Adrenogenitales Syndrom

Das adrenogenitale Syndrom (AGS) umfasst eine Gruppe autosomal-rezessiver Stoffwechselstörungen, die aufgrund unterschiedlicher Enzymdefekte in der Nebennierenrinde zu einer verminderten Cortisolsynthese führen. Das klinische Bild hängt von der enzymatischen Restaktivität und dem zugrunde liegenden Enzymdefekt ab. Beim klassischen AGS kommt es zu einem vollständigen Funktionsverlust des jeweiligen Enzyms, sodass die Symptome i.d.R. bereits in der Neugeborenenperiode auftreten.

In ca. 95% der Fälle liegt ein 21-Hydroxylase-Mangel vor, sodass Cortisolvorstufen (insb. 17-Hydroxyprogesteron) nicht mehr zu Cortisol umgewandelt werden können. Die fehlende negative Feedbackwirkung von Cortisol auf die Hypophyse hat eine gesteigerte ACTH-Sekretion zur Folge. Durch den ACTH-Anstieg hyperplasiert die Nebennierenrinde und es werden vermehrt Androgene produziert. Bei der klassischen Form kommt es beim XX-Genotyp durch diesen Androgenexzess zu einer intrauterinen Virilisierung, die bereits bei Geburt (z.B. durch eine Klitorishypertrophie) auffallen kann. Zusätzlich ist in diesen Fällen häufig die Aldosteronsynthese eingeschränkt. Wird die Erkrankung dann nicht im Rahmen des Neugeborenenscreenings rechtzeitig detektiert und behandelt, kann es durch den Aldosteronmangel innerhalb der ersten 1–2 Lebenswochen zu einer lebensbedrohlichen Salzverlustkrise bei AGS mit Hyperkaliämie, Hyponatriämie und metabolischer Azidose kommen. Betroffene Neugeborene werden dabei mit Erbrechen und schockähnlichen Symptomen klinisch auffällig. Die Therapie eines klassischen AGS besteht aus einer lebenslangen Glucocorticoid-Substitution, die in Stresssituationen (z.B. fieberhaftem Infekt) deutlich erhöht werden muss, um den gesteigerten Glucocorticoid-Bedarf zu decken und eine Nebennierenkrise bei AGS zu vermeiden. Neugeborene erhalten zudem regelhaft eine Mineralocorticoid-Therapie, um eine Salzverlustkrise zu verhindern.

Beim nicht-klassischen AGS sind die Symptome aufgrund einer höheren enzymatischen Restaktivität milder ausgeprägt und treten frühestens im Schulalter auf (z.B. vorzeitige Pubertätsentwicklung und/oder Knochenreifung). Im Erwachsenenalter kann ein nicht-klassisches AGS z.B. die Ursache einer verminderten Fertilität sein. Eine Therapieindikation sollte anhand der Symptomausprägung individuell gestellt werden.

Weitere, seltene Enzymdefekte greifen ebenfalls in die Cortisol-, Aldosteron- und Androgensynthese ein, führen z.T. aber zu gegensätzlichen Symptomen.

Bei der medizinischen Betreuung von Personen mit Varianten der Geschlechtsentwicklung steht das Selbstbestimmungsrecht im Vordergrund. Unnötige geschlechtsangleichende Eingriffe bei nicht-einwilligungsfähigen Personen sollen nicht durchgeführt werden. Nach der Geburt kann bei Neugeborenen mit Varianten der Geschlechtsentwicklung der Geschlechtseintrag im Geburtenregister offen gelassen oder als „divers“ eingetragen werden. Diese Angabe kann später entsprechend der eigenen Geschlechtsidentität auch geändert oder gestrichen werden. Rechtliche Grundlagen sind das Gesetz zum Schutz von Kindern mit Varianten der Geschlechtsentwicklung und das Personenstandsgesetz! ^[1][2]

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• Nach klinischem Bild (siehe auch: AGS - Symptome)
  • Klassisches AGS: Starke Ausprägung und früher Symptombeginn (i.d.R. im Neugeborenenalter)
    • Mit Salzverlustsyndrom
    • Ohne Salzverlustsyndrom
  • Nicht-klassisches AGS (Late-Onset-AGS): Milde Ausprägung und später Symptombeginn (häufig im späten Kindes-, Jugend- oder Erwachsenenalter)
• Nach Enzymdefekt (siehe auch: AGS - Ätiologie)
  • 21-Hydroxylase-Mangel (ca. 95% der Fälle)
  • 11β-Hydroxylase-Mangel (ca. 4–5% der Fälle)
  • 17α-Hydroxylase-Mangel (selten)
  • 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Mangel (selten)

Ein klassisches AGS kann durch verschiedene Enzymdefekte verursacht werden, meist ist damit jedoch ein AGS durch 21-Hydroxylase-Mangel gemeint!

Ein klassisches AGS durch 21-Hydroxylase-Mangel führt in ¾ der Fälle zu einem Salzverlustsyndrom!

• Ursache: Autosomal-rezessiv vererbte Genmutation
• Folge: Enzymdefekt mit Störung der Steroidhormonsynthese in der Nebennierenrinde
  • 21-Hydroxylase-Mangel: Mutation im Gen CYP21A2 (Genlokus 6p21.3) ^[3][5]
    • Homozygot (ca. 10% der Fälle)
    • Compound-heterozygot (ca. 90% der Fälle) ^[5]
  • 11β-Hydroxylase-Mangel: Mutation im Gen CYP11B1 (Genlokus 8q24.3) ^[3]
  • 17α-Hydroxylase-Mangel: Mutation im Gen CYP17A1 (Genlokus 10q24.3) ^[3]
  • 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Mangel: Mutation im Gen HSD3B2 (Genlokus 1p13.1) ^[3]

• Prävalenz: Abhängig vom Enzymdefekt
  • 21-Hydroxylase-Mangel
    • Klassische Form: 1:11.000–1:15.000 ^[3]
      • Verhältnis mit/ohne Salzverlustsyndrom: 3:1 ^[4]
      • Geschlecht: ♀ = ♂ ^[6]
    • Nicht-klassische Form: 1:200–1:1.000 ^[7]
      • Geschlecht: ♀ > ♂ ^[7]
  • 11β-Hydroxylase-Mangel: 1:160.000 ^[3]
  • 17α-Hydroxylase-Mangel: Sehr selten
  • 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Mangel: Sehr selten

Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich die epidemiologischen Daten auf Deutschland.

Physiologische Steroidhormonsynthese in der Nebennierenrinde

• Glucocorticoide (Cortisol)
  • Vereinfachter Ablauf: Cholesterin → Pregnenolon/Progesteron → 17α-Hydroxypregnenolon/17α-Hydroxyprogesteron → 11-Desoxycortisol → Cortisol
  • Schlüsselenzyme: U.a. 17α-Hydroxylase, 21-Hydroxylase, 11β-Hydroxylase
  • Siehe auch: Cortisolbiosynthese
• Mineralocorticoide (Aldosteron)
  • Vereinfachter Ablauf: Cholesterin → Pregnenolon → Progesteron → 11-Desoxycorticosteron → Corticosteron → Aldosteron
  • Schlüsselenzyme: U.a. 21-Hydroxylase, 11β-Hydroxylase
  • Siehe auch: Aldosteronbiosynthese
• Sexualhormone (Androgene, Östradiol)
  • Vereinfachter Ablauf: Cholesterin → Pregnenolon/Progesteron → 17α-Hydroxypregnenolon/17α-Hydroxyprogesteron → DHEA/Androstendion → Testosteron → Östradiol
  • Schlüsselenzyme: U.a. 17α-Hydroxylase, 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase
  • Siehe auch: Androgenbiosynthese

Die 21-Hydroxylase und die 11β-Hydroxylase sind Schlüsselenzyme der Aldosteron- und Cortisolbiosynthese in der Nebennierenrinde!

Häufigste Störungen der Steroidhormonsynthese beim AGS

21-Hydroxylase-Mangel ^[3]

• Störung der Cortisolsynthese : Cortisol↓ → Negativer Feedback-Mechanismus von Cortisol auf die Adenohypophyse↓ → ACTH↑ → NNR-Hyperplasie → Produktion von Hormonvorstufen↑ (z.B. 17-Hydroxyprogesteron↑) → Androgene↑
• Ggf. zusätzlich Salzverlustsyndrom durch Störung der Aldosteronsynthese
  • Restaktivität ≥2% : I.d.R. keine Störung der Aldosteronsynthese
  • Restaktivität <2% : 11-Desoxycorticosteron↓ → Aldosteron↓ → Na⁺-Rückresorption↓, H⁺- und K⁺-Ausscheidung↓ → Hyponatriämie, Hyperkaliämie, metabolische Azidose

Die verminderte Cortisolsynthese in der Nebennierenrinde führt zu einer gesteigerten ACTH-Produktion in der Adenohypophyse!

11β-Hydroxylase-Mangel ^[3][8]

• Störung der Cortisolsynthese : Cortisol↓ → Negativer Feedback-Mechanismus von Cortisol auf die Adenohypophyse↓ → ACTH↑ → NNR-Hyperplasie → Produktion von Hormonvorstufen↑ (z.B. 17-Hydroxyprogesteron↑) → Androgene↑
• Störung der Aldosteronsynthese : 11-Desoxycorticosteron↑ und ggf. Aldosteron↓

Beim 11β-Hydroxylase-Mangel kommt es i.d.R. zu keinem Salzverlustsyndrom!

17α-Hydroxylase-Mangel ^[4][8]

• Störung der Cortisolsynthese: 17-Hydroxyprogesteron↓ → 11-Desoxycortisol↓ → Cortisol↓
• Störung der Aldosteronsynthese: Progesteron↑
  • 11-Desoxycorticosteron↑ → Arterielle Hypertonie → Renin↓ → Ggf. Aldosteron↓
  • Corticosteron↑
• Störung der Androgensynthese: 17-Hydroxypregnenolon↓ und 17-Hydroxyprogesteron↓ → Androgene↓

Beim 17α-Hydroxylase-Mangel kommt es im Gegensatz zu den anderen AGS-Formen zu einem Androgenmangel!

3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Mangel ^[3]

• Störung der Cortisolsynthese: 17-Hydroxyprogesteron↓ → 11-Desoxycortisol↓ → Cortisol↓
• Ggf. zusätzlich Salzverlustsyndrom durch Störung der Aldosteronsynthese: Progesteron↓ → 11-Desoxycorticosteron↓ und Aldosteron↓
• Störung der Androgensynthese: DHEA↑, aber sonstige Androgene↓

DHEA führt durch seine schwach androgene Wirkung bei XX-Genotyp zu einer schwachen Virilisierung, bei XY-Genotyp überwiegt jedoch der Androgenmangel (z.B. Testosteron)!

Klassisches AGS ^[3]

• Manifestation: I.d.R. im Neugeborenenalter
• Klinisches Bild
  • Neugeborene und Säuglinge
    • Äußeres Genitale : Auffälligkeiten abhängig vom Genotyp ^[3]
      • XX-Genotyp: Pränatale Virilisierung (46,XX-DSD durch fetalen Androgenexzess ), Einteilung nach Prader-Stadien I–V
        • Klitorishypertrophie
        • Labienfusion
        • Sinus urogenitalis
      • XY-Genotyp: Bei Geburt meist unauffällig, ggf. Hyperpigmentierung des Skrotums , ggf. Penisvergrößerung
    • Inneres Genitale: Unauffällig
      • XX-Genotyp: Anlage von Uterus und Ovarien
      • XY-Genotyp: Anlage von Testis
    • Allgemeinsymptome
      • Früh: Hypoglykämien ^[3]
      • Spät ^[3]
        • Trinkschwäche, Apathie, Erbrechen
        • Arterielle Hypotonie
        • Salzverlustsyndrom bei AGS: Klinische Manifestation i.d.R. nach der 1. Lebenswoche
          • Natrium↓, Kalium↑, metabolische Azidose
          • Unbehandelt ggf. Salzverlustkrise mit Exsikkose, Schock, Herzrhythmusstörungen (siehe auch: Salzverlustkrise bei AGS)
  • Kinder und Jugendliche
    • Beschleunigtes Längenwachstum
    • Vorzeitige Pubarche
    • Pseudopubertas praecox
    • Verminderte Fertilität
    • Ggf. Komplikationen (siehe: Salzverlustkrise bei AGS und Nebennierenkrise bei AGS)
  • Erwachsene
    • Verminderte Körpergröße
    • Virilisierung
    • Verminderte Fertilität
    • Ggf. Komplikationen (siehe: Salzverlustkrise bei AGS und Nebennierenkrise bei AGS)

Das klassische AGS manifestiert sich i.d.R. bereits im Neugeborenenalter!

Normalerweise kommt es bei Erbrechen zu einer Hypokaliämie – Kinder mit AGS und Salzverlustsyndrom haben dennoch eine Hyperkaliämie!

Ein Salzverlustsyndrom führt zu Erbrechen, Apathie sowie Exsikkose und kann unbehandelt in eine lebensbedrohliche Salzverlustkrise münden!

Nicht-klassisches AGS (Late-Onset-AGS) ^[7]

• Manifestation: I.d.R. im Alter ≥5 Jahre
• Klinisches Bild
  • Neugeborene und Säuglinge: Asymptomatisch
  • Kinder und Jugendliche
    • Beschleunigtes Längenwachstum
    • Virilisierung (z.B. Klitorishypertrophie)
    • Vorzeitige Pubarche (ggf. Hirsutismus )
    • Pseudopubertas praecox
    • Verminderte Fertilität
    • Arterielle Hypotonie
    • Ggf. Komplikationen (siehe: Salzverlustkrise bei AGS und Nebennierenkrise bei AGS)
  • Erwachsene: Mildere Symptome (asymptomatische Verläufe möglich )
    • Verminderte Körpergröße
    • Virilisierung
    • Zyklusunregelmäßigkeiten
    • Verminderte Fertilität
    • Ggf. Komplikationen (siehe: Salzverlustkrise bei AGS und Nebennierenkrise bei AGS)

Die Symptome eines nicht-klassischen AGS sind milder ausgeprägt und treten erst im Verlauf auf!

Kommt es im Rahmen eines AGS zu einer beschleunigten Skelettreifung, besteht im Kindesalter eine überdurchschnittliche Körpergröße. Aufgrund des vorzeitigen Verschlusses der Wachstumsfugen wird die genetische Zielgröße im Erwachsenenalter allerdings nicht erreicht!

Vergleich von klassischem und nicht-klassischem AGS durch 21-Hydroxylase-Mangel

AGS-X ^[10]

• Definition: Gleichzeitiges Auftreten eines AGS durch 21-Hydroxylase-Mangel und eines Ehlers-Danlos-Syndroms
• Ätiologie: Genmutation (Deletion auf Chromosom 6p21.3)
• Häufigkeit: Ca. 15% bei AGS durch 21-Hydroxylase-Mangel ^[10]
• Symptome: Zusätzlich zu Symptomen des AGS
  • Überdehnbarkeit der Haut
  • Überbeweglichkeit der Gelenke (häufige Luxationen)
  • Uterus-, Vaginal- und Rektumprolaps
  • Strukturelle Herzerkrankungen
• Diagnostik: Mutationsanalyse
• Therapie: Keine spezielle Therapie

Neugeborenenscreening ^[3][11]

• Indikation: Jedes Neugeborene im Alter zwischen 36 und 72 h
• Material: Trockenblutkarte (venöses oder kapilläres Blut)
• Prinzip: Messung von 17-Hydroxyprogesteron (17-OHP)
• Pathologische Befunde und Prozedere
  • Leichte 17-OHP-Erhöhung (≤90 nmol/L ) → Wiederholung der Untersuchung und Aufklärung der Eltern → Keine weitere Diagnostik bei negativem Kontrollscreening
  • Deutliche 17-OHP-Erhöhung (>90 nmol/L ) → Umgehend weiterführende Diagnostik und Therapie
• Einschränkungen
  • Falsch-negativer Befund: Möglich bei peripartaler mütterlicher oder kindlicher Glucocorticoid-Therapie
  • Falsch-positiver Befund: Möglich bei
    • Blutentnahme <36 Lebensstunden
    • Frühgeburtlichkeit
    • Perinatalem Stress

Das Neugeborenenscreening erfasst nur das klassische AGS durch 21-Hydroxylase-Mangel!

Ein negativer Screeningbefund schließt ein schweres klassisches AGS mit Salzverlustsyndrom nicht aus!

Diagnostik bei V.a. AGS

Neugeborene, Säuglinge und Kinder <5 Jahren ^[3]

• Indikationen
  • Deutliche 17-OHP-Erhöhung im Neugeborenenscreening
  • Typische Symptomatik (siehe: Klassisches AGS)
  • Hinweise auf Komplikationen (siehe: Nebennierenkrise bei AGS, Salzverlustkrise bei AGS)
• Akutmaßnahmen
  • Sofortige Klinikeinweisung
  • Sofortiger Ausschluss einer Hypoglykämie und einer Salzverlustkrise bei AGS: Blutzucker, Elektrolyte und BGA
  • Unmittelbarer Therapiebeginn nach Abnahme der Bestätigungsdiagnostik
• Bestätigungsdiagnostik
  • Labordiagnostik
    • 17-Hydroxyprogesteron im Serum
    • Renin-Konzentration oder Plasmarenin-Aktivität
    • Multisteroidanalyse im Serum
    • Harnsteroidprofil im Urin
    • Mutationsanalyse, bspw. im CYP21A2-Gen
    • Bei Neugeborenen und Säuglingen: Zusätzlich Androstendion im Serum und ACTH im Serum
    • Bei Kindern ≥1 Jahr: Zusätzlich Cortisol im Serum und ggf. ACTH-Stimulationstest für 17-Hydroxyprogesteron
  • Körperliche Untersuchung
    • Urogenitale Auffälligkeiten/Fehlbildungen (bspw. Prader-Stadien )
    • Dysmorphiezeichen
    • Hinweise auf Dehydratation
  • Vitalparameter: Blutdruck, Herzfrequenz
  • Sonografie: Nebennieren und inneres Genitale
  • Knochenalterbestimmung: Röntgen der linken Hand

Entscheidend ist der sofortige Ausschluss einer Hypoglykämie und einer Salzverlustkrise durch Bestimmung des Blutzuckers und der Elektrolyte!

Unmittelbar nach der Blutentnahme für die Bestätigungsdiagnostik sollte mit der Therapie begonnen werden!

Im Schul- und Jugendalter ^[3]

• Indikationen
  • Typische Symptomatik (siehe: Klassisches AGS und nicht-klassisches AGS)
  • Hinweise auf Komplikationen (siehe: Nebennierenkrise bei AGS, Salzverlustkrise bei AGS)
• Ggf. Akutmaßnahmen : Elektrolyte, Blutzucker und BGA
• Bestätigungsdiagnostik
  • Labordiagnostik
    • 17-Hydroxyprogesteron im Serum (am Morgen )
    • ACTH-Stimulationstest für 17-Hydroxyprogesteron
    • Mutationsanalyse, bspw. im CYP21A2-Gen
  • Körperliche Untersuchung
    • Urogenitale Auffälligkeiten/Fehlbildungen (bspw. Prader-Stadien )
    • Dysmorphiezeichen
    • Hinweise auf Dehydratation
    • Körpergröße und Gewicht
    • Pubertätsentwicklung
    • Behaarungsmuster und Hautbild
  • Vitalparameter: Blutdruck, Herzfrequenz
  • Sonografie: Nebennieren und inneres Genitale
  • Knochenalterbestimmung: Röntgen der linken Hand

Bei einem Alter von ≥5 Jahren ist das Auftreten eines nicht-klassischen AGS wahrscheinlicher!

Im Erwachsenenalter ^[12]

• Indikation: Typische Symptomatik (siehe: Nicht-klassisches AGS und klassisches AGS)
• Körperliche Untersuchung
  • Behaarungsmuster und Hautbild
  • Brustentwicklung
  • Körpergröße und Gewicht
  • Gynäkologische Untersuchung : Äußeres Genitale
• Basale Hormondiagnostik
• Funktionsdiagnostik
  • ACTH-Stimulationstest für 17-Hydroxyprogesteron
  • Dexamethason-Hemmtest
• Ggf. Gendiagnostik: Mutationsanalyse, bspw. im CYP21A2-Gen
• Vitalparameter: Blutdruck, Herzfrequenz
• Sonografie: Nebennieren und inneres Genitale

Bei unspezifischen Symptomen wie verminderte Fertilität oder Zyklusunregelmäßigkeiten sollten bei Frauen u.a. eine gynäkologische Untersuchung und eine basale Hormondiagnostik erfolgen!

Die Diagnosesicherung erfolgt i.d.R. durch einen ACTH-Stimulationstest für 17-Hydroxyprogesteron bzw. genetische Diagnostik!

Spezielle Funktionsdiagnostik

ACTH-Stimulationstest für 17-Hydroxyprogesteron ^[12]

• Indikation
  • Klassisches AGS bei Kindern ≥1 Jahr
  • Nicht-klassisches AGS ^[4]
• Prinzip
  1. Stimulation der Nebenniere durch Gabe von ACTH
  2. Beurteilung der Nebennierenfunktion durch regelmäßige Messung von Cortisol und 17-Hydroxyprogesteron
• Durchführung
  1. Morgendliche Messung: Basales Cortisol und 17-Hydroxyprogesteron im Serum
  2. Gabe von synthetischem ACTH i.v. ^[12]
  3. Messung 60 min nach Injektion: Cortisol und 17-Hydroxyprogesteron im Serum
• Interpretation
  • Physiologisch: Anstieg von Cortisol und leichter Anstieg von 17-OHP
  • Pathologisch: AGS durch 21-Hydroxylase-Mangel ^[4]
    • Unzureichender Anstieg von Cortisol ^[3] und/oder
    • Überschießender Anstieg von 17-OHP

Bei Patient:innen mit AGS durch 21-Hydroxylase-Mangel führt die Stimulation mit ACTH zu einem überschießenden Anstieg von 17-OHP!

Ein ausreichender Cortisolanstieg schließt ein AGS nicht aus!

Typische Laborbefunde verschiedener AGS-Formen

Typische Laborbefunde des klassischen AGS mit Salzverlust durch 21-Hydroxylase-Mangel sind Hyponatriämie, Hyperkaliämie und metabolische Azidose!

Bei einem AGS durch 11β- oder 17α-Hydroxylase-Mangel kann es hingegen zu einer Hypernatriämie, Hypokaliäme und metabolischen Alkalose kommen!

• Neugeborene und Säuglinge
  • Allgemeinsymptome: Erbrechen, Apathie, Gewichtsverlust
    • Hypertrophe Pylorusstenose (metabolische Alkalose)
    • (Primäre) Nebennierenrindeninsuffizienz
    • Neugeboreneninfektion
    • Seltene hereditäre Stoffwechselerkrankungen
  • Auffälligkeiten am äußeren Genitale
    • Hypospadie (bei XY-Genotyp)
    • Vaginalatresie oder labiale Adhäsionen (selten)
    • Intrauterine Virilisierung durch mütterlichen Androgenexzess (selten)
• Kinder und Jugendliche
  • Virilisierung
    • Pseudopubertas praecox
    • Prämature Pubarche
    • Glucocorticoidrezeptor-Defekt
  • Hypercortisolismus (zusätzlich zur Virilisierung)
    • Morbus Cushing
    • Nebennierenrindentumor (selten)
• Erwachsene: Virilisierung
  • Morbus Cushing
  • Polyzystisches Ovarialsyndrom
  • Exogene Androgenzufuhr: Bspw. Anabolika, Steroide (Glucocorticoide, Testosteron etc.)
  • Idiopathischer Hirsutismus ^[13]
  • Androblastom (sehr selten)

AMBOSS erhebt für die hier aufgeführten Differenzialdiagnosen keinen Anspruch auf Vollständigkeit.

• Therapieprinzip
  • Neugeborene: Substitution von Glucocorticoiden (Hydrocortison) und Mineralocorticoiden (Fludrocortison)
  • Säuglinge, Kinder und Jugendliche
    • Supraphysiologische Glucocorticoid-Substitution (Hydrocortison)
    • Ggf. zusätzlich Ausgleich des Mineralocorticoid-Mangels (Fludrocortison)
    • Bei Jugendlichen ggf. antiandrogene Substanzen
  • Erwachsene
    • Klassisches AGS
      • Supraphysiologische Glucocorticoid-Substitution (Hydrocortison)
      • Ggf. zusätzlich Ausgleich des Mineralocorticoid-Mangels (Fludrocortison)
    • Nicht-klassisches AGS
      • Antiandrogene Substanzen
      • Ggf. Glucocorticoide : Dexamethason, Prednisolon, Hydrocortison
      • Siehe auch: Nicht-klassisches AGS durch 21-Hydroxylase-Mangel - Therapie
  • Seltene Enzymdefekte siehe auch: AGS durch seltene Enzymdefekte - Therapie
• Dauer: Bei klassischem AGS durch 21-Hydroxylase-Mangel
  • Glucocorticoide: Lebenslange Substitution
  • Mineralocorticoide: Substitution erforderlich bei Salzverlustsyndrom

Medikamentöse Therapie

Neugeborene ^[3]

• Prinzip: Substitution von Glucocorticoiden und Mineralocorticoiden zur Vermeidung einer Salzverlustkrise und einer Nebennierenkrise
• Indikation: Alle Neugeborenen mit (V.a.) klassisches AGS
• Beginn: Unmittelbar nach Abnahme der Bestätigungsdiagnostik
• Wirkstoffe
  • Hydrocortison ^[3]
    • Zu beachten
      • Verabreichung früh morgens, spät mittags und abends
      • Erhöhtes Risiko für Hypoglykämien
      • Anpassung an zirkadianen Rhythmus ab dem Kleinkindalter
  • Fludrocortison
    • Zu beachten
      • Engmaschige Kontrollen (Renin , Elektrolyte, Blutdruck ) und individuelle Dosisanpassung
      • Bei fehlenden Hinweisen auf Salzverlustsyndrom: Schrittweise Reduktion und Auslassversuch möglich
  • Ggf. NaCl
    • Zu beachten: Keine eindeutige Empfehlung

Alle Neugeborenen mit V.a. AGS sollten umgehend mit Hydrocortison und Fludrocortison behandelt werden!

Säuglinge, Kinder und Jugendliche ^[3]

• Prinzip
  • Supraphysiologische Glucocorticoid-Substitution zur Suppression der adrenalen Androgenproduktion
  • Ggf. zusätzlich Ausgleich des Mineralocorticoid-Mangels
• Indikation: Alle Kinder und Jugendlichen mit klassischem AGS
• Wirkstoffe
  • Hydrocortison
    • Zu beachten
      • Anpassung an zirkadianen Rhythmus der endogenen Cortisolausschüttung (½ früh morgens, ¼ spät mittags, ¼ abends)
  • Fludrocortison (bei Salzverlustsyndrom)^[14]
    • Zu beachten
      • Bei fehlenden Hinweisen auf Salzverlustsyndrom: Schrittweise Reduktion und Auslassversuch möglich
      • Engmaschige Kontrollen (Renin , Elektrolyte, Blutdruck ) und individuelle Dosisanpassung

Bei klassischem AGS mit 21-Hydroxylase-Mangel ist eine lebenslange Hydrocortison-Substitution erforderlich!

Erwachsene ^[12]

• Prinzip: Supraphysiologische Glucocorticoid-Substitution zur Suppression der adrenalen Androgenproduktion
• Indikation: Alle Erwachsenen mit klassischem AGS
• Wirkstoffe
  • Hydrocortison (nach Abschluss des Längenwachstums alternativ Dexamethason oder Prednisolon)
    • Zu beachten: Anpassung an zirkadianen Rhythmus der endogenen Cortisolausschüttung
  • Fludrocortison (bei Salzverlustsyndrom)
• Schwangerschaft: Für Informationen über Besonderheiten der Therapie siehe: AGS und Schwangerschaft

Zusätzliche Maßnahmen ^[3]

• Psychologische Betreuung
• Patientenschulung: Aufklärung der Eltern und Kinder/Jugendlichen (altersadaptiert)
  • Stressmanagement (siehe: Stressbehandlung - AGS)
    • Verhalten im Krankheitsfall (inkl. Kontaktdaten/Notfallnummern)
    • Sicherstellung der Versorgung mit Notfallmedikamenten
  • Kontakt zu Patientenorganisationen
• Notfallausweis Der Notfallausweis mit genauen Handlungsempfehlungen sowie notwendige Notfallmedikamente sollten immer mitgeführt werden!

Operative Eingriffe am Urogenitalsystem

Allgemeines ^[15]

• Mögliche Gründe für einen Eingriff ^[3]
  • Trennung von Harn- und Geschlechtstrakt (Urethra und Vagina)
  • Korrektur bei starker Virilisierung (Prader-Stadium ≥3)
  • Patientenwunsch
• Mögliche Maßnahmen/Eingriffe ^[15][16]
  • Korrektur des Sinus urogenitalis
  • Vaginal- und Vulvaplastik
  • Klitorisreduktion
  • Gewünschte Angleichung der äußeren Genitale
• Abwägungen von
  • Elastizität des Gewebes ^[3]
  • Einfluss auf psychosexuelle Entwicklung
  • Alter und Einwilligungsfähigkeit
  • Berücksichtigung der rechtlichen Grundlage (siehe: Gesetz zum Schutz von Kindern mit Varianten der Geschlechtsentwicklung)
• Medizinische Komplikationen, u.a.
  • Vaginale (Re‑)Stenose
  • Verminderte Empfindsamkeit der Klitoris

Rechtliche Grundlage

• Gesetz zum Schutz von Kindern mit Varianten der Geschlechtsentwicklung (§ 1631e Bürgerliches Gesetzbuch) ^[17]
  • Sorgeberechtigte dürfen nicht eigenständig über Maßnahmen zur Anpassung der Geschlechtsmerkmale entscheiden
  • Eine Einwilligung der Sorgeberechtigten ist nur möglich, wenn
    • Der Eingriff nicht bis zur Einwilligungsfähigkeit des Kindes hinausgezögert werden kann und
    • Eine Zustimmung vom Familiengericht vorliegt: Möglich, wenn
      • Der operative Eingriff dem Wohl des Kindes am besten entspricht und
      • Eine interdisziplinäre Kommission hierfür eine befürwortende Stellungnahme ausspricht
    • Ausnahme: Eingriffe zur Abwendung einer akuten Lebensgefahr

Ethische Aspekte ^[15]

• Behandlungsziel: Bestmögliche Lebensqualität
• Individuelle Beurteilung der jeweiligen medizinischen und psychosozialen Gegebenheiten und Bedürfnisse
  • Entscheidungen immer zum Wohle des Kindes
  • Beachtung des Selbstbestimmungsrechts des Kindes
• Weiterführende Informationen (siehe: Tipps & Links)
  • Stellungnahme des Deutschen Ethikrats zur Intersexualität ^[18]
  • Leitlinie zu Varianten der Geschlechtsentwicklung ^[15]
  • Inkl. Statement der AGS-Eltern- und Patienteninitiative

Stressbehandlung - AGS ^[3][19]

• Prinzip: Situationsbedingte Erhöhung der Glucocorticoid-Dosis (gleichbleibende Fludrocortison-Dosis)
• Indikationen
  • Fieber (Temperatur >38,5 °C)
  • Schwere Erkrankung
  • Operation/Narkose
  • Trauma
  • Ggf. starker körperlicher oder emotionaler Stress (z.B. Schmerzen oder belastende Ereignisse)
• Wirkstoff und Darreichungsform: Je nach Situation
  • Kein Notfall : 2- bis 5-fache Erhöhung der individuellen Hydrocortison-Dosis p.o.
  • Notfall
    • Prednison supp. oder Prednisolon supp.
    • Hydrocortison i.m. (oder s.c. als Off-Label Use): Dosisempfehlung abhängig vom Alter
      • <1 Jahr
      • ≥1 bis <6 Jahre
      • ≥6 Jahre

• Zu beachten
  • Ausreichende Kohlenhydratzufuhr
  • Ausreichende Flüssigkeitszufuhr
  • Adäquate Schmerzmedikation
  • Zur Behandlung einer Nebennierenkrise siehe: Nebennierenkrise
  • Zum perioperativen Management siehe: Perioperatives Management - AGS

Bei (fieberhaften) Erkrankungen, Schmerzen und/oder operativen Eingriffen muss die Hydrocortison-Dosis vervielfacht werden!

Neben der Gefahr einer Salzverlustkrise besteht in Stresssituationen ein erhöhtes Hypoglykämierisiko!

Perioperatives Management - AGS ^[19]

• Prä-OP-Tag: Verdopplung der abendlichen Hydrocortison-Dosis
• OP-Tag: Ca. 5-fache Hydrocortison-Tagesdosis (bzw. 50–75 mg/m² KOF/d)
  • 25% als Bolus kurz vor Ende der Operation
  • 25% als Bolus kurz vor Beginn der Operation
  • 50% als Dauerinfusion über 24 h (Beginn ca. 1 h vor Anästhesie)
• Post-OP-Tag: Doppelte bis dreifache orale Hydrocortison-Dosis
  • Rückkehr auf Standarddosierung innerhalb von 2 Tagen bei unkompliziertem Verlauf

Neben einer Erhöhung des Hydrocortisons muss auf eine adäquate Flüssigkeitszufuhr und Analgesie geachtet werden!

Medikamentöse Therapie

Kinder und Jugendliche ^[3]

• Indikation
  • Beschleunigte Knochenreifung (drohender Kleinwuchs im Erwachsenenalter)
  • Pseudopubertas praecox
  • Zusätzlich bei XX-Individuen
    • Hirsutismus
    • Zyklusunregelmäßigkeiten
    • Polyzystisches Ovarialsyndrom
• Wirkstoffe
  • Bevorzugt: Hydrocortison ^[3]
  • Alternativ oder ergänzend : Antiandrogene Substanzen ^[12]
• Zu beachten: Bei inadäquatem Cortisolanstieg im ACTH-Stimulationstest für 17-Hydroxyprogesteron Ausstellung eines Notfallausweises und situationsbedingte Therapieanpassung empfohlen (siehe: Stressbehandlung - AGS)

Beim nicht-klassischen AGS im Kindesalter kann nach individueller Abwägung der Vor- und Nachteile eine Therapie mit Hydrocortison und/oder antiandrogenen Substanzen erfolgen!

Erwachsene ^[12]

• Indikation: Je nach klinischem Schweregrad und Ausprägung des Enzymdefekts
• Wirkstoffe
  • Antiandrogene Substanzen
  • Ggf. Glucocorticoide : Dexamethason, Prednisolon, Hydrocortison
• Bei Kinderwunsch: Vorbehandlung von Patientinnen mit heterozygoter Mutation des CYP21A-Gens
  • Antiandrogene Pille und
  • Dexamethason oder Prednisolon
  • Ggf. zusätzlich Metformin
  • Für weitere Informationen siehe: AGS und Schwangerschaft

• Indikation: Je nach klinischem Schweregrad und Ausprägung des Enzymdefekts
• Enzymdefekte
  • 11β-Hydroxylase-Mangel: Hydrocortison + ggf. Antihypertensivum
  • 17α-Hydroxylase-Mangel: Hydrocortison + ggf. Antihypertensivum + ggf. Östrogene oder Androgene
  • 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Mangel: Hydrocortison + ggf. Fludrocortison + ggf. Testosteron

AGS-Verdacht beim ungeborenen Kind (Pränataltherapie) ^[12][20]

• Ziel: Vermeidung einer intrauterinen Virilisierung bei XX-Genotyp
• Prinzip: Prophylaktische Therapie der Mutter mit Glucocorticoiden (i.d.R. Dexamethason)
• Indikationen: Nachweis eines typischen Gendefekts des klassischen 21-Hydroxylase-Mangels in der Familie beim
  • Indexfall (i.d.R. Geschwisterkind) und den Eltern oder
  • Beiden Elternteilen mit heterozygotem Überträgerstatus
• Voraussetzungen
  • Humangenetische Beratung
  • Ausführliche schriftliche Aufklärung (Cave: „Off-Label Use“)
  • Individuelle Abwägung von Nutzen und Risiken
  • Durchführung an spezialisierten Zentren mit standardisierten Protokollen und Langzeitbeobachtung
• Durchführung
  • Beginn: Sofort nach Feststellung der Schwangerschaft
  • Mittel der Wahl: Dexamethason (Off-Label Use) ^[12]
  • Dauer: Mind. bis zur pränatalen Diagnostik
  • Zu beachten
    • Regelmäßige Kontrollen: Cortisol- und Östradiolwerten, Gewichtszunahme, Blutdruck und Blutzucker
    • Relative Kontraindikationen: Diabetes mellitus, Hyperinsulinämie, arterielle Hypertonie und Adipositas
  • Pränatale Diagnostik
    • Chorionzottenbiopsie oder
    • Amniozentese oder
    • NIPT
  • Therapieabbruch: Bei
    • XY-Genotyp
    • XX-Genotyp und Ausschluss eines klassischen AGS
  • Number needed to treat: 8 Föten ^[20]

Die pränatale Therapie eines AGS gilt als experimentell und sollte daher nur in einem spezialisierten Zentrum unter Anwendung standardisierter Protokolle erfolgen!

Mögliche Folgen einer pränatalen Dexamethason-Therapie sind nicht ausreichend erforscht!

Schwangere Patientinnen mit AGS ^[12]

• Vorgehen bei Kinderwunsch siehe: Nicht-klassisches AGS durch 21-Hydroxylase-Mangel - Therapie
• Indikationsprüfung einer Pränataltherapie
  • Humangenetische Beratung und molekulargenetische Untersuchung beider Elternteile
• Ggf. Wirkstoffumstellung: Bei bestehender Glucocorticoid-Substitution
  • Mit Indikation zur Pränataltherapie: Dexamethason (plazentagängig)
  • Ohne Indikation zur Pränataltherapie: Hydrocortison, Prednisolon oder Methylprednisolon (nicht-plazentagängig)
• Dosisanpassungen: Bei bestehender Glucocorticoid-Substitution
  • Im letzten Trimenon
    • Erhöhung der Glucocorticoid-Substitution um 50%
    • Ggf. Anpassung der Fludrocortison-Substitution
  • Unter der Geburt: Erhöhung der Glucocorticoid-Substitution entsprechend: Stressbehandlung - AGS

Nebennierenkrise bei AGS

• Definition: Jede Situation, in der der Glucocorticoid-Bedarf nicht durch die körpereigene Produktion und/oder medikamentöse Substitution gedeckt ist ^[21]
• Häufigkeit: Ca. alle 12–20 Jahre pro Person mit klassischem AGS durch 21-Hydroxylase-Mangel ^[3]
  • Altersgipfel ^[3]
    • Kleinkind- und Grundschulalter
    • Alter 20–25 Jahre ^[21]
  • Häufigste Todesursache bei Patient:innen mit 21-Hydroxylase-Mangel ^[22]
• Triggersituationen
  • Fieberhafte Erkrankungen (häufigste Ursache: Gastroenteritis)
  • Schwere Erkrankungen
  • Operation/Narkose
  • Ggf. starker körperlicher oder emotionaler Stress (z.B. Schmerzen oder belastende Ereignisse)
• Symptome
  • Schockähnliches Krankheitsbild (Arterielle Hypotonie, Zentralisation, Tachykardie)
  • Gastrointestinale Symptome (Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen)
  • Dehydratation (ggf. Gewichtsverlust)
  • Ggf. Salzverlustkrise bei AGS (Hyponatriämie und Hyperkaliämie)
  • Hypoglykämie
  • Bewusstseinseinschränkungen
• Diagnostik
  • BGA, Elektrolyte
  • Bestimmung Cortisol, ACTH, Renin und Aldosteron
• Therapie siehe: Nebennierenkrise

Wenn der Glucocorticoid-Bedarf die körpereigene Produktion und/oder medikamentöse Substitution übersteigt, kommt es zu einer Nebennierenkrise bei AGS!

Salzverlustkrise bei AGS ^[3]

• Definition: Potenziell lebensbedrohliche Komplikation eines Salzverlustsyndroms bei Mineralocorticoid-Mangel (Aldosteronmangel)
• Ätiologie: 21-Hydroxylase-Mangel oder 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Mangel
• Auftreten
  • Initial: Erstmalige Manifestation i.d.R. nach der 1. Lebenswoche
  • Im Verlauf: Triggersituationen identisch zur Nebennierenkrise bei AGS
• Symptome
  • Schockähnliches Krankheitsbild (arterielle Hypotonie, Zentralisation, Tachykardie)
  • Gastrointestinale Symptome (Übelkeit, Erbrechen)
  • Gewichtsverlust und Dehydratation
  • Elektrolytentgleisung: Hyponatriämie, Hyperkaliämie und metabolische Azidose
• Diagnostik
  • BGA, Elektrolyte
  • Bestimmung Cortisol, ACTH, Renin und Aldosteron
• Therapie siehe: Nebennierenkrise

Normalerweise kommt es bei Erbrechen zu einer Hypokaliämie – bei einer Salzverlustkrise kommt es trotz des Erbrechens zu einer Hyperkaliämie!

Weitere Komplikationen ^[3][21]

• Verminderte Fertilität
  • Ursachen bei XX-Genotyp
    • Folgen eines operativen Korrektureingriffs
    • Persistierende Hyperandrogenämie
    • Polyzystisches Ovarialsyndrom
  • Ursachen bei XY-Genotyp
    • Hypogonadotroper Hypogonadismus
    • Testikuläre adrenale Resttumoren (TART)
      • Prävalenz: 30–95% (bereits im Kindesalter möglich) ^[3]
      • Ätiologie: Unklar
      • Folge: Obstruktive Azoospermie
      • Behandlung: Optimierung der AGS-Therapie, bei Schmerzen ggf. operative Entfernung
      • Zu beachten: Anfertigung eines Spermiogramms und ggf. Kryokonservierung von Spermien empfohlen
• Mögliche Folgen der Glucocorticoid-Therapie (siehe: Glucocorticoide - Nebenwirkung)

Es werden die wichtigsten Komplikationen genannt. Kein Anspruch auf Vollständigkeit.

• Klassisches AGS durch 21-Hydroxylase-Mangel
  • Ziel: Regelmäßige klinische und laborchemische Verlaufskontrollen zur Überwachung und Anpassung der medikamentösen Therapie
  • Intervall: Alle 3–6 Monate
  • Basisdiagnostik
    • Körperliche Untersuchung
      • Gewicht
      • Wachstum
      • Klinische Hinweise auf AGS-X
    • Blutdruckmessung
    • Laborparameter
      • Zur Anpassung der Hydrocortison-Therapie
        • Testosteron, Androstendion und 17-Hydroxyprogesteron im Serum
        • Harnsteroidprofil im 24-h-Sammelurin
      • Ggf. zur Anpassung der Fludrocortison-Therapie
        • Elektrolyte und Renin bzw. Plasmarenin-Aktivität
  • Weiterführende Diagnostik
    • Sonografie der Hoden (XY-Genotyp)
    • Gynäkologische Vorstellung (XX-Genotyp)
    • Genetische Beratung ^[21]
    • Individuelle Überwachung von ^[21]
      • Kardiovaskulären Erkrankungen ^[22]
      • Osteopenie, Osteoporose
      • Psychosozialer Gesundheit

Aufgrund der lebenslangen Glucocorticoid-Therapie müssen regelmäßig Nebenwirkungen eines Hypercortisolismus ausgeschlossen werden!

In Kooperation mit Meditricks bieten wir durchdachte Merkhilfen an, mit denen du dir relevante Fakten optimal einprägen kannst. Dabei handelt es sich um animierte Videos und Erkundungsbilder, die auf AMBOSS abgestimmt oder ergänzend sind. Die Inhalte liegen meist in Lang- und Kurzfassung vor, enthalten Basis- sowie Expertenwissen und teilweise auch ein Quiz sowie eine Kurzwiederholung. Eine Übersicht aller Inhalte findest du im Kapitel „Meditricks“. Meditricks gibt es in unterschiedlichen Paketen – für genauere Informationen empfehlen wir einen Besuch im Shop.

Adrenogenitales Syndrom

Inhaltliches Feedback zu den Meditricks-Videos bitte über den zugehörigen Feedback-Button einreichen (dieser erscheint beim Öffnen der Meditricks).

• E25.-: Adrenogenitale Störungen
  • Inklusive:
    • Adrenaler Pseudohermaphroditismus femininus
    • Adrenogenitale Syndrome mit Virilisierung oder Feminisierung, erworben oder durch Nebennierenrindenhyperplasie mit Hormonsynthesestörung infolge angeborenen Enzymmangels
    • Heterosexuelle Pseudopubertas praecox feminina
    • Isosexuelle Pseudopubertas praecox masculina
    • Macrogenitosomia praecox beim männlichen Geschlecht
    • Sexuelle Frühreife bei Nebennierenrindenhyperplasie beim männlichen Geschlecht
    • Virilisierung (bei der Frau)
  • E25.0-: Angeborene adrenogenitale Störungen in Verbindung mit Enzymmangel
    • Angeborene Nebennierenrindenhyperplasie
    • Angeborenes adrenogenitales Salzverlustsyndrom
    • E25.00: 21-Hydroxylase-Mangel [AGS Typ 3], klassische Form
    • E25.01: 21-Hydroxylase-Mangel [AGS Typ 3], Late-onset-Form
    • E25.08: Sonstige angeborene adrenogenitale Störungen in Verbindung mit Enzymmangel
    • E25.09: Angeborene adrenogenitale Störung in Verbindung mit Enzymmangel, nicht näher bezeichnet
  • E25.8: Sonstige adrenogenitale Störungen
    • Idiopathische adrenogenitale Störung
  • E25.9: Adrenogenitale Störung, nicht näher bezeichnet
    • Adrenogenitales Syndrom o.n.A.

Quelle: In Anlehnung an die ICD-10-GM Version 2025, BfArM.