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Chronische myeloische Leukämie

Letzte Aktualisierung: 30.10.2023

Abstracttoggle arrow icon

Die chronische myeloische Leukämie (CML) ist eine maligne Erkrankung des blutbildenden Systems mit einem charakteristischen, stadienhaften Verlauf. Zugrunde liegt dabei eine zytogenetische Aberration (Philadelphia-Chromosom) mit Entstehung des BCR-ABL-Fusionsgens. Die gesteigerte Aktivität der in diesem Rahmen gebildeten BCR-ABL-Tyrosinkinase führt zu einer ungehemmten Proliferation insb. unreifer Granulozytenvorstufen. Diese Zellen folgen dann ihrer natürlichen Differenzierung und reifen aus.

Klinisch werden drei Phasen unterschieden: Die chronische Phase geht mit unspezifischen Symptomen einher und kann bis zu zehn Jahre anhalten. Die Akzelerationsphase ist durch eine gesteigerte Granulopoese mit erhöhtem Anteil unreifer Blasten und entsprechender Verdrängung der anderen Zellreihen geprägt (Thrombozytopenie, Anämie und Infektneigung). Die Blastenkrise gleicht dem Bild einer akuten Leukämie.

Diagnostisch wegweisend sind eine ausgeprägte Leukozytose (>500.000/μL möglich), eine Basophilie und eine extreme Splenomegalie. Der wichtigste therapeutische Ansatz ist die "Targeted Therapy" mit dem selektiven BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitor Imatinib. Diese Therapieoption hat die Behandlung der CML revolutioniert. Die Prognose der Patienten konnte durch die Zulassung weiterer Tyrosinkinase-Inhibitoren noch einmal gesteigert werden, sodass die Lebenserwartung der CML-Patienten bei optimalem Therapieansprechen fast der der Normalbevölkerung entspricht.

Epidemiologietoggle arrow icon

  • Inzidenz: 1,2–1,5/100.000 pro Jahr
  • Geschlecht: ♂ > ♀
  • Alter: Häufigkeitsgipfel liegt im 6. Lebensjahrzehnt, eine CML kann aber in jedem Lebensalter auftreten (auch im Kindesalter)
  • Mortalität ↓, dadurch Prävalenz ↑

Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich die epidemiologischen Daten auf Deutschland.

Ätiologietoggle arrow icon

Pathophysiologietoggle arrow icon

Philadelphia-Translokation

  • Ohne Therapie oder bei Therapieresistenz
    • Chronische Phase der CML → Chromosomale Veränderungen (z.B. Trisomie 8, Isochromosom 17q, Trisomie 19) → Akzelerationsphase → Tumorsuppressor-/Protoonkogen-Mutationen (z.B. in p53, Rb-1 oder ras) → Wegfall der letzten Regulationsmechanismen → Blastenkrise (gleicht einer akuten Leukämie)

Symptome/Kliniktoggle arrow icon

Die Symptome einer chronischen myeloischen Leukämie sind abhängig von den chromosomalen Veränderungen, die im Verlauf der Erkrankung entstehen. Typischerweise läuft die Erkrankung in den folgenden 3 Phasen ab:

Chronische Phase

Die chronische Phase dauert bis zu zehn Jahre und ist klinisch meist inapparent. Häufig wird die Diagnose als Zufallsbefund nach einer Blutentnahme gestellt.

In der chronischen Phase einer CML ist die Infektanfälligkeit für gewöhnlich nicht gesteigert, da die Granulozyten ausreifen und funktionstüchtig sind!

Akzelerationsphase

Blastenkrise

  • Endstadium der CML (Blastenanteil ≥20% bzw. ≥30% )

Diagnostiktoggle arrow icon

Wegweisend in der Diagnostik sind eine extreme Leukozytose, die häufig Zufallsbefund einer Blutentnahme ist und eine hochgradige Splenomegalie in der körperlichen Untersuchung. Bei Vorliegen dieser charakteristischen Symptome einer CML sollte in der Folge, neben einem Differenzialblutbild, eine Knochenmarkpunktion mit Zytogenetik zur Untersuchung des Philadelphia-Chromosoms erfolgen.

Klinische Untersuchung [1]

Blutuntersuchung [1]

CML verursacht die ausgeprägteste Leukozytose (>500.000/μL möglich) aller Leukämien!

Eine zunehmende Basophilie wird im Sinne einer Akzeleration der CML gewertet!

Knochenmarksuntersuchung [1]

Die Aktivität der alkalischen Leukozytenphosphatase (ALP↓) ist charakteristischerweise im Gegensatz zu allen anderen myeloproliferativen Neoplasien deutlich vermindert!

Differenzialdiagnosentoggle arrow icon

Differenzialdiagnostik der CML
Leukämieform Nachweisrate einer Philadelphia-Translokation
CML
  • Bei >95% der Erkrankten
ALL
  • Bei ca. 20% der Erwachsenen
  • Bei ca. 5% der Kinder
AML
  • Bei <2% aller Erkrankten

AMBOSS erhebt für die hier aufgeführten Differenzialdiagnosen keinen Anspruch auf Vollständigkeit.

Therapietoggle arrow icon

Vor Einleitung der spezifischen Therapie

Spezifische Therapie

Tyrosinkinaseinhibitoren bei CML

Komorbiditäten stellen die Haupttodesursache dar. Die Auswahl eines passenden TKI ist daher entscheidend für den Therapieerfolg und das Überleben.

Grundprinzip

Allogene Stammzelltransplantation

In bestimmten Situationen sollte unmittelbar nach Diagnose eine Spendersuche eingeleitet bzw. zeitnah eine Transplantation durchgeführt werden.

Differenzialtherapietoggle arrow icon

TKI mit Zulassung in der Erstlinie

  • Imatinib
  • Nilotinib [3]
  • Dasatinib [4]
  • Bosutinib
  • Ponatinib: In den seltenen Fällen einer Mutation mit T315I-Aktivität

Auswahl eines geeigneten TKI

Welcher TKI in welcher Dosierung in der Behandlung der CML zum Einsatz kommt, wird unter Beachtung folgender Punkte entschieden:

Targets der TKI

Targets der TKI
TKI

Targets (Tyrosinkinasen)
Imatinib
Nilotinib
Dasatinib
Bosutinib
  • ABL1
  • Src
Ponatinib

Nebenwirkungsspektrum der TKI [5]

Aufgrund der möglichen Verlängerung der QT-Zeit bei allen TKI sind regelmäßige Kalium-, Magnesium- sowie EKG-Kontrollen obligat (mind. einmal vor TKI-Therapie und eine Woche danach)!

TKI Wichtigste Nebenwirkungen Ausprägungsprofil schwerer Nebenwirkungen [5]
Hämatotoxizität Flüssigkeitsretention Hautausschlag Diarrhö Hyperglykämie/-cholesterinämie Gefäßverschlüsse [6] Niereninsuffizienz
Imatinib ++ ++ + + - - +
Nilotinib + - ++ + ++ ++ -
Dasatinib +++ +++ - + - + (+)
Bosutinib + - - +++ - - ?
Ponatinib
  • Schwere kardiovaskuläre Komplikationen
  • Pankreatitis
  • Hautausschlag
  • Hämatotoxizität
 ++ - ++ + - +++ ?

Verbesserung der Verträglichkeit

Therapieanpassungen bei Toxizität der TKI [7][8]

  • Nicht-hämatologische Toxizität: Symptomatische Therapie der Nebenwirkungen und weiteres Vorgehen abhängig von Schweregrad
    • CTCAE Grad 1–2: Individuelle Entscheidung
    • CTCAE Grad 3: Pause bis CTCAE Grad ≤1, dann Wiederansetzen oder Pause bis CTCAE Grad ≤2 und mit reduzierter Dosis weiter
      • bei 2. Episode: Dosisreduktion
      • bei 3. Episode: Umstellung auf alternativen TKI
    • CTCAE Grad 4: Umstellung auf alternativen TKI
    • Für eine genauere Auflistung der Kriterien, siehe auch: Katalog der CTCAE des National Cancer Institute [8]
  • Hämatologische Toxizität
Management bei Hämatotoxizität der TKI [7]
TKI Hämatotoxizität Therapieanpassung
Imatinib

In chronischer Phase
Neutrophile <1.000/μL
Thrombozyten <50.000/μL

In akzelerierter Phase/Blastenkrise
Neutrophile <500/μL
Thrombozyten <10.000/μL
  • Knochenmarkbiopsie
    • Nicht leukämiebedingte Zytopenie: Dosisreduktion
    • Nicht leukämiebedingte Zytopenie und Persistenz >4 Wochen: Therapiestopp bis Neutrophile >1.000/μL und Thrombozyten >20.000/μL
Nilotinib

In chronischer Phase
Neutrophile <1.000/μL
Thrombozyten <50.000/μL
Dasatinib

In chronischer Phase
Neutrophile <1.000/μL
Thrombozyten <50.000/μL

In akzelerierter Phase/Blastenkrise
Neutrophile <500/μL
Thrombozyten <10.000/μL
  • Knochenmarkbiopsie
    • Nicht leukämiebedingte Zytopenie: Therapiestopp bis Neutrophile >1.000/μL und Thrombozyten >20.000/μL, dann erneuter Start mit Initialdosis
      • Bei erneuter Toxizität: Dosisreduktion
    • Leukämiebedingte Zytopenie: Eskalation
Bosutinib

In chronischer Phase
Neutrophile <1.000/μL
Thrombozyten <50.000/μL
Ponatinib

In chronischer Phase
Neutrophile <1.000/μL
Thrombozyten <50.000/μL

Verlaufskontrollentoggle arrow icon

Zur Bewertung des Therapieansprechens werden während der Behandlung

Monitoring unter TKI-Therapie bei CML

Hämatologisches Monitoring

  • Mittels Blutentnahme und körperlicher Untersuchung: Differenzialblutbild und Milzbefund
    • Wöchentlich in den ersten 4 Wochen
    • Dann alle 2 Wochen innerhalb der ersten 3 Monate
    • Dann alle 3 Monate bis zur kompletten hämatologischen Remission
    • Danach bei entsprechender Klinik

Zytogenetisches Monitoring

Molekulares Monitoring

  • Mittels 10 mL EDTA-antikoaguliertem Blut: Quantitative RT-PCR zur Bestimmung der Menge der BCR-ABL1-Transkripte bis zur majoren molekularen Remission (MMR)
    • Alle 3 Monate
    • Bei stabilem Verlauf und MMR: Kontrolle alle 6 Monate
    • Nach Absetzen des Tyrosinkinase-Inhibitors: Kontrolle alle 4 Wochen im ersten Halbjahr, alle 6 Wochen im zweiten Halbjahr, danach alle 3 Monate

Remissionskriterien bei CML

Remissionskriterien
Methode und Parameter Remission Kriterien

Hämatologisch

  • Komplett (CHR)

Zytogenetisch

  • Komplett (CCyR)
  • Keine
  • Partiell (PCyR)
  • 1–35%
  • Minor (mCyR)
  • 36–65%
  • Minimal (minCyR)
  • 66–95%
  • Keine
  • >95%

Molekular

  • Tief (DMR)
  • MR 5.0
  • BCR-ABL1 <0,001%
  • ABL1 ≥100.000
  • GUS ≥240.000
  • MR 4.5
  • BCR-ABL1 <0,0032%
  • ABL1 ≥32.000
  • GUS ≥77.000
  • MR 4.0
  • BCR-ABL1 <0,01%
  • ABL1 ≥10.000
  • GUS ≥24.000
  • Major (MMR)

Therapieansprechen der TKI-Erstlinientherapie

European Leukemia Net (ELN)-Kriterien des Therapieansprechens bei TKI-Erstlinientherapie
„Meilensteine“ Optimales Ansprechen Warnung Versagen
3 Monate
  • Keine CHR und/oder
  • Ph+ >95%
6 Monate
12 Monate
  • Interpretation
    • Optimales Ansprechen: Fast normale Lebenserwartung
    • Warnung: Kurzfristigere Kontrollen und Ausschluss anderer Ursachen für TKI-Unwirksamkeit (Non-Compliance, CYP3A4- oder Cytochrom-P450-Wechselwirkungen)
    • Versagen: Mutationsanalyse , rasches Absetzen und Wechsel auf alternativen TKI

Frühes molekulares Ansprechen, definiert als BCR-ABL1-Transkripte ≤10% nach 3 Monaten, korreliert mit dem Überleben und Erreichen einer tiefen molekularen Remission!

Ein 5-facher Anstieg der BCR-ABL1-Transkripte mit MMR-Verlust bedeutet zu jeder Zeit ein Therapieversagen!

Diagnostik der Akzelerationsphase unter TKI-Therapie

Seit Einführung der TKI gibt es keine allgemein anerkannten Kriterien für die Diagnostik einer Akzelerationsphase unter TKI-Therapie. Daher gelten zusätzlich „provisorische“ Kriterien der WHO. Mind. 1 Kriterium muss erfüllt sein.

Diagnostik der Blastenkrise unter TKI-Therapie

  • Mind. 1 Kriterium muss erfüllt sein
    • Blasten ≥20% im peripheren Blut oder Knochenmark
    • Extramedulläre Proliferation von Blasten
  • Immunphänotypisierung zur Differenzierung der Form der Blastenkrise
    • 70% myeloisch
    • 30% lymphatisch

Zweitlinientherapietoggle arrow icon

Alternativer Tyrosinkinase-Inhibitor

Monitoring

Therapieansprechen der TKI-Zweitlinientherapie

European Leukemia Net (ELN)-Kriterien des Therapieansprechens der TKI-Zweitlinientherapie [9]
„Meilensteine“ Optimales Ansprechen Warnung Versagen
3 Monate
  • Keine CHR und/oder
  • Ph+ >95% und/oder
  • Neue Mutation
6 Monate
  • Ph+ 35–65% und/oder
  • Ph+ >65% und/oder
  • BCR-ABL1 >10% und/oder
  • Neue Mutation
12 Monate
  • Ph+ >35% und/oder
  • BCR-ABL1 >10% und/oder
  • Neue Mutation
  • Interpretation
    • Optimales Ansprechen: Keine Indikation für eine Therapieumstellung
    • Warnung: Kurzfristigere Kontrollen
    • Versagen: Therapieumstellung indiziert, um einen Progress zu vermeiden

Allogene Stammzelltransplantation

  • Indikation zur Familienspendersuche (HLA-identische Geschwister): Bei allen Patienten, die für eine Transplantation in Frage kämen
  • Indikation zu Fremdspendersuche (10/10 oder 9/10 Übereinstimmungen von HLA-A, -B, -C und -DR)
  • Risikoassessment: EBMT (European Group for Blood and Marrow Transplantation)-Score [10]
    • Bestimmung des individuellen Risikos vor Transplantation (Punkte 0–7)
    • Hilfestellung bei der Therapieentscheidung für oder gegen eine Transplantation
EBMT-Score (Gratwohl-Score) [10]
0 1 2
Spendertyp
  • HLA-identischer Verwandter
  • HLA-kompatibler Unverwandter
  • -
Erkrankungsstadium
  • Erste chronische Phase
  • Akzelerierte Phase
Empfängeralter
  • <20 Jahre
  • 20–40 Jahre
  • >40 Jahre
Geschlechterkombination
  • Alle, außer männlicher Empfänger und weiblicher Spender
  • Männlicher Empfänger und weiblicher Spender
  • -
Zeit von Diagnose bis Transplantation
  • <12 Monate
  • >12 Monate
  • -

Komplikationentoggle arrow icon

  • Haupttodesursache: Begleiterkrankungen
  • Akzelerationsphase und Blastenkrise

Es werden die wichtigsten Komplikationen genannt. Kein Anspruch auf Vollständigkeit.

Prognosetoggle arrow icon

Seit Einführung der TKI ist die Prognose insb. von Komorbiditäten abhängig und Patienten mit optimalem Ansprechen haben eine fast normale Lebenserwartung. Der Progress in eine Akzelerationsphase oder Blastenkrise ist selten geworden. Bei Auftreten eines Progresses hingegen ist die Prognose weiterhin sehr schlecht.

Prognostische Scores

ELTS-Score
Parameter Gewichtung
(Alter in Jahren/10)3 × 0,0025
Milzgröße unter Rippenbogen in cm × 0,0615
(Thrombozyten/μL)-0,5 × 0,4104
Blasten im Blut in % × 0,1052
Interpretation des ELTS-Score
Summe Risiko
≤1,5680 Niedrig
1,5680–2,2185 Intermediär
>2,2185 Hoch

Absetzen der spezifischen Therapie

Kriterien für einen TKI-Absetzversuch

  • Institutionelle Kriterien
    • Verfügbarkeit eines Geräts zur akkuraten, sensitiven und international standardisierten quantitativen PCR
    • Möglichkeit zur unmittelbaren Auswertung der PCR
    • Durchführung der PCR alle 4–6 Wochen möglich
    • Strukturiertes Konzept für Intervention und Therapie bei Transkriptanstieg vorhanden
  • Absetzversuch möglich bei Erfüllung aller folgenden Kriterien
    • Institutionelle Kriterien
    • Kein Hochrisiko-Score bei Diagnose
    • Typische Transkripte (b2a2- oder b3a2-BCR-ABL1) oder atypische, die über 4,5 log-Stufen quantifiziert werden können
    • CML in chronischer Phase
    • Optimales Ansprechen auf Erstlinientherapie
    • TKI-Therapiedauer bereits >5 Jahre
    • Aktuell MR 4,5
    • Seit >2 Jahren Nachweis einer anhaltenden MR 4 oder 4,5 kontinuierlich und standardisiert in zertifiziertem Labor bestimmt

Absetzsyndrom

  • Akutes Entzündungssyndrom nach Absetzen der TKI-Therapie bei ca. 30% der Patienten

Meditrickstoggle arrow icon

In Kooperation mit Meditricks bieten wir durchdachte Merkhilfen an, mit denen du dir relevante Fakten optimal einprägen kannst. Dabei handelt es sich um animierte Videos und Erkundungsbilder, die auf AMBOSS abgestimmt oder ergänzend sind. Die Inhalte liegen meist in Lang- und Kurzfassung vor, enthalten Basis- sowie Expertenwissen und teilweise auch ein Quiz sowie eine Kurzwiederholung. Eine Übersicht aller Inhalte findest du im Kapitel „Meditricks“. Meditricks gibt es in unterschiedlichen Paketen – für genauere Informationen empfehlen wir einen Besuch im Shop.

Inhaltliches Feedback zu den Meditricks-Videos bitte über den zugehörigen Feedback-Button einreichen (dieser erscheint beim Öffnen der Meditricks).

Kodierung nach ICD-10-GM Version 2023toggle arrow icon

Quelle: In Anlehnung an die ICD-10-GM Version 2023, DIMDI.

Quellentoggle arrow icon

  1. Hochhaus et al.:Long-term benefits and risks of frontline nilotinib vs imatinib for chronic myeloid leukemia in chronic phase: 5-year update of the randomized ENESTnd trial.In: Leukemia. 2016, doi: 10.1038/leu.2016.5 . | Open in Read by QxMD.
  2. Cortes et al.:Final 5-Year Study Results of DASISION: The Dasatinib Versus Imatinib Study in Treatment-Naïve Chronic Myeloid Leukemia Patients Trial.In: Journal of Clinical Oncology. 2016, doi: 10.1200/JCO.2015.64.8899 . | Open in Read by QxMD.
  3. Khoury et al.:Chronic Myeloid Leukemia: What Every Practitioner Needs to Know in 2017In: American Society of Clinical Oncology Educational Book. 2017, doi: 10.14694/EDBK_175712 . | Open in Read by QxMD.
  4. Moslehi et al.:Tyrosine Kinase Inhibitor–Associated Cardiovascular Toxicity in Chronic Myeloid LeukemiaIn: Journal of Clinical Oncology. 2015, doi: 10.1200/JCO.2015.62.4718 . | Open in Read by QxMD.
  5. Steegmann et al.:European LeukemiaNet recommendations for the management and avoidance of adverse events of treatment in chronic myeloid leukaemiaIn: Leukemia. 2016, doi: 10.1038/leu.2016.104 . | Open in Read by QxMD.
  6. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0.
  7. Baccarani et al.:European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013In: Blood. Band: 122, Nummer: 6, 2013, doi: 10.1182/blood-2013-05-501569 . | Open in Read by QxMD p. 872-884.
  8. Gratwohl et al.:The EBMT risk scoreIn: Bone Marrow Transplantation. Band: 47, Nummer: 6, 2011, doi: 10.1038/bmt.2011.110 . | Open in Read by QxMD p. 749-756.
  9. Leitlinie Chronische Myeloische Leukämie (CML).Stand: 1. Juni 2018. Abgerufen am: 7. September 2018.
  10. Hughes et al.:Which TKI? An embarrassment of riches for chronic myeloid leukemia patients.In: Hematology. American Society of Hematology. Educational Program.. 2013, doi: 10.1182/asheducation-2013.1.168 . | Open in Read by QxMD.
  11. Arber et al.:The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemiaIn: Blood. Band: 127, Nummer: 20, 2016, doi: 10.1182/blood-2016-03-643544 . | Open in Read by QxMD.
  12. Büsche et al.:Frequency of pseudo-Gaucher cells in diagnostic bone marrow biopsies from patients with Ph-positive chronic myeloid leukaemia.In: Virchows Archiv: European Journal of Pathology. 1997, .
  13. Herold et al.: Innere Medizin 2020. Herold 2020, ISBN: 978-3-981-46609-6.

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