Zugang zu fachgebietsübergreifendem Wissen – von > 70.000 Ärzt:innen genutzt

Von ärztlichem Redaktionsteam erstellt & geprüft. Disclaimer aufrufen.

Retinoblastom

Letzte Aktualisierung: 22.2.2023

Abstract

Das Retinoblastom ist eine seltene Tumorerkrankung des Kindesalters. Man unterscheidet zwischen dem sporadischen Retinoblastom und dem hereditären Retinoblastom mit Keimbahnmutation. In beiden Fällen liegen der Erkrankung zwei Mutationsereignisse mit dem Funktionsverlust eines Tumorsuppressors zugrunde, wodurch im Auge Retinoblasten zum Tumor proliferieren. Symptomatisch wird das Retinoblastom meist vor dem 3. Lebensjahr durch eine Leukokorie, die häufig den Eltern auffällt. Andere Symptome sind neu aufgetretenes Schielen, Visusverlust, Augenrötung und ein Exophthalmus. Zur Diagnosestellung werden neben der Ophthalmoskopie auch die Orbitasonografie, eine MRT des Kopfes sowie die genetische Diagnostik herangezogen. Die Therapie umfasst je nach Ausdehnung des Malignoms eine lokale Tumorabtragung, systemische Chemotherapie und/oder Enukleation des betroffenen Auges. Bei adäquater Therapie ist die Letalität der Erkrankung gering. Aufgrund des erhöhten Risikos für Zweitmalignome ist allerdings eine lebenslange Nachsorge notwendig.

Epidemiologie

Inzidenz: Häufigster primärer intraokulärer maligner Tumor im Kindesalter, insgesamt aber selten, etwa ein Fall auf 15.000–20.000 Lebendgeburten, durchschnittlich 40 Fälle pro Jahr in Deutschland
Alter: Manifestation meist (90 %) vor dem 3. Lebensjahr
Geschlecht: ♂ = ♀ ^[1]

Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich die epidemiologischen Daten auf Deutschland.

Ätiologie

Genetik
- Funktionsverlust beider Allele des RB1-Gens (Locus Chromosom 13q14, kodiert für den Tumorsuppressor Retinoblastom-Protein Rb) führt zur Entartung von Retinoblasten
- Mögliche Mutationen umfassen u.a. Deletionen, Insertionen, Translokationen, Punktmutationen
- Grundlage: Zwei-Treffer-Hypothese nach Knudson
Formen
- Hereditäres Retinoblastom (40%)
  1. Keimbahnmutation („first hit“, de novo oder – seltener – von Elternteil vererbt) → ein konstitutionelles mutiertes Allel in allen somatischen Zellen (inklusive retinaler Zellen)
  2. Mutationsereignis („second hit“) in retinaler Zelle → zwei mutierte Allele → Zelle mit Funktionsverlust von RB1 → Proliferation zum Retinoblastom
  - Vererbung der Keimbahnmutation: Autosomal-dominanter Erbgang, teilweise mit unvollständiger Penetranz und variabler Expressivität
  - Häufig bilaterale und/oder multiple Retinoblastome ^[2]
  - Erhöhtes Risiko für Zweitmalignome (etwa Osteosarkome) im weiteren Verlauf
- Sporadisches Retinoblastom (60%)
  - 1. Mutationsereignis („first hit“) → ein mutiertes Allel in retinaler Zelle
  - 2. Mutationsereignis („second hit“) → zwei mutierte Allele in retinaler Zelle → Zelle mit Funktionsverlust von RB1 → Proliferation zum Retinoblastom
  - Meist unilaterale und solitäre Retinoblastome
  - Keine Vererbung defekter Allele
- Mosaik (selten) ^[3]
  - 1. Mutationsereignis während der frühen Embryonalzeit (postzygotisch, „first hit“) → Teil der Zellen mit einem mutierten Allel
  - 2. Mutationsereignis in betroffener Zelle („second hit“) → zwei mutierte Allele
  - Sind Keimzellen betroffen, kann die Mutation vererbt werden

Pathogenese des Retinoblastoms

Pathophysiologie

Mutationsereignisse (s.o.) → Funktionsverlust des Tumorsuppressors Retinoblastom-Protein Rb → Störung der Zellzyklusregulation (Übergang von der G1- in die S-Phase) → Bildung eines Retinoms (benigne) → Bildung eines Retinoblastoms (maligne) durch unbekannte Einflussfaktoren am hinteren Augenpol
Tumorausbreitung
- Glaskörperaussaat von Tumorzellen → ggf. intraokulare Absiedlungen
- Wachstum Richtung Aderhaut → häufig Netzhautablösung (Ablatio retinae)
- Wachstum durch Lederhaut → Ausbreitung in Orbita
- Infiltration der Papille → Tumorwachstum entlang des N. opticus/Ausbreitung im Subarachnoidalraum → Gehirnmetastasen und/oder Meningeosis
- Infiltration Aderhaut, Lederhaut → Einbruch in Gefäße → hämatogene Fernmetastasen (Knochen, Lymphknoten)

Retinoblastom in historischer Darstellung

Symptome/Klinik

Tumorausbreitung

Unilaterales Retinoblastom: 60% der Fälle
Bilaterales Retinoblastom: 40% der Fälle
Selten: Trilaterales Retinoblastom

Symptome

Häufig lange symptomlos
Fehlender Rotreflex, sog. Leukokorie („Katzenauge“), häufigstes Erstsymptom (bis zu 80%)
Strabismus
Visusverschlechterung
Glaukom
Schmerzhaftes, gerötetes Auge
Exophthalmus
Gelegentlich kognitive und motorische Entwicklungsstörungen ^[2]

In etwa 40% der Fälle treten Retinoblastome in beiden Augen auf!

Leukokorie bei Retinoblastom

Stadien

Einteilung

Intraokuläres Retinoblastom: Tumor auf Auge beschränkt; Klassifikation: International Classification System for Intraocular Retinoblastoma
Extraokuläres Retinoblastom: Tumor nicht auf Auge beschränkt; Klassifikation: International Retinoblastoma Staging System
- Orbitales Retinoblastom: Tumorausbreitung in Orbita
- Metastasiertes Retinoblastom: Tumorausbreitung über Orbita hinaus

International Classification System for Intraocular Retinoblastoma (ICRB)

	Definition
Gruppe A	Kleine intraretinale Tumoren außerhalb von Fovea und Papille Durchmesser <3 mm (größter Durchmesser) Entfernung von Fovea mind. 3 mm Entfernung von Papille mind. 1,5 mm
Gruppe B	Alle anderen auf die Netzhaut beschränkten Tumoren Auf Netzhaut beschränkte Tumoren, die nicht zu Gruppe A gehören Jede Form exsudativer Netzhautablösung ohne Glaskörperaussaat innerhalb von 3 mm vom Tumorrand
Gruppe C	Abgrenzbare Tumoren mit minimaler subretinaler oder intravitrealer Aussaat Umschriebene Tumoren; aktuell vorhandene oder regressive exsudative Netzhautablösung ohne subretinale Tumoraussaat (bis zu einem Viertel der Netzhautfläche) Lokale subretinale Aussaat weniger als 3 mm (2 PD) vom Tumor entfernt Umschriebene minimale Glaskörperaussaat in unmittelbarer Tumornähe
Gruppe D	Diffuse Tumorausbreitung mit fortgeschrittener subretinaler oder intravitrealer Aussaat Ophthalmoskopisch nicht abgrenzbare und/oder große Tumoren Subtotale oder totale exsudative Netzhautablösung Diffuse subretinale Tumoraussaat mit pseudomultifokalem Wachstum Diffuse und/oder massive Glaskörperaussaat
Gruppe E	Ausgedehntes Retinoblastom, mind. einer der folgenden Befunde: Kontakt des Tumors zur Linse Neovaskuläres Glaukom Mitbeteiligung des Vordersegments Diffus infiltrierendes Retinoblastom Medientrübung, z.B. durch Glaskörperblutung Tumornekrose mit orbitaler Zellulitis Phthisis bulbi

International Retinoblastoma Staging System (IRSS)

Stadium	Definition
0	Konservativ behandelter Patient, keine Enukleation
I	Enukleation erfolgt, histologisch komplette Resektion
II	Enukleation erfolgt, histologisch inkomplette Resektion
III	Regionale Tumorausbreitung a) Orbita betroffen b) Präaurikuläre oder zervikale Lymphknoten betroffen
IV	Metastasiertes Retinoblastom a) Hämatogene Metastasierung (ohne ZNS-Beteiligung) Solitäre Metastasen Multiple Metastasen b) ZNS-Metastasierung (unabhängig von anderen Merkmalen) Prächiasmatische Läsion Hirnmetastase Tumoraussaat in Leptomeningen und Liquor cerebrospinalis (Meningeosis neoplastica)

TNM-Klassifikation des Retinoblastoms ^[4]

pTNM	Ausdehnung
T1	Tumoren kleiner als ⅔ des Augenvolumens, keine Glaskörperaussaat oder subretinale Absiedlungen T1a: Kein Tumor größer als 3 mm in maximaler Ausdehnung oder näher als 1,5 mm an Papille oder Fovea T1b Mind. ein Tumor größer als 3 mm in maximaler Ausdehnung oder näher als 1,5 mm an Papille oder Fovea Keine Netzhautablösung oder subretinale Flüssigkeit weiter als 5 mm von Tumorbasis entfernt T1c Mind. ein Tumor größer als 3 mm in maximaler Ausdehnung oder näher als 1,5 mm an Papille oder Fovea Netzhautablösung oder subretinale Flüssigkeit mehr als 5 mm von Tumorbasis entfernt.
T2	Tumoren kleiner als ⅔ des Augenvolumens, Netzhautablösung möglich T2a: Fokale Tumorzellabsiedlung(en) in Glaskörper und/oder subretinal (kleine Zellaggregate, keine Zellklumpen oder „snowballs“ aus Tumorzellen) T2b: Massive Tumorzellabsiedlung(en) in Glaskörper und/oder subretinal (diffuse Zellklumpen oder „snowballs“ aus Tumorzellen)
T3	Schwere intraokuläre Manifestation T3a: Tumorvolumen füllt mehr als zwei Drittel des Auges T3b: Mind. eine Komplikation, etwa tumorassoziiertes Glaukom, anteriore Ausdehnung, Hyphaema, Glaskörperblutung
T4	Extraokuläre Manifestation mit: Invasion des N. opticus (T4a) Invasion der Orbita (T4b) Intrakranieller Ausbreitung bis inkl. zum Chiasma opticum (T4c) Intrakranieller Ausbreitung über das Chiasma opticum hinaus (T4d)
N1	Regionale Lymphknotenbeteiligung (präaurikulär, zervikal, submandibulär)
N2	Entfernte Lymphknotenbeteiligung
M1	Fernmetastasen: einzelne bzw. mehrere Metastase(n) außerhalb des ZNS (M1a bzw. M1b), prächiasmatische bzw. postchiasmatische ZNS-Metastase(n) (M1c bzw. M1d), Meningeosis (M1e)

Diagnostik

Augenärztliche Diagnostik (Ophthalmoskopie in therapeutischer Mydriasis) sowie Bildgebung (Sonografie der Orbita, MRT des Kopfes)
Humangenetische Diagnostik und Beratung
Ggf. Metastasensuche

Ophthalmoskopie

Mit therapeutischer Mydriasis und bei Kleinkindern in Narkose
Grau-weißer, vaskularisierter Netzhauttumor
Endophytisches (in den Glaskörper) oder exophytisches (subretinal) Wachstum
Netzhautablösung möglich

Bildgebende Verfahren

Orbitasonografie
- Bewertung der Tumordicke
- Häufig Verkalkungen
MRT (Kopf/Orbita) mit Kontrastmittel
- Bewertung
  - Tumordicke
  - Extraokuläre Tumorausbreitung
  - Zerebrale Mitbeteiligung (Infiltration des N. opticus, Metastasen oder selten trilaterales Retinoblastom)
- Befunde
  - Raumforderung im Bulbus oculi, meist dorsal des Äquators
  - T1-Wichtung: hyperintens; T2-Wichtung: meist hypointens
  - KM-Anreicherung
CT: Raumforderung im Bulbus oculi, sehr häufig mit Verkalkungen

Genetische Diagnostik und Diagnostik bei Verwandten

Humangenetische Beratung
Genetische Untersuchung
- Ausschluss eines hereditären Retinoblastoms ist klinisch nicht möglich, erfordert i.d.R. Bestimmung der ursächlichen Mutation
- Mutationsanalyse
  - Bei isoliert unilateralem Retinoblastom
    - 1. Schritt: Mutationsanalyse der Tumor-DNA
    - 2. Schritt: Ausschluss der im Tumor identifizierten Mutationen in der DNA von Blutzellen und damit Ausschluss eines hereditären Retinoblastoms
  - Bei familiärem Retinoblastom oder isoliert bilateralem Retinoblastom
    - Mutationsanalyse in Blutprobe des Indexpatienten und dessen Eltern
    - Ggf. Mutationsanalyse in Tumor-DNA notwendig (bei isoliert bilateralem Retinoblastom)
  - Bei Mutationsmosaiken i.d.R. weitere Untersuchungen (next generation sequencing)
Ophthalmoskopie und genetische Diagnostik bei Eltern und Geschwistern
- Bei bekannter familiärer Belastung: Vorsorgeuntersuchungen ab den ersten Lebenswochen

Weitere Diagnostik

Weitere Bildgebung zur Metastasensuche
Liquordiagnostik
Knochenmarkspunktion
Kontraindiziert: Biopsie oder Vorderkammerpunktion (Gefahr der Verschleppung von Tumorzellen) ^[5]

Differenzialdiagnosen

Bei Leukokorie: Katarakt, Amotio retinae, persistierender hyperplastischer primärer Glaskörper, Morbus Coats, retinales Astrozytom, Toxocariasis, Retinopathia praematurorum
Bei Strabismus: Primärer Strabismus
Bei Rötung des Auges: Infektion

AMBOSS erhebt für die hier aufgeführten Differenzialdiagnosen keinen Anspruch auf Vollständigkeit.

Therapie

Therapieziele

Überleben
Erhalt der Sehkraft
Reduktion des Risikos von Zweitmalignomen

Therapeutisches Vorgehen

Die Therapie des Retinoblastoms ist spezialisierten Zentren vorbehalten
Multimodaler Therapieansatz

Intraokuläres Retinoblastom (IRSS 0)

Fokale Therapien (Tumoren bis 4 mm Dicke ohne Glaskörperaussaat)
- Lasertherapie (bis <2 mm Dicke, posteriore Befunde)
- Kryotherapie (bis <2 mm Dicke, periphere Befunde)
- Thermochemotherapie (bis <4 mm Dicke)
  - Lokale Erwärmung nach vorheriger systemischer Applikation von Carboplatin
- Brachytherapie (bis <4 mm Dicke, nicht in Papillennähe)
  - Anwendung von Ruthenium-106- oder Iod-125-Seeds, die episkleral aufgebracht werden
Chemoreduktion mit fokaler Therapie
- Systemische Anwendung von Zytostatika zur Verringerung des Tumorvolumens
- Während und/oder nach der Chemoreduktion fokale Therapien (s.o)
- Teilweise auch lokale Chemotherapie
  - Intraarterielle Melphalan-Therapie
Perkutane Bestrahlung
- Indikation: Rezidive, ggf. auch bei Glaskörperaussaat
- Risiko für Zweitmalignome erhöht

Fortgeschrittenes Retinoblastom (IRSS I–IV)

Enukleation
- Entfernung von Augapfel und Teilen des N. opticus
- Beim sporadischen einseitigen Retinoblastomen dauerhafte Heilung möglich
- Im Verlauf Augenprothese
Adjuvante Chemotherapie
- Zytostatika (je drei Wirkstoffe in alternierenden Zyklen)
Adjuvante perkutane Bestrahlung (Stadium II–IV)

In Ländern mit weniger entwickelten Gesundheitssystemen stehen fokale Therapien oft nicht zur Verfügung, weshalb dort die Enukleation häufig bereits bei umschriebenen intraokularen Befunden erfolgt.

Enukleiertes Auge mit Retinoblastom

Nachsorge

Risiko für Retinoblastom-Rezidive (bei hereditärem Retinoblastom)
- Regelmäßige Ophthalmoskopie nach augenerhaltender Therapie bzw. beim bisher gesunden Auge
Bei hereditärem Retinoblastom hohes Risiko für Zweitmalignome (kumulative Inzidenz über 40 Jahre: 32%) ^[6] und assoziierter Mortalität
- Häufige Zweitmalignome
  - Sarkome (u.a. Osteosarkome, Leiomyosarkome)
  - Melanome
  - Bronchialkarzinom
  - Hirntumoren
  - Leukämien
- Risiko steigt auch durch Retinoblastom-Therapie
  - Strahlentherapie: insb. Malignome der Periorbitalregion
  - Chemotherapie: insb. Malignome außerhalb der Periorbitalregion
- Mögliche Langzeitfolgen müssen bei Therapieauswahl berücksichtigt werden
- Teilnahme an allgemeinen Krebsfrüherkennungsprogrammen

Prognose

Bei früher Diagnose und Therapie gute Prognose, Letalität <5% ^[1]
Metastasierte Retinoblastome mit schlechter Prognose
Unbehandelt Letalität >99%
Hohes Risiko für Zweitmalignome bei hereditärem Retinoblastom

Kodierung nach ICD-10-GM Version 2023

C69.-: Bösartige Neubildung des Auges und der Augenanhangsgebilde
- Exklusive: Augenlid (-Haut) (C43.1, C44.1), Bindegewebe des Augenlides (C49.0), N. opticus (C72.3)
- C69.2: Retina

Quelle: In Anlehnung an die ICD-10-GM Version 2023, DIMDI.

Quellen

Temming et al.:Incidence of second cancers after radiotherapy and systemic chemotherapy in heritable retinoblastoma survivors: A report from the German reference centerIn: Pediatric Blood & Cancer. 2016, doi: 10.1002/pbc.26193 . | Open in Read by QxMD.
Broaddus et al.:Survival with retinoblastoma in the USA: 1975–2004In: The British journal of ophthalmology. Band: 93, Nummer: 1, 2009, doi: 10.1136/bjo.2008.143842 . | Open in Read by QxMD p. 24-27.
Dimaras et al.:RetinoblastomaIn: The Lancet. Band: 379, Nummer: 9824, 2012, doi: 10.1016/S0140-6736(11)61137-9 . | Open in Read by QxMD p. 1436-1446.
Rushlow et al.:Detection of mosaic RB1 mutations in families with retinoblastomaIn: Human Mutation. Band: 30, Nummer: 5, 2009, doi: 10.1002/humu.20940 . | Open in Read by QxMD.
Edge et al.: AJCC Cancer Staging Manual. 7. Auflage Springer 2011, ISBN: 0-387-88440-8.
Speer, Gahr: Pädiatrie. 4. Auflage Springer 2013, ISBN: 3-642-34268-x.
Seregard et al.:Incidence of retinoblastoma from 1958 to 1998 in Northern Europe: advantages of birth cohort analysisIn: Ophthalmology. Band: 111, Nummer: 6, 2004, doi: 10.1016/j.ophtha.2003.10.023 . | Open in Read by QxMD p. 1228-1232.
Canadian Retinoblastoma Society:National Retinoblastoma Strategy – Canadian Guidelines for CareIn: Canadian Journal of Ophthalmology. Band: 44, Nummer: Suppl. 2, 2009, doi: 10.3129/i09-194 . | Open in Read by QxMD.
Temming et al.:Diagnose und Behandlung des RetinoblastomsIn: Klinische Monatsblätter für Augenheilkunde. Band: 230, Nummer: 3, 2013, doi: 10.1055/s-0032-1328158 . | Open in Read by QxMD.