Fertilitätserhalt bei Krebserkrankungen

Fertilitätserhalt bei onkologischen Erkrankungen umfasst alle Maßnahmen zum Schutz vor Infertilität unter potenziell gonadotoxischen Therapien. Da Chemo-, Strahlen- und einige zielgerichtete Therapien die ovarielle oder testikuläre Funktion dauerhaft beeinträchtigen können, sollte die Beratung möglichst frühzeitig erfolgen – idealerweise bereits bei Diagnosestellung. Die eingesetzten Methoden der Fertilitätsprotektion richten sich nach Alter, Geschlecht, Grunderkrankung, individuellem Risiko und dem verfügbaren Zeitfenster bis zum Therapiebeginn. Etablierte Verfahren sind insb. die Kryokonservierung von Eizellen, Embryonen, Ovarialgewebe und Ejakulat sowie Maßnahmen zum Gonadenschutz. Fertilitätserhalt ist heute ein wesentlicher Bestandteil der onkologischen Versorgung und erfordert eine interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Onkologie, Strahlenmedizin, Reproduktionsmedizin und ggf. Pädiatrie.

Fertilitätserhalt

• Konzept: Beratung und Anwendung fertilitätserhaltender Maßnahmen bei Personen mit noch nicht abgeschlossener Familienplanung vor oder während einer potenziell keimzellschädigenden Therapie
• Zielgruppe: Kinder, Jugendliche und Erwachsene im reproduktiven Alter

Bedeutung und Problematik der Fertilitätsprotektion bei Krebserkrankungen

• Hintergrund: Signifikante Verbesserung der Überlebensraten durch optimierte onkologische Therapieverfahren (Chemotherapie, Strahlentherapie, Chirurgie, zielgerichtete Therapien/Immuntherapie)
  • Inzidenz in Deutschland: Ca. 78.000 Neuerkrankungen/Jahr im Alter von 0–40 Jahren
• Gonadotoxizität: Partielle oder komplette Schädigung der Keimzellen und der Gonadenfunktion
  • Einflussfaktoren: Alter der Person sowie Art, Dosis und Dauer der medikamentösen Therapie oder Bestrahlung
    • Klinische Zeichen bei Frauen: Störungen der Pubertätsentwicklung, Menstruationsanomalien (Oligo-, Hypo-, Amenorrhö), prämature Ovarialinsuffizienz (POI), Infertilität sowie klimakterische Symptome
    • Klinische Zeichen bei Männern: Störungen der Pubertätsentwicklung, Beeinträchtigung der Spermatogenese (passagere oder dauerhafte Azoospermie), Infertilität
  • Langzeitfolgen eines Hormonmangels: U.a. genitale Atrophie, Osteoporose, Gynäkomastie bei Männern, viszerale Adipositas und erhöhtes kardiovaskuläres Risiko
• Psychosoziale Aspekte: Hohe Belastung durch drohende Infertilität, oft vergleichbar mit der Belastung durch die maligne Erkrankung selbst
  • Kinderwunsch: Besteht bei ca. 76% der betroffenen Frauen und Männer
  • Therapieakzeptanz: Jede:r 7. Patient:in wäre bereit, eine verringerte onkologische Sicherheit für die Erfüllung eines späteren Kinderwunsches zu akzeptieren
• Beratung und Versorgung: Integraler Bestandteil der onkologischen Behandlung
  • Interdisziplinäre Kooperation: Enge Zusammenarbeit zwischen Onkologie und Reproduktionsmedizin in zertifizierten Zentren erforderlich
  • Versorgungsrealität: Ohne spezielle Schulung führen nur ca. 6,7% der Ärzt:innen ein entsprechendes Gespräch; nach Schulungsmaßnahmen steigt dieser Anteil auf ca. 46%
  • Mitunter erschwerte Entscheidungsfindung für oder gegen eine fertilitätserhaltende Therapie ^[1]
• Prognose bei Schwangerschaft: Keine Verschlechterung der onkologischen Prognose durch Schwangerschaft nach Erkrankung

Die Einschätzung des Infertilitätsrisikos und die Beratung über fertilitätserhaltende Maßnahmen müssen interdisziplinär und zwingend vor Beginn der onkologischen Therapie erfolgen!

Während und nach einer gonadotoxischen Therapie (für mind. 6–12 Monate) ist eine sichere Empfängnisverhütung erforderlich, da die Behandlungen teratogen wirken können!

Ursachen der Gonadotoxizität bei Frauen

• Operative Therapie: Sterilität durch (Teil‑)Entfernung von Uterus und/oder Ovarien
  • Individuelle Abwägung fertilitätserhaltender Operationstechniken je nach Tumorentität, Stadium und Risikoprofil
• Chemotherapie: Negativer Effekt auf die Ovarien durch verschiedene Mechanismen
  • Pathophysiologie: Schädigung ovarieller Gefäße oder des ovariellen Gewebes (Fibrosierung), direkte Follikelschädigung (Apoptose) sowie DNA-Schädigung ^[2]
  • Einflussfaktoren: U.a. Wirkmechanismus, Dosis, Therapiedauer und Alter der Patientin
  • Risikoprofil (Auswahl) ^[2]
    • Hohes Risiko (>80% Fertilitätsstörungen): Alkylanzien (z.B. Cyclophosphamid, Ifosfamid, Busulfan, Melphalan)
    • Mittleres Risiko (20–80% Fertilitätsstörungen): U.a. Cisplatin (<600 mg/m²), Carboplatin , Doxorubicin , Taxane, Etoposid
    • Niedriges Risiko (<20% Fertilitätsstörungen): U.a. Methotrexat, Fluorouracil, Gemcitabin, Vincristin, Bleomycin
• Strahlentherapie: Gonadotoxizität abhängig von Dosis, Bestrahlungsfeld und bestrahltem Volumen sowie vom Alter der Patientin
  • Ovar: Dosisabhängiger Verlust von Eizellen
    • ESD (effektive sterilisierende Dosis)
    • Beeinträchtigung der Hormonproduktion: Ab ca. 4 Gy; irreversible Schädigung meist ab >20 Gy
  • Uterus: Atrophie des Endometriums, Abnahme des Uterusvolumens und reduzierte uterine Blutversorgung
    • Erhöhtes Risiko für Aborte, Frühgeburten und niedriges Geburtsgewicht
    • Schwellenwert bei Mädchen: Keine funktionellen Spätfolgen bei <4 Gy am Uterus zu erwarten
  • Zentral: Schädigung der hypothalamisch-hypophysären Achse bei Bestrahlung der Kopfregion (>30 Gy)
    • Folge: Sekundäre Ovarialinsuffizienz durch Ausbleiben der FSH- und LH-Ausschüttung
• Zielgerichtete Therapien / Immuntherapien: Datenlage oft schwach oder fehlend
  • HER2-Inhibition (z.B. Trastuzumab): Bisher kein erhöhtes gonadotoxisches Risiko bekannt
  • VEGF-Inhibition (z.B. Bevacizumab): Erhöhtes Risiko für Ovarialinsuffizienz
  • BCR-ABL-Inhibition (z.B. Imatinib): Berichte über Oligomenorrhö, verminderte Eizellstimulation und prämature Ovarialinsuffizienz (POI)
  • Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI): Potenzielle AMH-Abnahme und Risiko einer Hypophysitis
• Endokrine Therapie: Insb. beim Mammakarzinom
  • Tamoxifen: Aktuell keine Hinweise auf direkte Gonadotoxizität
  • Hauptproblem: Erhebliche Verschiebung der Familienplanung durch lange Therapiedauer (5–10 Jahre)
  • Unterbrechung der endokrinen Therapie für max. 2 Jahre nach zuvor mind. 18 Monaten Therapie zeigte keinen Anstieg der Mortalität

Der gonadotoxische Effekt einer Therapie ist individuell unterschiedlich und oft unzureichend kalkulierbar!

Frauen, die potenziell gonadotoxische Medikamente erhalten, müssen zwingend über das Risiko einer Infertilität aufgeklärt werden!

Organerhaltende Operationsverfahren

• Borderline-Tumoren des Ovars (BOT): Fertilitätserhaltende OP mit Belassen des Uterus und des kontralateralen Adnexes möglich ^[2]
• Ovarialkarzinom: Einseitiges Vorgehen bei unilateralem epithelialem Tumor im Stadium FIGO 1A G1 (ggf. auch bei FIGO 1A G2 bzw. FIGO 1C G1) unter adäquatem Staging erwägbar
• Zervixkarzinom: Je nach Stadium und Risikofaktoren
  • Methoden: Konisation (mit Zervixkürettage) oder radikale Trachelektomie (vaginal oder abdominell) oder Zervixamputation, jeweils ggf. inkl. Sentinel-Node-Biopsie und/oder mit pelviner und ggf. paraaortaler Lymphonodektomie; nach abgeschlossenem Kinderwunsch sekundäre Hysterektomie empfohlen
  • Bei Indikation zur Strahlentherapie: Ovariopexie
• Endometriumkarzinom: Uteruserhalt bei endometrioidem Karzinom im Stadium cT1a G1 (p53-wt, L1CAM-negativ) unter Risikoaufklärung der potenziellen Folgen, wie Progress der Erkrankung oder Metastasierung, möglich
  • Voraussetzungen für fertilitätserhaltendes Vorgehen:
    • Adnexbefall und myometrane Infiltration soweit wie möglich ausgeschlossen
    • Anstreben einer Schwangerschaft nach 6-monatiger konservativer Therapie und kompletter Remission unter Gestagenen
    • Alternativ bei aktuell fehlendem Kinderwunsch Erhaltungstherapie mit Gestagenen und halbjährliche Endometriumbiopsie
    • Totale Hysterektomie und beidseitige Adnexektomie nach Abschluss oder Aufgabe des Kinderwunsches empfohlen
    • Engmaschige Nachsorge

Ovariopexie und Gonadenschutz bei Bestrahlung

• Konzept: Chirurgische Verlagerung der Ovarien aus dem Bestrahlungsfeld zur Reduktion der radiogenen Gonadotoxizität
• Durchführung: Meist laparoskopisch; Fixierung der Ovarien mind. 2 cm kranial des Beckenkamms
  • Markierung der Position mittels Metall-Clips zur Lagekontrolle bei der Bestrahlungsplanung
• Ergebnisse: Erhalt der Ovarialfunktion in ca. 62% der Fälle

GnRH-Agonisten

• Indikation: Additive Option zum Schutz der Ovarien während einer gonadotoxischen Chemotherapie
• Stellenwert: Aufgrund heterogener Studienlage als alleinige Maßnahme zur Fertilitätsprotektion nicht ausreichend
• Zusatznutzen: Vermeidung thrombozytopenisch bedingter Menorrhagien unter onkologischer Therapie

Kryokonservierung

• Oozyten, Vorkernstadien und Embryonen
  • Verfahren: Vitrifikation als aktueller Goldstandard
  • Ovarielle Stimulation: Start zu jedem Zeitpunkt im Zyklus möglich (sog. Random-Start-Stimulation); Zeitbedarf ca. 2 Wochen
  • Reproduktive Autonomie: Bei bestehender Partnerschaft ggf. Splitting-Strategie ; präferenziell Kryokonservierung unbefruchteter Oozyten zur Wahrung der reproduktiven Unabhängigkeit der Frau
  • Erfolgsaussichten: Stark altersabhängig
• Ovarialgewebe
  • Vorteil: Sofortige Durchführung unabhängig vom Zyklus; einzige Option für präpubertäre Mädchen
  • Transplantation: Orthotope Replantation nach Abschluss der onkologischen Therapie
  • Zu 60–95% Wiederherstellung der ovariellen Funktion mit Wiederaufnahme der endokrinen Funktion nach i.d.R. 4–6 Monaten
  • Risiko: Potenzielle Übertragung maligner Zellen

Fertilitätserhaltende oder wiederherstellende Maßnahmen bei Uterusbestrahlung

• Uterine Shielding: Einsatz von Bleiabschirmungen zur Reduktion der Strahlenbelastung
• Uterustransposition: Operative Verlagerung des Uterus aus dem Bestrahlungsfeld vor Beginn der Radiatio
• Uterustransplantation: Option bei irreversiblem Funktionsverlust oder Fehlen des Uterus

Die verschiedenen fertilitätserhaltenden Maßnahmen können zur Steigerung der Effektivität auch kombiniert werden.

Mammakarzinom

• Epidemiologie
  • Ca. 4% der Patientinnen bei Erstdiagnose <40 Jahre alt
  • Häufigste Indikation für eine Beratung zur Fertilitätsprotektion
• Systemtherapie: Hohes Risiko für passagere oder permanente Amenorrhö
• Endokrine Therapie beim Mammakarzinom: Standarddauer 5–10 Jahre
• Strahlentherapie beim Mammakarzinom: Keine Verminderung der Fertilität bei Radiatio der Brust-/ Thoraxwand
• Einschätzung der Fertilität: Alter, Therapie und Beurteilung der ovariellen Funktionsreserve
• Fertilitätserhaltende Maßnahmen
  • Ovarielle Stimulation: Nach aktuellem Kenntnisstand auch bei hormonrezeptorpositiver Erkrankung onkologisch sicher
  • GnRH-Agonisten: Begleitende Gabe während der Chemotherapie zum Ovarschutz sollte stets angeboten werden
  • Kryokonservierung von Ovargewebe: Alternative zur Oozyten-Kryokonservierung, insb. bei notwendigem sofortigem Therapiestart
• Schwangerschaft nach Mammakarzinom
  • Kein Hinweis auf eine Verschlechterung der Prognose durch eine Schwangerschaft
  • Eine Unterbrechung der endokrinen Therapie bei Kinderwunsch ist frühestens nach 18 Monaten Vortherapie und für max. 2 Jahre möglich und bietet keinen Nachteil im Gesamtüberleben^[3]
  • Wiederaufnahme der endokrinen Therapie nach Schwangerschaft und Stillzeit ist empfohlen

Sarkome

• Uterine Sarkome: Fertilitätserhaltende Chirurgie gilt als experimentell
• Knochen- und Weichteilsarkome: Hohe Ovartoxizität durch dosisintensive Chemotherapie-Protokolle
• Fertilitätserhaltende Maßnahmen: Kryokonservierung von Oozyten oder Ovargewebe, Ovariopexie bei geplanter Beckenbestrahlung, GnRH-Agonisten parallel zur gonadotoxischen Therapie
• Schwangerschaft nach Sarkom
  • Keine Verschlechterung der Prognose
  • Empfohlenes Zeitintervall bis zur Schwangerschaft: 5 Jahre

Kolorektale Karzinome

• Zunehmende Inzidenz bei jungen Frauen; häufig Assoziation mit genetischen Syndromen
• Gonadotoxizität
  • Kolonkarzinom: Geringes Risiko für eine Ovarialinsuffizienz unter Standard-Chemotherapie
  • Rektumkarzinom: Sehr hohes Sterilitätsrisiko (>90%) durch notwendige Radiotherapie im Beckenbereich
• Fertilitätserhaltende Maßnahmen: Kryokonservierung von Oozyten (bevorzugt) oder Ovargewebe; beim Rektumkarzinom zusätzlich Ovariopexie
• Schwangerschaft nach kolorektalen Karzinomen
  • Keine Verschlechterung der Prognose
  • Keine erhöhte Fehlbildungsrate
  • Erhöhtes Risiko für Präeklampsie, Frühgeburt, Geburtskomplikationen und Sectio caesarea im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung

Weitere Tumoren

• Analkarzinom: Infertilitätsrisiko primär durch Radiochemotherapie bedingt; operative Transposition von Uterus und Ovarien erwägbar
• Magenkarzinom: Einsatz hochdosierter Schemata
• Schilddrüsenkarzinom: Radiojodtherapie bei Einmalgabe meist ohne dauerhafte Beeinträchtigung
• Malignes Melanom: Potenzielle Gonadotoxizität durch Immuncheckpoint-Inhibitoren und zielgerichtete Therapien
• Lymphome
  • Hodgkin-Lymphom: Gonadotoxizität stark therapieabhängig; ABVD niedriges, BEACOPP hohes POI-Risiko
  • Non-Hodgkin-Lymphom: POI-Risiko alters- und regimenabhängig; bei CHOP >35 Jahre etwa 40–60%
  • Fertilitätserhaltende Maßnahmen: Kryokonservierung Oozyten , alternativ zeiteffektivere Kryokonservierung von Ovarialgewebe; bei NHL Risiko der Reinfusion maligner Zellen beachten
• Leukämie
  • AML/ALL: Hohes Infertilitätsrisiko (v.a. bei Stammzelltransplantation), Standardchemotherapie meist nur gering gonadotoxisch
  • CML: Fertilität meist wenig beeinträchtigt; Tyrosin-Kinase-Inhibitoren sind teratogen und es existieren nur begrenzte Daten hinsichtlich einer Gonadotoxizität
  • Fertilitätserhaltende Maßnahmen
    • Ovargewebstransplantation kontraindiziert wegen Risiko der leukämischen Zellreinfusion
    • Kryokonservierung Oozyten wegen zu langer Therapieverzögerung nicht empfohlen
    • GnRH-Agonisten parallel zur Therapie möglich

Bei der Reimplantation von kryokonserviertem Ovargewebe muss zuvor das mögliche Rezidivrisiko besprochen werden.

Bei Patientinnen im reproduktiven Alter mit Rektum-/Magenkarzinom soll die Beratung über fertilitätserhaltende Maßnahmen idealerweise bereits vor Durchführung einer Staging-Laparoskopie erfolgen! So kann eine Gewebeentnahme im Rahmen des Eingriffs mit erfolgen, sofern dies gewünscht wird.

Ursachen der Gonadotoxizität bei Männern

• Primäre Erkrankung: Einschränkung der Samenqualität bei ca. 75% der Personen mit Keimzelltumoren bereits bei Diagnosestellung
  • Azoospermie-Inzidenz: Ca. 15% bei Hodentumoren vs. 3% bei Lymphomen
• Operative Therapie
  • Orchiektomie
    • Beidseitig: Irreversible vollständige Infertilität (Azoospermie)
    • Einseitig: Mögliche Fertilitätseinschränkung
  • Radikale Prostatektomie oder Zystoprostatektomie: Irreversible Anejakulation
  • Retroperitoneale Lymphadenektomie (RLA): Risiko der Sympathikusschädigung → Verlust der antegraden Ejakulation
  • Allgemeinchirurgische Eingriffe (z.B. Rektumamputation): Risiko für Ejakulations- und Erektionsstörungen
• Strahlentherapie
  • Hohe Strahlensensibilität der B-Spermatogonien
  • Dosisabhängige Azoospermie
    • Permanente Azoospermie: Gesamtdosis >2,5 Gy (fraktioniert) oder Einzeldosis >6 Gy
    • Reversible Azoospermie: Erholung frühestens nach 9 Monaten
  • Zeitverlauf: Verminderung der Spermienkonzentration ca. 10 Wochen nach Strahlentherapiebeginn, Azoospermie im Mittel nach 18 Wochen
  • Rektumkarzinom-Bestrahlung: Meist dauerhafte Azoospermie durch Belastung im Beckenbereich
• Chemotherapie
  • Schädigung der Spermatogonien durch zytotoxische Substanzen
  • Vernichtung spermatogonialer Stammzellen durch Alkylanzien → Erholung oft unmöglich oder verzögert
  • Risikoprofil (Auswahl) ^[2]
    • Prolongierte Azoospermie: U.a. Cyclophosphamid, Chlorambucil, Cisplatin, Melphalan, Procarbazin, Ifosfamid, Busulfan, BCNU, CCNU
    • Passagere Azoospermie: U.a. Methotrexat, Vincristin, Vinblastin, Bleomycin, Mercaptopurin
• Zielgerichtete Therapien / Immuntherapien: Datenlage aktuell unzureichend
  • Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI): Imatinib mit meist moderatem Effekt auf die Spermatogenese
  • Brentuximab Vedotin: Empfehlung zur Kryokonservierung vor Therapie
  • Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI): Risiko einer Hypophysitis mit konsekutivem Ausfall von FSH und LH , außerdem Epididymoorchitiden möglich
  • CAR-T-Zell-Therapie: Risiko primär durch vorbereitende Lymphodepletion

Männer und Jungen sollen vor jeder potenziell gonadotoxischen oder operativen Therapie über das Risiko einer Infertilität und die Möglichkeit fertilitätserhaltender Maßnahmen aufgeklärt werden.

Eine Azoospermie im Ejakulat ist nicht gleichbedeutend mit einer testikulären Azoospermie; mittels testikulärer Spermienextraktion (TESE) können in bis zu 75% der Fälle dennoch Spermien gewonnen werden.

Kryokonservierung

• Ejakulat: Etabliertes Standardverfahren für männliche Jugendliche und Erwachsene
  • Zeitpunkt: Zwingend vor Beginn der potenziell keimzellschädigenden Therapie
  • Gewinnung: I.d.R. durch Masturbation
  • Besonderheiten
    • Kryovorgang → Verlust vitaler Zellen um ca. 50%
    • Kein Hinweis auf erhöhtes Missbildungsrisiko für Nachkommen
    • Bei reduzierter Spermienqualität: Ggf. zweites Depot
    • Voraussetzung: HIV-/Hepatitis-Test (max. 3 Monate alt)
• Hodengewebe (TESE): Indiziert bei Azoospermie oder Aspermie
  • Verfahren: Operative Gewinnung von Spermien aus Hodengewebe
  • Kryokonservierung

Gonadenschutz bei Bestrahlung

• Konzept: Einsatz eines gonadalen Schutzschildes zur Reduktion der Strahlendosis am Hoden
• Effektivität: Reduktion der Dosis um das 3- bis 10-fache
• Einschränkung: Kein vollständiger Schutz aufgrund von Streustrahlung; die Spermatogenese reagiert bereits auf geringe Dosen hochempfindlich ^[2]

Experimentelle Ansätze

• Spermatogoniale Stammzellen (SSC): Einzige Option für präpubertäre Jungen
  • Verfahren: Kryokonservierung von unreifem Hodengewebe mittels Hodenbiopsie
  • Forschungsstatus ^[2]

Bei Jugendlichen >12 Jahre sollte ggf. die Kryokonservierung von Hodengewebe (TESE) und die Kryokonservierung spermatogonialer Stammzellen (SSC) angeboten werden. Bei präpubertären Jungen ist die Spermatogenese noch nicht initiiert, sodass hier nur die Kryokonservierung spermatogonialer Stammzellen (SSC) möglich ist!

Hodentumoren

• Hintergrund: Häufigste Krebserkrankung bei jungen Männern ; Fertilität oft bereits bei Diagnosestellung durch die Grunderkrankung eingeschränkt
  • Samenqualität: Bei ca. 75% der Betroffenen reduziert
  • Azoospermie: Liegt bei ca. 15% bereits initial vor
• Kryokonservierung von Spermien: Obligates Angebot für alle Patienten bei V.a. Keimzelltumor
  • Zeitpunkt: Zwingend vor Beginn therapeutischer Maßnahmen
  • Besonderheit: Bei negativen β-hCG-Werten ist die Ejakulatqualität vor der Orchiektomie meist besser als zu einem späteren Zeitpunkt.
• Onko-TESE: Operative Spermiengewinnung bei vorbestehender Azoospermie oder Anejakulation ^[2]
• Prognose der Erholung: Abhängig von der Therapieintensität ^[2]
  • Prognosewert: FSH- und Inhibin-B-Serumspiegel
  • Chemotherapie: Erholung der Spermatogenese bei kumulativer Cisplatindosis <850 mg nach 5–8 Jahren möglich
  • Strahlentherapie: Irreversible Schädigung bei Hodendosis >2,5 Gy

Solide Tumoren

• Urogenitale Karzinome: Infertilität meist als Folge operativer Eingriffe oder Bestrahlung
  • Prostata-, Blasen-, Peniskarzinom: Irreversible Azoospermie/Anejakulation durch radikale Prostatektomie, Zystektomie bzw. Störung der Ejakulation bei Peniskarzinomchirurgie
• Rektumkarzinom: Hohes Risiko einer dauerhaften Azoospermie durch Radiatio im Beckenbereich sowie Risiko des Verlusts der antegraden Ejakulation durch Nervenschädigung
• Sarkome: Hohes posttherapeutisches Infertilitätsrisiko durch dosisintensive Chemotherapie-Protokolle

Auch bei älteren Patienten besteht oft der Wunsch nach Fertilitätsprotektion. Daher sollten die Möglichkeiten zum Erhalt der Fertilität unabhängig vom Alter individuell besprochen werden.

Hämatologische Neoplasien

• Risikoprofil: Häufigste onkologische Gruppe mit persistierender Azoospermie nach Therapieabschluss (bis zu 80%)
  • Stammzelltransplantation (SZT): I.d.R. permanente Azoospermie infolge der Konditionierung zu erwarten
• Kryokonservierung von Spermien: Unbedingt vor Ersttherapie durchführen
• Onko-TESE: Operative Spermiengewinnung bei Azoospermie vor Beginn der Therapie
• Einfluss der Therapieschemata (Auswahl)
  • BEACOPP (eskaliert): Hohes Risiko; Azoospermierate >90%
  • ABVD: Geringeres Risiko; Regeneration der Spermatogenese oft nach 12–24 Monaten
  • CHOP: Permanente Azoospermie bei ca. 30% der Patienten

Bei hämatologischen Neoplasien sollte die Kryokonservierung von Spermien aufgrund der variablen Erholungsphasen (bis zu 10 Jahre) und der Rezidivgefahr grundsätzlich allen Patienten vor Therapiebeginn angeboten werden.

• Hintergrund: Hoher Stellenwert der Fertilitätsprotektion aufgrund verbesserter Überlebensraten
  • Prävalenz von Fertilitätsstörungen: Ca. ⅓ der Patient:innen, nach einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSZT) Anstieg dieses Anteils auf >⅔ ^[2]
  • Kinderwunsch: Besteht bei fast allen jugendlichen Krebspatient:innen
• Risikofaktoren: Besonders hohes Risiko (>⅔) bei folgenden Behandlungen
  • HSZT mit Ganzkörperbestrahlung (TBI) oder hochdosierten Alkylanzien ^[2]
  • Lokale Beckenbestrahlung
  • Hochdosierte Alkylanzien
  • Hypophysäre Bestrahlung: Risiko eines hypogonadotropen Hypogonadismus ab ≥30 Gy
• Aufklärung und Beratung: Altersgerechte Information von Patient:innen und Sorgeberechtigten vor Therapiebeginn
  • Interdisziplinäres Team: Einbeziehung von Kinderonkologie, Reproduktionsmedizin/Andrologie und Kinderendokrinologie
  • Inhalt: Individuelles Risiko, fertilitätserhaltende Optionen sowie Alternativen (z.B. Adoption)
  • Nachkommengesundheit: Hinweis auf fehlende Evidenz für ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko bei Kindern ehemaliger Patient:innen ^[2]
• Monitoring: Kontrolle der Pubertäts- und Fertilitätsentwicklung in der Nachsorge
  • Körperliche Untersuchung: Bestimmung der Tanner-Stadien und Orchidometrie
  • Hormonanalyse: Indiziert ab 14 Jahren
  • Auffälligkeiten: Bspw. ausbleibende Pubertät nach 13 Jahren, primäre Amenorrhö nach 16 Jahren oder Stagnation des Tannerstadiums über 2 Jahre
• Fertilitätserhaltende Maßnahmen
  • Mädchen
    • Kryokonservierung von Ovarialgewebe: Einzige Option bei prä- und peripubertären Mädchen
    • Kryokonservierung von Oozyten: Postpubertär möglich
    • Ovariopexie: Bei geplanter Beckenbestrahlung
    • GnRH-Agonisten: Wirksamkeit im Jugendalter nicht erwiesen; kein Einsatz vor der Pubertät
  • Jungen
    • Kryokonservierung von Spermien: Postpubertär (Ejakulat, TESE)
    • Kryokonservierung von immaturem Hodengewebe: Experimenteller Ansatz vor der Pubertät
• Kostenübernahme: Kassenleistung ab der Pubertät in Deutschland (seit 2021) und der Schweiz (seit 2019) ^[4]

Die Beratung über Fertilitätsrisiken sollte wiederholt bei allen Nachsorgeterminen mit den heranwachsenden Patient:innen besprochen werden!

Psychologische und ethische Aspekte

• Psychische Belastung: Diagnose als existenzielle Krise
  • Reaktion: Schock und Angst bzgl. Infertilität bei ca. 14% der Betroffenen
  • Entscheidungskonflikt: Zeitdruck zwischen Diagnosestellung und notwendigem Therapiestart
• Beratungskonzept: Biopsychosoziale Anamnese als Grundlage
  • Inhalte: U.a. Lebenssituation, psychische Vulnerabilität, Sexualität, Kosten, Risiken und Erfolgsaussichten
  • Einbeziehung: Proaktive Adressierung von Partner:innen sowie gemeinsame Beratung mit Eltern bei Adoleszenten
• Ethische Prinzipien: Berücksichtigung von Patientenautonomie, Schadensvermeidung, Fürsorge und Gerechtigkeit
  • Rechtliche Rahmenbedingungen: Eizellspende und Leihmutterschaft in Deutschland aktuell gesetzlich nicht zugelassen

Patient:innen mit Krebserkrankungen haben ein erhöhtes Risiko für psychische Erkrankungen und sollten frühzeitig psychologische Unterstützung erhalten!

Nachbeobachtung

• Frauen: Evaluation des endokrinen Status und der Fertilitätsreserve
  • Zeitpunkt: Assessment 1 Jahr nach Abschluss der gonadotoxischen Therapie
  • Hormonersatztherapie (HRT): Beratung bei vorliegender POI empfohlen
  • Umsetzung Kinderwunsch: Onkologisches Statement zur Prognose empfohlen, i.d.R. sollte ein mind. 2-jähriges rezidivfreies Intervall abgewartet werden
  • Konzeptionsrate im Rahmen künstlicher Befruchtung nach non-Hodgkin-Lymphomen, Melanomen und Schilddrüsenkarzinomen i.d.R. nicht vermindert
    • Bei anderen Krebserkrankungen: Geringere Chancen einer Konzeption
• Männer: Überprüfung der endokrinen und exokrinen Hodenfunktion
  • Spermatogenese: Evaluation der Wiederherstellung frühestens 6–12 Monate nach Therapieende
    • Erholungsdauer: Dosisabhängig
    • Genetische Integrität: Erhöhte Aneuploidieraten und DNA-Fragmentierung der Spermien bis zu 2–3 Jahre nach Therapieende möglich
  • Hormonstatus: Jährliche Kontrolle auf Symptome eines Testosteronmangels inkl. Hormonanalyse
  • Sexuelle Gesundheit: Jährliche Befragung zu Libidoverlust, erektiler Dysfunktion oder anderen Einschränkungen des Sexuallebens

Auch bei einer persistierenden Azoospermie 3 Jahre nach Therapieende besteht weiterhin die Möglichkeit einer späteren spontanen Reinitiierung der Spermatogenese!