Multiples Myelom

Das multiple Myelom (MM; Synonym: Morbus Kahler) ist ein B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom, das durch eine monoklonale Plasmazellvermehrung im Knochenmark charakterisiert ist. Der Begriff „multiples Myelom“ bezeichnet dabei eine diffuse Infiltration des Knochenmarks, während „Plasmozytom“ für eine solitäre Plasmazellvermehrung steht und streng genommen eine Sonderform des MM darstellt. Beide Begriffe werden aber häufig synonym verwendet.

Die entarteten Plasmazellen produzieren abnorme monoklonale Antikörper (IgG, IgA) bzw. deren Leichtketten (Bence-Jones-Protein). Klinisch sind eine B-Symptomatik und Osteolysen mit Knochenschmerzen typisch, wobei auch ein langer asymptomatischer Verlauf nicht selten ist. Ein MM kann auch als Zufallsbefund einer Serumeiweißelektrophorese auffällig werden. Kommt es durch die proliferierenden Plasmazellen zu einer Verdrängung des Knochenmarks, können Anämie, Infekt- und Blutungsneigung auftreten. Weitere Komplikationen betreffen insbesondere die Niere: Dazu gehören die Myelomniere (Cast-Nephropathie), eine Leichtkettenerkrankung der Niere, ein Nierenbefall im Rahmen einer konsekutiven AL-Amyloidose und eine Nephrokalzinose. Abhängig vom Alter und Allgemeinzustand des Patienten stehen eine Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation und eine medikamentöse Therapie mit Immunmodulatoren (Bortezomib, Thalidomid, Lenalidomid) und klassischen Chemotherapeutika (Melphalan) zur Verfügung.

Vom Knochenmark ausgehender Plasmazelltumor, der monoklonale Immunglobuline bzw. Ig-Leichtketten produziert und zu den B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) gezählt wird.

• Geschlecht: ♂ > ♀
• Alter: Häufigkeitsgipfel zwischen dem 50. und 70. Lebensjahr

Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich die epidemiologischen Daten auf Deutschland.

Klassifikation nach Befallsmuster

Die Begriffe „multiples Myelom“ und „Plasmozytom“ werden klinisch häufig synonym verwendet, streng genommen stellt das Plasmozytom aber eine Sonderform des multiplen Myeloms dar.

• Multiples Myelom: Diffuse Infiltration des Knochenmarks
• Plasmozytom: Solitäre Plasmazellvermehrung an einer Lokalisation
• Plasmazell-Leukämie: Leukämischer Verlauf

Klassifikation nach produzierten monoklonalen Immunglobulinen

• Typ IgG: 50% aller multiplen Myelome
• Typ IgA: 25% aller multiplen Myelome
• Typ Bence-Jones-Myelom (Leichtketten): 20% aller multiplen Myelome
• Selten: Typ IgD (asekretorisches Myelom): <1% aller multiplen Myelome, Typ IgE

Eine abnorme Produktion von monoklonalen IgM-Antikörpern spricht nicht für ein multiples Myelom, sondern für einen Morbus Waldenström!

Allgemeine Symptome

• Asymptomatischer Verlauf oder
• B-Symptomatik

Spezifische Symptome

Die spezifischen Symptome beim Plasmozytom leiten sich vom Befallsmuster des Myeloms ab.

• Osteolysen: Knochenschmerzen und Spontanfrakturen
  • Symptome einer Hyperkalzämie
• Verdrängung der Blutbildung
  • Anämie
  • Leukopenie mit Infektneigung
  • Thrombozytopenie mit petechialer Blutungsneigung
• Antikörpermangelsyndrom: Die produzierten monoklonalen Antikörper sind nicht funktionstüchtig → Erhöhte Infektneigung
• Schäumender Urin: Als klinisches Korrelat der Bence-Jones-Proteinurie

Obwohl es sich beim multiplen Myelom um ein B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom handelt, ist eine Vergrößerung der Lymphknoten eher untypisch!

Aktuell wird das multiple Myelom nach R-ISS (Revised International Staging System) eingeteilt. Die Stadieneinteilung nach ISS sowie die Einteilung nach Durie & Salmon sind veraltet. Die Stadien eignen sich auch zur Prognoseabschätzung.

Revised International Staging System (R-ISS) ^[1][2]

Veraltete Stadieneinteilung

Stadieneinteilung nach Durie und Salmon

Prognostisch ist auch die Nierenfunktion relevant. Die Klassifikation wurde deswegen durch folgenden Zusatz vervollständigt:

• A: Kreatinin <2 mg/dL
• B: Kreatinin ≥2 mg/dL

Klinische Chemie

• Blut
  • Blutbild: Im Verlauf Panzytopenie
  • Entzündungsparameter: BSG → BSG-Sturzsenkung ist häufig der erste Hinweis auf die Erkrankung
  • Hyperkalzämie
  • Gesamteiweißkonzentration↑
  • Hohes β2-Mikroglobulin hat eine negative prognostische Bedeutung
• Urin
  • Bence-Jones-Proteinurie: Nachweis von Leichtketten
  • Monoklonale Antikörper
• Immunfixationselektrophorese:
  • Diagnosestellung: Monoklonale Gammopathie mit M-Gradienten (Antikörper ohne Abwehrfunktion → Funktioneller AK-Mangel)
  • Verlaufsbeurteilung: Quantifizierung der Immunglobuline
• Knochenmarkzytologie
  • Plasmazellnester: Lockerer Verband monoklonaler Tumorzellen
    • Radspeichenkerne: Einzelne Chromatinklumpen in der Zellkernperipherie
    • Perinukleäre Aufhellungen

Apparative Diagnostik

• Low-Dose-Ganzkörper-CT: Zum Nachweis von Osteolysen und Osteopenie
• Röntgendiagnostik nach Pariser Schema
  • Schädel, Achsenskelett, Becken, Thorax, Humeri und Femora beidseits → Osteolysen
  • Schrotschussschädel
• Weiterführende Diagnostik
  • MRT: Fleckförmige Signalminderungen in T1-Wichtung in den Wirbelkörpern, Wirbelkörperfrakturen, mäßige KM-Anreicherung, Beurteilung von extramedullären Manifestationen
  • Szintigrafie: In 40% der Fälle falsch-negativ, daher nicht zur Diagnosestellung geeignet

Diagnostische Kriterien

Die Diagnose erfolgt nach den Kriterien der International Myeloma Working Group.

• Multiples Myelom: Gilt als gesichert, wenn alle drei Kriterien vorliegen
  1. Endorganschäden (siehe CRAB-Kriterien)
  2. ≥10% Plasmazellen im Knochenmarkausstrich
  3. Monoklonale Antikörper oder Bence-Jones-Leichtketten im Serum und/oder im Urin
• Plasmozytom
  • Keine nachweisbaren Endorganschäden
  • Plasmazellen <10% im Knochenmark
  • Singuläre Osteolyse
  • Klonale Plasmazellen bioptisch gesichert

Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS)

Bei der monoklonalen Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) sind zwar laborchemisch komplette oder inkomplette, monoklonale Immunglobuline im Serum nachweisbar, jedoch liegen keine klinischen Symptome vor.

• Epidemiologie: Prävalenz zwischen dem 45. und 75. Lebensjahr ca. 3%
• Diagnosekriterien
  • Paraproteine: Monoklonale Immunglobuline im Serum <30 g/L
  • Knochenmark: <10% Plasmazellen im Knochenmark
  • Kein Nachweis von Organschäden oder einer mit einem multiplen Myelom assoziierten Erkrankung (CRAB-Kriterien)
• Bewertung: Eine MGUS gilt als Vorläufer eines multiplen Myeloms, die Progressionsrate ist jedoch i.d.R. gering. Sie kann aber auch ein Hinweis auf einen Morbus Waldenström, eine AL-Amyloidose, eine chronische lymphatische Leukämie (CLL) oder ein B-Zell-Lymphom sein. ^[3]
• Therapie: Keine Therapie notwendig (watch and wait)

Morbus Waldenström (Immunozytom, lymphoplasmozytisches Lymphom, Makroglobulinämie) ^[4][5]

Der Morbus Waldenström ist ein B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom, das mit einer Infiltration des Knochenmarks bzw. lymphatischer Gewebe und einer abnormen Produktion monoklonaler Antikörper vom IgM-Typ („Makroglobulinämie“) einhergeht.

• Allgemeine Symptome
  • B-Symptomatik
  • Symptome der Anämie (Verdrängung der Hämatopoese durch Infiltration des Knochenmarks)
  • Begleitende Lymphknotenvergrößerungen in verschiedenen Körperregionen sind möglich, aber nicht obligat!
  • Hepatosplenomegalie, periphere Neuropathie und Amyloidose möglich
• Direkte Symptome durch IgM-Antikörper
  • Hämorrhagische Diathese: Blutungsneigung und petechiale Blutungen
  • Hyperviskositätssyndrom
    • Beeinträchtigung der Seh- und Hörleistung
    • Neurologische Symptomatik: Vigilanzstörungen, Schwindel, Ataxie
    • Störung der Nierenfunktion
  • Kryoglobulinämie: Die monoklonalen IgM-Antikörper können sich wie Kälteagglutinine verhalten
    • Akrale Durchblutungsstörungen (DD: Raynaud-Syndrom)
  • Symptome der Anämie aufgrund einer autoimmunhämolytischen Anämie
• Diagnostik
  • Differenzialblutbild und Gerinnungslabor: Anämie, Gerinnungsstörung
  • Starke BSG-Erhöhung
  • Immunglobuline (IgG, IgA, IgM) im Serum → Erhöhung der IgM-Antikörper
  • Immunfixationselektrophorese im Serum und Urin zum Nachweis der monoklonalen IgM-Antikörper
  • Knochenmarkaspirat und –biopsie für Diagnosestellung obligat
    • Molekulargenetik bei unklarem Befund oder zur Abgrenzung zu anderen NHL
• Therapie
  • Asymptomatische Patienten: „Watchful Waiting“, also beobachten und abwarten
  • Nur bei symptomatischen Patienten
    • (Palliative) Chemotherapie: Monotherapie mit Anti-CD20-Antikörper Rituximab oder Kombinationstherapie, bspw. „R-Bendamustin“ (Bendamustin + Anti-CD20-Antikörper Rituximab) oder „DCR“ (Dexamethason, Cyclophosphamid, Anti-CD20-Antikörper Rituximab)
    • Hyperviskositätssyndrom: Plasmapherese zur Senkung der IgM-Spiegel

AMBOSS erhebt für die hier aufgeführten Differenzialdiagnosen keinen Anspruch auf Vollständigkeit.

Allgemeine Therapieprinzipien beim multiplen Myelom

• Indikation
  • Asymptomatische Patienten: Watch and wait
  • Bei klinischer Symptomatik (Knochenschmerzen, Hyperviskositätssyndrom) oder bei Vorliegen eines der folgenden CRAB-Kriterien
    • Hyperkalzämie (hyper calcemia): Serumcalcium >2,75 mmol/L (>10,5 mg/dL) oder >0,25 mmol/L oberhalb des oberen Normwertes
    • Niereninsuffizienz (renal insufficiency): Kreatinin >2,0 mg/dL (>173 μmol/L)
    • Anämie (anemia): Hb <10,0 g/dL oder >2,0 g/dL unterhalb des unteren Normwertes
    • Knochenbeteiligung (bone lesions): Osteolyse oder Osteoporose mit Kompressionsfrakturen
  • Therapieschema richtet sich nach dem Allgemeinzustand
    • Der Allgemeinzustand wird nach den ECOG-Kriterien (Index zur Lebensqualität) bestimmt
• Eingesetzte Substanzen, u.a.
  • Glucocorticoide : Dexamethason, Prednisolon
  • Alkylanz: Melphalan
  • Anthrazyklin: Doxorubicin
  • Immunmodulatoren : Thalidomid, Lenalidomid
  • Proteasom-Inhibitoren : Bortezomib, Carfilzomib
  • HDAC-Inhibitor : Panobinostat

Patienten für Hochdosis-Chemotherapie geeignet

1. Induktionstherapie (von klinischer Konstellation abhängig) z.B.: Dexamethason + Doxorubicin + Bortezomib
2. Mobilisation
3. Entnahme von eigenen Stammzellen
4. Hochdosischemotherapie mit Melphalan
5. Autologe Stammzelltherapie: Wiederherstellung der Hämatopoese
6. Erhaltungstherapie: Bortezomib oder Lenalidomid

Patienten für Hochdosis-Chemotherapie ungeeignet

• Indikation: Patienten über 75 Jahre und Patienten in schlechtem Allgemeinzustand
• Medikamentöse Therapie:
  • Veraltet: Klassisches „Alexanian-Schema“: Melphalan und Prednisolon
  • Heute: Thalidomid, Lenalidomid oder Bortezomib in Kombination mit Melphalan und einem Glucocorticoid (Prednisolon oder Dexamethason)

Thalidomid ist teratogen und führt zur Thalidomid-Embryopathie mit Phokomelie!

Supportive Therapie

• Extramedulläre und medulläre solitäre Tumoren, z.B. Osteolysen mit Frakturgefährdung
  • Radiatio (Ziel: Schmerzreduktion und Remineralisierung des Knochens)
• Osteolysen und Osteoporose beim Multiplen Myelom ^[6]
  • Gabe von knochenaktiven Substanzen: Bisphosphonate oder Denosumab , hierbei stets ausreichende Versorgung mit Calcium und Vitamin D zu gewährleisten
    • Zoledronsäure
    • Pamidronsäure
  • Indikationen: Nachweis einer Osteoporose (Knochendichtemessung) bzw. von Osteolysen und/ oder stattgehabten osteoporotischen Frakturen
• Panzytopenie mit Anämie und Infektneigung
  • Bluttransfusion
  • G-CSF und EPO als Wachstumsfaktoren für das Knochenmark
  • Ggf. Immunglobuline i.v.

• Hyperkalzämische Krise
  • Siehe auch: Hyperkalzämische Krise - Therapie
• AL-Amyloidose: Ablagerung von Leichtketten als Amyloid im ganzen Körper möglich, insb. mit folgenden Konsequenzen
  • Kardiomyopathie, Herzinsuffizienz
  • Niereninsuffizienz
  • Malabsorptionssyndrom (durch Ablagerungen im Bereich der Darmwand)
• Nierenerkrankungen
  • Myelomniere (Cast-Nephropathie)
  • Leichtkettenerkrankung
  • Nierenbefall im Rahmen der AL-Amyloidose
  • Nierenschädigung im Rahmen der Hyperkalzämie → Hyperkalzurie (Nephrokalzinose)

Es werden die wichtigsten Komplikationen genannt. Kein Anspruch auf Vollständigkeit.

• Verlauf und Prognose sehr variabel
  • Therapieziel: Verlängerung der Lebenszeit bei möglichst hoher Lebensqualität
  • Heute bessere therapeutische Möglichkeiten , allerdings Heilung nur in wenigen Fällen möglich
  • Ungünstige Prognosefaktoren: Hohes Stadium nach International Staging System oder Durie und Salmon , hohes Alter, β2-Mikroglobulin↑, Serumalbumin↓, CRP↑, LDH↑ u.a.
  • Einige Patienten versterben bereits nach wenigen Monaten, andere haben eine Lebenserwartung >10 Jahre

• Studientelegramm 247-2023-2/3: Mind the Gap: Screeningparameter für das Multiple Myelom?
• Studientelegramm 76-2019-3/3: Cast-Nephropathy - Neue Evidenz aus EuLite
• Studientelegramm 15-2018-2/4: Leitlinien Update der „American Society of Clinical Oncology“ zur Rolle der Bisphosphonate und ähnlicher Substanzen beim Multiplen Myelom
• Studientelegramm 12-2018-3/3: Langzeitprognose von Patienten mit monoklonaler Gammopathie unklarer Signifikanz

Interesse an wöchentlichen Updates zur aktuellen Studienlage im Bereich der Inneren Medizin? Abonniere jetzt das Studientelegramm (Beiträge zur Inneren Medizin in Kooperation mit HOMe sowie zur Überversorgung in der Inneren Medizin mit der DGIM). Zusätzlich haben wir auch das englische One-Minute-Telegram und den AMBOSS-Podcast im Angebot. Alle Links zur Anmeldung findest du am Seitenende unter "Tipps & Links".

In Kooperation mit Meditricks bieten wir durchdachte Merkhilfen an, mit denen du dir relevante Fakten optimal einprägen kannst. Dabei handelt es sich um animierte Videos und Erkundungsbilder, die auf AMBOSS abgestimmt oder ergänzend sind. Die Inhalte liegen meist in Lang- und Kurzfassung vor, enthalten Basis- sowie Expertenwissen und teilweise auch ein Quiz sowie eine Kurzwiederholung. Eine Übersicht aller Inhalte findest du im Kapitel „Meditricks“. Meditricks gibt es in unterschiedlichen Paketen – für genauere Informationen empfehlen wir einen Besuch im Shop.

Multiples Myelom (Video frei verfügbar)

Inhaltliches Feedback zu den Meditricks-Videos bitte über den zugehörigen Feedback-Button einreichen (dieser erscheint beim Öffnen der Meditricks).

• C90.-: Plasmozytom und bösartige Plasmazellen-Neubildungen
  • Die folgenden fünften Stellen sind bei der Kategorie C90 zu benutzen:
    • 0:
      • Ohne Angabe einer kompletten Remission
      • Ohne Angabe einer Remission
      • In partieller Remission
    • 1: In kompletter Remission
  • C90.0-: Multiples Myelom
    • Kahler-Krankheit
    • Medulläres Plasmozytom
    • Myelomatose
    • Plasmazellmyelom
    • Exklusive: Solitäres Plasmozytom (C90.3‑)
  • C90.1-: Plasmazellenleukämie
    • Plasmazytische Leukämie
  • C90.2-: Extramedulläres Plasmozytom
  • C90.3-: Solitäres Plasmozytom
    • Lokalisiert-bösartiger Plasmazellentumor o.n.A.
    • Plasmozytom o.n.A.
    • Solitäres Myelom

Quelle: In Anlehnung an die ICD-10-GM Version 2023, DIMDI.