Anisozytose
• Immunphänotypisierung: Nachweis von B-CLL-Immunphänotyp (CD19, CD20, CD23), Leichtkettenrestriktion (Kappa oder Lambda)
• Antikörpermangelsyndrom: Verdrängung funktionsfähiger B-Lymphozyten
  • Immunglobulinbestimmung oder Serumelektrophorese (erniedrigte γ-Bande, ggf. monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz)
• Verdrängung des blutbildenden Knochenmarks
  • Anämie
  • Thrombozytopenie
  • Granulozytopenie

Knochenmark

Eine Knochenmarkpunktion ist zur Diagnosestellung nicht notwendig, kann aber im Verlauf zur Abklärung unklarer Zytopenien sinnvoll sein.

• Knochenmarkzytologie und -histologie: Erhöhter Anteil (>30%) kleiner, reifer Lymphozyten

Weitere Diagnostik

• Sonografie: Ggf. Splenomegalie und/oder Hepatomegalie
• Leberhistologie: Periportale Lymphozyteninfiltration mit läppchenzentraler Nekrose
• Lymphknoten: Lymphknotenbiopsie zur Diagnosesicherung bei fehlender leukämischer Ausschwemmung und differenzialdiagnostischen Abgrenzung z.B. vom Morbus Hodgkin
• Genetik: FISH-Analyse auf Deletion 17p13 → Ungünstige Prognose

Stadiengerechte Therapie (Binet-Klassifikation)

• Stadium A: Therapie nur in Einzelfällen
• Stadium B: Therapie bei symptomatischen Patienten
• Stadium C: Therapie aller Patienten ist empfohlen

Die Therapie für die CLL unterliegt einem ständigen Wandel und steht in direkter Abhängigkeit zum Alter, der Klinik und den genetischen Befunden. Bei positivem CD20-Rezeptorstatus wird in der Regel der Antikörper Rituximab eingesetzt. Bei Patienten der Stadien B und C werden die Patienten in "fit", "unfit" und "gebrechlich" eingeteilt.

Durch medikamentöse Maßnahmen ist die CLL nach derzeitigem Kenntnisstand nicht kurativ therapierbar, da sie durch sehr geringe Teilungsraten der Tumorzellen geprägt ist und zytostatische Substanzen deswegen nicht ausreichend wirken können! Einzig die allogene Stammzelltransplantation stellt einen potenziell kurativen Therapieansatz dar!

Therapie der CLL nach den Leitlinien der DGHO

• Je "fitter" der Patient, desto intensiver das Therapieschema
  • Bei "gebrechlichen" Patienten ist eine zytostatische Therapie häufig nicht mehr durchführbar
• Das Vorliegen einer 17p13-Deletion geht grundsätzlich mit einer niedrigen Ansprechrate auf Zytostatika einher, sodass alternative Therapien versucht werden müssen (z.B. Alemtuzumab)
• Die Therapieempfehlungen der CLL unterliegen einem raschen Wandel und werden häufig im Rahmen von klinischen Studien durchgeführt
  • Aktuelle Leitlinien beachten (siehe: Tipps & Links)
• Eingesetzte Substanzen
  • Purinanaloga: Fludarabin
  • Alkylanzien: Cyclophosphamid, Chlorambucil, Bendamustin
  • CD20-Antikörper
    • Rituximab: Durch Hinzunahme des Antikörpers wurden die Remissionsraten deutlich verbessert
    • Obinutuzumab
    • Ofatumumab
  • CD52-Antikörper: Alemtuzumab
  • Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor: Ibrutinib
    • Rote-Hand-Brief zu Ibrutinib: Kardiotoxizität mit erhöhtem Risiko für schwere bis tödliche Herzrhythmusstörungen und Herzinsuffizienz ^[2]
  • PI3kδ-Inhibitor : Idelalisib

Therapieschema nach den Leitlinien der DGHO

Allogene Stammzelltransplantation

• Bei therapierefraktären Verläufen oder Frührezidiven bei "fitten" Patienten
• Bei Deletion 17p13 und therapiebedürftiger Erkrankung
• Bei Vorliegen einer CLL mit Richter-Transformation

• Immunsuppression
• Zweitmalignome
• Hyperviskositätssyndrom
• Autoimmunhämolytische Anämie (Kälte-/Wärmeantikörpertyp)
• Richter-Syndrom (bzw. Richter-Transformation): Transformation in ein hochmalignes Non-Hodgkin-Lymphom
  • Häufigkeit: <5% der Fälle
  • Diagnostische Hinweise
    • Schnelle Lymphknotenvergrößerungen → Lymphknotenbiopsie
    • Neue aggressive B-Symptomatik
    • Stark angestiegene LDH-Werte
  • Therapie
    • Aggressive Chemotherapie
    • Stammzelltransplantation (wenn Patient geeignet ist )

Es werden die wichtigsten Komplikationen genannt. Kein Anspruch auf Vollständigkeit.

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• C91.-: Lymphatische Leukämie
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    • 1: In kompletter Remission
  • C91.1-: Chronische lymphatische Leukämie vom B-Zell-Typ [CLL]
    • Lymphoplasmozytoide Leukämie
    • Richter-Syndrom
    • Exklusive: Lymphoplasmozytoides Lymphom (C83.0)

Quelle: In Anlehnung an die ICD-10-GM Version 2023, DIMDI.