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Systemische Amyloidose

Letzte Aktualisierung: 30.1.2023

Abstract

Der Begriff Amyloidose bezeichnet eine sehr heterogene Gruppe von Erkrankungen, die durch Ablagerungen veränderter Proteine („Amyloid“) verursacht werden. Lokale Amyloidosen treten als Begleiterscheinung bei einer großen Anzahl an Erkrankungen wie bspw. der Alzheimer-Demenz oder dem Morbus Parkinson auf, ihre Relevanz ist bis heute unklar. In diesem Kapitel geht es daher v.a. um die systemischen Amyloidosen, bei denen die Amyloid-Ablagerungen auch entfernt vom Syntheseort auftreten. Sie können alle Organsysteme betreffen und daher vielfältige Symptome hervorrufen. Die Diagnose wird über eine Biopsie mit histopathologischer Untersuchung und Typisierung der Ablagerungen gestellt, die Klassifikation erfolgt dann abhängig vom Ursprungsprotein des Amyloids. Die häufigsten Unterformen sind die mit lymphoproliferativen Erkrankungen assoziierte AL- und die durch chronische Entzündungsprozesse hervorgerufene AA-Amyloidose. Darüber hinaus gibt es eine Vielzahl erworbener und angeborener seltenerer Formen. Therapeutisch steht meistens die Behandlung der Grunderkrankung im Vordergrund, Substanzen zur Elimination bestehender Amyloid-Fibrillen sind derzeit in Entwicklung. Für die AL- und ATTR-Amyloidose gibt es zudem spezifische Therapieschemata.

Definition

Amyloidosen: Gruppe von Erkrankungen, die auf Ablagerungen fehlgefalteter Proteine („Amyloid“) beruhen
- Einteilung: Nach auslösendem Protein
Amyloid: Fehlgefaltete Proteine/Proteinaggregate, die zu fibrillären Ablagerungen im Gewebe führen können

Pathophysiologie

Spezielle Eigenschaften von Amyloid begünstigen dauerhafte Ablagerungen ^[1]
- Reich an β-Faltblatt-Strukturen → Bildung unlöslicher Fibrillen
- Widerstandsfähig gegenüber Phagozytose → Abbau sehr langsam
Zusätzliche Faktoren führen zur Bildung von Ablagerungen ^[1]
- Erhöhte Produktion von Amyloid-Vorläuferproteinen oder
- Produktion veränderter Proteine
- Störungen der Proteinprozessierung
- Ungeklärte Mechanismen
Lokale Störung der Gewebe- und Organfunktion, Zerstörung der Gewebestruktur durch Ablagerungen führen zu Symptomen ^[1]
- Genauer Mechanismus aktuell ungeklärt
- Hypothesen
  - Oligomere Zwischenstufen vor Fibrillenbildung → Oxidativer Stress und Gewebezerstörung
  - Große fibrilläre Ablagerungen stören Organfunktion

Klassifikation

Nomenklatur

Lokale Amyloidose: Amyloid-Ablagerungen ausschließlich in der Nähe des Syntheseortes
Systemische Amyloidose: Amyloid-Ablagerungen auch entfernt vom Syntheseort
Erworbene Amyloidose: Amyloidose durch andere Erkrankung verursacht
Angeborene Amyloidose: Amyloidose genetisch bedingt

Klassifikation nach Amyloid-Protein

Bezeichnungsstandard: „A“ für Amyloidose + „Code“ für das auslösende Protein

Übersicht systemischer Amyloidosen
Bezeichnung	Ätiologie	Klinische Besonderheiten	Am häufigsten befallene Organe
AL-Amyloidose	Erworbene Amyloidose Freie Leichtketten (λ, κ), die vermehrt durch monoklonale Plasmazellen anfallen Fehlfaltung der Leichtketten → Amyloid-Ablagerungen	Häufigste systemische Amyloidose Inzidenz: >4 /100.000 jährlich ^[1] Amyloid-Ablagerung weit über den Körper verbreitet Assoziiert mit B-lymphoproliferativen Erkrankungen Multiples Myelom Non-Hodgkin-Lymphome Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz Makroglobulinämie Waldenström Unbehandelt rasch fortschreitend mit schlechter Prognose	Nieren Herz Peripheres Nervensystem Zunge Magen-Darm-Trakt
AA-Amyloidose	Erworbene Amyloidose Vermehrte Bildung des Akute-Phase-Proteins Serum-Amyloid A bei schwerwiegenden chronischen Entzündungsprozessen	Auftreten bei Kindern möglich ^[1] Inzidenz in Deutschland rückläufig Grunderkrankungen ^[4] Entzündlich-rheumatische Erkrankungen Rheumatoide Arthritis Familiäres Mittelmeerfieber Morbus Crohn, Colitis ulcerosa Kollagenosen Andere rheumatische Erkrankungen wie Morbus Bechterew Neoplasien: Non-Hodgkin-Lymphome, Hodgkin-Lymphom, Nierenzellkarzinom Infektiös: Tbc, Lepra, Osteomyelitis, Endokarditis	Parenchymatöse Organe, v.a. Nieren Leber Milz Autonomes Nervensystem Gastrointestinaltrakt Herz
ATTR-Amyloidose	mATTR : Angeborene Amyloidose(= AF-Amyloidose ) Mutationen im TTR-Gen, die zu Fehlfaltung führen Autosomal-dominante Vererbung wtATTR : Erworbene Amyloidose Altersbedingte Veränderungen, die zu Fehlfaltung von TTR führen	Sehr heterogene Symptomatik	Herz Nervensystem
Aβ₂M-Amyloidose	Erworbene Amyloidose β₂-Mikroglobulin ist nierenpflichtig Mit einer Größe von 11,8 kDa zu groß für einige Dialysemembranen → Akkumulation und Ablagerung bei Dialysepatient:innen	Auftreten nach langjähriger Dialyse Inzidenz seit dem Einsatz besserer Dialysemembranen deutlich rückläufig Karpaltunnelsyndrom häufige Erstmanifestation	Gelenke Sehnen und Sehnenansätze Knochen

Symptome/Klinik

Systemische Amyloidosen können alle Organsysteme betreffen, spezifische Symptome gibt es daher nicht. Typisch ist v.a., dass mehrere Organsysteme gleichzeitig betroffen sind.

Mögliche Symptome einer Amyloidose

Unspezifische Symptome
- Gewichtsverlust
- Müdigkeit
Niere
- Fußödeme
- Anasarka
Herz
- Symptome einer Herzinsuffizienz (periphere Ödeme, Dyspnoe, Pleuraergüsse)
- Symptomatische Arrhythmien (Schwindel, Synkopen, plötzlicher Herztod)
- Vorhofflimmern
Nervensystem
- Polyneuropathie
- Autonome Neuropathie
- Demenz
- Periphere sensomotorische Neuropathie
Verdauungssystem
- Übelkeit und Erbrechen
- Diarrhö
- Obstipation
Bewegungsapparat
- Karpaltunnelsyndrom
- Gelenkschwellung und -schmerzen
Mund: Makroglossie

Amyloidose vom Typ AL

Systemische Amyloidosen können viele verschiedene Symptome hervorrufen, sodass sie bei vielen internistischen, neurologischen, dermatologischen und orthopädischen Beschwerden als mögliche Differenzialdiagnose berücksichtigt werden müssen!

Diagnostik

Der klinische Befund kann zur Verdachtsdiagnose Amyloidose führen und auch Hinweise auf den Subtyp geben. Da sämtliche Symptome und Untersuchungsbefunde unspezifisch sind, ist für die sichere Diagnosestellung und Therapieplanung jedoch der histopathologischen Nachweis von Amyloidablagerungen mit genauer Bestimmung des Typs notwendig.

Verdachtsdiagnose Amyloidose ^[1]^[3]

Ungeklärte Funktionsstörungen, insb.
- Nephropathie: Proteinurie, Serumalbumin↓, GFR↓
- Kardiomyopathie: Verdickung der Ventrikelwände (Echokardiografie/Kardio-MRT), BNP↑, nt-ProBNP↑, Troponin↑
- Neuropathie: Bspw. periphere sensomotorische Neuropathie, autonome Funktionsstörungen
- Enteropathie: Durchfall, Obstipation, Blutungen
- Hepatopathie: AP↑, Transaminasen ↔︎ bis ↑
- Arthropathie: Gelenkergüsse, Schwellungen
Typische Weichteilmanifestationen
- Makroglossie
- Periorbitale Einblutungen
Indizien einer Erbkrankheit
- Angehörige mit ähnlichen Symptomen
- Herkunft
- Ggf. Stammbaumanalyse
Bildgebung
- Je nach vermuteter Amyloidoseform und Organbeteiligung ergänzend sinnvoll
- Siehe: Bildgebung bei Amyloidose

An eine systemische Amyloidose sollte insb. bei Symptomen gedacht werden, die mehrere Organsysteme betreffen!

Diagnosesicherung

Histopathologie ^[1]

Indikation: Goldstandard zur Diagnosestellung bei V.a. systemische Amyloidose
Probengewinnung
1. Biopsie leicht zugänglicher Gewebe
  - Abdominelles Fettgewebe: 1. Wahl
  - Rektumschleimhaut oder Gingiva: 2. Wahl
2. Biopsie klinisch betroffener Organe: Alternative bei anhaltendem Verdacht und negativem Ergebnis aus o.g. Biopsieorten
Untersuchung
- Nachweis von β-Faltblatt-Strukturen: Mikroskopische Darstellung mit Kongorot-Färbung, alternativ Elektronenmikroskopie
  - Typischer Befund: Anfärbbarkeit mit Kongorot und Doppelbrechung im polarisierten Licht
- Bestimmung des ursächlichen Proteins: Bspw. über Immunhistochemie, Immunelektronenmikroskopie oder Massenspektroskopie
Interpretation
- Kein Amyloid in beiden Biopsien → Keine systemische Amyloidose
- Nachweis von Amyloid → Amyloidose bestätigt, Klassifikation je nach ursächlichem Protein (siehe: Übersicht systemischer Amyloidosen)

Nierenbeteiligung bei Amyloidose (1 von 2)

Als erster Biopsieort eignet sich das abdominelle Fettgewebe am besten!

Labordiagnostik

Gezielte Gensequenzierung: Ggf. bei V.a. eine hereditäre Amyloidose
- Bspw. TTR-Gen-Sequenzierung bei V.a. mATTR ^[5]
Ansonsten keine spezifischen Laborparameter verfügbar
Ggf. Laborparameter für Erkrankungen, die mit einer Amyloidose assoziiert sind (siehe: Übersicht systemischer Amyloidosen)

Bildgebung bei Amyloidose

Mögliche Verfahren
- Echokardiografie
- Abdomensonografie
- Gelenksonografie
- PET-CT ^[1]^[6]
- 99mTc-DPD-Szintigrafie ^[1]^[3]
- Kardio-MRT ^[1]^[3]

Therapie

Allgemeine Therapieprinzipien ^[1]

Wichtigster Ansatz: Reduktion der Bildung amyloidogener Proteine durch Behandlung der Grunderkrankung ^[1]
Weitere Ansätze werden aktuell untersucht, bspw.
- Elimination von Amyloid-Vorstufen aus dem Blut über spezifische Antikörper ^[7]
- Zerstörung bestehender Amyloid-Fibrillen durch Antikörper ^[8]
- Steigerung des Amyloid-Abbaus ^[9]

Die etablierten Therapien reduzieren v.a. die Bildung von Amyloid-Vorläufern. Sie verhindern so einen Progress, bewirken aber nur sehr eingeschränkt eine Besserung schon bestehender Amyloid-Ablagerungen!

Spezifische Therapie der AL-Amyloidose ^[2]

Chemotherapie analog zum Multiplen Myelom
- Autologe Stammzelltransplantation nach Induktion und Hochdosischemotherapie: Bei vertretbarem Risiko, insb. bei jüngeren Personen
  - Induktionstherapien: Bortezomib und Dexamethason, ggf. in Kombination mit Cyclophosphamid („CyBorD“)
  - Hochdosistherapie mit Melphalan
- Konventionelle Chemotherapie: Im fortgeschrittenen Krankheitsstadium und bei älteren Personen Therapie der Wahl
  - Therapieschemata je nach Organbefall, bspw. Melphalan-Dexamethason oder Bortezomib alleine oder Cyclophosphamid oral, Bortezomib, Dexamethason („CyBorD“)
Daratumumab: CD38-Antikörper, seit Juni 2021 in Kombination mit CyBorD als Erstlinientherapie zugelassen
- Deutliche Erhöhung der Remissionsrate gegenüber alleiniger Therapie mit CyBorD ^[10]

Die eingesetzten Chemotherapeutika haben in Deutschland keine formale Zulassung zur Behandlung einer Amyloidose. Es handelt sich also um Off-Label-Therapien!

Spezifische Therapie der ATTR-Amyloidose ^[1]

Lebertransplantation: Insb. bei jungen Personen mit mATTR
Medikamente zur Stabilisierung von TTR: Tafamidis oder Diflunisal ^[11]
Ausschaltung des TTR-Gens ^[11]
- Patisiran: Wirkung über RNA-Interferenz
- Inotersen: Antisense-Oligonukleotid

Kodierung nach ICD-10-GM Version 2023

E85.-: Amyloidose
- Exklusive: Alzheimer-Krankheit (G30.‑)
- E85.0: Nichtneuropathische heredofamiliäre Amyloidose
  - Familiäres Mittelmeerfieber
  - Hereditäre amyloide Nephropathie
- E85.1: Neuropathische heredofamiliäre Amyloidose
  - Amyloide Polyneuropathie (Portugiesischer Typ)
- E85.2: Heredofamiliäre Amyloidose, nicht näher bezeichnet
- E85.3: Sekundäre systemische Amyloidose
  - Amyloidose in Verbindung mit Hämodialyse
- E85.4: Organbegrenzte Amyloidose
  - Lokalisierte Amyloidose
- E85.8: Sonstige Amyloidose
- E85.9: Amyloidose, nicht näher bezeichnet

Quelle: In Anlehnung an die ICD-10-GM Version 2023, DIMDI.

Studientelegramme zum Thema

Studientelegramm 250-2023-2/3: Empfehlungen zu Diagnostik und Therapie der kardialen Amyloidose
Studientelegramm 85-2019-2/3: Karpaltunnelsyndrom als erster Hinweis auf eine (kardiale) Amyloidose?
Studientelegramm 43-2018-3/3: ATTRACTive neue Behandlungsmöglichkeit für die kardiale Amyloidose?
Studientelegramm 35-2018-2/3: Neue, RNA-basierte Therapie für die hereditäre Transthyretin-Amyloidose

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Quellen

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Amyloidose (Leichtketten (AL) - Amyloidose). Stand: 1. Mai 2020. Abgerufen am: 27. August 2021.
Yilmaz et al.: Diagnostik und Therapie der kardialen Amyloidose In: Der Kardiologe. Band: 13, Nummer: 5, 2019, doi: 10.1007/s12181-019-00344-5 . | Open in Read by QxMD p. 264-291.
Duca et al.: Die hereditäre Transthyretin-Amyloidose In: Universum Innere Medizin. 2019, .
Ehmann et al.: Detektion der Leichtketten-Amyloidose mit der 18F-Florbetapir-PET/CT In: RöFo - Fortschritte auf dem Gebiet der Röntgenstrahlen und der bildgebenden Verfahren. Band: 193, Nummer: 03, 2021, doi: 10.1055/a-1072-8321 . | Open in Read by QxMD p. 249-250.
Gertz et al.: Results of the Phase 3 VITAL Study of NEOD001 (Birtamimab) Plus Standard of Care in Patients with Light Chain (AL) Amyloidosis Suggest Survival Benefit for Mayo Stage IV Patients In: Blood. Band: 134, Nummer: Supplement_1, 2019, doi: 10.1182/blood-2019-124482 . | Open in Read by QxMD p. 3166-3166.
Bhutani et al.: Fibril-directed Therapies in Systemic Light Chain AL Amyloidosis In: Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia. Band: 19, Nummer: 9, 2019, doi: 10.1016/j.clml.2019.03.029 . | Open in Read by QxMD p. 555-559.
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Kastritis et al.: Daratumumab-Based Treatment for Immunoglobulin Light-Chain Amyloidosis In: New England Journal of Medicine. Band: 385, Nummer: 1, 2021, doi: 10.1056/nejmoa2028631 . | Open in Read by QxMD p. 46-58.
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