Gewebshormone

Im Rahmen einer Entzündung kommt es zur Freisetzung zahlreicher Metabolite und Entzündungsmediatoren. Insb. die zumeist parakrin sezernierten Gewebshormone sind hier vorherrschend. Neben dem biogenen Amin Histamin nehmen v.a. die Kinine, die Eicosanoide sowie die Zytokine eine wichtige regulierende Funktion ein. Histamin wird v.a. bei allergischen Reaktionen relevant und bewirkt eine Bronchokonstriktion sowie eine Vasodilatation mit Ödembildung. Kinine werden bei einer Entzündungsreaktion freigesetzt und bewirken eine erleichterte Leukozytenmigration durch Erhöhung der Gefäßpermeabilität und Vasodilatation. Als Eicosanoide werden die Arachidonsäurederivate Thromboxan, Prostaglandin und Leukotrien zusammengefasst, die auf sehr unterschiedliche Weise als lokale Mediatoren bei einer Inflammation wirken. Sie werden in verschiedenen Zelltypen, insb. aber auch in den Immunzellen produziert. Während die Zytokine der Interleukin- und Interferonfamilie vorwiegend der Immunregulation dienen, spielen die ebenfalls zu den Zytokinen gehörenden Wachstumsfaktoren auch eine wichtige Rolle bei Differenzierungs- und Wachstumsvorgängen. Für den klinischen Alltag sind Gewebshormone und Zytokine nicht nur im Hinblick auf die Therapie von Entzündungen relevant, sondern auch zum Verständnis von unerwünschten Arzneimittelreaktionen. Einige der Substanzen können bereits selbst therapeutisch zur Behandlung unterschiedlichster Erkrankungen eingesetzt werden.

Gewebshormone (Mediatoren) werden von Zellen in verschiedensten Geweben produziert und in der Literatur uneinheitlich eingeordnet. Teilweise werden sie zu den aglandulären Hormonen gezählt, z.T. jedoch auch als eigenständige Hormongruppe geführt. Das liegt daran, dass sie im Gegensatz zu den meisten anderen Hormonen nicht endokrin, sondern parakrin sezerniert werden und dadurch vorwiegend lokal wirken. Aus diesem Grund nehmen sie eine Sonderstellung zwischen den Hormonen ein. Auch die Zugehörigkeit der Zytokine zu den Gewebshormonen ist umstritten, da sie teilweise auch als eigenständige aglanduläre Hormone gesehen werden. Zur Gruppe der Gewebshormone gehören u.a. folgende für die Entzündungsreaktion wichtige Signalstoffe unterschiedlicher Substanzklassen:

• Biogene Amine: Bspw. Histamin, Serotonin
• Eicosanoide (Arachidonsäurederivate): Bspw. Prostaglandine, Leukotriene, Thromboxan A₂
• Polypeptide
  • Kinine: Bspw. Bradykinin, Kallidin
  • Zytokine
    • Zytokine des Immunsystems: Bspw. Interleukine, Interferone, Chemokine, TNF-Superfamilie
    • Zytokine als Wachstumsfaktoren: Bspw. allgemeine Wachstumsfaktoren, hämatopoetische Wachstumsfaktoren

Beim Histamin handelt es sich um das biogene Amin der Aminosäure Histidin. Die Synthese erfolgt durch Umwandlung der Aminosäure Histidin mithilfe des Enzyms Histidindecarboxylase und dem Cofaktor PALP (Pyridoxalphosphat). Verschiedene Zellen des Körpers können Histamin bilden und in Granula speichern. Es wirkt auf Magen, ZNS und Gefäßtonus sowie Gefäßpermeabilität und spielt klinisch insb. im Rahmen der allergischen Sofortreaktion sowie in der Therapie der Magen-Darm-Ulzera eine Rolle.

Als Eicosanoide fasst man die Prostaglandine, das Thromboxan A₂ und die Leukotriene zusammen. Alle Eicosanoide gehen aus der vierfach ungesättigten C20-Fettsäure Arachidonsäure hervor. Während für die Synthese der Leukotriene die Lipoxygenase essenziell ist, wird die Synthese der Prostaglandine und des Thromboxan A₂ durch die Cyclooxygenase katalysiert. Klinisch hat dies eine große Relevanz, da Prostaglandine auf eine Vielzahl von Geweben wirken. Ihre Hemmung durch COX-Inhibitoren kann daher zu teils schwerwiegenden Nebenwirkungen führen. Außerdem werden Prostaglandine selbst therapeutisch in der pAVK-Behandlung bzw. Frauenheilkunde zur Geburtseinleitung eingesetzt.

Die Cyclooxygenase katalysiert den ersten Syntheseschritt der Prostaglandin- und Thromboxansynthese. In der Leukotriensynthese übernimmt dies die Lipoxygenase!

PGI₂ (Prostacyclin) hemmt die Thrombozytenaggregation, Thromboxan A₂ fördert sie!

Als Kinine bezeichnet man die beiden Peptidhormone Bradykinin und Kallidin. Die von der Leber gebildeten inaktiven Vorstufen (Kininogene) müssen zunächst durch Serinproteasen (Kallikreine) im Blut aktiviert werden. Diese liegen ebenfalls als inaktive Proteasevorstufen vor, bis sie durch den Gerinnungsfaktor XII aktiviert werden. Kinine werden kontinuierlich in geringen Mengen aus Kininogen freigesetzt und können im Rahmen von Entzündungsreaktionen oder Verletzungen hochreguliert werden. Neben ihrer Rolle in der Entzündungsreaktion spielen Kinine auch im Gerinnungsgleichgewicht zur Vermeidung von Thrombosen eine Rolle. Durch ihre sehr kurze Halbwertszeit wirken Kinine v.a. schnell und kurzfristig.

Als Zytokine fasst man verschiedene Mediatoren zusammen, die allesamt zu den Polypeptiden gehören. Zytokine werden in einer Vielzahl verschiedener Zellen synthetisiert und meist parakrin oder autokrin, selten auch endokrin sezerniert. Daher nehmen sie unter den Mediatoren eine Sonderstellung ein und werden in der Literatur entweder den aglandulären Gewebshormonen zugeordnet oder aber als gesonderte Klasse hormonähnlicher Proteine dargestellt. Man unterscheidet funktionell folgende Substanzgruppen:

• Zytokine des Immunsystems
  • Interleukine
  • Interferone
  • Chemokine
  • TNF-Superfamilie
• Zytokine als Wachstumsfaktoren
  • Allgemeine Wachstumsfaktoren
  • Hämatopoetische Wachstumsfaktoren

Zytokine des Immunsystems

Interleukine, Interferone, Chemokine sowie die TNF-Superfamilie kann man als Zytokine des Immunsystems zusammenfassen. Interleukine und Interferone dienen insb. als Signalmoleküle für die interzelluläre Kommunikation. Sie regulieren im Wesentlichen die Proliferation, Differenzierung und Funktion der Zellen des spezifischen und unspezifischen Immunsystems. Die Chemokine dienen als Botenstoffe der Anlockung von Immunzellen in inflammatorisches Gewebe. Des Weiteren regulieren sie den Übertritt von Leukozyten aus dem Blut in die Peripherie oder in die sekundären lymphatischen Organe.

Interleukine

Die Familie der Interleukine ist nach ihrer Funktion benannt (von lat. inter = “zwischen” und griech. leukos = “weiß”) – der Kommunikation zwischen weißen Blutzellen (Leukozyten). Mit aktuell bereits über 15 verschiedenen Subtypen handelt es sich um eine sehr heterogene Gruppe von Mediatoren, die alle unterschiedliche Funktionen haben und von verschiedenen Zellen sezerniert werden. Mit Ausnahme von IL1 und IL8 entfalten sie ihre Wirkung über tyrosinkinaseassoziierte Rezeptoren.

Interferone

Auch die Interferone dienen der interzellulären Kommunikation der Immunzellen. Insg. unterstützen sie die Immunabwehr und werden entsprechend ihrer Hauptfunktion in 2 Typen eingeteilt.

• Typ-I-Interferone: IFN-α und IFN-β mit vorwiegend antiviraler Wirkung (bspw. durch Induktion der Synthese virostatischer Proteine zur Blockade der viralen Proteinsynthese)
• Typ-II-Interferone: IFN-γ als wichtiger Mediator der allgemeinen Entzündungsreaktion

Chemokine

Als Chemokine bezeichnet man Botenstoffe aus unterschiedlichen Chemokinfamilien, die dafür zuständig sind, Leukozyten zum Ort der Entzündung zu leiten und die Leukozytenmigration aus dem Blut zu erleichtern. Des Weiteren wird auch die Einwanderung der Lymphozyten in die sekundären lymphatischen Organe unterstützt. Sie geben somit den Startschuss für die Initiation einer Entzündungsreaktion. Neben den Mitgliedern der unterschiedlichen Chemokinfamilien (CC- bzw. CXC-Familien) haben auch andere Stoffe chemotaktische Funktion. Typische Vertreter ohne Zugehörigkeit zu einer speziellen Chemokinfamilie sind bspw. einige Komplementfaktoren (C3a, C4a, C5a). Interleukin 8 (CXCL8) hingegen wird zur Interleukinfamilie gezählt und gehört gleichzeitig zu den CXC-Chemokinen.

TNF-Superfamilie

Zur TNF-Superfamilie gehören Proteine, die ihre Signale über den TNF-Rezeptor übermitteln. Sie haben eine regulatorische Funktion auf das Überleben bzw. das Absterben von Zellen und die Immunantwort. Ebenso greifen sie regulierend in die Entwicklung und Homöostase einiger Gewebearten ein, wie etwa den lymphatischen, neuronalen oder ektodermalen Geweben. Da klinisch v.a. TNF-α von besonderer Relevanz ist, wird im Folgenden lediglich auf diesen Vertreter der TNF-Familie eingegangen.

Als wichtigste proinflammatorische Zytokine zur Induktion von Fieber und der Synthese von Akute-Phase-Proteinen lassen sich IL1, IL6 und TNF-α zusammenfassen!

SIRS/Sepsis
Als SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome) bezeichnet man eine systemische inflammatorische Reaktion des Körpers auf unterschiedliche Ursachen. "Sepsis" ist ein SIRS aufgrund einer Infektion, die entweder durch einen positiven Erregernachweis bestätigt oder klinisch hochwahrscheinlich ist (z.B. bei eindeutigen Pneumoniezeichen). Pathophysiologisch kommt es hierbei zu einer Aktivierung lokaler Entzündungsmediatoren (Komplementsystem, Mastzellen und Makrophagen), die zur Weitstellung der Gefäße und zur Freisetzung von weiteren proinflammatorischen Zytokinen (v.a. TNF-α, IL1) führt. Daraus resultiert eine Endothelaktivierung mit Steigerung der Gefäßpermeabilität und die damit einhergehenden generalisierten Ödemen (mit Austritt des intravasalen Volumens und des Albumins ins Gewebe). Der Flüssigkeitsverlust im Gefäßsystem führt meist zu einem Blutdruckabfall und septischen Schock. Zusammen mit der massiven Aktivierung der Gerinnung durch TNF-α kann es im schlimmsten Falle zu einem Multiorganversagen kommen. Es handelt sich somit um eine lebensgefährliche Erkrankung, die eine große klinische Herausforderung darstellt.

Zytokine als Wachstumsfaktoren

Zytokine nehmen nicht nur eine entscheidende Rolle im Immunsystem ein, sondern haben als Wachstumsfaktoren auch einen elementaren Anteil an der Regulation embryonaler und adulter Entwicklungsprozesse. Neben den allgemeinen Wachstumsfaktoren sind auch hämatopoetische Wachstumsfaktoren den Zytokinen zuzurechnen.

Allgemeine Wachstumsfaktoren

Wachstumsfaktoren sind sowohl im Rahmen der Embryonalentwicklung als auch im adulten Organismus von entscheidender Bedeutung. Wichtige Vertreter sind z.B. der Fibroblast Growth Factor (FGF), der Epidermal Growth Factor (EGF), der Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) und die Insulin-like Growth Factors (IGF-1 und 2). Folgende Funktionen werden den allgemeinen Wachstumsfaktoren zugeschrieben:

• Während der Embryonalentwicklung
  • Steuerung der Zellproliferation und -differenzierung sowie des Zellwachstums : Morphogenese, Organogenese und Ausbildung der Körperachsen
  • Regulation von Überleben und Apoptose der Zelle
  • Vorgabe der Wachstumsrichtung für Kapillaren und Axone (insb. FGF und VEGF)
• Im adulten Organismus
  • Steuerung von Zellproliferation und -differenzierung in erneuerbaren Geweben
  • Regenerationsprozesse nach Gewebeschäden
  • Regulation von Überleben und Apoptose der Zelle

Hämatopoetische Wachstumsfaktoren

Als hämatopoetische Wachstumsfaktoren bezeichnet man Zytokine, die an der Regulation der Blutbildung beteiligt sind. Alle Blutzellen werden im Knochenmark gebildet und leiten sich aus einer gemeinsamen pluripotenten Stammzelle ab. Aus dieser entwickeln sich dann – abhängig vom Zytokinprofil und weiteren Wechselwirkungen – die unterschiedlichen Blutzellreihen. Die Zytokine wirken hierbei insb. auf Proliferation, Differenzierung und das Überleben von Blut- oder Blutvorläuferzellen ein.

Histamin

Wie wird Histamin synthetisiert?

Was stimuliert die Freisetzung von Histamin?

Welche Wirkung hat Histamin auf Gefäße?

Eicosanoide

Wie und aus welchen Substanzen entstehen Eicosanoide?

Erkläre den Reaktionsvorgang zur Entstehung von Prostaglandinen und Thromboxan A₂!

Wie entstehen Leukotriene?

Welches Leukotrien entsteht durch Hinzufügen von Glutathion?

Welche Wirkung von Prostaglandin E₂ kennst du?

Wo wird Prostaglandin I₂ gebildet und was bewirkt es?

Wer kann als Gegenspieler des Prostaglandin I₂ verstanden werden und wie kann dessen Hemmung therapeutisch (z.B. in der Kardiologie) genutzt werden?

Wie greifen Nicht-Opioid-Analgetika in die Synthese von Eicosanoiden ein?

Welche Wirkung haben Kinine?

Zytokine

Welche Wirkung von Interleukin 8 kennst du?

Eine Sammlung von allgemeineren und offeneren Fragen zu den verschiedenen prüfungsrelevanten Themen findest du im Kapitel Beispielfragen aus dem mündlichen Physikum.

In Kooperation mit Meditricks bieten wir durchdachte Merkhilfen an, mit denen du dir relevante Fakten optimal einprägen kannst. Dabei handelt es sich um animierte Videos und Erkundungsbilder, die auf AMBOSS abgestimmt oder ergänzend sind. Die Inhalte liegen meist in Lang- und Kurzfassung vor, enthalten Basis- sowie Expertenwissen und teilweise auch ein Quiz sowie eine Kurzwiederholung. Eine Übersicht aller Inhalte findest du im Kapitel „Meditricks“. Meditricks gibt es in unterschiedlichen Paketen – für genauere Informationen empfehlen wir einen Besuch im Shop.

Immun-Saga Ep. 5 - Zytokine

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