Abstract
Das maligne Melanom ist ein aggressiver, von den Melanozyten ausgehender Tumor der Haut. Da u.a. die UV-Strahlung einen entscheidenden Risikofaktor darstellt, sind häufiger Menschen mit heller Haut betroffen, die in Gebieten mit hoher Sonneneinstrahlung leben. Der wichtigste prognostische Faktor ist die Eindringtiefe des Tumors in die Haut. In Abhängigkeit davon sind die Überlebenschancen bei frühzeitig erkannten Formen sehr gut. Aus diesem Grund wird seit 2008 in Deutschland ein Hautkrebs-Screening für alle gesetzlich versicherten Patienten angeboten.
Therapeutisch stellt die Exzision des Primärtumors den Goldstandard dar. Bei Metastasierung kommen operative, medikamentöse und radiotherapeutische Verfahren zum Einsatz. Aufgrund sehr guter Studienergebnisse sind in den letzten Jahren verschiedene neue Behandlungsformen wie die Signaltransduktionsinhibitoren (BRAF-Inhibitoren, MEK-Inhibitoren) und Immuncheckpoint-Inhibitoren (PD-1-Antikörper, CTLA-4-Antikörper) zur Therapie der metastasierten Stadien zugelassen worden.
S3-Leitlinie des Leitlinienprogramms Onkologie in AMBOSS
- S3-Leitlinie Melanom - Diagnostik, Therapie und Nachsorge Teil 1/2
- S3-Leitlinie Melanom - Diagnostik, Therapie und Nachsorge Teil 2/2
Die Leitlinie aus dem Leitlinienprogramm Onkologie ist im Volltext als AMBOSS-Kapitel verfügbar. Sukzessive wird der direkte kontextsensitive Zugriff auf Empfehlungen der Leitlinie in diesem und anderen AMBOSS-Kapiteln angeboten.
Epidemiologie
- Inzidenz: Ca. 19 Fälle/100.000 Einwohner/Jahr in Deutschland, mit deutlicher Zunahme [1]
- Mortalität: 2–3 Fälle/100.000 Einwohner/Jahr in Deutschland [1][2]
- Alter: Vermehrt in höherem Alter [3]
- Geschlecht: ♂ = ♀
Die Inzidenz des malignen Melanoms hat stark zugenommen!
Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich die epidemiologischen Daten auf Deutschland.
Ätiologie
Risikofaktoren [3]
- Konstitutionelle (angeborene) Risikofaktoren
- Erworbene Risikofaktoren
- Exposition gegenüber solarer und künstlicher UV-Strahlung
- Melanom in der eigenen Krankengeschichte
- Melanom bei Verwandten 1. Grades: 5–12% der Familienangehörigen von Melanompatienten entwickeln selbst ein Melanom
- Anzahl erworbener Nävuszellnävi
- Atypische/dysplastische Nävuszellnävi
Der bedeutsamste Risikofaktor für die Entstehung eines malignen Melanoms ist die UV-Exposition!
Pathogenese
- Mutationen im Genom (verschiedene Genloci bekannt, am häufigsten BRAF-Mutation) durch Vererbung oder Exposition gegenüber Karzinogenen wie UV-Licht
- Aktivierung von Signalwegen → unkontrollierte Zellteilung
- Störungen im p53-Reaktionsweg → kein Zellzyklus-Arrest oder Induktion von Apoptose mehr möglich
- Entstehung erfolgt
- Zu ⅔ de novo (auf zuvor gesunder Haut)
- Zu ⅓ aus Vorläuferläsionen (bspw. präexistierende kongenitale oder atypische Nävuszellnävi, Lentigo maligna)
Klassifikation
Seit dem 01.01.2018 ist die AJCC-Klassifikation 2016 zur Einteilung des malignen Melanoms verbindlich. Die aktuelle S3-Leitlinie zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Melanoms (Stand 2018, überarbeitet 2019) [2] geht jedoch auch auf die AJCC-Klassifikation aus 2009 ein. Daher werden hier beide Klassifikationen dargestellt.
Klassifikation des malignen Melanoms nach AJCC 2016
Klinische Stadieneinteilung
Klinische Stadieneinteilung des malignen Melanoms nach AJCC 2016 | ||||
---|---|---|---|---|
AJCC-Stadium | T-Klassifikation | N-Klassifikation | M-Klassifikation | |
0 | Tis | N0 | M0 | |
I | IA | T1a | ||
IB | T1b | |||
T2a | ||||
II | IIA | T2b | ||
T3a | ||||
IIB | T3b | |||
T4a | ||||
IIC | T4b | |||
III | III | Jedes T, Tis | ≥N1 | |
IIIB | T0 | N1b/c | ||
IV | Jedes T | Jedes N | M1 |
TNM-Klassifikation des Primärtumors [2]
T-Klassifikation des malignen Melanoms als Primärtumor nach AJCC 2016 | |||
---|---|---|---|
T-Stadium | Tumordicke nach Breslow | Ulzeration | |
Tx | Nicht bestimmbar | Keine Angabe | |
T0 | Nicht bestimmbar | ||
Tis (= Melanoma in situ) | Keine Angabe | ||
T1 | T1 | ≤1,0 mm | Unbekannt |
T1a | <0,8 mm | Ohne Ulzeration | |
T1b | <0,8 mm | Mit Ulzeration | |
0,8 mm–1,0 mm | Mit oder ohne Ulzeration | ||
T2 | T2 | >1,0–2,0 mm | Unbekannt |
T2a | Ohne Ulzeration | ||
T2b | Mit Ulzeration | ||
T3 | T3 | >2,0–4,0 mm | Unbekannt |
T3a | Ohne Ulzeration | ||
T3b | Mit Ulzeration | ||
T4 | T4 | >4,0 mm | Unbekannt |
T4a | Ohne Ulzeration | ||
T4b | Mit Ulzeration |
N-Klassifikation des malignen Melanoms als Primärtumor nach AJCC 2016 | |||
---|---|---|---|
N-Stadium | Anzahl metastatisch befallener Lymphknoten | In-Transit-, Satelliten- und/oder Mikrosatelliten-Metastasen | |
Nx | Regionale Lymphknoten wurden pathologisch nicht untersucht | Nein | |
N0 | Kein Lymphknotenbefall | ||
N1 | N1a | 1 klinisch okkulter* Lymphknoten | Nein |
N1b | 1 klinisch auffälliger Lymphknoten | Nein | |
N1c | Keine regionale Lymphknotenmetastase | Ja | |
N2 | N2a | 2–3 klinisch okkulte* Lymphknoten | Nein |
N2b | 2–3 Lymphknoten, wobei mind. 1 klinisch aufgefallen ist | Nein | |
N2c | 1 Lymphknoten | Ja | |
N3 | N3a | ≥4 klinisch okkulte Lymphknoten | Nein |
N3b | ≥4 Lymphknoten, wobei mind. 1 klinisch aufgefallen ist | Nein | |
N3c | ≥2 oder beliebig viele „verbackene“ Lymphknoten | Ja | |
Legende | * Als „klinisch okkult“ bezeichnet man bspw. einen Lymphknoten, der nur mittels Wächterlymphknotenbiopsie entdeckt wurde. |
M-Klassifikation des malignen Melanoms als Primärtumor nach AJCC 2016 | |||
---|---|---|---|
M-Stadium | Lokalisation | LDH im Serum | |
M0 | Keine Fernmetastasen nachgewiesen | ||
M1 | Nachgewiesene Fernmetastasen | ||
M1a | M1a | Fernmetastasen in Haut, Weichteilen, Muskeln und/oder nicht-regionalen Lymphknoten | Nicht bestimmt/nicht dokumentiert |
M1a(0) | Normal | ||
M1a(1) | Erhöht | ||
M1b | M1b | Fernmetastasen der Lunge | Nicht bestimmt/nicht dokumentiert |
M1b(0) | Normal | ||
M1b(1) | Erhöht | ||
M1c | M1c | Andere viszerale Fernmetastasen ohne ZNS-Beteiligung | Nicht bestimmt/nicht dokumentiert |
M1c(0) | Normal | ||
M1c(1) | Erhöht | ||
M1d | M1d | Fernmetastasen des ZNS | Nicht bestimmt/nicht dokumentiert |
M1d(0) | Normal | ||
M1d(1) | Erhöht |
Histopathologische Stadieneinteilung
Histopathologische Stadieneinteilung des malignen Melanoms nach AJCC 2016 | ||||
---|---|---|---|---|
AJCC-Stadium | T-Klassifikation | N-Klassifikation | M-Klassifikation | |
0 | Tis | N0 | M0 | |
I | IA | T1a | ||
T1b | ||||
IB | T2a | |||
II | IIA | T2b | ||
T3a | ||||
IIB | T3b | |||
T4a | ||||
IIC | T4b | |||
III | IIIA | T1a/b–T2a | N1a oder N2a | |
IIIB | T0 | N1b/c | ||
T1a/b–T2a | N1b/c oder N2b | |||
T2b–T3a | N1a–N2b | |||
IIIC | T0 | N2b/c oder N3b/c | ||
T1a–T3a | N2c oder N3a/b/c | |||
T3b–T4a | Jedes N ≥N1 | |||
T4b | N1a–N2c | |||
IIID | T4b | N3a/b/c | ||
IV | Jedes T, Tis | Jedes N | M1 |
Klassifikation des malignen Melanoms nach AJCC 2009
Klinische Stadieneinteilung
Klinische Stadieneinteilung des malignen Melanoms nach AJCC 2009 | ||||
---|---|---|---|---|
AJCC-Stadium | T-Klassifikation | N-Klassifikation | M-Klassifikation | |
0 | Tis | N0 | M0 | |
I | IA | T1a | ||
IB | T1b | |||
T2a | ||||
II | IIA | T2b | ||
T3a | ||||
IIB | T3b | |||
T4a | ||||
IIC | T4b | |||
III | IIIA | Jede Tumordicke ohne Ulzeration | N1a und N2a | |
IIIB | Jede Tumordicke mit Ulzeration | |||
Jede Tumordicke ohne Ulzeration | N1b und N2b | |||
N2c | ||||
IIIC | Jede Tumordicke mit Ulzeration | N1b und N2b | ||
N2c | ||||
Jede Tumordicke mit oder ohne Ulzeration | N3 | |||
IV | Jedes T | Jedes N | M1 |
TNM-Klassifikation des Primärtumors
T-Klassifikation des malignen Melanoms als Primärtumor nach AJCC 2009 | |||
---|---|---|---|
T-Stadium | Tumordicke nach Breslow | Weitere prognostische Parameter | |
Tis | Melanoma in situ, keine Tumorinvasion | ||
Tx | Keine Angabe | Tumordicke nicht bestimmbar und/oder Ulzeration oder unbekannter Primärtumor | |
T1 | T1a | ≤1,0 mm | Ohne Ulzeration, Mitoserate <1/mm2 |
T1b | Mit Ulzeration oder Mitoserate ≥1/mm2 | ||
T2 | T2a | 1,01–2,0 mm | Ohne Ulzeration |
T2b | Mit Ulzeration | ||
T3 | T3a | 2,01–4,0 mm | Ohne Ulzeration |
T3b | Mit Ulzeration | ||
T4 | T4a | >4,0 mm | Ohne Ulzeration |
T4b | Mit Ulzeration |
N-Klassifikation des malignen Melanoms als Primärtumor nach AJCC 2009 | |||
---|---|---|---|
N-Stadium | Anzahl metastatisch befallener Lymphknoten | Ausmaß der Lymphknoten-Metastasierung | |
N1 | N1a | ||
N1b |
| ||
N2 | N2a |
|
|
N2b |
| ||
N2c |
| ||
N3 |
|
M-Klassifikation des malignen Melanoms als Primärtumor nach AJCC 2009 | ||
---|---|---|
M-Stadium | Art der Fernmetastasierung | LDH im Serum |
M1a | Haut- oder Lymphknotenmetastasen jenseits der regionären Lymphknoten | Normal |
M1b | Lungenmetastasen | |
M1c | Andere Fernmetastasen | |
Fernmetastasen jeder Lokalisation | Erhöht |
Überblick über die Melanomformen
Einteilung nach Melanomtyp [4]
Melanomtyp | Häufigkeit | Prädilektionsorte | Befund | Besonderheiten |
---|---|---|---|---|
Superfiziell spreitendes Melanom | ca. 60%–70% |
|
|
|
Noduläres Melanom | ca. 20%–30% |
|
| |
Lentigo-maligna-Melanom | ca. 10% |
|
|
|
Akrolentiginöses Melanom | ca. 5% |
|
Beispielbefunde
Superfiziell spreitendes Melanom
Noduläres Melanom
Lentigo-maligna-Melanom
Akrolentiginöses Melanom
Sonderformen
- Amelanotisches (depigmentiertes) malignes Melanom
- Rosa- oder hautfarbener Knoten
- Meist nur histopathologische Diagnose möglich
- Schleimhautmelanom
- Melanom an Mundschleimhaut, Nasopharynx, Larynx, genital oder anal
- Unregelmäßig begrenzter, bräunlicher bis schwarzer Fleck, später knotiges Wachstum möglich
- Aderhautmelanom
Metastasierung
- Erstmetastasierung: Ca. ⅔ lymphogen als
- Satellitenmetastasen: Hautmetastasen in unmittelbarer Umgebung (2 cm) des Primärtumors
- In-Transit-Metastasen: Hautmetastasen zwischen Primärtumor und Lymphknoten
- Lymphknotenmetastasen: Harter, nicht druckschmerzhafter Lymphknoten, ggf. nicht verschieblich
- Fernmetastasierung: Später und meist hämatogen in Haut, Leber, Skelett, ZNS, Lunge
- Makroskopie: Charakteristische schwarze Pigmentierung
Diagnostik
Primärdiagnostik
- Anamnese
- Neue Hautläsion oder Veränderung einer vorbestehenden
- B-Symptomatik
- Familienanamnese
- Klinische Untersuchung
- Inspektion der gesamten Haut, inkl. angrenzender Schleimhäute
- Palpation der Lymphknoten
- Auflichtmikroskopie bzw. Dermatoskopie: Beurteilung von Hautveränderungen mittels Lupe (Höhere Sensitivität als alleinige makroskopische Beurteilung)
- Sequentielle digitale Dermatoskopie: Dermatoskopie mit digitaler Speicherung des Bildes (Höhere Sensitivität bei Läsionen ohne spezifische Malignitätskriterien im Verlauf)
- Ganzkörperphotographie: Photographieren der gesamten Körperoberfläche (mögliche Früherkennungsmaßnahme bei Risikopatienten)
- Konfokale Lasermikroskopie: In-vivo-Beurteilung pigmentierter Hautveränderungen mittels Laserstrahlen (verbesserte Darstellung pigmentierter Hautveränderungen)
- Weitere Verfahren mit noch ausstehenden belastbaren Studien bzgl. Sensitivität und Spezifität
- Elektrische Impedanzspektroskopie
- Multiphotonenlasertomographie
- Multispektralanalyse
- Optische Kohärenztomographie
- Raman-Spektroskopie
- Komplette Primärexzision: Bei jedem auffälligen Befund [2][5]
- Bei allen Melanom-verdächtigen Hautläsionen mit kleinem (ca. 2 mm) Sicherheitsabstand
- Ausnahme: Bei ausgedehnten Tumoren an problematischen Lokalisationen (z.B. Gesicht, akral, Schleimhäute) ggf. erst Probeexzision zur Diagnosesicherung entnehmen
- Histopathologie: Staging und Klassifikation des malignen Melanoms nach AJCC 2016 und Angabe des Melanomtyps
Wenn möglich, sollte bei Melanom-verdächtigen Hautläsionen immer eine komplette Exzision im Gesunden erfolgen!
Kriterien für Malignität (ABCDE-Regel)
Klinischer/dermatoskopischer Befund der melanozytären Läsion | |
---|---|
A | Asymmetrie |
B | Begrenzung: Unregelmäßig oder unscharf |
C | Color variation/Farbveränderung: Schwarze, graue oder rote sowie abgeblasste (regressive) Anteile |
D | Durchmesser: >5 mm bzw. Größenzunahme |
Differentialstruktur (Dermatoskop): Unregelmäßiges Pigmentnetz, Schollen, Streifen, Regression, Gefäße | |
E | Erhabenheit |
Evolution: Veränderung in den letzten 3 Monaten | |
Bewertung | Malignitätsverdacht bei Zutreffen von mehreren Eigenschaften |
Weitere Faktoren | Juckreiz oder Blutung aus dem Naevus |
Die Kriterien der ABCDE-Regel werden nicht bei jedem Melanom erfüllt, insb. nicht beim amelanotischen oder nodulären!
Ausbreitungsdiagnostik nach S3-Leitlinie der AWMF [2]
Untersuchungsmethode | Stadium | |||
---|---|---|---|---|
IB bis inkl. IIB | IIC–III | IV | ||
Sonographie | Lymphknoten | ✓ | ✓ | ✓ |
Abdomen | — | — | ✓ | |
Blutuntersuchung | S100B | ✓ | ✓ | ✓ |
LDH | — | ✓ | ✓ | |
Radiologische Diagnostik | Ganzkörper-CT, -MRT oder -PET/CT exkl. Kopf | — | ✓ | ✓ |
Kopf-MRT | — | ✓ | ✓ | |
Skelettszintigraphie | — | k.A. | ✓ | |
Röntgen-Thorax | — | — | k.A. | |
Molekularpathologische Diagnostik | BRAF-Mutation NRAS-Mutation bei BRAF-Wildtyp c-KIT-Mutationen bei akrolentiginösem Melanom und Schleimhautmelanom | — | ab Stadium IIIB | ✓ |
Sentinel-Lymphonodektomie beim malignen Melanom
- Indikation: Nach Tumordicke
- ≥1,0 mm ohne Hinweis auf Metastasierung
- 0,75–1,0 mm plus zusätzliche Risikofaktoren wie Ulzeration des Primärtumors, erhöhte Mitoserate, Patientenalter <40 Jahre
- Durchführung
- Lymphknotensonographie
-
Präoperative Lokalisierung und Markierung
- Injektion von radioaktivem Kontrastmittel
- Ggf. zusätzlich Injektion eines lymphgängigen Farbstoffs
- Lymphabstromszintigraphie
- Intraoperativ Auffindung mittels Gammasonde
- Entnahme aller markierten Lymphknoten
- Beurteilung
- Histologische und immunhistologische Untersuchung des Lymphknotens auf Melanomzellen (positiv oder negativ)
- Diagnostisches Kriterium für Stadieneinteilung, Prognose und mögliche adjuvante Therapie (siehe auch: Klassifikation des malignen Melanoms nach AJCC 2016 und Therapie des malignen Melanoms bei Lymphknotenmetastasen)
- Nachweis von Mikrometastasen („positiver“ Sentinel-Lymphknoten) ist mit einer schlechteren Prognose assoziiert
Diagnostik bei okkultem Melanom mit Metastasierung [2]
- Bei Nachweis von Lymphknoten- oder Weichteilmetastasen bzw. disseminierter systemischen Befall [6]
- Diagnosestellung durch Histopathologie der Metastase
- Ausbreitungsdiagnostik entsprechend Stadium III/IV
- Keine Empfehlung zur Suche nach extrakutanem Melanom (z.B. ophthalmologische oder koloskopische Untersuchung)
Pathologie
Histopathologische Beurteilung des Primärtumors
- Kriterien nach TNM-Klassifikation (Klassifikation des malignen Melanoms nach AJCC 2016 [2])
- Tumordicke nach Breslow
- Ulzeration
- Tumortyp
- Siehe auch: Einteilung nach Melanomtyp
- Histopathologische Diagnosekriterien
- Immunhistologie
- Bei uneindeutiger Diagnose erwägen
- Bspw. S-100B-Protein, HMB45, Melan A
- Erfassung histopathologischer Besonderheiten
- Assoziation mit melanozytärem Nävus
- Regressionszonen [7]
- Histologische Varianten: Bspw. spitzoides Melanom (Assoziation mit Spitz-Nävus), desmoplastisch-neurotropes Melanom (wenig Pigment, Fibrose, Wachstum entlang der dermalen Nerven)
- Gefäßeinbrüche
Tumordicke nach Breslow (Breslow-Level)
- Wichtigster prognostischer Parameter
- Entspricht der Ausdehnung des Tumors vom Stratum granulosum bis zur tiefsten nachweisbaren Tumorzelle
- Unabhängig vom Eindringen in verschiedene Hautschichten
Breslow-Level | historisch (bis 2001) | modifiziert nach AJCC-Klassifikation (seit 2001 gültig) |
---|---|---|
I | ≤0,75 mm | ≤1,0 mm |
II | 0,76–1,49 mm | 1,01–2 mm |
III | 1,50–2,49 mm | 2,01–4 mm |
IV | 2,50–3,49 mm | ≥4 mm |
V | ≥3,5 mm |
Eindringtiefe nach Clark (Clark-Level)
Es konnte gezeigt werden, dass das Clark-Level außer für die Diagnose „Melanoma in situ“ mit Blick auf die Prognose nicht sehr aussagekräftig ist, weswegen die Bestimmung in aktuellen Leitlinien nicht mehr empfohlen wird.
Clark | Eindringtiefe |
---|---|
I | Basalmembran intakt (Melanoma in situ), nur Epidermis betroffen |
II | Invasion des Stratum papillare der Dermis |
III | Invasion bis an die Grenze des Stratum reticulare der Dermis |
IV | Invasion des Stratum reticulare der Dermis |
V | Invasion der Subkutis |
Differentialdiagnosen
- Prinzipiell alle pigmentierten Hautveränderungen: Bspw.
- Atypischer Nävuszellnävus
- Spitz-Nävus
- Nävus bleu (kongenitale dermale Melanozytose)
- Seborrhoische Keratose
- Thrombosiertes Angiom
- Pigmentiertes Basalzellkarzinom
- Pigmentiertes Histiozytom
- Noduläres/amelanotisches Melanom: Bspw.
- Basalzellkarzinom ohne Pigmentierung
- Plattenepithelkarzinom
- Keratoakanthom
- Granuloma pyogenicum
- Merkelzellkarzinom
- Subunguales Melanom
- Melanonychia striata longitudinalis
- Subunguales Hämatom
AMBOSS erhebt für die hier aufgeführten Differentialdiagnosen keinen Anspruch auf Vollständigkeit.
Therapie
Stadiengerechte Therapie des malignen Melanoms
Klassifikation des malignen Melanoms | Ausbreitung | Behandlung |
---|---|---|
AJCC-Stadium 0–IA |
|
|
| ||
AJCC-Stadium IB–IIC |
|
|
| ||
AJCC-Stadium IIIA–IIIC |
|
|
|
| |
|
| |
|
| |
AJCC-Stadium IV |
|
|
Nachsorge |
|
Therapie des Primärtumors
Chirurgische Therapie des Primärtumors
- Primäre Exzision: Goldstandard und einziger kurativer Ansatz
- R0-Resektion
- Kleiner (ca. 2 mm) Sicherheitsabstand
- Nachexzision nach Diagnosesicherung
- Dicke des Primärtumors entscheidend für
- Erweiterung des Sicherheitsabstandes (nach Tabelle unten)
- Geplante Sentinel-Lymphknoten-Biopsie (siehe auch: Sentinel-Lymphonodektomie beim malignen Melanom)
- Exzision bis ins subkutane Fettgewebe
- Besonderheiten
- Spezielle Lokalisationen (z.B. Ohr, Gesicht, Akren): Ggf. reduzierter Sicherheitsabstand in Abstimmung zwischen Operateur und Patient
- Melanoma in situ: Exzision im Gesunden mit histopathologischer Kontrolle
- Dicke des Primärtumors entscheidend für
Stadium | Tumordicke nach Breslow | Sicherheitsabstand |
---|---|---|
pT1, pT2 | ≤1 mm bis 2 mm | 1 cm |
pT3, pT4 | 2,01 mm bis >4 mm | 2 cm |
Vorgehen bei R1- und R2-Resektion [2]
- Residualtumor im Bereich des Primärtumors
- Wenn R0-Resektion erreichbar: Nachresektion
- Wenn keine R0-Resektion erreichbar: Lokale Tumorkontrolle (z.B. durch Strahlentherapie oder Kryochirurgie)
- Residualtumor im Lymphabflussgebiet: Siehe auch
- Residualtumor in Form von Fernmetastasen
Adjuvante Therapie mit Interferon-α
- Indikation
- Stadium IIA: Niedrig dosiert Interferon-α erwägen
- Ab Stadium IIB/C: Interferon-α anbieten
Radiotherapie des Primärtumors
- Indikation: Lokale Tumorkontrolle bei
- Lentigo-maligna-Melanomen, wenn inoperabel wegen Lage oder Ausdehnung, Alter des Patienten
- R1-/R2-resezierten Tumoren, wenn R0-Resektion nicht erreichbar
- Desmoplastischen Melanomen, wenn ausreichender Sicherheitsabstand nicht erreichbar
Therapie bei Lymphknotenmetastasen
Operative Therapie: Lymphadenektomie (LAD) [2]
- Indikationen (Voraussetzung: Keine Fernmetastasen)
- Klinischer und/oder histologischer Nachweis von Lymphknotenmetastasen
- Lymphknotenrezidiv: LAD oder Resektion von einzelnen Lymphknotenmetastasen
- Mikrometastasen im Sentinel-Lymphknoten
- Ausdehnung und Erweiterung ggf. nach Lymphabstromszintigraphie
Abstromgebiet | Ausdehnung der LAD | Erweiterung der LAD |
---|---|---|
Kopf-Hals-Bereich |
|
|
Axillär (obere Extremität, Stamm) |
|
|
Inguinal (untere Extremität, Stamm) |
|
|
Adjuvante Therapie nach Lymphadenektomie
Nach vollständiger operativer Entfernung der Lymphknoten wird unter bestimmten Voraussetzungen eine adjuvante Therapie empfohlen. Für die primär medikamentöse Behandlung bei Inoperabilität siehe auch: Medikamentöse Therapieoptionen beim malignen Melanom
Radiotherapie
- Indikation: Lokale Tumorkontrolle bei
- ≥3 metastasierten Lymphknoten
- Kapseldurchbruch
- Metastase >3 cm Durchmesser
- Lymphogenem Rezidiv
- Durchführung: 50–60 Gy in konventioneller Fraktionierung (5 × 1,8–2,5 Gy/Woche)
Medikamentöse Therapie [2]
- Indikation: Ab Stadium III
- Medikamentenklassen und Wirkstoffe
- Interferon-α
- Immuncheckpoint-Inhibitoren: Nivolumab (Anti-PD1-Antikörper), Ipilimumab (Anti-CTLA4-Antikörper)
- Signaltransduktionsinhibitoren: Dabrafenib (BRAF-Inhibitor) + Trametinib (MEK-Inhibitor)
- Stadiengerechte medikamentöse Therapie
- Stadium III A–D
- Interferon-α
- Ohne BRAF-V600-Mutation: Anti-PD1-Antikörper
- Mit BRAF-V600E- bzw. V600K-Mutation: BRAF- und MEK-Inhibitor
- Stadium IV: Anti-PD1-Antikörper
- Stadium III A–D
- Erfolgswahrscheinlichkeiten
- Nivolumab: Rezidivfreies Überleben nach 12 Monaten im Stadium III ca. 70% [8]
- Ipilimumab: Rezidivfreies Überleben nach 12 Monaten im Stadium III ca. 60% [8]
- Dabrafenib + Trametinib: Rezidivfreies Überleben nach 36 Monaten im Stadium III ca. 58% [9]
- Interferon-α: Verbesserung des rezidivfreien Überlebens nach 5 Jahren um 3,5% im Vergleich zum Placebo, Verbesserung des Gesamtüberlebens nach 5 Jahren um 3,0% im Vergleich zum Placebo [10]
- Für weitere Informationen zu Medikamenten und Indikationen siehe auch: Medikamentöse Therapieoptionen beim malignen Melanom
Vorgehen bei R1- und R2-Resektion [2]
- Residualtumor im Lymphabflussgebiet
- Operabel: Nachresektion (Lymphknotendissektion)
- Inoperabel: Andere Therapiemaßnahmen (bspw. Strahlentherapie, hypertherme Extremitätenperfusion, Kryochirurgie, Elektrochemotherapie)
Therapie bei Satelliten- und In-Transit-Metastasen
- Therapie der Wahl: Operation, sofern [2]
- Keine Fernmetastasen
- R0-Resektion möglich (histologische Schnittrandkontrolle!)
- Therapieoptionen bei Inoperabilität [2]
- Radiotherapie: Zur lokalen Tumorkontrolle
- Lokaltherapie
- Intratumorale Injektion von Interleukin-2
- Elektrochemotherapie mit Bleomycin oder Cisplatin
- Intraläsionale Applikation von T-VEC (Talimogene laherparepvec)
- Extremitätenperfusion : Bei multiplen, rezidivierenden Metastasen im Bereich einer Extremität erwägen
- Systemische Therapie
Patienten mit nicht-operablen lokoregionären Metastasen sollten im Rahmen von klinischen Studien behandelt werden!
Therapie bei Fernmetastasen
Operative Therapie von Fernmetastasen
- Indikation: Resektion der Fernmetastasen, wenn
- R0-Resektion möglich (nach PET-CT beurteilen)
- Patient OP-fähig
- Kein oder mäßiges funktionelles Defizit zu erwarten ist
- Lokale Therapie sinnvoll
- Größerer Benefit als bei anderen Therapiemaßnahmen wahrscheinlich
- Misserfolg anderer Therapiemaßnahmen
- Durchführung
- R0-Resektion anstreben, ggf. Wiederholungseingriff
- Klinische und radiologische Nachkontrollen
- Adjuvante Therapie nach R0-Resektion: Derzeit keine allgemeinen Empfehlungen
- Residualtumor in Form von Fernmetastasen: Therapieplanung in interdisziplinärer Tumorkonferenz
Bei Fernmetastasen und möglichem Erreichen einer R0-Situation ist die operative Resektion die Therapie der Wahl!
Medikamentöse Therapie bei Fernmetastasen
- Indikation: Inoperabilität von Fernmetastasen
- Medikamentenklassen und Wirkstoffe
- Wahl der Medikamentenklasse
- Bei BRAF-V600-Mutation [2]
- BRAF-Inhibitor plus MEK-Inhibitor oder
-
Immuncheckpoint-Inhibitor
- PD1-Monotherapie oder
- PD1- + CTLA4-Antikörpertherapie
- Ohne BRAF-V600-Mutation: Immuntherapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren [2]
- Bei Versagen einer Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren: Ggf. c-KIT-Inhibitor (Off-Label Use) [2]
- Bei Kontraindikationen gegen Immuntherapie: Monochemotherapie (bspw. mit Dacarbazin) oder Polychemotherapie
- Bei BRAF-V600-Mutation [2]
- Für weitere Informationen zu Medikamenten und Indikationen siehe auch: Medikamentöse Therapieoptionen beim malignen Melanom
Radiotherapie bei Fernmetastasen
- Indikation: Nicht-resezierbare Fernmetastasen
- Umsetzung: Parallel oder sequentiell zur systemischen Therapie
Medikamentöse Therapieoptionen beim malignen Melanom
Signaltransduktionsinhibitoren beim malignen Melanom [11]
- Voraussetzung: Therapierelevante Mutation im Tumorgenom, bislang bekannt
- Wirkmechanismus: Hemmung einzelner oder mehrerer Signalmoleküle der Signaltransduktion
BRAF-Inhibitoren
- Pathophysiologie
- Wirkweise: Hemmung der BRAF-Kinase
- Wirkstoffe: Vemurafenib, Dabrafenib, Sorafenib, Encorafenib
MEK-Inhibitoren
- Pathophysiologie: Mutation im BRAF-Gen → Aktivität der BRAF-Kinase↑ → Aktivität der MEK-Kinase↑
- Wirkweise: Hemmung der MEK-Kinase
- Wirkstoffe: Trametinib, Cobimetinib, Binimetinib, Selumetinib
c-KIT-Inhibitor
- Pathophysiologie
- Mutation des c-KIT-Gens → Protoonkogen → Störungen der Differenzierung und Proliferation von Zellen
- Vorkommen insb. in akral-lentiginösen und Schleimhautmelanomen
- Wirkweise: Hemmung von mutierten c-KIT-Genen
- Indikation: Malignes Melanom mit Fernmetastasen, wenn
- c-KIT-Mutation nachgewiesen und
- Immuntherapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren erfolglos
- Häufige Nebenwirkungen: Gastrointestinale Beschwerden (Übelkeit, Diarrhö, Appetitlosigkeit), Ödeme, Fatigue, Erhöhung von Leberenzymen, Neutropenie
- Zugelassene Wirkstoffe: Keine
Kombination von BRAF- und MEK-Inhibitor
- Indikationen
- Primärtherapie: Inoperables oder metastasiertes Melanom und
- Positive BRAF-V600-Mutation (40–60% der Patienten) oder
- NRAS-Mutation (ca. 15% der Patienten)
- Adjuvante Therapie: Dabrafenib + Trametinib
- Positive BRAF-V600-Mutation und
- Stadium III–IV nach vollständiger Resektion
- Primärtherapie: Inoperables oder metastasiertes Melanom und
- Häufige Nebenwirkungen: Hyperkeratose, Keratoakanthome, Plattenepithelkarzinome, Exantheme, Hand-Fuß-Syndrom
- Zugelassene Wirkstoffkombinationen (BRAF-Inhibitor + MEK-Inhibitor) : Dabrafenib + Trametinib, Vemurafenib + Cobimetinib, Encorafenib + Binimetinib
- Erfolgswahrscheinlichkeiten [12][13]
- Ansprechrate ca. 63–70%
- Medianes Gesamtüberleben ca. 22–33 Monate
- 3-Jahres-Überlebensrate ca 44%
Immuncheckpoint-Inhibitoren beim malignen Melanom (Immuntherapie)
- Wirkweise
- Wirkungsort: T-Zell-Strukturen mit physiologischerweise hemmender Wirkung auf T-Zell-Aktivität
- Zielrezeptoren: Rezeptor PD-1 (Programmed Death 1) und CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte-associated Protein “)
- Bindung inhibierender Antikörper an diese T-Zell-Strukturen → Aktivierung der zytotoxischen T-Zell-Immunreaktion (Enthemmung der Antitumor-Immunität)
- Senkung der Toleranz des Immunsystems gegenüber Malignomen
- Erhöhtes Risiko für (Auto‑)Immunreaktionen
- Indikationen
- Inoperable, metastasierte maligne Melanome: Mono- oder Kombinationstherapie (Ipilimumab + Nivolumab)
- Adjuvant nach Lymphadenektomie bei Lymphknotenbeteiligung (nur Nivolumab und Pembrolizumab)
- Zugelassene Wirkstoffe
- Nivolumab, Pembrolizumab (PD-1-Antikörper)
- Ipilimumab (CTLA-4-Antikörper)
- Wirkstoffauswahl und Kombination
- Monotherapie: PD-1-Antikörper
- Kombinationstherapie: PD-1-Antikörper mit CTLA-4-Antikörper
- Vergleich mit Signaltransduktionsinhibitoren
- Langsameres Ansprechen und geringere Ansprechrate bei Immuncheckpoint-Inhibitoren
- Je nach Studie längeres medianes Überleben bei Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren
- Häufige Nebenwirkungen
- Immunvermittelt: Kolitis, Pneumonitis, Hepatitis, Nephritis und Nierenfunktionsstörung, Endokrinopathie , neurologische Nebenwirkungen , Nebenwirkungen der Haut
- Aggravierung von Autoimmunerkrankungen
- Infusionsreaktion
- Erfolgswahrscheinlichkeiten [14][15]
- Ansprechrate ca. 40%
- Medianes Gesamtüberleben ca. 24 Monate
Immuncheckpoint-Inhibitor Nivolumab (PD-1-Antikörper)
- Wirkweise: Monoklonaler Antikörper gegen PD-1, Immunstimulation
- Indikation
- Adjuvante Therapie bei Lymphknotenbeteiligung oder Metastasierung (AJCC-Stadium IIIA–D) nach vollständiger Resektion
- Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom als Monotherapie oder in Kombination mit Ipilimumab
- Kontraindikationen
- Überempfindlichkeit
- Lebensbedrohliche Autoimmunerkrankungen
- Relativ (Nutzen-Risiko-Abwägung): Bspw. Schwangerschaft oder Immunsuppression
- Anwendung
- Monotherapie
- Adjuvante Therapie : Max. Behandlungsdauer 12 Monate
- Kombinationstherapie mit Ipilimumab
- Zunächst: Nivolumab mit Ipilimumab
- Danach: Monotherapie mit Nivolumab
- Ggf. gleichzeitige Gabe von hochdosierten Glucocorticoiden zur Kontrolle der Nebenwirkungen
- Engmaschige Kontrollen bzgl. Nebenwirkungen
Immuncheckpoint-Inhibitor Ipilimumab (CTLA-4-Antikörper)
- Wirkweise: Humaner monoklonaler IgG1-Antikörper gegen CTLA-4, Immunstimulation
- Indikation
- Kontraindikationen
- Überempfindlichkeit
- Kinder <12 Jahre
- Lebensbedrohliche Autoimmunerkrankungen
- Relativ: Bspw. Schwangerschaft (Nutzen-Risiko-Abwägung)
- Anwendung
- Monotherapie
- Kombinationstherapie mit Nivolumab [2]
- Zunächst: Nivolumab mit Ipilimumab
- Danach: Monotherapie mit Nivolumab
- Ggf. gleichzeitige Gabe von hochdosierten Glucocorticoiden zur Kontrolle der Nebenwirkungen
- Engmaschige Kontrollen bzgl. Nebenwirkungen
Interferon-alpha
- Wirkweise: Immunstimulierend über den JAK-STAT-Signalweg, damit antiviral und antitumoral
- Indikation: Kann im AJCC-Tumorstadium IIA angeboten werden (niedrig dosiert), soll ab Tumorstadium AJCC IIB/C angeboten werden
- Kontraindikationen
- Überempfindlichkeit
- Schwerwiegende Herzerkrankung
- Schwere Leber- oder Niereninsuffizienz
- Schwere Funktionsstörung des Knochenmarks
- Unbehandeltes Anfallsleiden, zentralnervöse Funktionsstörungen
- Kinder <3 Jahre
- Lebensbedrohliche Autoimmunerkrankungen
- Relativ: Bspw. Schwangerschaft (Nutzen-Risiko-Abwägung)
- Nebenwirkungen
- Grippeartige Symptome, Fatigue
- Myelosuppression, Anämie
- Hepatotoxizität
- Neurologische Symptome
- Gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit, Erbrechen
- Depressionen, Suizid
- Anwendung
- Interferon-alpha-2a oder Interferon-alpha-2b als Niedrig- oder Hochdosistherapie: Individuelles Therapieschema
Chemotherapie
- Wirkweise: Dacarbazin baut eine Alkylgruppe in die DNA der Zellen ein → Störung der DNA-Synthese → Hemmung Zellwachstum
- Indikation: „Last-Line“-Therapie bei nicht-resezierbaren Metastasen und Kontraindikationen gegenüber BRAF-/MEK-Inhibitoren und PD-1-Antikörpern
- Anwendung
- Monotherapie mit Dacarbazin (DTIC) oder
- Polychemotherapie (verschiedene Schemata)
- Nebenwirkungen: Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Anämie, Thrombo- und Leukozytopenie, Fatigue, sensible Neuropathien, Haarverlust
- Erfolgswahrscheinlichkeiten: Ansprechrate von 5–12%, nur selten langfristiges Ansprechen, medianes Überleben ca. 7–11 Monate
Nachsorge
Risikoadaptierte Nachsorge (10 Jahre) [2]
Risikoadaptierte Nachsorge des malignen Melanoms | |||||
---|---|---|---|---|---|
Stadium | Intervall | Körperliche Untersuchung | Lymphknoten-Sonographie | Labor S100B | Bildgebende Untersuchung (CT/MRT) |
IA | 1.–3. Jahr | 6-mtl. | - | - | - |
4.–5. Jahr | 12-mtl. | ||||
6.–10. Jahr | |||||
IB–IIB | 1.–3. Jahr | 3-mtl. | 6-mtl. | 3-mtl. | - |
4.–5. Jahr | 6-mtl. | - | - | ||
6.–10. Jahr | 6–12-mtl. | ||||
IIC–IV | 1.–3. Jahr | 3-mtl. | 3-mtl. | 3-mtl. | 6-mtl. |
4.–5. Jahr | 6-mtl. | 6-mtl. | - | ||
6.–10. Jahr | 6-mtl. | - | - |
Weiterführende Beobachtung nach abgeschlossener Nachsorge [2]
- Körperliche Untersuchung alle 12 Monate (stadienunabhängig)
- Regelmäßige Selbstuntersuchung
Patienten sollten sich im Rahmen der Nachsorge regelmäßig selbst untersuchen und entsprechend angeleitet werden!
Prognose
Negative Prognosefaktoren
- Tumordicke (Breslow-Stadium): Die Tumordicke nach Breslow gilt als wichtigster prognostischer Parameter
- Subtyp: Noduläres malignes Melanom, amelanotisches malignes Melanom
- Ulzeration
- Hohes Alter
- Männliches Geschlecht
- Erhöhte LDH: Nur in Stadium IV [2]
- Erhöhtes S100B
- Bei Fernmetastasen: Lungen- und viszerale Metastasen haben schlechtere Prognose als Haut- und subkutane Metastasen
5-Jahres-Überlebensrate bei malignem Melanom
- In niedrigem Stadium sehr hohe Überlebensraten (ca. 90%), bei Fernmetastasierung sehr niedrige
- Keine aktuellen Daten verfügbar, da sich insb. in den metastasierten Stadien die Prognose seit Einführung der neuen Therapien deutlich verbessert hat
Prävention
Primärprävention [3]
- Reduktion der UV-Exposition und langsame Gewöhnung der Haut
- Limitierung des Aufenthalts im Freien
- Meidung der Mittagssonne
- Meidung von künstlicher UV-Strahlung
- Sonnenschutz durch Kleidung, Kopfbedeckung, Sonnenbrille
- Sonnenschutzmittel bei Aufenthalt in der Sonne auftragen
- Hohen Lichtschutzfaktor und ausreichende Menge verwenden
- Rechtzeitig und wiederholt auftragen
- Kinder
- Sonnenbrand unbedingt vermeiden
- Keine direkte Sonneneinstrahlung (insb. Säuglinge)
- Berufliche UV-Exposition: Primärprävention durch Arbeitgeber vorgeschrieben
- Unerwünschter Effekt von Sonnenschutz: Ggf. Vitamin-D-Mangel
Sekundärprävention: Hautkrebs-Screening [3]
- Ziele
- Primär: Reduktion der Mortalität
- Sekundär: Reduktion von Morbidität und Behandlungskosten sowie Verbesserung der Lebensqualität
- Nachteile
- Intervall
- Alle 2 Jahre für Patienten ≥35 Jahre
- Patienten mit erhöhtem Melanomrisiko: Individuelle Absprache mit behandelndem Arzt
- Effekte bei erfolgreichem Screening [16] [17]
- Anstieg der Inzidenz durch häufigere Diagnosen
- Verschiebung hin zu frühen Krankheitsstadien
- Im Verlauf: Senkung der Mortalität
- Durchführung
- Ganzkörperuntersuchung durch Ärzte nach entsprechender Fortbildung
- Bei verdächtigem Befund: Diagnosesicherung innerhalb von 10 Arbeitstagen
Patienteninformationen
Kodierung nach ICD-10-GM Version 2021
C43.-: Bösartiges Melanom der Haut
- Exklusive: Bösartiges Melanom der Haut der Genitalorgane (C51–C52, C60.-, C63.‑)
- C43.0: Bösartiges Melanom der Lippe
- Exklusive: Lippenrotgrenze (C00.0–C00.2)
- C43.1: Bösartiges Melanom des Augenlides, einschließlich Kanthus
- C43.2: Bösartiges Melanom des Ohres und des äußeren Gehörganges
- C43.3: Bösartiges Melanom sonstiger und nicht näher bezeichneter Teile des Gesichtes
- C43.4: Bösartiges Melanom der behaarten Kopfhaut und des Halses
- C43.5: Bösartiges Melanom des Rumpfes
- Anus:
- Haut
- Rand (-Gebiet)
- Haut der Brustdrüse
- Perianalhaut
- Exklusive: Anus o.n.A. (C21.0)
- Anus:
- C43.6: Bösartiges Melanom der oberen Extremität, einschließlich Schulter
- C43.7: Bösartiges Melanom der unteren Extremität, einschließlich Hüfte
- C43.8: Bösartiges Melanom der Haut, mehrere Teilbereiche überlappend
- C43.9: Bösartiges Melanom der Haut, nicht näher bezeichnet
- Melanom (bösartig) o.n.A.
D03.-: Melanoma in situ
- D03.0: Melanoma in situ der Lippe
- D03.1: Melanoma in situ des Augenlides, einschließlich Kanthus
- D03.2: Melanoma in situ des Ohres und des äußeren Gehörganges
- D03.3: Melanoma in situ sonstiger und nicht näher bezeichneter Teile des Gesichtes
- D03.4: Melanoma in situ der behaarten Kopfhaut und des Halses
- D03.5: Melanoma in situ des Rumpfes
- Anus:
- Haut
- Rand (-Gebiet)
- Brustdrüse (Haut) (Weichteilgewebe)
- Perianalhaut
- Anus:
- D03.6: Melanoma in situ der oberen Extremität, einschließlich Schulter
- D03.7: Melanoma in situ der unteren Extremität, einschließlich Hüfte
- D03.8: Melanoma in situ an sonstigen Lokalisationen
- D03.9: Melanoma in situ, nicht näher bezeichnet
Quelle: In Anlehnung an die ICD-10-GM Version 2021, DIMDI.