Seltene hereditäre Syndrome

Die hier aufgelisteten Syndrome beschreiben meist vererbbare Symptomkomplexe, die selten auftreten und häufig nur symptomatisch therapiert werden können. Beispiele sind das Cri-du-chat-Syndrom (mit charakteristischem Schreiverhalten beim Säugling) oder das X-chromosomal-rezessiv vererbte Martin-Bell-Syndrom, das nach der Trisomie 21 die häufigste Ursache für Intelligenzminderung darstellt.

• Definition: Trinukleotid-Repeat-Erkrankung → Veränderung des FMR1-Gens (FMR1 = „fragile X mental retardation 1“)
  • Durch Verlängerung der CGG-Tripletts kann das Genprodukt nicht mehr abgelesen werden
  • X-chromosomal vererbte Erkrankung
  • Penetranz: Abhängig von der Anzahl der Trinukleotid-Wiederholungen differiert die klinische Ausprägung des Syndroms stark
    • <200 Triplett-Wiederholungen
      • I.d.R. asymptomatische Prämutation
      • Ggf. Fragiles-X-assoziiertes Tremor/Ataxie-Syndrom oder vorzeitige Ovarialinsuffizienz
    • Eine Verlängerung des Repeats erfolgt in der Oogenese → Übergang von Prämutation zur manifesten Mutation (>200 Triplett-Wiederholungen) bei maternaler Übertragung möglich
• Epidemiologie
  • Zweithäufigste genetische Ursache der Intelligenzminderung (nach Trisomie 21) ^[1]
  • Geschlecht: ♂ >> ♀
• Klinik
  • Unterschiedlich ausgeprägte Intelligenzminderung
  • Verzögerung der Sprachentwicklung, autistisches Verhalten
  • Hyperaktivität
  • Körpergröße und Kopfumfang liegen im oberen Normbereich
  • Phänotypische Besonderheiten, z.B. langes, schmales Gesicht, große Ohren, überstreckbare Gelenke
    • Bei männlichen Patienten: Große Hoden (können bereits vor der Pubertät vergrößert sein)
• Diagnose
  • Molekulargenetisch (PCR, Southern Blot)
  • Zytogenetischer Nachweis
• Therapie: Symptomatische Förderung
• Prognose: In der Regel normale Lebenserwartung

Fragile X → X-tra large → Große Ohren, Testes, Gesicht

• Definition und Ätiologie
  • Mikrodeletionssyndrome (15q11–13) in Kombination mit Genomic Imprinting
  • Je nach betroffener Genkopie kommt es zu verschiedenen Erkrankungen
    • Deletion der väterlichen Genkopie → Prader-Willi-Syndrom
    • Deletion der mütterlichen Genkopie → Angelman-Syndrom
  • Seltener beim Prader-Willi-Syndrom auch maternale uniparentale Disomie, Imprinting-Fehler etc.
  • Seltener beim Angelman-Syndrom auch paternale uniparentale Disomie, Imprinting-Fehler etc.

• Diagnostik
  • Genetische Tests
    • Methylierungsanalyse
    • Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH)

Prader-Willi-Syndrom ^[2][3][4][5]

• Klinik
  • Muskuläre Hypotonie
    • Intrauterin reduzierte fetale Aktivität
    • Schwere Hypotonie des Neugeborenen
    • Motorische Entwicklungsverzögerung
  • Hypothalamische Dysfunktion
    • Ab dem 3. Lebensjahr: Unkontrollierbarer Appetit ohne Sättigungsgefühl mit Hyperphagie und daraus resultierender Adipositas
    • Wachstumshormonmangel: Kleinwuchs mit kleinen Händen und Füßen
    • Hypogonadismus mit konsekutiver Hypoplasie des Genitals
    • Pubertätsstörungen, Infertilität
    • Schlafstörungen
    • Störung der Thermoregulation
  • Intelligenzminderung, Sprachentwicklungsverzögerung
  • Verhaltensauffälligkeiten, bspw. Impulskontrollstörungen, spontane Stimmungsschwankungen, reduzierte Schmerzempfindlichkeit
  • Gesichtsdysmorphie
  • Ophthalmologische Auffälligkeiten, bspw. Myopie, Hyperopie oder Strabismus
• Multidisziplinäre Betreuung
  • Ernährungsberatung
  • Endokrinologie
  • Physiotherapie und Bewegungsförderung
  • Psychologie/Psychiatrie, ggf. Logopädie
  • Orthopädie
  • Ophthalmologie
• Prognose
  • Kann eine extreme Adipositas vermieden werden, besteht eine nahezu normale Lebenserwartung

Angelman-Syndrom

• Klinik
  • Verzögerte motorische und geistige Entwicklung im Säuglings- und Kleinkindalter
  • Intelligenzminderung
  • Fehlende Sprachentwicklung
  • Mikrozephalie, Brachyzephalie
  • Ataktische Gangstörung
  • In mehr als 80% der Fälle ausgeprägte Epilepsien
  • Hyperreflexie
  • Charakteristische Fröhlichkeit mit häufigem Lachen
  • Gesichtsdysmorphie mit Makrostomie, Progenie
  • Hypopigmentierung
  • Thorax-Skoliose
• Therapie
  • Keine spezifische Therapie
  • Logopädie und Physiotherapie
  • Bei Bedarf anfallssuppressive Therapie
• Prognose
  • In der Regel normale Lebenserwartung

Auffallende Fröhlichkeit → Angel = Engel!

• Definition: Autosomal-rezessive Störung der Peroxisomenbildung
• Klinik
  • Fehlbildung des Gesichts und Kopfes
  • Hypotonie der Muskeln
  • Hepatomegalie, Zystennieren
  • Epileptische Anfälle
• Diagnose
  • Labor: Erhöhte Konzentration überlangkettiger Fettsäuren im Blut
• Prognose: Tod bereits im Säuglingsalter, keine Therapie möglich

• Definition: Mikrodeletionssyndrom, das auf eine Entwicklungsstörung der Kiemenbögen zurückzuführen ist und mit einer Thymusaplasie einhergeht
• Epidemiologie:
  • Prävalenz 1–5/10.000
  • Geschlecht:♀ = ♂
• Ätiologie
  • Mikrodeletion auf Chromosom 22 (22q11.2)
• Klinik
  • Variabler Phänotyp
  • Die typischen Symptome lassen sich unter dem Akronym CATCH-22 zusammenfassen
    • Cardiac Anomalies = Herzfehler
    • Anomalous Face = Gesichtsdysmorphie
    • Thymusaplasie/Hypoplasie
    • Cleft Palate = Gaumenspalte
    • Hypocalcaemia = Hypokalzämie aufgrund eines Hypoparathyreoidismus
  • Weitere Symptome
    • Magen-Darm-Anomalien
    • Nierenfehlbildungen
    • Hörverlust
    • Zahnschmelzhypoplasie
    • Lernschwierigkeiten und psychiatrische Störungen
  • Betroffenes Chromosom : 22
• Diagnostik
  • Nachweis durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH)
  • Sequenzierung des TBX1-Gens
• Therapie
  • Behandlung der Immundefizienz: Antibiotika, Virostatika und Antimykotika
  • Thymustransplantation
• Prognose: Abhängig vom Schweregrad und von der Ausprägung der Symptome zeigt sich für die Prognose eine hohe Variabilität, das Maß der kardialen Beeinträchtigung ist der wichtigste, prognostische Faktor

• Definition: Fetale Fehlbildung des Mund-Kiefer-Gesichtsbereichs unterschiedlicher Genese
• Klinik
  • Mikroretrognathie
  • Glossoptose mit Gefahr einer akuten Atemnot und Aspiration
  • Gaumenspalte
  • Weitere mögliche Assoziationen:
    • Evtl. Intelligenzminderung
• Therapie
  • Bei schwach ausgeprägter Dyspnoe
    • Symptomatische Therapie
      • Aufsicht und Unterstützung bei Nahrungsaufnahme
      • Nicht-invasive Beatmung
  • Bei nicht beherrschbarer Dyspnoe
    • Operative Korrektur
      • Bei akut lebensbedrohlicher Atemnot → Tracheotomie
      • Spezialeingriffe zur langfristigen Korrektur
• Prognose: Meist normale Lebenserwartung

• Definition: Seltene, durch Aberration des Chromosoms 5 verursachte Erkrankung, die als klinisches Hauptmerkmal das katzenähnliche Schreien des Säuglings aufweist
• Epidemiologie: ♀ > ♂ (5:1)
• Ätiologie: Strukturelle Aberration des kurzen Arms von Chromosom 5
• Karyotyp: ♀: 46 XX -5p, ♂: 46 XY -5p ^[6][7]
• Klinik
  • Katzenähnliches Schreien im Säuglingsalter
  • Intelligenzminderung
  • Vierfingerfurche
  • Herzfehler (z.B. VSD)
  • Gesichtsanomalien
    • Epikanthus
    • Breite Nasenwurzel
    • Mikrogenie
  • Skelettanomalien
    • Skoliose
    • Engstehende, rechteckige Darmbeine
    • Kurze Mittelhand- und Fußknochen
  • Kleinwuchs
• Therapie
  • Symptomatisch
  • Frühe psychische und physische Förderung
• Prognose: Je nach Begleitsymptomen und therapeutischer Förderung kann die Lebenserwartung normal sein

• Epidemiologie: Häufigkeit zw. 1:20.000 und 1:50.000
• Ätiologie: Mikrodeletion auf Chromosom 7
• Klinik
  • Charakteristische kognitive Auffälligkeiten (u.a. Intelligenzminderung, meist sehr kontaktfreudig)
  • Besondere Gesichtsform
    • Mittelgesichtshypoplasie, kurze Lidspalte, breite Stirn, tiefe Nasenwurzel, nach vorne gerichtete Nasenlöcher, langes Philtrum, großer Mund mit vollen Lippen, Hypodontie
  • Kardiovaskuläre Fehlbildungen (v.a. supravalvuläre Aortenstenose)
  • Idiopathische Hyperkalzämie
  • Generell Fehlbildungen und Entwicklungsstörungen in vielen Organsystemen möglich
• Diagnostik
  • Typische Klinik
  • FISH: Nachweis der Mikrodeletion 7q11.23

• Prävalenz: 1:100.000–125.000 Neugeborene
• Ätiologie
  • Mikrodeletionen der Chromosomenregion 16p13.3 oder 22q13.2
  • Mutationen im Gen für das CREB-bindende Protein (CREBBP, 16p13.3) oder für das E1A-bindende Protein (EP300, 22q13)
  • Fast immer sporadisch (meist als De-novo-Mutation)
  • Wiederholungsrisiko
    • Für Geschwister von Betroffenen niedrig
    • Für Kinder von Betroffenen ca. 50%
• Pathogenese
  • Genaue Pathogenese unklar
  • Keine signifikante Genotyp-Phänotyp-Korrelation, außer bei Personen mit EP300-Mutation
• Klinisches Bild
  • Faziale Charakteristika, die mit dem Alter zunehmen
    • Nach unten außen gerichtete Lidachsen
    • Lange Wimpern
    • Stark gebogene Augenbrauen
    • Gebogene Nase
    • Hoher, schmaler Gaumen
    • Mikrogenie
    • Fingernagelförmige Vertiefungen an der Rückseite der bleibenden Schneidezähne (sog. „talon cusps“)
  • Mikrozephalie
  • Verbreiterung von Daumen und Großzehen
  • Herzfehler (z.B. VSD, ASD, PDA)
  • Augenfehlbildungen (z.B. Verschluss des Ductus nasolacrimalis, angeborenes Glaukom, Refraktionsfehler)
  • Überstreckbare Gelenke
  • Postnatale Wachstumsretardierung
  • Im Säuglings- und Kindesalter häufig Atemwegsinfekte
  • Keloidneigung
  • Obstipationsneigung
  • Erhöhtes Adipositasrisiko
  • Intelligenzminderung
  • Im Erwachsenenalter häufig Stimmungsschwankungen und obsessiv-kompulsives Verhalten
• Diagnostik
  • Diagnosestellung primär klinisch
  • Humangenetische Untersuchung: Zytogenetische/molekulare Veränderung nur in ca. 65% der Fälle nachweisbar
• Differenzialdiagnosen
  • Saethre-Chotzen-Syndrom
  • Floating-Harbor-Syndrom
  • Cornelia-de-Lange-Syndrom
• Management
  • Bei Kindern
    • Regelmäßige systematische Entwicklungsbeurteilung ab 3–4 Jahren
    • Frühförderung mit Schwerpunkt psychomotorische Entwicklung und Sprachtherapie
    • Alle 3 Jahre Untersuchung des Hör- und Sehvermögens
  • Bei Erwachsenen: Alle 5 Jahre Untersuchung des Hör- und Sehvermögens
  • Bei chirurgischen Eingriffen in Vollnarkose: Erfahrenes anästhesistisches Personal sinnvoll
• Prognose: I.d.R. normale Lebenserwartung

• Definition: Autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung mit Cholesterinmangel aufgrund eines Mangels an 7-Dehydrocholesterol-Reduktase
• Ätiologie: Mutation des DHCR7-(7-Dehydrocholesterol-Reduktase‑)Gens auf Chromosom 11
• Klinik: Variable Symptomatik mit sehr unterschiedlichen Störungen
  • Kleinwuchs
  • Faziale Dysmorphie (Ptosis, Epikanthus, Mikrozephalie, Mikrognathie)
  • Intelligenzminderung
  • Fehlbildungen innerer Organe (Genitalien, Nieren, Herz)
  • Obligate Zehensyndaktylie
  • Vierfingerfurche
• Diagnostik
  • Labor: 7-Dehydrocholesterin↑, Cholesterin↓
• Therapie
  • Cholesterol-Substitution
  • Ggf. in Kombination mit Statinen zur Hemmung der endogenen Cholesterinsynthese

• Definition: Hereditäres Syndrom mit eingeschränkter T-Zell-Funktion und Thrombozytopathie
• Erbgang: X-chromosomal-rezessiv
• Inzidenz: 4/100.000 pro Jahr
• Ätiologie: Defizit des WAS-Proteins
• Klinik
  • Klassische Trias
    • Ekzem
    • Thrombozytopenische Purpura
    • Opportunistische Infektionen in den ersten Lebensjahren
  • Assoziationen
    • Malignome
    • Autoimmunerkrankungen
• Diagnostik
  • Thrombozytopenie mit Mikrothrombozyten (MPV↓) im Ausstrich
  • Anämie, Eosinophilie
  • IgM↓, IgE↑
  • T-Zell-Lymphopenie in der Durchflusszytometrie
• Therapie
  • Supportiv: Antibiotika, Transfusionen, Immunglobulin-Substitution
  • Kurativ: Stammzelltransplantation
• Prognose: Reduzierte Lebenserwartung meist aufgrund von Blutungskomplikationen, Infektionen oder Malignomen ^[9][10]

WIPE → Wiskott-Aldrich, Infektionen, Purpura, Ekzem

• Geschichte der Namensgebung ^[11][12]: Das Syndrom ist nach dem deutschen Pädiater Alfred Wiskott (1898–1978) und dem US-amerik. Pädiater Robert A. Aldrich (1917–1998) benannt. Wiskott war Professor für Kinderheilkunde an der Universität München sowie Direktor der Kinderklinik und Poliklinik der Universität im Dr. von Haunerschen Kinderspital. 1937 trat er der NSDAP bei. Neuere Untersuchungen legen den Verdacht nahe, dass Wiskott über die Kindertötungsanstalt Eglfing-Haar, wohin Kinder auch aus seiner Abteilung überwiesen wurden, Bescheid gewusst hat. In der oberbayerischen Heil- und Pflegeanstalt Eglfing-Haar wurden zwischen 1940 und 1945 mehr als 300 Kinder und Jugendliche mit Behinderung ermordet. Wiskott habe wohl eine Tötung von Kindern mit Behinderung in seiner Klinik abgelehnt, erklärte sich jedoch bereit, einen Kinderarzt einzustellen, der ein- bis zweimal wöchentlich nach Eglfing-Haar fuhr, um dort bei der Beurteilung und Tötung der Kinder zu helfen. In Ermangelung einer anderen Bezeichnung für die Erkrankung wird sie bis auf Weiteres unter der aktuellen Bezeichnung in AMBOSS verwendet.

• Definition: Erkrankung, bei der Parathormon (PTH) zwar ausreichend ausgeschüttet wird, aufgrund einer Endorganresistenz aber nicht wirken kann
• Erbgang: Meist autosomal-dominant
• Klinik
  • Wie bei anderen Formen des Hypoparathyreoidismus: Hypokalzämie, Tetanien, epileptische Anfälle, intrakranielle Verkalkungen und Zahnanomalien
  • Typisch für den Pseudohypoparathyreoidismus zudem: Intelligenzminderung, Kleinwuchs, ein rundes Gesicht sowie Verkürzung von Mittelhand- und Mittelfußknochen
• Diagnostik
  • Labor: Parathormon ↔︎/↑, Calcitriol↓, Calcium↓, Phosphat↑
• Differenzialdiagnose: Pseudopseudohypoparathyreoidismus

• Definition: Seltenes sporadisch auftretendes Syndrom des intrauterinen Kleinwuchses
• Klinik
  • Körperlänge reduziert
  • Relative Makrozephalie
  • Charakteristische Gesichtsform: Unproportioniert dreieckig wirkendes Gesicht mit hoher Stirn, herabhängenden Mundwinkeln und spitzem Kinn
  • Klinodaktylie (Schiefstellung der Finger)
  • Normale bis leicht verminderte geistige Leistungsfähigkeit