Hämochromatose

Die Hämochromatose ist eine genetisch bedingte Eisenspeicherkrankheit und die häufigste Form einer primären (angeborenen) Siderose. Ursächlich ist eine Mutation im HFE-Gen, die zu einer unkontrollierten intestinalen Eisenaufnahme führt. Damit können Eisenablagerungen in verschiedenen Organen einhergehen, die das klinische Bild prägen. Häufige Symptome sind insb. Arthralgien und Fatigue. Die klassische Trias aus Lebererkrankung, Diabetes mellitus und hyperpigmentierter Haut („Bronzediabetes“) ist aufgrund einer mittlerweile i.d.R. deutlich früheren Diagnosestellung selten geworden. Die Diagnose gilt als gesichert, wenn sich laborchemisch eine Eisenüberladung (Ferritin und Transferrinsättigung erhöht) und genetisch eine homozygote HFE-Mutation nachweisen lassen. Eisenablagerungen in der Leber werden mittels MRT dargestellt. Therapieoption der 1. Wahl sind Aderlässe, alternativ sind auch Erythrozytapheresen möglich. Eine medikamentöse Eisenelimination mit Chelatbildnern erfolgt nur in ausgewählten Sonderfällen. Bei Therapiebeginn in frühen Stadien ist eine normale Lebenserwartung möglich.

Siderose ^[3]

• Allgemeine Bezeichnung für Eisenüberladung des Körpers (Synonym: Hämosiderose)
• Ursache: Überschreitung der Kapazitäten des Eisentransportproteins Transferrin und der zellulären Speicher für überschüssiges Eisen
• Unterscheidung zwischen primären (angeborenen) und sekundären (erworbenen) Formen

Primäre Siderose

• Angeborene Formen der Eisenüberladung
  • Häufigste primäre Siderose: Hereditäre Hämochromatose
• Organschädigung durch Eisenablagerungen im Parenchym der betroffenen Organe
• Deutlich seltener als sekundäre Siderosen

Sekundäre Siderose

• Erworbene Formen der Eisenüberladung
  • Bspw. bei vermehrtem Transfusionsbedarf oder Anämien mit gestörter Erythropoese
  • Siehe auch: Ursachen für eine sekundäre Eisenüberladung
• Organschäden deutlich seltener und mit späterer Manifestation als bei primären Formen
  • Eisenablagerungen zunächst im mononukleären Phagozytensystem (z.B. Kupffer-Zellen)
  • Häufigste Komplikation: Myokardsiderose mit Kardiomyopathien und Herzrhythmusstörungen
• Deutlich häufiger als primäre Siderosen

• Häufigste autosomal-rezessive Stoffwechselerkrankung in Nord- und Mitteleuropa
• Prävalenz: Starke regionale Unterschiede ^[2]
  • Personen nord- und mitteleuropäischer Abstammung: Ca. 0,44% ^[5]
  • Personen afrikanischer oder asiatischer Abstammung: Deutlich geringere Prävalenz ^[2]
• Geschlechterverteilung: ♂ > ♀

Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich die epidemiologischen Daten auf Deutschland.

Hereditäre Hämochromatose ^[6]

• HFE-Hämochromatose: 95% der Fälle ^[4]
  • Ursache: Mutation im HFE-Gen (auf Chromosom 9), 2 mögliche Allele
    • C282Y-Allel (p.C282Y) = sog. „große“ Mutation
    • H63D-Allel (p.H63D) = sog. „kleine“ Mutation
  • Klinische Relevanz möglicher Vererbungskonstellationen
    • Homozygote p.C282Y-Mutation: HFE-Hämochromatose
    • Homozygote p.H63D-Mutation oder heterozygote p.C282Y- und p.H63D-Mutation (Compound-Heterozygotie): Geringe Eisenüberladung im Rahmen von Komorbiditäten möglich
    • Heterozygote p.C282Y- oder p.H63D-Mutation: Keine Krankheitsrelevanz
  • Unvollständige Penetranz, abhängig von Alter und Geschlecht
• Non-HFE-Hämochromatose: Sehr selten
  • Ursache: Genmutationen an anderen Stellen der Hepcidin-Regulationskaskade (bspw. HJV, HAMP, TFR2) oder im Eisentransporter Ferroportin
  • Manifestationsalter <30 Jahre möglich (sog. juvenile Hämochromatose)
  • Überwiegend autosomal-rezessiv vererbt

Eine homozygote p.C282Y-Mutation kann eine (HFE‑)Hämochromatose verursachen. Andere Vererbungskonstellationen sind klinisch nur wenig oder gar nicht relevant!

Ursachen für eine sekundäre Eisenüberladung (sekundäre Siderosen)

• Meist iatrogen bedingt, bspw. durch
  • Inadäquat prolongierte Eisensubstitution (oral oder intravenös)
  • Z.n. Polytransfusion bei z.B. hämatologischen Erkrankungen
• Anämien mit gestörter Erythropoese, bspw. sideroblastische Anämien ^[3]
• Ausmaß der Eisenüberladung deutlich geringer als bei hereditären Hämochromatosen

Genetisch bedingte (primäre) Siderosen müssen von erworbenen Formen der Eisenüberladung (sekundäre Siderosen) unterschieden werden!

Hereditäre Hämochromatose (HFE-Hämochromatose)

• Homozygote Mutation im HFE-Gen (Punktmutation) → Mangel an Kontrollprotein Hepcidin → Unkontrollierte intestinale Eisenaufnahme (v.a. im Dünndarm) → Organablagerungen mit konsekutiven Folgeschäden (typisch und primär in Hepatozyten) ^[7][8]

Allgemeinsymptome

• In frühen Stadien i.d.R. asymptomatisch
• Häufige Symptome
  • Fatigue, Abgeschlagenheit
  • Arthralgien: Typischerweise Metakarpophalangealgelenke II und III ^[9]
• Weitere Symptome
  • Konzentrationsstörungen
  • Depression
  • Reduzierte Libido, erektile Dysfunktion
• Opportunistische Infektionen möglich, bspw. durch Vibrio vulnificus

Endorganschäden durch Eisenablagerungen

• Leber: Leberfibrose, Leberzirrhose, hepatozelluläres Karzinom
• Pankreas: Diabetes mellitus Typ 2 oder Diabetes mellitus Typ 3 (pankreopriver Diabetes mellitus)
• Gelenke: Arthritis, Arthropathie, Osteoporose (bis zu 25% der Fälle) ^[1][9]
• Nebennierenrinde: Nebennierenrindeninsuffizienz
• Insb. in fortgeschrittenen Stadien und/oder bei juvenilen Formen
  • Haut: Großflächige Hyperpigmentierung mit gräulich-bräunlicher Färbung (sog. Melanodermie)
  • Hypophyse: Insb. hypogonadotroper Hypogonadismus, bspw. mit Amenorrhö
  • Herz: Restriktive Kardiomyopathie, ggf. im Verlauf dilatative Kardiomyopathie
  • Siehe auch: Hämochromatose - Komplikationen

Die früher klassische Trias aus Lebererkrankung, Diabetes mellitus und Hyperpigmentierung der Haut („Bronzediabetes“) tritt aufgrund der früheren Diagnosestellung mittlerweile nur noch selten auf!

Anamnese und klinische Untersuchung

• Frage nach typischen Symptomen einer Hämochromatose
• Familienanamnese
• Ursachen für eine sekundäre Eisenüberladung
• Suche nach klinischen Zeichen möglicher Organmanifestationen, insb.
  • Gelenke: Lokale Entzündungszeichen
  • Haut: Hyperpigmentierung
  • Herz: Zeichen einer Herzinsuffizienz
  • Leber: Ikterus, Spider naevi, andere Leberhautzeichen

Labormedizin

Nachweis einer Eisenüberladung

• Ferritin↑ und Transferrinsättigung↑

• Weiteres Vorgehen
  • Bei nachgewiesener Eisenüberladung: Genetische Diagnostik anschließen
  • Bei isolierter Hyperferritinämie: Differenzialdiagnosen einer isolierten Ferritinerhöhung überprüfen

Bei Ferritinerhöhung und normaler Transferrinsättigung ist eine Hämochromatose ausgeschlossen! Hier sind die Differenzialdiagnosen einer isolierten Ferritinerhöhung zu bedenken. ^[1]

Genetische Diagnostik

• Nur indiziert bei labormedizinisch nachgewiesener Eisenüberladung
• HFE-Genotypisierung: Testung auf Mutationen im HFE-Gen (Allele: p.C282Y und p.H63D)
  • Homozygote p.C282Y-Mutation: Nachweis einer HFE-Hämochromatose
  • Keine homozygote p.C282Y-Mutation: Unklare Eisenüberladung
  • Testung auf seltene „Nicht-HFE“-Mutationen: Bei unklarer Eisenüberladung mit hepatischen Eisenablagerungen

Der alleinige Nachweis einer homozygoten HFE-Mutation ist aufgrund der unvollständigen Penetranz zur Diagnosestellung nicht ausreichend!

Beim labormedizinischen Nachweis einer Eisenüberladung und einer homozygoten HFE-Mutation kann die Diagnose einer Hämochromatose gestellt werden!

Weitere labormedizinische Diagnostik

• Transaminasen↑: Hinweis auf Leberzellschädigung
• Großes Blutbild inkl. Retikulozyten: Zum Ausschluss hämatologischer Differenzialdiagnosen

Nachweis von hepatischen Eisenablagerungen

• MRT: Methode der Wahl ^[3]
  • Quantifizierung der hepatischen Eisenkonzentration anhand verschiedener Messmethoden möglich
  • Hepatische Eisenkonzentration korreliert gut mit der Gesamtkörpereisen-Konzentration ^[10]
  • Verbreitetste zugelassene Methode in Deutschland: FerriScan®
• CT: Hyperdense Darstellung der Leber

Die Methode der Wahl zum Nachweis hepatischer Eisenablagerungen ist die MRT!

Eine Leberbiopsie zum Nachweis von hepatischen Eisenablagerungen ist heutzutage obsolet!

Ergänzende Untersuchungen nach Diagnosestellung

• Screening auf weitere Organmanifestationen
  • Leber: Lebersonografie/Leberelastografie
    • Leberbiopsie: Ggf. ergänzend zur Quantifizierung der Leberschädigung ^[1]
  • Pankreas: Parameter zur Diagnose einer Glucosestoffwechselstörung
  • Herz: EKG, transthorakale Echokardiografie, ggf. kardiale MRT
  • Bewegungsapparat: Anamnese/klinische Untersuchung, Röntgen, CT
  • Hypophyse: Sexualanamnese , labormedizinische Hormondiagnostik (Östrogen bzw. Testosteron und FSH/LH)
• HFE-Genotypisierung: Bei allen Verwandten 1. Grades >18 Jahre

Bei fortgeschrittener Leberfibrose oder Leberzirrhose sollte alle 6 Monate ein HCC-Screening durchgeführt werden!

Differenzialdiagnosen der isolierten Ferritinerhöhung (Hyperferritinämie)

• Lebererkrankungen
  • Alkohol-assoziierte Lebererkrankung (ALD)
  • Metabolische Dysfunktion-assoziierte steatotische Lebererkrankung (MASLD)
  • Virushepatitiden: Hepatitis A, Hepatitis B, Hepatitis C
  • Akutes Leberversagen
• Hämatologische Erkrankungen
  • β-Thalassämie
  • Myelodysplastische Syndrome
  • Sideroblastische Anämien
  • Anämien mit ineffektiver Erythropoese ^[11]
  • Kongenitale dyserythropoetische Anämien ^[12]
  • Pyruvatkinasemangel ^[11]
• Stoffwechselerkrankungen
  • Metabolisches Syndrom
  • Sehr seltene Erkrankungen des Eisenstoffwechsels, bspw. Acoeruloplasminämie ^[13]
• Erkrankungen mit Akute-Phase-Reaktion
  • Infektionen
  • Autoimmunerkrankungen, bspw. Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, adulter Morbus Still

AMBOSS erhebt für die hier aufgeführten Differenzialdiagnosen keinen Anspruch auf Vollständigkeit.

Allgemeines

• Indikation zum Therapiebeginn: Nachgewiesene Hämochromatose mit Eisenüberladung
• Therapieziele: Symptome lindern, Organmanifestationen verhindern oder aufhalten
• Therapieprinzip: Eisenelimination mithilfe unterschiedlicher Verfahren
  • Phlebotomie: Therapieoption der 1. Wahl
  • Erythrozytapherese: Alternative Therapieoption (wenn verfügbar und in besonderen Konstellationen)
  • Medikamentöse Therapie mit Chelatbildnern: Nur in Ausnahmefällen (Indikationsstellung nur durch Spezialist:innen)
• Unterscheidung von 2 Therapiephasen
  1. Induktionsphase: Elimination des überschüssigen Eisens
  2. Erhaltungsphase: Verhinderung einer erneuten Eisenüberladung
• Therapiesteuerung: Anhand von Laborkontrollen

Phlebotomie (Aderlass) ^[11]

• Stellenwert: Therapie der Wahl (i.d.R. sicher, wirksam und gut verträglich)
• Kontraindikationen/Nebenwirkungen
  • Venöse Punktion nicht möglich
  • Hämodynamische Auswirkungen des Blutverlustes
• Therapieprinzip: Kontrollierte Blutentnahme von jeweils 400–500 mL (entspricht einer Eisenelimination von ca. 250 mg)
  • Folgen: Eisenverlust und gesteigerter Eisenverbrauch

Induktionsphase

• Häufigkeit: Alle 1–2 Wochen
• Laborkontrollen
  • Ferritin (Zielwert: 50 μg/L)
    • Messung nach jeweils 4 Aderlässen
    • Bei Ferritinspiegel ≤200 μg/L: Alle 1–2 Aderlässe
  • Hämoglobin: Messung vor jedem Aderlass
    • Hb <12 g/dL: Häufigkeit reduzieren
    • Hb <11 g/dL: Therapie pausieren

Erhaltungsphase

• Häufigkeit: Individuell angepasst (i.d.R. 2–6 Aderlässe/Jahr)
• Laborkontrollen
  • Hämoglobin: Vor jedem Aderlass
  • Ferritin: Alle 6 Monate (Zielwert: 50–100 μg/L)
  • Transferrinsättigung: Alle 6 Monate

Erythrozytapherese

• Stellenwert: Alternative Therapieoption, sinnvoll insb. bei
  • Fehlender Durchführbarkeit von Aderlässen
  • Bestimmten Komorbiditäten: Hypoproteinämie und/oder Thrombozytopenie
• Durchführung ^[14]
  1. Vollblutentnahme (über eine venöse Entnahmekanüle)
  2. Maschinelle extrakorporale Plasmaseparation und Entfernung der Erythrozyten
  3. Reinfusion der verbleibenden Blutbestandteile
• Laborkontrollen: Ferritin-Zielwerte
  • Induktionsphase: 50 μg/L
  • Erhaltungsphase: 50–100 μg/L
• Vorteile
  • Geringere hämodynamische Belastung als Aderlasstherapie
  • Kürzere Induktionsphase (weniger Sitzungen) ^[5]
• Nachteile
  • Nur in spezialisierten Zentren verfügbar
  • Hohe Therapiekosten

Medikamentöse Therapie: Chelatbildner

• Stellenwert: Second-Line-Therapie (nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung)
  • Nur in ausgewählten Fällen (bspw. in der Induktionsphase bei schwerer juveniler Hämochromatose)
  • Indikationsstellung nur durch Spezialist:innen
• Indikationen
  • Anämie als Komorbidität
  • Myokardiale Eisenüberladung mit lebensbedrohlichen Komplikationen
    • In schweren Fällen ggf. zusätzlich zu Aderlässen
• Therapieprinzip: Medikamentöse Eisenelimination durch
  1. Einschluss und Neutralisierung von Fe³⁺-Ionen ^[15]
  2. Renale und enterale Ausscheidung der Chelatkomplexe
• Wirkstoffe
  • Deferoxamin
  • Deferasirox (Off-Label Use)
• Laborkontrollen: Ferritin
• Nachteile: Zahlreiche schwere Nebenwirkungen, u.a.
  • Ototoxizität
  • Okulotoxizität (z.B. Makulopathie, Retinopathie, Optikusneuritis)
  • Erhöhte Infektanfälligkeit für Yersinien (insb. für Yersinia enterocolitica und Yersinia pseudotuberculosis)
  • ARDS

Ergänzende therapeutische Maßnahmen

• Ernährungsempfehlungen
  • Eisenarme Diät (ersetzt nicht die therapeutische Eisenelimination)
  • Regelmäßiger Schwarzteekonsum empfehlenswert
  • Eisen- und Vitamin-C-Präparate vermeiden
  • Alkoholkonsum einschränken
  • Konsum roher Meeresfrüchte vermeiden
• Therapie der Arthropathien: Insb. symptomatisch (v.a. Analgesie, NSARs, Physiotherapie)
• Meerwasser bei offenen Wunden meiden
• Regelmäßige Blutspenden empfehlenswert
• Bei zusätzlicher Indikation: PPI

Eine eisenarme Diät ersetzt nicht die therapeutische Eisenelimination!

• I.d.R. Folge von Endorganschäden durch Eisenablagerungen
  • Leber: Leberzirrhose, hepatozelluläres Karzinom
  • Gelenke: Arthropathien, Osteoporose
  • Pankreas: Diabetes mellitus Typ 2 oder Diabetes mellitus Typ 3 (pankreopriv)
  • Hypophyse: Hypogonadotroper Hypogonadismus
    • Mögliche Folgen: Gestörte Geschlechtsentwicklung, prämature Ovarialinsuffizienz
  • Herz: Restriktive Kardiomyopathie, ggf. im Verlauf dilatative Kardiomyopathie
    • Mögliche Folgen: Herzinsuffizienz, brady- und tachykarde Herzrhythmusstörungen

Es werden die wichtigsten Komplikationen genannt. Kein Anspruch auf Vollständigkeit.

• Lebenslange Nachsorge notwendig
• Regelmäßige Vorsorgeuntersuchungen empfehlen, insb. für kolorektale Karzinome und Mammakarzinome ^[4]
• Laborkontrollen: Ferritin und Transferrinsättigung alle 6 Monate
• Gesunden Lebensstil empfehlen, insb. ^[16]
  • Gewichtsreduktion und körperliche Aktivität bei Übergewicht
  • Alkoholkonsum einschränken
  • Rauchentwöhnung
  • Calcium- und ballaststoffreiche Ernährung ^[16]
• Über Selbsthilfegruppen für Betroffene informieren (bspw. Hämochromatose-Vereinigung Deutschland e.V. )

• Insb. abhängig vom Zeitpunkt des Therapiebeginns (Phlebotomien)
  • Therapiebeginn in frühen Stadien: Normale Lebenserwartung möglich
  • Therapiebeginn in fortgeschrittenen Stadien: Rückbildung von kardialen und Lebermanifestationen möglich

(Geplante) Schwangerschaft ^[1]

• Vor geplanter Schwangerschaft: Auf Leberzirrhose und portale Hypertension screenen
• Während der Schwangerschaft
  • Eisenmangel vermeiden
    • Schwangerschaftsadaptierter Ferritin-Zielwert: ≥45 μg/L
    • Phlebotomien ggf. pausieren
  • Kontraindiziert: Eisenchelatoren

In Kooperation mit Meditricks bieten wir durchdachte Merkhilfen an, mit denen du dir relevante Fakten optimal einprägen kannst. Dabei handelt es sich um animierte Videos und Erkundungsbilder, die auf AMBOSS abgestimmt oder ergänzend sind. Die Inhalte liegen meist in Lang- und Kurzfassung vor, enthalten Basis- sowie Expertenwissen und teilweise auch ein Quiz sowie eine Kurzwiederholung. Eine Übersicht aller Inhalte findest du im Kapitel „Meditricks“. Meditricks gibt es in unterschiedlichen Paketen – für genauere Informationen empfehlen wir einen Besuch im Shop.

Hämochromatose

Inhaltliches Feedback zu den Meditricks-Videos bitte über den zugehörigen Feedback-Button einreichen (dieser erscheint beim Öffnen der Meditricks).

• E83.-: Störungen des Mineralstoffwechsels
  • Exklusive: Alimentärer Mineralmangel (E58-E61), Krankheiten der Nebenschilddrüse (E20-E21), Vitamin-D-Mangel (E55.‑)
  • E83.1: Störungen des Eisenstoffwechsels
    • Hämochromatose
    • Exklusive: Anämie
      • Eisenmangel- (D50.‑)
      • sideroachrestisch [sideroblastisch] (D64.0–D64.3)

Quelle: In Anlehnung an die ICD-10-GM Version 2025, BfArM.