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Seltene hereditäre Syndrome

Letzte Aktualisierung: 26.10.2023

Abstract

Die hier aufgelisteten Syndrome beschreiben meist vererbbare Symptomkomplexe, die selten auftreten und häufig nur symptomatisch therapiert werden können. Beispiele sind das Cri-du-chat-Syndrom (mit charakteristischem Schreiverhalten beim Säugling) oder das X-chromosomal-rezessiv vererbte Martin-Bell-Syndrom, das nach der Trisomie 21 die häufigste Ursache für Intelligenzminderung darstellt.

Martin-Bell-Syndrom (Fragiles-X-Syndrom, Marker-X-Syndrom)

Definition: Trinukleotid-Repeat-Erkrankung → Veränderung des FMR1-Gens (FMR1 = „fragile X mental retardation 1“)
- Durch Verlängerung der CGG-Tripletts kann das Genprodukt nicht mehr abgelesen werden
- X-chromosomal vererbte Erkrankung
- Penetranz: Abhängig von der Anzahl der Trinukleotid-Wiederholungen differiert die klinische Ausprägung des Syndroms stark
  - <200 Triplett-Wiederholungen
    - I.d.R. asymptomatische Prämutation
    - Ggf. Fragiles-X-assoziiertes Tremor/Ataxie-Syndrom oder vorzeitige Ovarialinsuffizienz
  - Eine Verlängerung des Repeats erfolgt in der Oogenese → Übergang von Prämutation zur manifesten Mutation (>200 Triplett-Wiederholungen) bei maternaler Übertragung möglich
Epidemiologie
- Zweithäufigste genetische Ursache der Intelligenzminderung (nach Trisomie 21) ^[1]
- Geschlecht: ♂ >> ♀
Klinik
- Unterschiedlich ausgeprägte Intelligenzminderung
- Verzögerung der Sprachentwicklung, autistisches Verhalten
- Hyperaktivität
- Körpergröße und Kopfumfang liegen im oberen Normbereich
- Phänotypische Besonderheiten, z.B. langes, schmales Gesicht, große Ohren, überstreckbare Gelenke
  - Bei männlichen Patienten: Große Hoden (können bereits vor der Pubertät vergrößert sein)
Diagnose
- Molekulargenetisch (PCR, Southern Blot)
- Zytogenetischer Nachweis
Therapie: Symptomatische Förderung
Prognose: In der Regel normale Lebenserwartung

Fragile X → X-tra large → Große Ohren, Testes, Gesicht

Symptomkarte: Fragiles-X-Syndrom (Martin-Bell-Syndrom)

Prader-Willi-Syndrom und Angelman-Syndrom

Definition und Ätiologie
- Mikrodeletionssyndrome (15q11–13) in Kombination mit Genomic Imprinting
- Je nach betroffener Genkopie kommt es zu verschiedenen Erkrankungen
  - Deletion der väterlichen Genkopie → Prader-Willi-Syndrom
  - Deletion der mütterlichen Genkopie → Angelman-Syndrom
- Seltener beim Prader-Willi-Syndrom auch maternale uniparentale Disomie, Imprinting-Fehler etc.
- Seltener beim Angelman-Syndrom auch paternale uniparentale Disomie, Imprinting-Fehler etc.

Diagnostik
- Genetische Tests
  - Methylierungsanalyse
  - Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH)

Prader-Willi-Syndrom ^[2]^[3]^[4]^[5]

Klinik
- Muskuläre Hypotonie
  - Intrauterin reduzierte fetale Aktivität
  - Schwere Hypotonie des Neugeborenen
  - Motorische Entwicklungsverzögerung
- Hypothalamische Dysfunktion
  - Ab dem 3. Lebensjahr: Unkontrollierbarer Appetit ohne Sättigungsgefühl mit Hyperphagie und daraus resultierender Adipositas
  - Wachstumshormonmangel: Kleinwuchs mit kleinen Händen und Füßen
  - Hypogonadismus mit konsekutiver Hypoplasie des Genitals
  - Pubertätsstörungen, Infertilität
  - Schlafstörungen
  - Störung der Thermoregulation
- Intelligenzminderung, Sprachentwicklungsverzögerung
- Verhaltensauffälligkeiten, bspw. Impulskontrollstörungen, spontane Stimmungsschwankungen, reduzierte Schmerzempfindlichkeit
- Gesichtsdysmorphie
- Ophthalmologische Auffälligkeiten, bspw. Myopie, Hyperopie oder Strabismus
Multidisziplinäre Betreuung
- Ernährungsberatung
- Endokrinologie
- Physiotherapie und Bewegungsförderung
- Psychologie/Psychiatrie, ggf. Logopädie
- Orthopädie
- Ophthalmologie
Prognose
- Kann eine extreme Adipositas vermieden werden, besteht eine nahezu normale Lebenserwartung

Ätiologie des Prader-Willi- und Angelman-Syndroms Symptomkarte: Prader-Willi-Syndrom

Angelman-Syndrom

Klinik
- Verzögerte motorische und geistige Entwicklung im Säuglings- und Kleinkindalter
- Intelligenzminderung
- Fehlende Sprachentwicklung
- Mikrozephalie, Brachyzephalie
- Ataktische Gangstörung
- In mehr als 80% der Fälle ausgeprägte Epilepsien
- Hyperreflexie
- Charakteristische Fröhlichkeit mit häufigem Lachen
- Gesichtsdysmorphie mit Makrostomie, Progenie
- Hypopigmentierung
- Thorax-Skoliose
Therapie
- Keine spezifische Therapie
- Logopädie und Physiotherapie
- Bei Bedarf anfallssuppressive Therapie
Prognose
- In der Regel normale Lebenserwartung

Auffallende Fröhlichkeit → Angel = Engel!

Ätiologie des Prader-Willi- und Angelman-Syndroms Symptomkarte: Angelman-Syndrom Mikrozephalie

Zellweger-Syndrom (zerebrohepatorenales Syndrom)

Definition: Autosomal-rezessive Störung der Peroxisomenbildung
Klinik
- Fehlbildung des Gesichts und Kopfes
- Hypotonie der Muskeln
- Hepatomegalie, Zystennieren
- Krampfanfälle
Diagnose
- Labor: Erhöhte Konzentration überlangkettiger Fettsäuren im Blut
Prognose: Tod bereits im Säuglingsalter, keine Therapie möglich

Di-George-Syndrom

Definition: Mikrodeletionssyndrom, das auf eine Entwicklungsstörung der Kiemenbögen zurückzuführen ist und mit einer Thymusaplasie einhergeht
Epidemiologie:
- Prävalenz 1–5/10.000
- Geschlecht:♀ = ♂
Ätiologie
- Mikrodeletion auf Chromosom 22 (22q11.2)
Klinik
- Variabler Phänotyp
- Die typischen Symptome lassen sich unter dem Akronym CATCH-22 zusammenfassen
  - Cardiac Anomalies = Herzfehler
  - Anomalous Face = Gesichtsdysmorphie
  - Thymusaplasie/Hypoplasie
  - Cleft Palate = Gaumenspalte
  - Hypocalcaemia = Hypokalzämie aufgrund eines Hypoparathyreoidismus
- Weitere Symptome
  - Magen-Darm-Anomalien
  - Nierenfehlbildungen
  - Hörverlust
  - Zahnschmelzhypoplasie
  - Lernschwierigkeiten und psychiatrische Störungen
- Betroffenes Chromosom : 22
Diagnostik
- Nachweis durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH)
- Sequenzierung des TBX1-Gens
Therapie
- Behandlung der Immundefizienz: Antibiotika, Virostatika und Antimykotika
- Thymustransplantation
Prognose: Abhängig vom Schweregrad und von der Ausprägung der Symptome zeigt sich für die Prognose eine hohe Variabilität, das Maß der kardialen Beeinträchtigung ist der wichtigste, prognostische Faktor

Symptomkarte: Di-George-Syndrom Charakteristische Fazies bei Di-George-Syndrom

Pierre-Robin-Sequenz (Pierre-Robin-Syndrom)

Definition: Fetale Fehlbildung des Mund-Kiefer-Gesichtsbereichs unterschiedlicher Genese
Klinik
- Mikroretrognathie
- Glossoptose mit Gefahr einer akuten Atemnot und Aspiration
- Gaumenspalte
- Weitere mögliche Assoziationen:
  - Evtl. Intelligenzminderung
Therapie
- Bei schwach ausgeprägter Dyspnoe
  - Symptomatische Therapie
    - Aufsicht und Unterstützung bei Nahrungsaufnahme
    - Nicht-invasive Beatmung
- Bei nicht beherrschbarer Dyspnoe
  - Operative Korrektur
    - Bei akut lebensbedrohlicher Atemnot → Tracheotomie
    - Spezialeingriffe zur langfristigen Korrektur
Prognose: Meist normale Lebenserwartung

Cri-du-chat-Syndrom (Katzenschreisyndrom)

Definition: Seltene, durch Aberration des Chromosoms 5 verursachte Erkrankung, die als klinisches Hauptmerkmal das katzenähnliche Schreien des Säuglings aufweist
Epidemiologie: ♀ > ♂ (5:1)
Ätiologie: Strukturelle Aberration des kurzen Arms von Chromosom 5
Karyotyp: ♀: 46 XX -5p, ♂: 46 XY -5p ^[6]^[7]
Klinik
- Katzenähnliches Schreien im Säuglingsalter
- Intelligenzminderung
- Vierfingerfurche
- Herzfehler (z.B. VSD)
- Gesichtsanomalien
  - Epikanthus
  - Breite Nasenwurzel
  - Mikrogenie
- Skelettanomalien
  - Skoliose
  - Engstehende, rechteckige Darmbeine
  - Kurze Mittelhand- und Fußknochen
- Kleinwuchs
Therapie
- Symptomatisch
- Frühe psychische und physische Förderung
Prognose: Je nach Begleitsymptomen und therapeutischer Förderung kann die Lebenserwartung normal sein

Symptomkarte: Cri-du-chat-Syndrom

Williams-Beuren-Syndrom

Epidemiologie: Häufigkeit zw. 1:20.000 und 1:50.000
Ätiologie: Mikrodeletion auf Chromosom 7
Klinik
- Charakteristische kognitive Auffälligkeiten (u.a. Intelligenzminderung, meist sehr kontaktfreudig)
- Besondere Gesichtsform
  - Mittelgesichtshypoplasie, kurze Lidspalte, breite Stirn, tiefe Nasenwurzel, nach vorne gerichtete Nasenlöcher, langes Philtrum, Hypodontie
- Kardiovaskuläre Fehlbildungen (v.a. supravalvuläre Aortenstenose)
- Idiopathische Hyperkalzämie
- Generell Fehlbildungen und Entwicklungsstörungen in vielen Organsystemen möglich
Diagnose
- Kombination aus typischer Klinik und Nachweis der Genmutation

Symptomkarte: Williams-Beuren-Syndrom

Rubinstein-Taybi-Syndrom

Definition: Hereditäres Syndrom (Mutationen im CREBBP-Gen ) mit charakteristischer fazialer Dysmorphie ^[8]
Klinik
- Typische Gesichtsform: Nach unten außen gerichtete Lidachse, gebogene Nase mit hypoplastischen Nasenflügeln
- Im Säuglingsalter: Behaarte Stirn
- Verbreiterung von Daumen und Zehenendgliedern
- Intelligenzminderung
Prognose
- I.d.R. normale Lebenserwartung

Verbreiterung der Daumen bei Rubinstein-Taybi-Syndrom

Smith-Lemli-Opitz-Syndrom

Definition: Autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung mit Cholesterinmangel aufgrund eines Mangels an 7-Dehydrocholesterol-Reduktase
Ätiologie: Mutation des DHCR7-(7-Dehydrocholesterol-Reduktase‑)Gens auf Chromosom 11
Klinik: Variable Symptomatik mit sehr unterschiedlichen Störungen
- Kleinwuchs
- Faziale Dysmorphie (Ptosis, Epikanthus, Mikrozephalie, Mikrognathie)
- Intelligenzminderung
- Fehlbildungen innerer Organe (Genitalien, Nieren, Herz)
- Obligate Zehensyndaktylie
- Vierfingerfurche
Diagnostik
- Labor: 7-Dehydrocholesterin↑, Cholesterin↓
Therapie
- Cholesterol-Substitution
- Ggf. in Kombination mit Statinen zur Hemmung der endogenen Cholesterinsynthese

Mikrozephalie

Wiskott-Aldrich-Syndrom

Definition: Hereditäres Syndrom mit eingeschränkter T-Zell-Funktion und Thrombozytopathie
Erbgang: X-chromosomal-rezessiv
Inzidenz: 4/100.000 pro Jahr
Ätiologie: Defizit des WAS-Proteins
Klinik
- Klassische Trias
  - Ekzem
  - Thrombozytopenische Purpura
  - Opportunistische Infektionen in den ersten Lebensjahren
- Assoziationen
  - Malignome
  - Autoimmunerkrankungen
Diagnostik
- Thrombozytopenie mit Mikrothrombozyten (MPV↓) im Ausstrich
- Anämie, Eosinophilie
- IgM↓, IgE↑
- T-Zell-Lymphopenie in der Durchflusszytometrie
Therapie
- Supportiv: Antibiotika, Transfusionen, Immunglobulin-Substitution
- Kurativ: Stammzelltransplantation
Prognose: Reduzierte Lebenserwartung meist aufgrund von Blutungskomplikationen, Infektionen oder Malignomen ^[9]^[10]

WIPE → Wiskott-Aldrich, Infektionen, Purpura, Ekzem Purpura bei Wiskott-Aldrich-Syndrom

Pseudohypoparathyreoidismus (syn. Martin-Albright-Syndrom)

Definition: Erkrankung, bei der Parathormon (PTH) zwar ausreichend ausgeschüttet wird, aufgrund einer Endorganresistenz aber nicht wirken kann
Erbgang: Meist autosomal-dominant
Klinik
- Wie bei anderen Formen des Hypoparathyreoidismus: Hypokalzämie, Tetanien, zerebrale Krampfanfälle, intrakranielle Verkalkungen und Zahnanomalien
- Typisch für den Pseudohypoparathyreoidismus zudem: Intelligenzminderung, Kleinwuchs, ein rundes Gesicht sowie Verkürzung von Mittelhand- und Mittelfußknochen
Diagnostik
- Labor: Parathormon↑, Calcitriol↓, Calcium↓, Phosphat↑
Differenzialdiagnose: Pseudopseudohypoparathyreoidismus

Patienteninformationen

Quellen

Bartsch:Molecular studies in 10 cases of Rubinstein-Taybi syndrome, including a mild variant showing a missense mutation in codon 1175 of CREBBPIn: Journal of Medical Genetics. Band: 39, Nummer: 7, 2002, doi: 10.1136/jmg.39.7.496 . | Open in Read by QxMD p. 496-501.
Ploier: 83 Retardierung, mentale/Behinderung, mentale. Georg Thieme Verlag 2013, ISBN: 978-3-131-83421-8.
Paola Cerruti Mainardi:Cri du Chat syndromeIn: Orphanet Journal of Rare Diseases. Band: 1, Nummer: 1, 2006, doi: 10.1186/1750-1172-1-33 . | Open in Read by QxMD p. 33.
B. Dallapiccola, G. Pistocchi, A. Forabosco, L. Capra:Skeletal Changes in the «Cri du Chat» SyndromeIn: Acta geneticae medicae et gemellologiae: twin research. Band: 22, Nummer: 1, 1973, doi: 10.1017/s1120962300017571 . | Open in Read by QxMD p. 39-44.
Strutz, Mann: Praxis der HNO-Heilkunde, Kopf- und Halschirurgie. Thieme 2001, ISBN: 978-3-131-16971-6.
Williams et al.:Eosinophilia Associated with Disorders of Immune Deficiency or Immune DysregulationIn: Immunology and Allergy Clinics of North America. Band: 35, Nummer: 3, 2015, doi: 10.1016/j.iac.2015.05.004 . | Open in Read by QxMD p. 523-544.
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Sarimski: Entwicklungspsychologie genetischer Syndrome. Hogrefe 2014, ISBN: 978-3-840-92458-3.
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Dietel et al.: Harrisons Innere Medizin (2 Bände). 16. Auflage ABW Wissenschaftsverlagsgesellschaft 2005, ISBN: 978-3-936-07229-7.
Schaaf, Zschocke: Basiswissen Humangenetik. 2. Auflage Springer 2012, ISBN: 978-3-642-28906-4.
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DiGeorge Syndrome.. Abgerufen am: 20. Januar 2020.
S1-Leitlinie Leitlinien für die molekulare und zytogenetische Diagnostik bei Prader-Willi-Syndrom und Angelman-Syndrom.Stand: 1. November 2016. Abgerufen am: 20. Januar 2020.
Buselmaier, Tariverdian: Humangenetik. 4. Auflage Springer 2006, ISBN: 978-3-540-32677-9.

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