Endometriumkarzinom

Das Endometriumkarzinom gehört deutschlandweit zu den häufigsten Karzinomen der Frau mit einem Erkrankungsgipfel bei 75–79 Jahren. Als wichtiger Risikofaktor gilt u.a. ein langjährig erhöhter Östrogenspiegel. Bei den Vorstufen des Endometriumkarzinoms werden die Endometriumhyperplasien mit und ohne Atypien unterschieden. Das Leitsymptom ist (schon im Frühstadium) die atypische vaginale Blutung, während Schmerzen initial zumeist nicht zu erwarten sind.

Diagnostisch steht die vaginale Sonographie im Vordergrund, die Diagnosesicherung erfolgt i.d.R. mittels Hysteroskopie und Abrasio oder Biopsie. Grundlage der Therapie ist eine komplette Hysterektomie mit Adnexektomie. Bei jungen Patientinnen mit Kinderwunsch kann ggf. ein konservatives Vorgehen gewählt werden. Aufgrund der meist frühzeitigen Diagnose hat das Endometriumkarzinom eine gute Prognose.

• Inzidenz ^[1]
  • Ca. 10.900 Neuerkrankungen pro Jahr
  • Gehört zu den häufigsten Karzinomen bei Frauen
• Erkrankungsgipfel: Postmenopausal im 75.–79. Lebensjahr

Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich die epidemiologischen Daten auf Deutschland.

Es werden Typ-1-Tumoren (östrogenabhängig, 90%) und Typ-2-Tumoren (östrogenunabhängig, 10%) unterschieden.

Risikofaktoren für Typ-1-Tumoren ^[1]

Die Risikofaktoren für die Entwicklung östrogenabhängiger Tumoren lassen sich durch eine lang andauernde Östrogenwirkung auf das Endometrium erklären und ähneln den Risikofaktoren des Mammakarzinoms.

• Höheres Alter
• Nulliparae oder wenige Schwangerschaften
• Späte Menopause
• PCO-Syndrom
• Östrogensubstitution bei klimakterischen Beschwerden ohne Gestagenschutz
• Tibolon
• Mammakarzinom in der Eigenanamnese^[2]
• Tamoxifentherapie bei Mammakarzinom
• Metabolisches Syndrom
  • Adipositas
  • Diabetes mellitus Typ 2

Risikofaktoren für Typ-2-Tumoren ^[3]

• Höheres Alter
• Radiatio des Uterus

Hereditäre Risikofaktoren

• HNPCC-Syndrom (Lynch-Syndrom)
• Cowden-Syndrom
• Positive Familienanamnese für Endometrium- oder Kolonkarzinom

Protektive Faktoren

Niedrige Östrogen- und hohe Gestagen- bzw. Progesteronspiegel wirken protektiv.

• Multiparität
• Tabakkonsum: Die Hintergründe sind nicht eindeutig geklärt
• Körperliche Aktivität
• Lebenslange sojareiche Ernährung
• Hormonelle Kontrazeption: Orale Kontrazeptiva, IUP-Anwendung

Allgemeines

Die maligne Entartung des Endometriums präsentiert sich klinisch bereits im Frühstadium durch vaginale Blutungen .

• Postmenopausal: Vaginale Blutungen ^[4]
• Prämenopausal: Atypische vaginale Blutungen (Metrorrhagien, neu aufgetretene Menorrhagie und/oder Hypermenorrhoe)
• Fluor: Blutiger, fleischwasserfarbener Ausfluss

Die meisten Endometriumkarzinome werden im Stadium I diagnostiziert!

Metastasierung

• Per continuitatem: Tuben, Ovarien, Scheidenende
• Lymphogene Metastasierung: Entlang der paraaortalen und pelvinen Lymphknoten
• Hämatogene Metastasierung: Selten und erst zu sehr spätem Zeitpunkt in Lunge, Leber oder Knochen

Synchrones Endometrium- und Ovarialkarzinom (SEOC)

Das Risiko von jungen Patientinnen mit Endometriumkarzinom ein synchrones Ovarialkarzinom zu entwickeln wird mit 11–36% angegeben. ^[5]

• Diagnosestellung meist in einem frühen Stadium
• Abgrenzung zum Endometriumkarzinom mit Ovarialmetastasen durch einen erfahrenen Pathologen
• I.d.R. endometrioides Adenokarzinom des Endometriums und des Ovars
• HNPCC-Syndrom sollte ausgeschlossen werden ^[5]
• Prognose: 5-JÜR 42%

Basisdiagnostik bei klinischen Auffälligkeiten

I.d.R. stellen sich die Patientinnen mit Blutungsstörungen vor.

• Vaginale Untersuchung
  • Lokalisation einer vaginalen Blutung
  • Beurteilung der Parametrien
• Transvaginaler Ultraschall
  • Indikation: Postmenopausenblutung, Zyklusanomalien
  • Suspekte Befunde des Endometriums
    • Dicke >5 mm
    • Inhomogen
    • Unscharfe Begrenzung
    • Kavumspalt nicht darstellbar
  • Beurteilung der Ovarien

Diagnosesicherung bei Karzinomverdacht

• Hysteroskopie und Abrasio
  • Histologische Sicherung und Grading
  • Nachteil: Nur in 64,4% Übereinstimmung mit dem endgültigen Ergebnis ^[6]
• Endometriumbiopsie
  • Idealerweise in Kombination mit einer Hysteroskopie
  • Detektionsrate von >98% ^[6]

Staging beim Endometriumkarzinom

• Bildgebung
  • Röntgen-Thorax: Lungenmetastasen
  • Sonographie Abdomen: Abdominale Metastasen
  • CT/MRT: Fernmetastasen
  • Skelettszintigraphie: Skelettmetastasen
• Weitere Diagnostik
  • I.v.-Pyelogramm: Parametrane Infiltration
  • Ggf. Zystoskopie und Rektoskopie

Entsprechend der Biologie und Pathogenese werden östrogenabhängige Typ-1- und östrogenunabhängige Typ-2- Tumoren unterschieden. Diese werden anhand histopathologischer Kriterien weiter unterteilt. ^[7]

Typ-1-Endometriumkarzinom

• Pathogenese: Auf dem Boden einer atypischen Endometriumhyperplasie durch Hyperöstrogenismus
• Klinik: Häufig niedriges Stadium und günstiger Verlauf
• Histologischer Typ: Endometrioid oder muzinös
• Östrogen- bzw. Progesteronrezeptorstatus: Positiv
• Mutationen: PTEN-Inaktivierung, Mikrosatelliteninstabilität, K-ras, β-Catenin

Endometrioides Adenokarzinom

• Epidemiologie: Mit >80% häufigste Form des Endometriumkarzinoms
• Histologie:
  • Ausgeprägte Drüsenwucherungen, die sich als atypische Drüsenschläuche präsentieren
  • Die Drüsen liegen zum Teil Rücken an Rücken ("dos à dos") ohne trennendes Bindegewebe
  • Die Drüsen sind von mehrreihigen Epithelzellen ausgekleidet, deren Kerne atypisch blasenförmig vergrößert sind und häufige Mitosen zeigen
  • Es finden sich Tumorzellnester, die bei höherem Schweregrad das Myometrium infiltrieren
  • Häufig mit muzinöser Differenzierung

Typ-2-Endometriumkarzinom

• Pathogenese: Auf dem Boden eines atrophen Endometriums bzw. innerhalb von Endometriumpolypen
• Klinik: Häufig fortgeschritteneres Stadium (Stadium II–IV) → Schlechtere Prognose
• Histologischer Typ: Serös oder klarzellig
• Östrogen- bzw. Progesteronrezeptorstatus: Negativ oder schwach positiv
• Mutation: p53, E-Cadherin-Inaktivierung, PIK3CA-Alteration

Gemischte Karzinome ^[7]

• Karzinosarkom des Uterus
  • Definition: Gemischte Tumoren mit einem hochmalignen epithelialen und einem malignen mesenchymalen Anteil
  • Epidemiologie^[2]
    • 3–4% der Uteruskarzinome
    • Durchschnittliches Erkrankungsalter: 70 Jahre
  • Klinik
    • Pathologische vaginale Blutungen
    • Häufig große polypöse Tumoren, die exophytisch aus der Zervix in die Vagina wachsen
  • Stadien
    • Analog zum Endometriumkarzinom
    • Grading: Per definitionem G3
  • Diagnostik: Analog zum Endometriumkarzinom
  • Therapie
    • Operative Therapie: Totale Hysterektomie inkl. beidseitiger Adnexexstirpation mit pelviner und infrarenal-paraaortaler Lymphonodektomie
    • Strahlentherapie: Postoperative Radiatio in Stadium I–II
    • Adjuvante Chemotherapie
      • Stadium I–II: Cisplatin/Ifosfamid oder Carboplatin/Paclitaxel
      • Stadium III–IV: Ifosfamid/Paclitaxel oder Paclitaxel/Carboplatin
  • Prognose: Schlecht
    • 5-JÜR Stadium I–II: 50–60%
    • 5-JÜR Stadium III–IV: 10–20%

Weitere histologische Subtypen

• Undifferenzierte Karzinome
• Neuroendokrine Karzinome

Grading beim Endometriumkarzinom

• Seröse und klarzellige Tumoren sind per definitionem als G3 einzustufen
• Endometrioide und muzinöse Tumoren
  • G1: <5% solide, nicht-plattenepitheliale Areale
  • G2: ≥5–50% solide, nicht-plattenepitheliale Areale
  • G3: >50% solide, nicht-plattenepitheliale Areale
  • Bei hochgradigen Atypien ggf. Höhergraduierung

Seröse und klarzellige Tumoren sind per definitionem als G3 einzustufen!

Allgemein

• Definition (WHO): Spektrum struktureller und zytologischer Gewebeveränderungen, die von benignen, hormonell bedingten Befunden bis zu prämalignen Läsionen reichen
• Ätiologie: Östrogenüberschuss oder Gestagendefizit führen zu einer übermäßigen Proliferation des Endometriums, z.B. bei:
  • Follikelpersistenz
  • PCO-Syndrom
  • Östrogenproduzierende Ovarialtumoren
  • Hormonersatztherapie mit Östrogenen ohne Zugabe von Gestagenen
  • Perimenopause
• Histologie
  • Hyperplasie des Endometriums in unterschiedlichen Formen
    • Zunahme sowohl der Stroma- als auch der Drüsenzellzahl
    • Zwischen reichlich Stromagewebe liegen vergrößerte, ektatisch geweitete Schleimhautdrüsen ("Schweizer-Käse-Muster")
    • Ausgeprägte Proliferation des Drüsenanteils; Drüsen liegen zum Teil ohne trennendes Stroma Rücken an Rücken („dos à dos“)
  • Veraltete Begriffe: Glandulär-zystische Endometriumhyperplasie; atypische adenomatöse Endometriumhyperplasie
• Klinik
  • Blutungsstörungen
  • Persistierende Ovarialzysten
  • Schnelles Myomwachstum peri- oder postmenopausal
• Diagnostik
  • Transvaginale Sonographie
    • Indikation: Blutungsstörungen
    • Zeitpunkt: Bei menstruierenden Frauen nach der Regelblutung
    • Interpretation: Postmenopausale Endometriumdicke >5 mm suspekt
  • Sonographisch gestützter Gestagentest
    • Indikation: Patientinnen mit Blutungsstörungen und hoch aufgebautem Endometrium
    • Durchführung: 12-tägige Gestagengabe, um Abbluten des Endometriums zu induzieren → Sonographische Kontrolle → Bei Persistenz: Hysteroskopie und Abrasio
  • Hysteroskopie mit fraktionierter Abrasio: Histologische Untersuchung
    • Indikationen
      • Starke vaginale Blutung
      • Suspektes Endometrium im transvaginalen Ultraschall
      • Kein Abbluten des Endometriums nach Gestagentest
  • Biopsie
    • Vorteil: Histologische Sicherung fokaler Hyperplasien, insb. im Bereich des Fundus und der Tubenwinkel

Endometriumhyperplasie ohne Atypien ^[5][8]

• Keine Präkanzerose
• Medikamentöse Therapie
  • Gestagengabe
  • Bei Frauen mit PCO-Syndrom: Gabe eines hormonellen Kontrazeptivums
  • Nachsorge: In jedem Fall sonographische Kontrolle nach 3–6 Monaten; bei Auffälligkeiten erneute Hysteroskopie mit fraktionierter Abrasio
• Operative Therapie
  • Endometriumresektion
    • Indikationen
      • Frauen mit Kontraindikationen für medikamentöse Therapie oder Hysterektomie
      • Hypermenorrhoe
  • Hysterektomie mit beidseitiger Adnexexstirpation
    • Indikation: Postmenopausale Patientinnen

Atypische Endometriumhyperplasie ^[5][8]

• Präkanzerose (Karzinomrisiko 30%)
• Histologie
  • Zellatypien
    • Vergrößerte, oft runde und polymorphe Kerne
    • Verlust der Polarität
    • Deutliche Nukleolen
• Therapie
  • Totale Hysterektomie ggf. mit Adnexexstirpation: Therapie der Wahl
    • Indikation: Postmenopausale Frauen und prämenopausale Frauen ohne Kinderwunsch
    • Prognose: 5-JÜR 99%
  • Fertilitätserhaltendes Prozedere
    • Indikation: Prämenopausale Frauen mit Kinderwunsch
    • Voraussetzung
      • Diagnosesicherung durch Hysteroskopie mit gezielter Biopsie/Abrasio
      • Ausschluss eines Befalls der Adnexe oder Parametrien durch Laparoskopie in Kombination mit Sonographie oder MRT
    • Durchführung: Gestagentherapie
    • Weiteres Prozedere
      • Akuter Kinderwunsch: Nach 6 Monaten Schwangerschaft anstreben, sofern eine Remission erreicht wurde
      • Kein akuter Kinderwunsch: Erhaltungstherapie mit Medroxyprogesteronacetat und Biopsie alle 6 Monate
      • Hysterektomie ggf. mit Adnexexstirpation nach Abschluss der Familienplanung
      • Bei ausbleibender Remission nach 6 Monaten: Totale Hysterektomie ggf. mit Adnexexstirpation

Operative Therapie ^[1]

• Totale Hysterektomie inkl. beidseitiger Adnexexstirpation mit pelviner und infrarenal-paraaortaler Lymphonodektomie (Staging-OP): Therapie der Wahl
  • Ausnahmen
    • Bei prämenopausalen Frauen im Stadium T1a: Hysterektomie und beidseitige Salpingektomie
    • ≤T2: Bei fehlendem V.a. Infiltration der Parametrien keine Parametrienresektion
  • Auch in fortgeschrittenem Stadium zur Tumorreduktion
    • Verbesserung des Gesamtüberlebens durch Zytoreduktion
  • Siehe auch: Operative Verfahren der Hysterektomie
• Lymphonodektomie
  • Erfolgt grundsätzlich im Rahmen der Staging-Operation
  • Ausnahmen
    • pT1a G1/2: Nur Entfernung suspekter Lymphknoten
    • pT1a G3 und pT1b G1/2: Lymphonodektomie erwägen

Strahlentherapie ^[1]

Postoperative vaginale Brachytherapie

• Indikation
  • Typ-1-Endometriumkarzinom: Stadium I–II
    • Ausnahme: pT1a G1/2: Keine vaginale Brachytherapie empfohlen
    • pT1a pNX/0 G3 ohne Myometriumbefall: Vaginale Brachytherapie optional
    • pT1b pNX G3 und pT2 NX G1–3: Alternativ perkutane Strahlentherapie möglich
  • Typ-2-Endometriumkarzinom: Stadium IA, Stadium II (als Boost zusätzlich zur perkutanen Strahlentherapie)

Postoperative perkutane Strahlentherapie

• Indikation
  • Typ-1-Endometriumkarzinom: Stadium III–IVA
    • Stadium II oder Stadium IIIB vaginal mit knappen oder positiven Schnitträndern: Zusätzlich vaginale Brachytherapie
  • Typ-2-Endometriumkarzinom
    • Stadium IB–II
    • Möglich: Stadium III

Primäre alleinige Strahlentherapie

• Indikation: Behandlungsansatz mit kurativer Intention bei internistischer Inoperabilität ^[5]
• Durchführung
  • Stadium I G1: Vaginale Brachytherapie
  • Stadium I ≥G2 und Stadium II–IV: Kombination aus perkutaner Bestrahlung und vaginaler Brachytherapie

Komplikationen der Strahlentherapie

• Vaginalatrophie
  • Therapie: Gele oder Cremes auf Wasser-, Glycerin- oder Silikonbasis, ggf. lokale Östrogenbehandlung
• Vaginalstenosen
  • Prophylaxe: Anwendung von Vaginaldilatatoren und Gleitgel ab 2–4 Wochen nach Abschluss der Strahlentherapie

Adjuvante Chemotherapie ^[1]

• Indikationen
  • Organüberschreitendes Wachstum (≥pT3) und/oder Lymphknotenmetastasen (pN1) und/oder Fernmetastasen (M1)
  • Adjuvante Chemotherapie erwägen: Typ-1-Endometriumkarzinom pT1b N0 G3 und pT2 (N0) oder Typ-2-Endometriumkarzinom
• Substanzen: Paclitaxel und Carboplatin
• Nachsorge: Anamnese, Spekulumeinstellung und rektovaginale Palpation
  • In den ersten 3 Jahren in 3- bis 6-monatigem Abstand
  • Im 4. und 5. Jahr in halbjährlichem Abstand

Prämenopausale Frauen im Stadium T1a

• Therapieansatz: Primär operativ mit kurativem Therapieanspruch
• Operatives Vorgehen: Offene Hysterektomie und beidseitige Salpingektomie

Lokal begrenztes Karzinom ≤ Stadium II

• Therapieansatz: Primär operativ mit kurativem Therapieanspruch
• Operatives Vorgehen
  • Offene Hysterektomie inkl. beidseitiger Adnexexstirpation mit pelviner und infrarenal-paraaortaler Lymphonodektomie (Staging-OP)
    • Ausnahme bzgl. Lymphonodektomie: Typ-1-Karzinom pT1a G1/2 → Nur Lymphonodektomie suspekter Lymphknoten
• Postoperative vaginale Brachytherapie
  • Typ-1-Endometriumkarzinom
    • Ausnahme: pT1a G1/2: Keine vaginale Brachytherapie empfohlen
  • Typ-2-Endometriumkarzinom: Stadium IA, Stadium II
• Postoperative perkutane Strahlentherapie: Bei Typ-2-Endometriumkarzinom Stadium IB–II

Lokal fortgeschrittenes Karzinom > Stadium II ohne Fernmetastasen

• Therapieansatz: Primär operativ mit kurativem Therapieanspruch
• Operatives Vorgehen: Offene totale Hysterektomie inkl. beidseitiger Adnexexstirpation mit pelviner und infrarenal-paraaortaler Lymphonodektomie (Staging-OP)
• Postoperative perkutane Strahlentherapie
• Adjuvante Chemotherapie: Paclitaxel und Carboplatin

Fernmetastasiertes Endometriumkarzinom

• Therapieansatz: Primär operativ mit palliativem Therapieanspruch
• Operatives Vorgehen: Offene totale Hysterektomie inkl. beidseitiger Adnexexstirpation mit pelviner und infrarenal-paraaortaler Lymphonodektomie (Staging-OP)
• Postoperative perkutane Strahlentherapie
• Adjuvante Chemotherapie: Paclitaxel und Carboplatin

Inoperable Patientinnen

• Therapieansatz: Strahlentherapie mit kurativem Therapieanspruch
  • Adjuvante Chemotherapie: Paclitaxel und Carboplatin

• Pyometra: Durch Verschluss des Zervixeingangs kann es zu Blutstau (Hämatometra) und Infektion mit Eiterbildung (Pyometra) kommen. Therapiert wird die Pyometra durch Drainierung der Eiteransammlung und Dilatation des Zervixlumens
• Paraneoplastische zerebelläre Degeneration: Paraneoplastisches Syndrom, welches zu neurologischen Symptomen führt und häufig vor Diagnose des Primärtumors symptomatisch wird

Es werden die wichtigsten Komplikationen genannt. Kein Anspruch auf Vollständigkeit.

Die Prognose wird maßgeblich von Grading, Invasionstiefe und Metastasierungsgrad bestimmt.

• 5-Jahres-Überlebensrate ^[9]
  • Endometrioides Karzinom: 85%
  • Seröses Karzinom: 30%
  • Klarzelliges Karzinom: 30%

Meist gute Prognose (5-Jahres-Überlebensrate insgesamt ca. 80%), da die meisten Karzinome in einem frühen Stadium entdeckt werden!

Patientinnen mit Kinderwunsch ^[1]

• Fertilitätserhaltendes Vorgehen unter folgenden Voraussetzungen
  • Stadium pT1a G1 ohne Myometriuminfiltration
    • Diagnosesicherung mittels Hysteroskopie, Abrasio und Biopsie
  • Ausführliche Aufklärung über Unterlassen der fast immer zur Heilung führenden Standardtherapie
  • Engmaschige Kontrollen
  • Ausschluss von Adnexbefall: Laparoskopie kombiniert mit vaginaler Sonographie/MRT
  • Medikamentöse Behandlung bspw. mit Medroxyprogesteronacetat
  • Reevaluation nach 6 Monaten
    • Remission und akuter Kinderwunsch: Schwangerschaft anstreben
    • Remission, nicht akuter Kinderwunsch: Erhaltungstherapie , alle 6 Monate Endometriumbiopsie
    • Keine Remission: Totale Hysterektomie unumgänglich
  • Nach Erfüllung des Kinderwunsches: Totale Hysterektomie

• GynOnko-Studientelegramm 2019/20: Therapie des Endometriumkarzinoms
• GynOnko-Studientelegramm 2018/19: Therapie des Endometriumkarzinoms

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• C54.-: Bösartige Neubildung des Corpus uteri
  • C54.0: Isthmus uteri
    • Unteres Uterinsegment
  • C54.1: Endometrium
  • C54.2: Myometrium
  • C54.3: Fundus uteri
  • C54.8: Corpus uteri, mehrere Teilbereiche überlappend
  • C54.9: Corpus uteri, nicht näher bezeichnet

Quelle: In Anlehnung an die ICD-10-GM Version 2021, DIMDI.