Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen

Bei Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD) handelt es sich um eine Gruppe seltener chronisch-entzündlicher Erkrankungen des zentralen Nervensystems. Im Gegensatz zur Neuromyelitis optica (NMO, Devic-Syndrom), die als Entität schon lange beschrieben war und die namensgebenden akuten Optikusneuritiden und transversen Myelitiden als charakteristische Merkmale aufwies, umfasst der Formenkreis der NMOSD auch andere klinische Manifestationen wie etwa Hirnstammsymptome. Entsprechend ist die NMO in den NMOSD aufgegangen und wird nicht mehr als eigenständige Entität gesehen. Der Verlauf der NMOSD ist in der Regel schubförmig. Antikörper gegen den Wasserkanal Aquaporin-4 können in 70% der Fälle im Serum nachgewiesen werden. Im MRT zeigen sich häufig langstreckige entzündliche Veränderungen des N. opticus und des Rückenmarks sowie Veränderungen in betroffenen Hirnarealen. Schübe müssen mit hochdosierten Glucocorticoiden oder Plasmaseparation behandelt werden, um residuelle Behinderung abzuwenden. Im Intervall ist eine immunsuppressive Therapie indiziert, etwa mit Rituximab oder Azathioprin. Wichtigste Differenzialdiagnose der NMOSD ist die Multiple Sklerose.

• Seltene Erkrankung
• Inzidenz: 0,053 bis 0,4 Fälle/100.000 Einwohner pro Jahr ^[1]
• Prävalenz: 0,3 bis 4,4 Fälle/100.000 Einwohner ^[1]
• Manifestationsalter: Altersgipfel im 4. Lebensjahrzehnt
  • 4% im Kindesalter
• Geschlecht: ♀ >> ♂ (9:1)
• Auftreten: I.d.R. sporadisch, selten (3%) familiär gehäuft ^[2]
• Assoziation mit Autoimmunerkrankungen: ⅓ der Erkrankten, darunter: ^[3]
  • Autoimmunthyreoiditis (20%)
  • Sjögren-Syndrom (14%)
  • Myasthenia gravis (2%)

Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich die epidemiologischen Daten auf Deutschland.

• Unbekannt

• Nach Aquaporin-4-Status
  • AQP4-seropositive NMOSD (etwa 70%)
  • AQP4-seronegative NMOSD (etwa 30%)
    • MOG-Antikörper-assoziierte NMOSD (etwa 25% der AQP4-negativen Fälle)

• Wesentliches Merkmal: Aquaporin-4-Antikörper-vermittelte Zerstörung von Astrozyten (Astrozytopathie)
  • Aquaporin-4 (AQP4): Kanalprotein für Wasser^[4]
    • Im ZNS
      • Fortsätze der Astrozyten, die am Aufbau der Blut-Hirn-Schranke beteiligt sind
      • Graue Substanz des Rückenmarks
      • Hypothalamus
      • Zirkumventrikuläre Organe
    • In Epithelien zahlreicher anderer Organe (u.a. Niere, Magen)
  • Mechanismen
    • T-Lymphozyten erkennen Aquaporin-4-Peptide und aktivieren als T-Helferzellen (T_H17) zusammen mit AQP4 B-Lymphozyten
    • B-Lymphozyten differenzieren zu Plasmazellen → Produzieren IgG1-Autoantikörper gegen Aquaporin-4
    • Antikörper migrieren ins ZNS und binden an Aquaporin-4 auf der Oberfläche von Astrozyten
      • Antikörper-vermittelte Komplementaktivierung → Zelllyse
      • Antikörper-vermittelte zelluläre Zytotoxizität → Zelllyse
      • Sekundäre Entzündungsreaktion → Einwanderung von Granulozyten und Makrophagen ins ZNS → Demyelinisierung und axonale Schädigung

Verlauf

• In der Regel schubförmig (90%)
• Selten monophasisch (10%)
• Keine chronisch-progredienten Verläufe wie bei der MS

Symptome nach Manifestationsort

• N. opticus: Optikusneuritis (Neuritis nervi optici, NNO), zu 80% unilateral, bilaterales Auftreten hochgradig verdächtig auf NMOSD
  • Retrobulbärer Druckschmerz, Schmerzen bei Augenbewegung
  • Visusminderung bis zur Erblindung
  • Zentralskotom
  • Farbsinnstörung
• Rückenmark: Transverse Myelitis
  • Häufig hochgradige sensomotorische Defizite mit residueller spastischer Para- oder Tetraparese
  • Blasen- und Mastdarmstörung
  • Ggf. respiratorische Insuffizienz
• Area postrema (Area-postrema-Syndrom)
  • Anhaltende Übelkeit/Erbrechen
  • Schluckauf
  • Ggf. Hirnnervenausfälle, lebensbedrohliche vegetative Störungen
• Hirnstammsyndrom (akutes Hirnstammsyndrom)
  • Keine Einbeziehung der Area postrema
  • Hirnnervenausfälle
• Zwischenhirn (Zwischenhirnsyndrom)
  • Narkolepsie
  • Thermodysregulation
  • Hypophyseninsuffizienz
• Großhirnhemisphären (Zerebrales Syndrom), u.a.
  • Paresen
  • Sprachstörungen
  • Kopfschmerzen
  • Epileptische Anfälle

Diagnostische Prinzipien

1. Anamnese und Untersuchungsbefund → Verdacht auf NMOSD
2. Ausschluss von Differenzialdiagnosen mittels Bildgebung, Liquor- sowie weiterer Labordiagnostik, siehe auch: Differenzialdiagnosen NMO-Spektrum-Erkrankungen
3. Anwendung der Diagnosekriterien der NMOSD

Bildgebung

• Indikation
  • Jede Erstmanifestation mit Verdacht auf NMOSD (sowohl kraniales als auch spinales MRT)
  • Verlaufsuntersuchungen insb. bei atypischer Klinik
• Sequenzen
  • T1 (mit und ohne Gadolinium-Applikation), T2 nativ, jeweils axial und sagittal
  • Ggf. Dünnschichtaufnahmen bei Beteiligung des N. opticus oder Hirnstamms
• Befunde
  • Spinales MRT
    • Akut
      • Langstreckige T2-hyperintense Myelonläsion, ≥3 Wirbelkörpersegmente („LETM“ = longitudinally extensive transverse myelitis lesion)
      • T1-Wichtung: KM-Aufnahme der Läsion
      • Ödematös aufgetriebene Läsion
      • Gelegentlich Ausdehnung bis in den Hirnstamm
    • Chronisch
      • Atrophie ≥3 Wirbelkörpersegmente
  • MRT der Nn. optici
    • T2-hyperintense Läsion des N. opticus, uni- oder bilateral
    • Läsionen häufig langstreckig (mehr als Hälfte des N. opticus)
    • Läsionen schließen gelegentlich Chiasma opticum ein
    • T1-Wichtung: KM-Aufnahme der Läsion
  • cMRT: Häufig unauffällig, insb. initial
    • Mögliche Lokalisationen T2-hyperintenser Läsionen
      • Dorsale Medulla oblongata (Area postrema)
      • Periependymal im Hirnstamm (häufig mit KM-Aufnahme in T1-Wichtung)
      • Thalamus
      • Hypothalamus
      • Balken (häufig über mehr als die Hälfte des Balkens, Läsionen diffus oder ödematös)
      • Subkortikal oder im tiefen Marklager (häufig ausgedehnte, konfluierende Läsionen, sowohl uni- als auch bilateral)

Liquordiagnostik

• Stellenwert: Wichtig insb. zur Differenzialdiagnostik
• Zytologie: Leichte lymphogranulozytäre Pleozytose (häufig), im Schub bis über >50 Zellen/μL
• Oligoklonale Banden: Positiv in 10–20% der Fälle, dann häufig passagerer Befund
• MRZ-Reaktion: I.d.R. negativ

Antikörper-Diagnostik im Serum

• Anti-AQP4-Antikörper: Antikörper gegen Aquaporin-4 (AQP4)
  • Indikation: Verdacht auf NMOSD
  • Befund
    • Positiv in 70% der Fälle^[2]
    • Häufig: Serokonversion im Verlauf
    • Möglich: Seronegativität nach Therapie oder geringer Krankheitsaktivität
• Anti-MOG-Antikörper: Antikörper gegen Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein (MOG)
  • Indikation: Seronegative Patienten (Anti-AQP4-AK) mit NMOSD-Verdacht
  • Befund: Positiv in 25% der Anti-AQP4-AK-negativen-Fälle^[2]
• Hinweise
  • Antikörper-Diagnostik jeweils mittels zellbasiertem Testverfahren (Goldstandard)
  • Bei negativer Testung und fortbestehendem NMOSD-Verdacht: Wiederholung im Verlauf

Weitere Diagnostik^[5]

• Im Wesentlichen aus differenzialdiagnostischen Erwägungen (siehe auch: Differenzialdiagnosen NMO-Spektrum-Erkrankungen)
• Obligate Untersuchungen
  • Basislabor (großes Blutbild, CRP, Elektrolyte, Leberparameter, Nierenretentionsparameter, Blutzucker)
  • Eiweiß-Elektrophorese
  • Immunfixation im Serum
  • Vitamin-B₁₂-Spiegel
  • Rheumafaktor
  • Antinukleäre Antikörper (ANA)
  • Anti-ds-DNA-Antikörper
  • Antineutrophile zytoplasmatische Antikörper (cANCA und pANCA)
  • Angiotensin-konvertierendes Enzym (ACE)
  • Löslicher IL-2-Rezeptor
  • Röntgenthorax (bihiläre Lymphadenopathie?)
• Fakultative, im individuellen Fall sinnvolle Untersuchungen
  • Lipidstatus
  • HbA1_c
  • HIV-Serologie
  • HTLV-1-Serologie (bei DD tropische spastische Paraparese)
  • Borrelien-Serologie
  • Treponema-Pallidum-Hämagglutinations-Assay (TPHA)
  • Anti-Phospholipid-Antikörper
  • Lupus-Antikoagulans
  • β₂-Mikroglobulin
  • Langkettige Fettsäuren
  • Mykoplasmen-Serologie
  • Holotranscobalamin, Methylmalonsäure (bei DD Vitamin-B₁₂-Mangel)
  • Paraneoplastische Antikörper (bei DD paraneoplastisches Syndrom/Myelitis)
  • Anti-NMDA-Rezeptor-Antikörper
  • Kupfer, Zink
  • Manuelles Blutbild und Charakterisierung der Lymphozyten-Subpopulationen (bei DD Lymphom)
  • FDG-PET-Untersuchung mit der Frage nach hypermetabolen Lymphknoten (bei DD Neurosarkoidose)

Diagnosekriterien der NMOSD

Diagnosekriterien der NMOSD mit AQP4-IgG

• Sämtliche Kriterien sind obligat
  1. Mind. ein Kardinalsymptom (siehe: Kardinalsymptome bei NMO-Spektrum-Erkrankungen) im Rahmen eines akuten Schubs
  2. Nachweis von Anti-AQP4-IgG
  3. Ausschluss von Differenzialdiagnosen

Diagnosekriterien der NMOSD ohne AQP4-IgG (bzw. unbekanntem AQP4-IgG-Status)

• Sämtliche Kriterien sind obligat
  1. Fehlen von Anti-AQP4-IgG oder unbekannter Status
  2. Ausschluss von Differenzialdiagnosen
  3. Mind. zwei betroffene Regionen (siehe: Kardinalsymptome bei NMO-Spektrum-Erkrankungen) im Rahmen eines oder mehrerer akuter Schübe, die alle folgenden Subkriterien erfüllen
     1. Mind. ein Kardinalsymptom ist
        • Optikusneuritis oder
        • Langstreckige Myelitis (≥3 Wirbelkörpersegmente) oder
        • Area-postrema-Syndrom
     2. Nachweis örtlicher Dissemination (≥2 Kardinalsymptome)
     3. MRT-Kriterien des jeweils vorliegenden Kardinalsymptoms erfüllt
        • Bei Optikusneuritis
          • Kraniales MRT mit Normalbefund oder unspezifischen Marklagerläsionen oder
          • MRT der Nn. optici mit T2-hyperintensen Läsionen oder KM-Anreicherung, jeweils über die Hälfte des N. opticus hinausgehend oder das Chiasma opticum einbeziehend
        • Bei Myelitis
          • Nachweis einer intramedullären Läsion über mind. drei Wirbelkörpersegmente oder
          • Nachweis einer Rückenmarksatrophie über mind. drei Wirbelkörpersegmente bei akuter Myelitis in der Vorgeschichte
        • Bei Area-postrema-Syndrom: Nachweis von Läsion in dorsaler Medulla oblongata (Area postrema)
        • Bei Hirnstammsyndrom: Nachweis von periependymalen Hirnstammläsionen

Kardinalsymptome bei NMO-Spektrum-Erkrankungen

• Für die Anwendung in den Diagnosekriterien der NMOSD mit AQP4-IgG bzw. Diagnosekriterien der NMOSD ohne AQP4-IgG werden sechs Kardinalsymptome (entsprechend den sechs möglicherweise beteiligten ZNS-Arealen) definiert:
  1. Optikusneuritis
  2. Akute Myelitis
  3. Area-postrema-Syndrom (episodenhafter Schluckauf oder Übelkeit und Erbrechen)
  4. Akutes Hirnstammsyndrom
  5. Symptomatische Narkolepsie oder akutes Zwischenhirnsyndrom (mit diencephalen NMOSD-typischen MRT-Läsionen)
  6. Symptomatisches zerebrales Syndrom (mit zerebralen NMOSD-typischen MRT-Läsionen)

• Die wichtigste Differenzialdiagnose der NMOSD ist die Multiple Sklerose

Multiple Sklerose

• Wesentlich häufiger als die NMOSD
• Die sorgfältige differenzialdiagnostische Abgrenzung ist nicht zuletzt im Hinblick auf unterschiedliche Therapieansätze im Intervall wichtig!
• Veraltet: Die Neuromyelitis optica wurde lange als Subtyp der Multiplen Sklerose klassifiziert, kann aber spätestens seit 2004 (Entdeckung der Aquaporin-4-Antikörper) als eigenständige Entität abgegrenzt werden.

Gegenüberstellung Multiple Sklerose und NMOSD

Weitere Differenzialdiagnosen

• Neurosarkoidose
• Systemischer Lupus erythematodes
• Parainfektiöse Querschnittsmyelitis
• Optikusneuritiden anderer Ätiologie

AMBOSS erhebt für die hier aufgeführten Differentialdiagnosen keinen Anspruch auf Vollständigkeit.

Die Behandlung der NMOSD umfasst zwei Therapiesäulen:

1. Schubtherapie
2. Intervalltherapie

Schubtherapie

• Die Schubtherapie sollte frühstmöglich erfolgen

Glucocorticoid-Hochdosistherapie

• Ziel: Immunsuppression
• Indikation: Schub im Rahmen einer NMOSD, Therapie der 1. Wahl
• Methylprednisolon 1000 mg/d i.v. für 5 Tage
• Therapierefraktäre Schubsymptomatik: Schnellstmöglich Eskalationstherapie mit höherer Glucocorticoid-Dosis
• Allgemeine Therapiehinweise zur Glucocorticoid-Hochdosistherapie
  • Protonenpumpenhemmer zur Magenulcus-Prophylaxe, etwa Omeprazol
  • Medikamentöse Thromboseprophylaxe mit niedermolekularem Heparin (bei Patienten mit Thromboserisiko)

Plasmaseparation

• Ziel: Entfernung von Antikörpern aus der Zirkulation
• Indikation
  • Primäre Therapie, wenn
    • Gutes Ansprechen auf Plasmaseparation bei vorherigem Schub
    • Schlechtes Ansprechen auf Glucocorticoide bei vorherigem Schub
  • Eskalationstherapie (schnellstmöglich) bei unzureichender Remission unter Glucocorticoid-Therapie
• Verfahren
  • Plasmapherese (5–7 Zyklen, mit eintägiger Pause zwischen den Zyklen)
  • Immunadsorption (5–7 Zyklen)
• Hinweise
  • Beide Verfahren vergleichbar wirksam
  • Wirksamkeit unabhängig vom Antikörper-Status
  • Ggf. Wiederholung bei unzureichender Remission

Intervalltherapie

• Indikation: Schnellstmöglich nach Diagnosesicherung
• Hinweise
  • Eculizumab einziger zugelassener Wirkstoff, alle anderen Wirkstoffe im Off-Label Use mit entsprechenden Aufklärungs- und Dokumentationspflichten ^[6]
  • Vor immunsuppressiver Therapie ^[5]
    • Überprüfung des Impfstatus gemäß STIKO-Empfehlungen und bedarfsgerechte Impfungen, insb.
      • Pneumokokkenimpfung
      • VZV-Impfung bei VZV-negativen Patienten
    • Diagnostik auf Infektionserkrankungen (etwa Hepatitis, Tuberkulose, HIV)
  • Die Therapien sehen jeweils Vor-, Begleit- und teilweise auch Nachuntersuchungen vor, gelegentlich auch Besonderheiten bei der Umstellung von anderen Therapien
• Wirkstoffe
  • Therapien der 1. Wahl
    • Rituximab
    • Azathioprin
  • Therapien der 2. Wahl
    • Mycophenolatmofetil (MMF)
    • Methotrexat (MTX)
    • Ciclosporin
  • Weitere Therapieoptionen
    • Tocilizumab
    • Eculizumab

Therapien der 1. Wahl

Rituximab

• Wirkmechanismus: Monoklonaler anti-CD20-Antikörper → Bindet an CD20 auf B-Zellen → B-Zell-Depletion
• Dosierung ^[5]
  • Induktionstherapie
  • Erhaltungstherapie
  • Zu Therapiebeginn überlappende Gabe von oralen Glucocorticoiden zur Unterdrückung von Schüben
    • 1. Monat
    • 2.–3. Monat
    • Anschließend Prednisolon ausschleichen
• Prämedikation ^[5]
  • Analgetikum/Antipyretikum: Paracetamol
  • Antihistaminikum: Dimetinden
  • Prednisolon
• Therapiekontrolle
  • 2 und 4 Wochen nach Erstgabe: Blutbild (inkl. Differenzialblutbild) und Leberparameter
  • Vierteljährlich: Blutbild (inkl. Differenzialblutbild), Leukozyten-Subpopulationen (CD4⁺-T-Lymphozyten, CD8⁺-T-Lymphozyten, CD19⁺-B-Zellen, NK-Zellen), Leberparameter, CRP, BSG, Urinstatus, Schwangerschaftstest
  • Halbjährlich: Immunglobulin-Konzentration im Serum (IgA, IgG und IgM)
  • Jährlich: Hepatitis-Serologie (Hepatitis B und C), HIV- und VZV-Serologie, Kontrolle Impfstatus
• Schübe unter Rituximab-Therapie
  • Schubbehandlung mit Glucocorticoid-Hochdosistherapie oder Plasmaseparation (s.o.)
  • Ggf. Umstellung auf Tocilizumab (IL-6-Inhibitor)
  • Ggf. Kombinationstherapien, etwa
    • Rituximab + Methotrexat
    • Tocilizumab + Methotrexat

Azathioprin

• Wirkmechanismus: Purinanalogon
  • Störung der Zellteilung → Immunsuppression
• Dosierung ^[5]
  • Eindosierung
    • Schema 1
    • Schema 2
  • Erhaltungstherapie
  • Zu Therapiebeginn überlappende Gabe von oralen Glucocorticoiden (da Wirkeintritt von Azathioprin erst nach Monaten)
    • 1. Monat
    • 2.–4. Monat
    • Nach Wirkeintritt von Azathioprin: Prednisolon ausschleichen
• Therapiekontrolle
  • Großes Blutbild wöchentlich in den ersten beiden Therapiemonaten, monatlich im folgenden halben Jahr und dann vierteljährlich
    • Zielgrößen
      • Leukozyten 3000–5000/μL (bei alleiniger Azathioprin-Therapie) bzw. 6000–8000/μL (bei überlappender Glucocorticoid-Therapie)
      • Lymphozyten 600–1000/μL
  • Monatlich Leberparameter , Kreatinin
• Therapiehinweise
  • Dosisreduktion bei Gabe mit Allopurinol oder Febuxostat
  • Wichtige UAW: Knochenmarksuppression mit Leukozytopenie, Anämie und Thrombozytopenie (Blutungen) bis hin zur Panzytopenie
• Schübe unter Azathioprin-Therapie
  • Behandlung mit Glucocorticoid-Hochdosistherapie oder Plasmaseparation (s.o.)

Bei Multipler Sklerose angewandte verlaufsmodifizierende Therapien sind bei Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen nicht wirksam (Glatirameracetat) bzw. können die Erkrankung sogar verschlechtern (etwa Interferon-β, Natalizumab, Alemtuzumab und Fingolimod)!

• Häufig inkomplette Remission nach Schubereignis^[7]
  • Optikusneuritis: I.d.R. inkomplette Remission
  • Myelitis: 75% inkomplette Remission nach erstem Schub
• Schnellere Behinderungsakkumulation als bei MS
• NMOSD-assoziierte Mortalität: Insb. aufgrund respiratorischer Insuffizienz
• Schwangerschaft: Erhöhte Rate an Fehlgeburten und Präeklampsie ^[8]

• G36.-: Sonstige akute disseminierte Demyelinisation
  • Exklusive: Postinfektiöse Enzephalitis und Enzephalomyelitis o.n.A. (G04.8)
  • G36.0: Neuromyelitis optica [Devic-Krankheit]
    • Demyelinisation bei Neuritis nervi optici
    • Exklusive: Neuritis nervi optici o.n.A. (H46)
  • G36.1: Akute und subakute hämorrhagische Leukoenzephalitis [Hurst]
  • G36.8: Sonstige näher bezeichnete akute disseminierte Demyelinisation
  • G36.9: Akute disseminierte Demyelinisation, nicht näher bezeichnet

Quelle: In Anlehnung an die ICD-10-GM Version 2021, DIMDI.

1. Marrie, Gryba: The Incidence and Prevalence of Neuromyelitis Optica In: International Journal of MS Care. Band: 15, Nummer: 3, 2013, doi: 10.7224/1537-2073.2012-048 . | Open in Read by QxMD p. 113-118.
2. Weinshenker, Wingerchuk: Neuromyelitis Spectrum Disorders In: Mayo Clinic Proceedings. Band: 92, Nummer: 4, 2017, doi: 10.1016/j.mayocp.2016.12.014 . | Open in Read by QxMD p. 663-679.
3. Pfeuffer et al.: NMO-Spektrum-Erkrankungen In: Aktuelle Neurologie. Band: 44, Nummer: 03, 2017, doi: 10.1055/s-0042-124178 . | Open in Read by QxMD p. 180-193.
4. Hufschmidt et al.: Neurologie compact. 7. Auflage Thieme 2017, ISBN: 978-3-131-17197-9 .
5. Nour et al.: Pregnancy outcomes in aquaporin-4–positive neuromyelitis optica spectrum disorder In: Neurology. Band: 86, Nummer: 1, 2015, doi: 10.1212/wnl.0000000000002208 . | Open in Read by QxMD p. 79-87.
6. Qualitätshandbuch MS / NMOSD .
7. Qualitätshandbuch MS/NMOSD 2017 – Empfehlungen zur Therapie der Multiple Sklerose / Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen für Ärzte. Stand: 17. September 2017. Abgerufen am: 3. Juli 2017.
8. Wingerchuk et al.: International consensus diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorders In: Neurology. Band: 85, Nummer: 2, 2015, doi: 10.1212/wnl.0000000000001729 . | Open in Read by QxMD p. 177-189.
9. Pittock, Lucchinetti: Neuromyelitis optica and the evolving spectrum of autoimmune aquaporin-4 channelopathies: a decade later In: Annals of the New York Academy of Sciences. Band: 1366, Nummer: 1, 2015, doi: 10.1111/nyas.12794 . | Open in Read by QxMD p. 20-39.
10. S2e-Leitlinie Diagnose und Therapie der Multiplen Sklerose. Stand: 1. April 2014. Abgerufen am: 3. Juli 2017.
11. Pandit et al.: Demographic and clinical features of neuromyelitis optica: A review In: Multiple Sclerosis Journal. Band: 21, Nummer: 7, 2015, doi: 10.1177/1352458515572406 . | Open in Read by QxMD p. 845-853.
12. Jarius et al.: Contrasting disease patterns in seropositive and seronegative neuromyelitis optica: A multicentre study of 175 patients In: Journal of Neuroinflammation. Band: 9, Nummer: 1, 2012, doi: 10.1186/1742-2094-9-14 . | Open in Read by QxMD .
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