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Studien-Telegramm-Archiv

Letzte Aktualisierung: 29.3.2023

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Zusammen mit der HOMe-Academy der medizinischen Fakultät der Universität des Saarlandes und dem Ärzte-Team des Agaplesion-Markus Krankenhauses Frankfurt bietet AMBOSS einen Newsletter zu internistischen Studien und Publikationen an. Der Newsletter richtet sich insb. an alle interessierten Kollegen aus Klinik und Praxis, die neben der alltäglichen Praxis wichtige wissenschaftliche Entwicklungen im Blick behalten möchten. Unter Tipps & Links findest du den Link zur Anmeldung.

Im Folgenden werden ab dem Beginn der Newsletter-Versendung die Inhalte aller bisherigen Ausgaben im Jahr 2023 als Archiv zur Verfügung gestellt werden.

Archive weiterer AMBOSS-Studien-Telegramme

Die Auswahl und Zusammenfassung der Studien und Publikationen findet in enger Zusammenarbeit mit der kardiovaskulären Studiengruppe HOMe statt.

Verantwortliche Ärztinnen und Ärzte:
Prof. Dr. med. Gunnar Heine (Nieren- und Hochdruckerkrankungen, Diabetes mellitus, Fettstoffwechselerkrankungen und Gefäßerkrankungen, AGAPLESION MARKUS KRANKENHAUS Frankfurt a.M./Universität des Saarlandes), Prof. Dr. Dr. Stephan Schirmer (Kardiologie, Universität des Saarlandes/Kardiologische Praxis Kaiserslautern), Prof. Dr. Dr. Sören Becker (Infektionserkrankungen und Tropenmedizin, Universität des Saarlandes), Dr. med. Paul Diefenhardt (Nephrologie, Innere Medizin II - Uniklinik Köln), Anja Scheuer (Innere Medizin IV - Nieren- und Hochdruckkrankheiten, Universität des Saarlandes)

Verantwortlicher Studienkoordinator: Fabio Lizzi (Universitätsklinikum des Saarlandes)

Zeitumstellung in der Kritik: Endless Summer oder Eternal Darkness?

Studientelegramm 256-2023-1/4 - Morgen werden die Uhren wieder von Winterzeit (Mitteleuropäische Normalzeit) auf Sommerzeit umgestellt. In Deutschland erfolgt die Zeitumstellung aktuell seit 1980 – auch viele andere Länder führten sie als Reaktion auf die Ölkrise von 1973 ein. Eine Stunde mehr Tageslicht sollte den Bedarf an künstlichem Licht und somit den Stromverbrauch reduzieren.

Diese Maßnahme wird jedoch nicht nur aufgrund ihrer Auswirkungen auf den Schlafrhythmus und die Arbeitszeit während der betroffenen Nachtdienste kontrovers diskutiert. Zunehmend ergeben sich auch Hinweise für medizinische Konsequenzen im Zusammenhang mit der Zeitumstellung, bspw. eine erhöhte Inzidenz von Autounfällen, Depressionen und Schlaganfällen.

Nun wurde ein lesenswertes Editorial zu diesem Thema veröffentlicht: Eine Umfrage in den USA zeigte, dass die meisten Menschen die Abschaffung der Zeitumstellung und eine ganzjährige Sommerzeit gegenüber der Normalzeit bevorzugen würden (n = 1.612; 46% vs. 33%). Auch zahlreiche Expertinnen und Experten aus dem Gesundheitssystem votieren gegen die halbjährliche Zeitumstellung – wissenschaftlich umstritten ist jedoch bisher, ob dabei ganzjährig die Sommerzeit oder die Normalzeit präferiert werden sollte.

  • AMBOSS-Inhalte: Schlaf | Schlafstörungen | AMBOSS-Podcast - Schlaf: Die unterschätzte Medizin
  • Titel des Editorials: Groundswell Grows for Permanent Daylight Saving Time, but Medical Societies Overwhelmingly Support Year-Round Standard Time [1]
  • Autorenschaft: Rita Rubin
  • Journal: JAMA

Elektronische Anschreiben zur Verbesserung der (Influenza‑)Impfquote?

Studientelegramm 256-2023-2/4 - Während der Influenza-Saison 2022–2023 wurde in Dänemark die pragmatische, registergestützte, cluster-randomisierte NUDGE-FLU-Studie durchgeführt, die den Einfluss elektronischer Briefe auf die Influenza-Impfquote untersuchte. Eingeschlossen wurde die gesamte ≥65-jährige Bevölkerung, sofern die Personen nicht in einem Pflegeheim wohnten oder von der elektronischen Zustellung offizieller Mitteilungen befreit waren. Die Teilnehmenden wurden in eine Kontrollgruppe mit der üblichen Versorgung (Zustellung eines Aufklärungsbriefs der dänischen Gesundheitsbehörde) bzw. in 9 Interventionsgruppen randomisiert (9:1:1:1:1:1:1:1:1:1). Die Interventionsgruppen wurden mit elektronischen Anschreiben, die verschiedene verhaltenspsychologische Ansätze verfolgten, zur Grippe-Impfung aufgerufen. Der primäre Endpunkt war der Erhalt der Grippe-Impfung bis einschließlich 1. Januar 2023.

Die Impfbereitschaft ließ sich im Vergleich zur Kontrollgruppe sowohl durch ein Erinnerungsschreiben (erneuter Versand des Standardinterventionsbriefs) als auch mithilfe einer Aufklärung zur kardiovaskulären Risikosenkung durch die Impfung signifikant steigern (Impfquoten: mit Erinnerungsschreiben 80,85%; mit Aufklärung zum kardiovaskulären Nutzen 81,00%; Kontrollgruppe 80,12%). Andere Schreiben (bspw. einfacher Versand des Standardinterventionsbriefs, depersonalierter Brief, Briefe mit Erläuterung des gesellschaftlichen Nutzens oder einer Stellungnahme Sachverständiger) nahmen keinen Einfluss auf die Impfbereitschaft.

In einer zeitgleich in Circulation publizierten Subanalyse [2] wurden die Effekte möglicher kardiovaskulärer Vorerkrankungen auf das Ergebnis untersucht. Insg. waren 264.392 Teilnehmende (27,4%) kardiovaskulär vorerkrankt, wobei dies ohne Einfluss auf das o.g. Ergebnis blieb.

Die Studie wurde durch das Center for Translational Cardiology and Pragmatic Randomized Trials in Kopenhagen sowie durch Sanofi unterstützt.

RAPID-HF: Herzschrittmacher bei HFpEF mit chronotroper Inkompetenz?

Studientelegramm 256-2023-3/4 - Eine Leistungsminderung mit eingeschränkter Belastungstoleranz ist ein Kardinalsymptom der Herzinsuffizienz, insb. bei erhaltener systolischer Pumpfunktion (HFpEF). Bei HFpEF ist der Anstieg der Herzfrequenz unter Belastung häufig eingeschränkt: Mehr als 50% der Betroffenen weisen eine chronotrope Inkompetenz auf – eine Unfähigkeit, die Herzfrequenz unter Belastung den Anforderungen entsprechend zu steigern.

In der kleinen (n = 29), aber sehr sorgfältig durchgeführten RAPID-HF-Studie wurde daher nun in einem Cross-over-Design die Hypothese untersucht, dass der unzureichende Frequenzanstieg bei Belastung durch eine (atriale) Schrittmacherstimulation ausgeglichen werden kann, um die körperliche Belastbarkeit und hämodynamische Parameter zu verbessern.

Durch die Schrittmacherstimulation ließ sich die Herzfrequenz signifikant erhöhen – sowohl unter geringer (Anstieg um 16/min, 95% KI: 10–23/min; p <0,001) als auch unter maximaler Belastung (Anstieg um 14/min, 95% KI: 7–21/min; p <0,001). Allerdings ergaben sich daraus keine signifikanten Auswirkungen auf den primären (Sauerstoffaufnahme an der anaeroben Schwelle [VO2AT]) oder die sekundären Endpunkte (VO2max, ventilatorische Effizienz, subjektive Einschätzung von Symptomen anhand des KCCQ-Overall-Summary-Scores [4], NT-proBNP-Werte). Zudem kam es bei 6 Teilnehmenden (21%) zu relevanten unerwünschten Ereignissen, die sich eindeutig der Schrittmacherimplantation zuordnen ließen.

RAPID-HF liefert somit keine Grundlage für eine frequenzadaptive Vorhofstimulation bei HFpEF und chronotroper Inkompetenz. Ursächlich dafür könnte eine Abnahme des Schlagvolumens unter Belastung sein, die eine Zunahme des Herzzeitvolumens trotz steigender Herzfrequenz verhindert.

Leitlinienupdate: Perioperatives kardiologisches Management

Studientelegramm 256-2023-4/4 - Auf der letzten Jahrestagung der European Society of Cardiology (ESC) wurde u.a. eine neue Leitlinie zur kardiovaskulären Evaluation und dem Management von Personen präsentiert, die sich einer nicht-kardialen Operation unterziehen. Dieses Thema erscheint auf den ersten Blick trocken, ist jedoch aufgrund der hohen Prävalenz kardiovaskulärer Risikofaktoren und Erkrankungen sehr praxisrelevant.

Die aktualisierten Leitlinien fokussieren sich insb. auf das Zusammenspiel zwischen den Risiken der geplanten Operation und den individuellen Risikofaktoren Betroffener. Durch sorgfältige Anamnese und Untersuchung sollten Personen mit geringem oder mäßigem individuellen bzw. eingriffsbezogenen Risiko identifiziert werden, die keine weitere kardiologische Abklärung benötigen. Dabei sollte insb. die Belastbarkeit beurteilt werden (Einschätzung der funktionellen Kapazität entweder anhand des Duke Activity Status Index [DASI] [6] oder der Fähigkeit, zwei Treppen zu steigen).

Bei Personen mit bekannten kardiovaskulären Erkrankungen, entsprechenden Symptomen oder Risikofaktoren wird zur präoperativen Risikostratifizierung sowie zur Erkennung einer perioperativen Myokardschädigung bei Eingriffen mit intermediärem oder hohem Risiko u.a. eine serielle, hochsensitive Troponinmessung empfohlen. Zudem gibt es spezifische Empfehlungen für unterschiedliche kardiale Erkrankungen sowie zum perioperativen Umgang mit Thrombozytenaggregationshemmern und oralen Antikoagulanzien.

Basierend auf der ESC-Leitlinie veröffentlichte die Deutsche Gesellschaft für Kardiologie (DGK) die Pocket-Leitlinie Nichtkardiale chirurgische Eingriffe [7]. Über die wichtigsten enthaltenen Neuerungen informierten wir bereits im AMBOSS-Leitlinien-Telegramm, das kostenlos abonniert werden kann.

Verapamil bei neu diagnostiziertem Diabetes mellitus Typ 1?

Studientelegramm 255-2023-1/3 - Calciumantagonisten könnten in der Frühphase des Diabetes mellitus Typ 1 eine Erhaltung der Betazellen bewirken, indem sie die glucoseinduzierte Überexpression des Thioredoxin-interagierenden Proteins – eines betazellapoptotischen Faktors – verhindern. Bisher stützt sich die Evidenz hierzu allerdings auf präklinische Studien und eine kleine klinische Studie bei Erwachsenen [9].

Eine doppelblinde klinische Studie randomisierte nun 7- bis 17-jährige Kinder und Jugendliche mit neu diagnostiziertem Typ-1-Diabetes auf Verapamil (n = 47) oder Placebo (n = 41). Der primäre Endpunkt war die “Area under the Curve” (AUC) des C-Peptid-Spiegels (Maß der Betazellfunktion) im sog. Mixed-Meal Tolerance Test [10] ein Jahr nach Studienbeginn. Die mittlere C-Peptid-AUC lag in der Verapamil-Gruppe am Studienende bei 0,65 pmol/mL (zu Studienbeginn: 0,66 pmol/mL), in der Kontrollgruppe dagegen bei 0,44 pmol/mL (zu Studienbeginn: 0,60 pmol/mL; adjustierte Differenz der Gruppen: 0,14 pmol/mL; 95% KI: 0,01–0,27; p = 0,04). Die sekundären Endpunkte (u.a. HbA1c , mittlerer Glucosespiegel, Hyper- und Hypoglykämierisiko, Insulindosis) unterschieden sich nicht signifikant zwischen beiden Gruppen. Bei jeweils 8 Teilnehmenden (entsprechend 17% in der Verapamil- und 20% in der Placebogruppe) trat ein therapieassoziiertes nicht-schweres unerwünschtes Ereignis auf.

Ob dieser positive Effekt auf die C-Peptid-Sekretion auch langfristig anhält, müssen weitere Studien zeigen. In einer Subgruppenanalyse erbrachte ein automatisiertes Insulindosierungssystem – anders als Verapamil – keinen Vorteil für die Betazellfunktion.

CLEAR Outcomes: Kardiovaskulärer Benefit durch Bempedoinsäure

Studientelegramm 255-2023-2/3 - Bei der Jahrestagung des American College of Cardiology wurden auch die mit Spannung erwarteten Ergebnisse der CLEAR Outcomes-Studie zu Bempedoinsäure präsentiert, zu denen es vorab bereits eine Pressemitteilung gegeben hatte (siehe: Studientelegramm 249-2023-3/3). Während eine signifikante LDL-Cholesterinsenkung mithilfe von Bempedoinsäure bereits gezeigt werden konnte (bei geringer Inzidenz muskulärer Nebenwirkungen), war ein prognostischer Benefit noch nicht nachgewiesen.

Für die Studie wurden 13.970 statinintolerante Personen, die entweder ein stattgehabtes kardiovaskuläres Ereignis oder ein hohes kardiovaskuläres Risiko aufwiesen, auf 180 mg/d Bempedoinsäure oder ein Placebo randomisiert. Die Teilnehmenden zeigten zuvor unter einer Statintherapie in leitliniengerechter Dosierung objektiv oder subjektiv inakzeptable Nebenwirkungen. Eine bestehende lipidsenkende Therapie konnte fortgeführt werden. Der kombinierte primäre Endpunkt (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall ohne Todesfolge sowie Koronarrevaskularisation) trat während des medianen Follow-up-Zeitraums von 40,6 Monaten unter Bempedoinsäure signifikant seltener auf als unter Placebo (HR 0,87; 95% KI: 0,79–0,96; p = 0,004). Das LDL-Cholesterin im Serum (zu Studienbeginn im Median 139 mg/dL) ließ sich mit Bempedoinsäure nach 6 Monaten um 21,1% stärker senken als mit dem Placebo (107 vs. 136 mg/dL). Auch hinsichtlich vieler sekundärer Endpunkte (u.a. einzelne Komponenten des primären Endpunkts) ergab sich eine signifikante Risikoreduktion; nicht jedoch für kardiovaskulären Tod, Tod jeder Ursache oder das Auftreten eines Schlaganfalls. Schwere Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet, unter Bempedoinsäure kam es jedoch etwas häufiger zu Gicht (3,1 vs. 2,1%), Cholelithiasis (2,2 vs 1,2%) sowie erhöhten Transaminasen, Kreatinin- und Harnsäurespiegeln.

CLEAR Outcomes kann somit erstmals einen positiven Einfluss von Bempedoinsäure auf klinische Endpunkte nachweisen. Neben den PCSK9-Inhibitoren und Ezetimib [12] (für die es allerdings in Monotherapie keine Studiendaten zu kardiovaskulären Endpunkten gibt) besteht somit für Menschen mit Statinintoleranz eine weitere gute Therapieoption.

Die Studie wurde von Esperion, dem Hersteller von Bempedoinsäure, finanziert.

SGLT2-Inhibitoren: Auch wirksam zur Behandlung der Gicht?

Studientelegramm 255-2023-3/3 - Die günstigen Effekte von SGLT2-Inhibitoren auf kardiale und renale Endpunkte wurden im Studien-Telegramm ausführlich diskutiert (siehe auch: Studien-Telegramm 244-2022-2/3). Mittlerweile wurden viele Subanalysen der großen Zulassungsstudien veröffentlicht, die verschiedene Einflussfaktoren auf die Endpunkte untersuchten. Nun erfolgte eine Post-hoc-Analyse von Daten aus den Zulassungsstudien für Dapagliflozin zur Behandlung der Herzinsuffizienz mit reduzierter (DAPA-HF [14]) und erhaltener (DELIVER [15]) Pumpfunktion. Diese untersuchte den Einfluss von Gicht auf klinische Endpunkte sowie den Einfluss von Dapagliflozin auf den Beginn einer Therapie mit harnsäuresenkenden Medikamenten oder Colchicin.

Bei Menschen mit Herzinsuffizienz ist Gicht eine häufige Komorbidität: Von den insg. 11.007 Personen, die in die Zulassungsstudien eingeschlossen worden waren, bestand bei 1.117 zu Studienbeginn eine Gicht (10,3% in DAPA-HF; 10,1% in DELIVER), wobei überwiegend Männer betroffen waren (80,3%). Gicht war dabei mit einem höheren Risiko für klinische Endpunkte assoziiert, u.a. mit vermehrten herzinsuffizienzbedingten Krankenhausaufnahmen. Die Risikoreduktion für den primären sowie alle sekundären Endpunkte durch Dapagliflozin unterschied sich bei Personen mit oder ohne Gicht verglichen mit einem Placebo nicht signifikant. Eine Therapie mit Dapagliflozin senkte jedoch die Wahrscheinlichkeit deutlich, mit einer harnsäuresenkenden Therapie (HR 0,43; 95% KI: 0,34–0,53) oder einer Einnahme von Colchicin (HR 0,54; 95% KI: 0,37–0,80) zu beginnen.

Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass SGLT2-Inhibitoren zur Behandlung der Gicht bei Herzinsuffizienz geeignet sein könnten. Bereits in einer früher publizierten Post-hoc-Analyse [16] hatten sich auch unter Empagliflozin Hinweise für eine harnsäuresenkende Wirkung und die Reduktion klinisch relevanter Gichtereignisse ergeben. Alternativen zur Behandlung der Gicht wären insb. aufgrund der Neben- und Wechselwirkungen der etablierten Wirkstoffe sowie zur Steigerung der Therapieadhärenz wünschenswert. Zunächst müssen diese Ergebnisse allerdings in randomisiert-kontrollierten Studien bestätigt werden.

How deep is your Lo...w Density Lipoprotein?

Studientelegramm 254-2023-1/3 - Eine verbesserte kardiovaskuläre Prognose nach Einsatz von Pharmaka zur LDL-Cholesterin-Senkung ist unumstritten und konnte in vielen randomisierten klinischen Studien belegt werden. Seit Markteinführung der PCSK9-Inhibitoren kann das LDL insb. durch eine Kombination der verschiedenen Lipidsenker um bis zu 85% gesenkt werden. Diese Möglichkeit führte wiederholt zur Frage, ob es einen LDL-Wert gibt, dessen Unterschreitung mit einer Gefährdung Behandelter einhergehen könnte.

In der FOURIER-OLE-Studie (Verlängerungsstudie von FOURIER [18]) wurde nun untersucht, wie sich eine mehrjährige Therapie mit dem PCSK9-Inhibitor Evolocumab auf kardiovaskuläre und sicherheitsbezogene Ereignisse auswirkt. 6.635 Personen unter Evolocumab-Therapie wurden dabei für im Median weitere 5 Jahre über die Zulassungsstudie hinaus beobachtet. Es zeigte sich ein linearer Zusammenhang zwischen gesenkten LDL-Werten (bis <20 mg/dL) und einem geringeren Risiko für den kombinierten primären Endpunkt (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall oder Krankenhauseinweisung wegen instabiler Angina pectoris oder koronarer Revaskularisation).

Auch bei ausgeprägter pharmakologischer LDL-Reduktion (bis <20 mg/dL) wurde dabei keine signifikante Assoziation mit einem erhöhten Risiko für Sicherheitsendpunkte beobachtet (schwere unerwünschte Ereignisse, neue oder rezidivierende Krebserkrankung, unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Katarakt, hämorrhagischer Schlaganfall, neu aufgetretener Diabetes mellitus, neurokognitive unerwünschte Ereignisse, muskelbezogene Ereignisse oder nicht-kardiovaskulärer Tod).

Einschränkend sollte beachtet werden, dass in FOURIER-OLE nicht auf Ziel-LDL-Cholesterinwerte randomisiert wurde und während der Open-Label-Behandlungsphase keine Kontrolle mehr gegen ein Placebo erfolgte.

Kardiale Biomarker in der Schwangerschaft

Studientelegramm 254-2023-2/3 - Während einer Schwangerschaft kommt es physiologisch zu ausgeprägten kardiovaskulären Anpassungen im mütterlichen Organismus, die u.a. mit einer Gewichtszunahme, einer erhöhten Herzfrequenz und einem vergrößerten Plasmavolumen einhergehen. Diese Anpassungen beeinflussen auch den kardialen Biomarker NT-proBNP, der im Verlauf der Schwangerschaft zunächst kontinuierlich abfällt und dann postpartal deutlich ansteigt (siehe auch: Umazume et al. [20]).

Mit der hochsensitiven Bestimmung kardialer Troponine (hs-cTn) steht ein weiterer Biomarker zur Verfügung, der sich zum Nachweis einer Schädigung des Herzmuskels eignet und daher bei V.a. Herzerkrankungen regelmäßig bestimmt wird. Bisher war jedoch unbekannt, ob auch die hs-cTn-Konzentrationen während einer Schwangerschaft physiologischen Schwankungen unterliegen.

Anhand aufbewahrter Blutproben der US-amerikanischen National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) aus den Jahren von 1999 bis 2004 wurden nun die hs-cTn-Werte von 2.358 Frauen (davon 622 Schwangere) ohne bekannte kardiovaskuläre Erkrankung im Alter von 18–40 Jahren mithilfe 4 unterschiedlicher Assays bestimmt. Die hs-cTn-Werte von schwangeren und nicht-schwangeren Frauen waren bei allen 4 Assays ähnlich verteilt und unterschieden sich weder vor noch nach einer Adjustierung hinsichtlich demografischer und klinischer Faktoren (u.a. Alter, Vorliegen eines Diabetes mellitus, systolischer Blutdruck).

Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die kardiovaskulären Anpassungen des mütterlichen Organismus an eine Schwangerschaft nicht zu signifikanten Veränderungen der Troponinwerte führen und hs-cTn-Werte von schwangeren und nicht-schwangeren Frauen ähnlich interpretiert werden können.

Sparsentan: Neue Therapieoption bei IgA-Nephropathie?

Studientelegramm 254-2023-3/3 - In der vergangenen Woche diskutierten wir die positiven Ergebnisse der MAIN-Studie zu Mycophenolat-Mofetil bei IgA-Nephropathie (siehe auch: Studientelegramm 253-2023-1/3). Nun gibt es durch die beschleunigte Zulassung der FDA mit Sparsentan eine weitere therapeutische Option in den USA: Sparsentan – ein sowohl Endothelin- als auch Angiotensinrezeptorantagonist – kann nun zur Reduktion einer Proteinurie bei Erwachsenen mit primärer IgA-Nephropathie und hohem Risiko für eine rasche Progredienz eingesetzt werden.

Untersucht wurde die Wirksamkeit von Sparsentan in der noch laufenden Phase-3-Studie PROTECT [22]. Zwischenergebnisse [23] zeigten bereits eine schnelle, anhaltende und klinisch bedeutsame Verringerung der Proteinurie im Vergleich zur Kontrollgruppe (die mit dem AT1-Rezeptor-Blocker Irbesartan behandelt wurde). Jedoch wird es erst nach Abschluss der Studie möglich sein, die Benefits und Risiken von Sparsentan in der Therapie der IgA-Nephropathie adäquat einordnen zu können.

Mycophenolat-Mofetil bei IgA-Nephropathie

Studientelegramm 253-2023-1/3 - Die IgA-Nephropathie ist die häufigste primäre Glomerulonephritis und durch mesangiale Ablagerungen von IgA-Immunkomplexen gekennzeichnet. Sie verläuft häufig asymptomatisch, kann jedoch auch in ein nephritisches bzw. nephrotisches Syndrom oder sogar in eine Rapid-progressive Glomerulonephritis übergehen (CAVE: Nephrologischer Notfall!).

Die Therapie der IgA-Nephropathie ist bislang umstritten. Es finden sich Studien, deren Ergebnisse sowohl für (TESTING [25]) als auch gegen (STOP-IgAN [26]) den Einsatz von Steroiden sprechen. Für andere immunsuppressive Substanzen liegt wenig Evidenz vor.

Nun hat eine chinesische Arbeitsgruppe in einer monozentrischen Arbeit die Gabe von Mycophenolat-Mofetil (MMF) bei 170 Personen zwischen 18 und 70 Jahren mit IgA-Nephropathie und Proteinurie >1 g/d sowie einer eGFR von 31–59 mL/min/1,73 m2 oder persistierender Hypertonie untersucht. Teilnehmende erhielten randomisiert entweder eine Standardtherapie (u.a. mit Losartan) oder zusätzlich zur Standardtherapie MMF (1,5 g/d für 12 Monate, nachfolgend 0,75–1,0 g für mind. 6 weitere Monate). Die beiden primären Endpunkte waren (1) die Kombination aus Verdopplung des Serumkreatinins, Nierenerkrankung im Endstadium, renalem oder kardiovaskulärem Tod, und (2) Progression der chronischen Nierenerkrankung (CKD). Der kombinierte Endpunkt trat bei 6 Personen (7,1%) in der MMF-Gruppe gegenüber 18 Personen (21,2%) in der Kontrollgruppe auf (adjustierte Hazard Ratio [aHR], 0,23; 95% KI: 0,09–0,63). Ein CKD-Progress trat bei 7 (8,2%) bzw. 23 (27,1%) Teilnehmenden auf (aHR, 0,23; 95% KI: 0,10–0,57). Im Follow-up nach der Studie zeigte sich, dass die Beendigung der Therapie mit MMF zu einer beschleunigten Abnahme der eGFR führte. Nebenwirkungen traten nicht häufiger als unter Standardtherapie auf.

Trotz dieser recht positiven Ergebnisse bleibt zu bedenken, dass die Studie vor Einführung von SGLT2-Inhibitoren initiiert wurde und Informationen zu einer etwaigen begleitenden Steroidtherapie fehlen.

  • AMBOSS-Inhalte: IgA-Nephropathie | Nephrotisches Syndrom | Mycophenolat mofetil
  • Titel der Studie: Effectiveness of Mycophenolate Mofetil Among Patients With Progressive IgA Nephropathy - A Randomized Clinical Trial [27]
  • Autorenschaft: Hou et al.
  • Journal: JAMA Network Open

NOAH – AFNET 6: Studie zur oralen Antikoagulation bei Vorhof-Hochfrequenz-Episoden vorzeitig beendet

Studientelegramm 253-2023-2/3 - Eine orale Antikoagulation reduziert effektiv das Auftreten von systemischen Embolien, einschließlich ischämischer Apoplexe, bei klinisch manifestem Vorhofflimmern (VHF). In der Annahme, dass auch Menschen mit asymptomatischem VHF und Vorhof-Hochfrequenz-Episoden (Atrial high Rate Episodes, AHRE) – eine potenzielle Vorstufe eines VHF – von einer oralen Antikoagulation profitieren könnten, wird zunehmend ein Screening auf VHF diskutiert.

In der doppelt verblindeten, randomisierten Studie „NOAH – AFNET 6” wurde die Therapie mit Edoxaban, einem direkten oralen Antikoagulanz (DOAK), gegenüber einer Thrombozytenaggregationshemmung oder keiner antithrombotischen Therapie bei Teilnehmenden ≥65 Jahre mit AHRE und mind. 2 Schlaganfall-Risikofaktoren untersucht. Inzwischen wurde die Studie vorzeitig beendet, weil Edoxaban in Zwischenanalysen keinen klinischen Benefit erbrachte, jedoch Sicherheitsbedenken aufgrund eines (erwartbaren) erhöhten Blutungsrisikos bestanden. Dieses Ergebnis unterstreicht einmal mehr die Bedeutung randomisierter Studien zur Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses von Interventionen.

Die vollständigen Ergebnisse von „NOAH – AFNET 6” werden wahrscheinlich im Jahresverlauf präsentiert. Eine weitere Studie (ARTESiA [28]) zum Vergleich zwischen Apixaban und Aspirin bei gerätedetektiertem asymptomatischen VHF läuft noch.

A drop of atropine a day…? – Augentropfen für die Myopie-Prävention

Studientelegramm 253-2023-3/3 - Die Myopie führt aufgrund ihrer steigenden Prävalenz und der (insb. mit höhergradiger Myopie) assoziierten degenerativen Augenerkrankungen weltweit zu einer hohen Krankheitslast, weshalb Maßnahmen zur Reduktion ihrer Inzidenz und Progression von großer Bedeutung sind. Zunehmende Evidenz [30] deutet auf einen positiven Effekt der topischen Anwendung von Atropin auf den Krankheitsverlauf bei manifester Myopie hin. Die präventive Wirkung von Atropin-Augentropfen bezüglich des Auftretens einer Myopie untersuchte nun die randomisierte, monozentrische LAMP2-Studie.

Dafür wurden 353 Kinder im Alter von 4 bis 9 Jahren ohne vorbestehende Myopie untersucht, die 2 Jahre lang täglich entweder Atropin-Augentropfen (0,05% oder 0,01%) oder ein Placebo erhielten. Primäre Endpunkte der Studie waren das Auftreten einer Myopie sowie der Anteil der Teilnehmenden mit rascher Progression der Myopie (Zunahme um ≥1 dpt) im Studienzeitraum. Bei Anwendung 0,05%iger Atropin-Tropfen war die Myopie-Inzidenz im Vergleich zu 0,01%igen Atropin-Tropfen bzw. Placebo jeweils signifikant reduziert (28,4% vs. 45,9% bzw. 53,0%; Differenz gegenüber Placebo 24,6%; 95% KI: 12,0–36,4%), ebenso kam es seltener zu einem raschen Fortschreiten der Krankheitsausprägung (25,0% vs. 45,1% bzw. 53,9%; Differenz gegenüber Placebo 28,9%; 95% KI: 16,5–40,5%). Die Ergebnisse der Gruppe mit niedrigdosierten Atropin-Tropfen unterschieden sich dagegen nicht signifikant von der Placebogruppe.

Trotz dieser vielversprechenden Studienergebnisse sollten insb. auch hochwirksame nicht-pharmakologische Maßnahmen [31] berücksichtigt werden: Tageslichtexposition reduziert sowohl Inzidenz als auch Progression der Myopie, eine Reduktion von Naharbeit wirkt – in geringerem Maße – ebenfalls protektiv.

Lupusnephritis: No WIN-win situation

Studientelegramm 252-2023-1/3 - Eine häufige Komplikation des systemischen Lupus erythematodes (SLE) ist die Lupusnephritis (LN). Schwere, sog. proliferative, Formen einer LN werden zusätzlich zu einer immunsuppressiven Induktionstherapie mit einer Erhaltungstherapie (Mycophenolatmofetil oder Azathioprin) über mehrere Jahre behandelt. Die Frage, wie lang eine solche remissionserhaltende Therapie optimalerweise durchgeführt werden sollte, ist nicht geklärt. Die multizentrische, unverblindete Studie WIN-Lupus untersuchte nun, ob die Beendigung der Erhaltungstherapie nach 2–3 Jahren der Fortsetzung über weitere 2 Jahre nicht-unterlegen ist.

Primärer Endpunkt der Studie war die Rezidivrate einer proliferativen LN nach 24 Monaten; die Rate schwerer SLE-Schübe war einer von mehreren sekundären Endpunkten. 96 Studienteilnehmende (anstelle der initial geplanten 200) wurden randomisiert. In beiden Gruppen wurde (leitliniengerecht [33]) durchgängig Hydroxychloroquin eingesetzt; zusätzlich konnten niedrigdosierte Glucocorticoide verschrieben werden. Rezidive traten bei Fortsetzung der remissionserhaltenden Therapie seltener als bei Beendigung nach 2–3 Jahren auf (5/40 Personen [12,5%] vs. 12/44 [27,3 %]; Differenz 14,8%; 95% KI: -1,9–31,5). Auch schwere SLE-Schübe (renal oder extrarenal) waren bei fortgeführter immunsuppressiver Therapie seltener als bei früher Therapiebeendigung (5/40 [12,5%] vs. 14/44 [31,8%]; Differenz 19,3%; 95% KI: 1,3–35,7; p=0,035).

Die Nicht-Unterlegenheit einer Beendigung der Erhaltungstherapie nach 2–3 Jahren konnte somit nicht belegt werden; zusätzlich war eine frühe Therapiebeendigung mit einem erhöhten Risiko für schwere SLE-Schübe assoziiert.

Therapie der renalen Azidose I: Kein Benefit durch Veverimer

Studientelegramm 252-2023-2/3 - Eine metabolische Azidose bei Personen mit chronischer Nierenerkrankung wird trotz eingeschränkter Daten zur prognostischen Bedeutung häufig mit Bicarbonat therapiert. Bislang untersuchten Studien [35] überwiegend die Auswirkungen einer Bicarbonatsubstitution auf die eGFR bzw. Kreatinin-Clearance. Dabei zeigte sich zwar ein positiver Effekt, qualitativ hochwertige Evidenz für renoprotektive Effekte liegt allerdings nicht vor.

Als Alternativpräparat zu Bicarbonat wurde das Polyamin Veverimer entwickelt, das über eine Bindung von Salzsäure (HCl) im oberen Gastrointestinaltrakt zu einer erhöhten enteralen Säureausscheidung führt. Ob Veverimer auch einen protektiven Effekt auf renale Endpunkte hat, sollte in der randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studie VALOR-CKD [36] untersucht werden. Eingeschlossen wurden 1.480 chronisch nierenkranke Personen mit einer eGFR von 20–40 mL/min/1,73 m2, die zuvor in einer Run-in-Phase auf Veverimer angesprochen hatten (d.h. adäquater Anstieg bzw. Normalisierung des Serumbicarbonats). Die Anwendung von Veverimer wirkte sich im Vergleich zu Placebo nicht auf den kombinierten primären Endpunkt (renaler Tod, Dialysepflichtigkeit oder Verminderung der eGFR um ≥40%) aus. Als eine mögliche Ursache wird diskutiert, dass die Differenz im Serumbicarbonat zwischen der Veverimer- und der Placebogruppe im Studienverlauf trotz des aufwendigen Studiendesigns geringer ausfiel als erwartet.

Die Studie wurde von Tricida, dem Hersteller von Veverimer, finanziert.

  • Titel der Pressemitteilung: Tricida Reports Topline Results from the VALOR-CKD Phase 3 Trial of Veverimer [37]

Therapie der renalen Azidose II: Kein Benefit durch Natriumbicarbonat bei Transplantierten

Studientelegramm 252-2023-3/3 - Nahezu parallel zu VALOR-CKD wurden in der multizentrischen Schweizer Preserve-Transplant-Studie die Auswirkungen einer Natriumbicarbonat-Therapie auf die Nierenfunktion von Nierentransplantierten untersucht.

Eingeschlossen wurden 242 Personen, die ≥1 Jahr nach Nierentransplantation neben einer stabilen Transplantatfunktion seit mind. 6 Monaten (bemessen am Kreatininspiegel) und einer eGFR von 15–89 mL/min/1,73 m2 auch einen niedrig-normalen bzw. erniedrigten Serumbicarbonatspiegel von ≤22 mmol/L aufwiesen. Die Teilnehmenden erhielten randomisiert über 2 Jahre entweder Natriumbicarbonat (0,5–1,5 g p.o. 3× täglich) oder ein Placebo.

In der Verumgruppe wurde zwar eine Erhöhung des Serumbicarbonatspiegels und Plasma-pH-Werts erreicht, jedoch offenbar keine Verbesserung der Transplantatfunktion: Der jährliche Abfall der eGFR (primärer Endpunkt) unterschied sich nicht signifikant zwischen beiden Gruppen. Ein begleitender Comment [38] ist daher pointiert mit “Six pills less” überschrieben.

“Revolutionizing Science Writing with AI: The Future of Scientific Communication”?

Studientelegramm 251-2023-1/3 - Insbesondere seit der international beachteten Veröffentlichung des Chatbots ChatGPT (“Generative Pre-trained Transformer”) [40] im November letzten Jahres stellt sich die Frage nach dem richtigen Umgang mit künstlicher Intelligenz (KI) bei der Erstellung wissenschaftlicher Texte. Denn ChatGPT kann – je nach Anforderung – nicht nur klassisch anmutende Lyrik [41], sondern auch eloquente Diskussionen wissenschaftlicher Fragestellungen verfassen. Allerdings können darin veraltete oder gänzlich falsche Aussagen und erfundene Belege vorkommen.

Dennoch hat es ChatGPT bereits in die Autorenliste wissenschaftlicher Artikel geschafft. [42] Fachzeitschriften reagierten inzwischen durch Anpassung ihrer Regelwerke: So untersagten einige Journals die Nutzung KI-generierter Texte. [43] Auch die renommierten Fachzeitschriften des JAMA Networks ergänzten nun ihre Richtlinien entsprechend: Die Nutzung von KI sollte demnach eindeutig angegeben werden (in den Erklärungen am Ende des Artikels [Acknowledgments] bzw. im Methodenteil). Zudem obliegt die gesamte Verantwortung für die Inhalte ausschließlich der Autorenschaft (der KI oder ähnliche Technologien ausdrücklich nicht zugeordnet werden können).

Ein verantwortungsvoller Einsatz von KI mit voller Transparenz über Art und Umfang der Anwendung ist von entscheidender Bedeutung, um auch in Zukunft die Glaubwürdigkeit medizinischer Forschung und medizinischen Wissens zu schützen.

Acknowledgments: Der Titel wurde mit ChatGPT erstellt.

  • AMBOSS-Inhalte: AMBOSS-Podcast: Künstliche Intelligenz in der Medizin – Ein Einstieg | AMBOSS-Blog: Wir wollen KI-Kompetenzen stärken | Evidenzbasierte Medizin
  • Titel des Editorials: Nonhuman “Authors” and Implications for the Integrity of Scientific Publication and Medical Knowledge [44]
  • Autorenschaft: Flanagin et al.
  • Journal: JAMA

Baxdrostat – Hoffnung für die therapierefraktäre Hypertonie?

Studientelegramm 251-2023-2/3 - Das in klinischer Prüfung befindliche Medikament Baxdrostat ermöglicht erstmals eine hochselektive Hemmung der Aldosteronsynthase. Die Entwicklung einer pharmakologischen Blutdrucksenkung über diesen Ansatzpunkt wurde bisher durch die große Ähnlichkeit der Aldosteronsynthase mit der 11β-Hydroxylase, dem Schlüsselenzym der Cortisolbiosynthese, erschwert.

In dieser Woche ist die randomisierte, placebokontrollierte Phase-II-Studie “BrigHTN” publiziert worden, in der die Wirkung von Baxdrostat (2 mg, 1 mg oder 0,5 mg) bei 248 Teilnehmenden mit therapierefraktärer arterieller Hypertonie über 12 Wochen untersucht wurde. Es konnte eine dosisabhängige Reduktion des (systolischen) Blutdrucks in den Interventionsgruppen um bis zu 11 mmHg (95% KI: -16,4 bis -5,5 mmHg; p<0,001) nachgewiesen werden.

Parallel erschienen zwei lesenswerte Editorials, die zwar die Bedeutung neuer Ansätze in der Therapie der arteriellen Hypertonie hervorheben [45], jedoch auch eine kritische Analyse der Studie vornehmen [46]: Zum einen wurde durch Ausschluss von Personen mit einer eGFR <45 mL/min/1,73 m2 das Hyperkaliämie-Risiko der Behandlung vermutlich unterschätzt. Zum anderen wurde bei Anwendung der Maximaldosierung von Baxdrostat ein Abfall der eGFR um 10,7 mL/min/1,73 m2 beobachtet. Auch wenn diese Reduktion am ehesten hämodynamisch (und somit nicht nephrotoxisch) bedingt ist, erscheint sie ausgeprägter als bei anderen Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems, für die ähnliche Effekte beschrieben wurden. [47] Umfangreichere Studien sind daher erforderlich, um die mögliche Rolle von Baxdrostat in der Therapie der arteriellen Hypertonie zu bewerten.

BrigHTN wurde von CinCor Pharma, dem Hersteller von Baxdrostat, unterstützt.

SGLT2-Inhibitoren + MRA = Successful Marriage?

Studientelegramm 251-2023-3/3 - Aufgrund der Etablierung von SGLT2-Inhibitoren und (zunehmend auch nicht-steroidaler) Mineralocorticoidrezeptor-Antagonisten (MRA) in der Inneren Medizin gewinnt die Frage an Bedeutung, wie eine kombinierte Anwendung beider Wirkstoffklassen das Wirkungs- bzw. Nebenwirkungsprofil beeinflusst. Die klinische Datenlage ist hierzu noch unzureichend und überwiegend auf klassische steroidale MRA begrenzt. Post-hoc-Analysen der klinischen Studien zum Einsatz der SGLT2-Inhibitoren Empagliflozin und Dapagliflozin bei Herz- und Niereninsuffizienz ergaben zumindest keine Sicherheitsbedenken hinsichtlich einer Kombination mit MRA (EMPEROR-Reduced [49], DELIVER [50], DAPA-CKD [51]). Auch in Untersuchungen zum nicht-steroidalen MRA Finerenon zeigte sich kein Nachteil einer Kombination mit SGLT2-Inhibitoren (FIDELITY [52], siehe auch: Studientelegramm 198-2021-2/3).

Mit ROTATE-3 [53] wurde im Vorjahr die erste (kleine) gezielte Kombinationsstudie zu SGLT2-Inhibitoren und steroidalen MRA durchgeführt (siehe: Studientelegramm 234-2022-2/3). Eine kombinierte Dapagliflozin- und Eplerenon-Therapie erreichte darin bei Personen mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) im Vergleich zu einem isolierten Einsatz eine stärkere Reduktion der Albuminurie bei geringerem Risiko für eine Hyperkaliämie.

Daher ist es erfreulich, dass mit CONFIDENCE eine große randomisierte Studie zur Kombinationstherapie von Finerenon und Empagliflozin bei Menschen mit CKD und Typ-2-Diabetes angekündigt wurde. Die ebenfalls randomisierte MIRACLE-Studie soll eine kombinierte Anwendung des neuartigen Mineralocorticoidrezeptor-Modulators AZD9977 und Dapagliflozin bei herzinsuffizienten Personen mit CKD untersuchen. Angesichts der geringen Studienzeiträume (6 bzw. 3 Monate) erscheint es allerdings fraglich, ob diese Phase-II-Studien eine aussagekräftige Bewertung klinischer Endpunkte erlauben werden.

DANFLU-1: Machbarkeitsstudie zur Hochdosis-Influenza-Impfung bei ≥60-Jährigen

Studientelegramm 250-2023-1/3 - Für die (jährlich empfohlene) Influenza-Impfung ≥60-Jähriger soll gemäß STIKO seit Januar 2021 ein quadrivalenter Hochdosis-Impfstoff verwendet werden. Die Empfehlung basiert auf der überlegenen Impfwirksamkeit des Hochdosis-Impfstoffs gegenüber Impfstoffen mit Standardantigendosis in höherem Alter. Insb. zur Reduktion laborbestätigter Erkrankungen besteht eine solide Evidenz. [56] Auswirkungen auf klinische Endpunkte in der (älteren) Allgemeinbevölkerung sind dagegen noch unzureichend untersucht, u.a. da derartige Analysen große Studienpopulationen erfordern. Daher entwickelte das Universitätsklinikum Kopenhagen mit DANFLU-1 eine pragmatische randomisierte Machbarkeitsstudie zur Untersuchung der relativen Effektivität des Hochdosis-Impfstoffs im Vergleich zu einem ebenfalls quadrivalenten Impfstoff mit Standardantigendosis.

Die Randomisierung wurde in die routinemäßige Impfpraxis der Influenza-Saison 2021/2022 integriert, wobei die Datenerhebung anhand nationaler Gesundheitsregister erfolgte. Eingeschlossen wurden 12.477 Personen im Alter von 65–79 Jahren.

Insg. bestätigte DANFLU-1 die Umsetzbarkeit einer registerbasierten Interventionsstudie, da die Verabreichung eines Impfstoffs entsprechend der Randomisierung zu 99,9% eingehalten wurde und auch eine nahezu vollständige Datenerhebung im Follow-up möglich war (bei 99,9% der Teilnehmenden). Darüber hinaus zeigten sich auch positive Effekte des Hochdosis-Impfstoffs auf klinische Endpunkte (Reduktion influenza- bzw. pneumoniebedingter Krankenhausaufnahmen und der Gesamtmortalität). Allerdings lag für diese Analyse keine ausreichende Teststärke (Power) vor. Darauf aufbauend wurde DANFLU-2 [57] initiiert, um in einer größeren Kohorte primär die klinischen Endpunkte zu untersuchen.

DANFLU-1 wurde von Sanofi unterstützt, dem Hersteller des Hochdosis-Influenza-Impfstoffs.

Empfehlungen zu Diagnostik und Therapie der kardialen Amyloidose

Studientelegramm 250-2023-2/3 - Systemische Amyloidosen sind eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, bei denen sich fehlgefaltete Proteine (“Amyloid”) in verschiedenen Geweben extrazellulär ablagern. Sie können alle Organsysteme betreffen und daher vielfältige Symptome hervorrufen. In den letzten Jahren gelangen entscheidende Fortschritte in der Diagnostik (insb. der Bildgebung) und es wurden neue medikamentöse Therapieoptionen zugelassen (z.B. der Transthyretin-Stabilisator Tafamidis zur Behandlung der ATTR-Amyloidose).

Das American College of Cardiology (ACC) hat nun umfangreiche Empfehlungen zu Diagnostik und Therapie der kardialen Amyloidose veröffentlicht. Eine frühzeitige Diagnosestellung ist von entscheidender Bedeutung, um durch Einleitung einer geeigneten Therapie weitere Amyloidablagerungen mit Endorganschäden zu verhindern. Neueren Erkenntnissen zufolge ist jedoch von einer erheblichen Zahl verspäteter oder gänzlich fehlender Diagnosen auszugehen. Mögliche hinweisende Befunde (bspw. eine linksventrikuläre Wandverdickung ohne bestehende arterielle Hypertonie oder Herzklappenerkrankung) sowie begleitende extrakardiale Symptome (bspw. Polyneuropathie) sollten daher an eine Amyloidose denken lassen. Das Konsensusdokument bietet hierfür einen ausführlichen, strukturierten Überblick über mögliche Organmanifestationen systemischer Amyloidosen. Die gezielte Diagnostik und Therapie der kardialen Amyloidose wird in anschaulichen Algorithmen und Flowcharts zusammengefasst. Darüber hinaus wird in den Empfehlungen der hohe Stellenwert einer gut koordinierten multidisziplinären Zusammenarbeit betont (bspw. mit der Humangenetik, der Neurologie oder internistischen Disziplinen).

  • AMBOSS-Inhalte: Klassifikation systemischer Amyloidosen | Systemische Amyloidose - Therapie | Tafamidis
  • Titel der Empfehlungen: 2023 ACC Expert Consensus Decision Pathway on Comprehensive Multidisciplinary Care for the Patient With Cardiac Amyloidosis: A Report of the American College of Cardiology Solution Set Oversight Committee [59]
  • Autorenschaft: Kittleson et al.
  • Journal: Journal of the American College of Cardiology (JACC)

Next Generation Estimation? Die eGFR-Formeln des EKFC

Studientelegramm 250-2023-3/3 - Wir berichteten im Studientelegramm bereits mehrmals über Weiterentwicklungen der Formeln zur Abschätzung der glomerulären Filtrationsrate (“estimated glomerular filtration rate”, eGFR) ohne die umstrittene Berücksichtigung des Parameters “Race” (siehe: Studientelegramm 190-2021-1/3, Studientelegramm 172-2021-1/3). Da eine Anwendung bei der europäischen Bevölkerung allerdings zu klinisch relevanten GFR-Überschätzungen führen könnte, wurde die Entwicklung alternativer Formeln ins Gespräch gebracht (siehe: Studientelegramm 232-2022-2/3).

Das European Kidney Function Consortium (EKFC) schlug bereits 2021 mit EKFC eGFRcr [60] eine kreatininbasierte Formel vor, der eine Reskalierung des individuellen Kreatininwerts mithilfe einer Division durch den Medianwert der gesunden Bevölkerung zugrunde liegt. Dieser so adjustierte Wert gibt die proportionale Erhöhung des Serumkreatinins im Vergleich zu gesunden Menschen desselben Alters, Geschlechts sowie derselben “Race”-Zugehörigkeit an.

Nun wurde mit EKFC eGFRcys eine entsprechende Cystatin-C-basierte Formel vorgelegt, die keine Berücksichtigung des Geschlechts oder des Parameters “Race” erfordert. Der hochrangigen Veröffentlichung zufolge gelang in internationalen Studienkollektiven mit EKFC eGFRcr und eGFRcys eine genauere GFR-Schätzung als mithilfe der CKD-EPI-Formeln. Ein relevanter Vorteil der Cystatin-C-basierten Schätzung gegenüber eGFRcr ergab sich interessanterweise nicht, eine kombinierte Anwendung beider Formeln (anhand des Mittelwerts) erhöhte jedoch die Genauigkeit.

Formeln zur Abschätzung der Nierenfunktion sollten weltweit möglichst einheitlich verwendet werden, um bspw. Verzerrungen der Prävalenz der chronischen Nierenerkrankung zwischen den USA und Europa zu vermeiden. Die Einführung immer neuer Schätzformeln ist daher mit Vorsicht zu genießen. Angesichts des Bedarfs an alternativen Methoden scheint diese im NEJM publizierte Formel allerdings zumindest beachtenswert.

HDL-Cholesterin: Not only sticks and stones may break your bones

Studientelegramm 249-2023-1/3 - Ein hohes HDL-Cholesterin (HDL) galt lange als prognostisch günstig. In den letzten Jahren wurde jedoch erkannt, dass eher eine umgekehrte U-förmige Assoziation zwischen HDL und kardiovaskulärer Prognose besteht – niedriges und sehr hohes HDL sind eher ungünstig, während bei hochnormalem HDL die beste kardiovaskuläre Prognose besteht (siehe auch: Studientelegramm 227-2022-3/3). Therapieansätze zur pharmakologischen HDL-Erhöhung ergaben zudem keinen kardiovaskulären Benefit. Darüber hinaus suggerierten in den letzten Jahren einige Studien, dass hohes HDL mit einer niedrigen Knochendichte assoziiert ist.

Anhand der Studienpopulation der australischen ASPREE-Studie [62] mit insg. 16.262 Teilnehmenden (Menschen ≥70 Jahre ohne schwere Erkrankungen) wurde nun der Zusammenhang zwischen HDL-Spiegel und dem Risiko für Frakturen untersucht. Bei 1.659 Teilnehmenden trat dabei mind. eine Fraktur auf (medianes Follow-up: 4 Jahre). Insg. schien ein hohes HDL prädisponierend für Frakturen zu sein: Ein um eine Standardabweichung erhöhter HDL-Spiegel war mit einem um 14% höheren Frakturrisiko assoziiert (HR 1,14; 95% KI: 1,08–1,20). Auch nach Korrektur für mögliche Störgrößen (u.a. körperliche Inaktivität) blieb dieser Zusammenhang bestehen.

Ob eine Kausalität besteht, können Assoziationsdaten niemals final beweisen; zumindest aber unterstreichen diese Ergebnisse erneut, dass sehr hohes HDL nicht unkritisch als Marker guter Gesundheit gelten sollte.

TRANSFORM-HF: Welches Diuretikum bei Herzinsuffizienz?

Studientelegramm 249-2023-2/3 - Bei Herzinsuffizienz kommt es aufgrund einer kompensatorischen Hypervolämie mit venöser Stauung häufig zu Symptomen wie Dyspnoe und peripheren Ödemen. Für deren Behandlung werden i.d.R. Schleifendiuretika verwendet, insb. Furosemid und Torasemid. Torasemid zeichnet sich pharmakokinetisch durch eine höhere orale Bioverfügbarkeit und eine längere Halbwertszeit als Furosemid aus. Zudem werden positive Effekte von Torasemid auf zentrale pathophysiologische Faktoren der Herzinsuffizienz diskutiert, u.a. die Sympathikusaktivierung, die Aldosteronausschüttung und das ventrikuläre Remodeling. Bzgl. unterschiedlicher Auswirkungen beider Substanzen auf klinische Endpunkte gab es bisher allerdings keine ausreichende Evidenz. In kleinen Studien und Metaanalysen [64] ergaben sich lediglich Hinweise darauf, dass eine Behandlung mit Torasemid auch prognostisch vorteilhafter sein könnte.

In TRANSFORM-HF wurden nun 2.859 Personen, die aufgrund einer Herzinsuffizienz (sowohl mit erhaltener als auch reduzierter Pumpfunktion) in einem von 60 US-amerikanischen Krankenhäusern stationär behandelt wurden, unverblindet für eine Einnahme von Torasemid oder Furosemid randomisiert. Die Dosierung und Einnahmefrequenz wurden dabei durch die behandelnden Ärztinnen und Ärzte festgelegt (empfohlene orale Äquivalenzdosis: 1 mg Torasemid = 2–4 mg Furosemid). Während des medianen Follow-up-Zeitraums von 17,4 Monaten zeigte sich kein signifikanter Unterschied bzgl. der Gesamtmortalität (primärer Endpunkt: 26,1% in der Torasemid-Gruppe vs. 26,2% in der Furosemid-Gruppe; HR 1,02, 95% KI: 0,89–1,18; p=0,76). Auch in der Analyse der sekundären Endpunkte (u.a. Anzahl der Krankenhausaufnahmen) und zahlreicher Subgruppen ergaben sich keine signifikanten Unterschiede.

Diese Ergebnisse sind durch das unverblindete und pragmatische Studiendesign [65] sowie ungeplante Substanzwechsel und schlechte Therapieadhärenz nur eingeschränkt interpretierbar. Zusammenfassend konnte in TRANSFORM-HF jedoch kein prognostischer Vorteil von Torasemid gegenüber Furosemid nachgewiesen werden. Die Ergebnisse der Studie wurden auch bereits bei MARKUS@HOMe [66] diskutiert.

  • AMBOSS-Inhalte: Schleifendiuretika | Torasemid | Furosemid
  • Titel der Studie: Effect of Torsemide vs Furosemide After Discharge on All-Cause Mortality in Patients Hospitalized With Heart Failure – The TRANSFORM-HF Randomized Clinical Trial [67]
  • Autorenschaft: Mentz et al.
  • Journal: JAMA

Bempedoinsäure: New Ace against MACE?

Studientelegramm 249-2023-3/3 - Bei unzureichender Senkung des LDL-Spiegels durch Statine steht in Deutschland neben Ezetimib und PCSK9-Inhibitoren seit 2020 auch Bempedoinsäure (einzeln oder in Kombination mit Ezetimib) zur Verfügung (siehe auch: Studientelegramm 112-2020-2/3). Die Zulassung erfolgte auf Basis mehrerer Phase-III-Studien [68], die eine (zusätzliche) LDL-Senkung belegten. Ob Bempedoinsäure auch zu einer Reduktion kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität führt, blieb allerdings offen.

Diese Frage adressierte die placebokontrollierte Phase-III-Studie CLEAR Outcomes [69], deren Ergebnis nun durch den Hersteller bekanntgegeben wurde: Demnach reduzierte der Wirkstoff die Zahl kardiovaskulärer Ereignisse (Major adverse cardiovascular Events, MACE) signifikant gegenüber der Vergleichsgruppe. Details der Studie werden im Frühjahr auf dem Jahreskongress des American College of Cardiology präsentiert.

CLEAR Outcomes wurde vom Hersteller der Bempedoinsäure, Esperion Therapeutics, initiiert und finanziert.

Hypocortisolismus-Diagnostik to go – Speichel-Cortison statt ACTH-Kurztest?

Studientelegramm 248-2023-1/3 - Zur Diagnostik der Nebennierenrindeninsuffizienz (NNR-Insuffizienz, Hypocortisolismus) wird standardmäßig der ACTH-Kurztest (Adrenocorticotropes Hormon) eingesetzt, bei dem der Cortisolspiegel im Serum vor und nach ACTH-Gabe bestimmt wird. Dieser muss jedoch i.d.R. in einer medizinischen Einrichtung durchgeführt werden und erfordert Blutentnahmen. Daher wurde nun in einer prospektiven monozentrischen Studie untersucht, ob auch die weniger aufwändige Bestimmung von Cortison im Speichel geeignet ist, um eine NNR-Insuffizienz zu diagnostizieren.

In die Analyse wurden 208 Personen eingeschlossen, die aufgrund eines klinischen Verdachts auf NNR-Insuffizienz einen ACTH-Kurztest erhielten. Die Teilnehmenden nahmen am Untersuchungstag unmittelbar nach dem Aufstehen selbstständig eine Speichelprobe ab. Anhand der Ergebnisse des nachfolgenden ACTH-Kurztests wurden 44% der Untersuchten als NNR-insuffizient eingestuft. Mittels ROC-Analyse (Receiver Operating Characteristics) wurde die diagnostische Genauigkeit des Speichelcortisonwerts bewertet, ein pathologisches Ergebnis im ACTH-Kurztests zu erkennen. Mit einer AUROC (Area under the ROC-Curve) von 0,95 (95% KI: 0,92–0,97) ergab sich ein überzeugendes Ergebnis. Zudem konnten Grenzwerte für den Speichelcortisonwert identifiziert werden, um eine NNR-Insuffizienz mit hoher Sensitivität (97%) ausschließen oder hoher Spezifität (97%) nachweisen zu können. Im Bereich zwischen diesen Werten (dies betraf 30% der Teilnehmenden) würde als zweiter diagnostischer Schritt ein ACTH-Kurztest folgen.

Erst die Überprüfung der Testgüte und Grenzwerte in einer unabhängigen Kohorte kann allerdings die Rolle der Speichelcortisonbestimmung in der Diagnostik der Nebennierenrindeninsuffizienz klären.

Rheumatoide Arthritis: Aktualisierte Behandlungsempfehlungen

Studientelegramm 248-2023-2/3 - Die rheumatoide Arthritis (RA) ist eine Autoimmunerkrankung, von der ca. 1% der Bevölkerung betroffen ist. Neben Allgemeinbeschwerden (z.B. Nachtschweiß, Myalgien), kommt es zu einer schubweisen Arthritis insb. der kleinen Fingergelenke. Bei vielen Betroffenen kommt es zu weiteren Organmanifestationen (z.B. Pleuritis, Lungenfibrose, Perikarditis/Myokarditis, Keratokonjunktivitis). Die europäische Fachgesellschaft für Rheumatologie EULAR (European League Against Rheumatism) hat nun eine Aktualisierung ihrer zuletzt 2019 überarbeiteten Empfehlungen zur Therapie der RA publiziert.

Die Behandlung soll weiterhin darauf abzielen, bei Betroffenen eine anhaltende Remission oder eine geringe Krankheitsaktivität zu erreichen. Aus diesem Grund sollte die Therapie unmittelbar nach Diagnosestellung begonnen werden. Das Mittel der ersten Wahl bleibt unverändert Methotrexat (MTX) als csDMARD (Conventional synthetic Disease-modifying anti-rheumatic Drug), sofern keine Kontraindikationen bestehen. Zu Beginn oder während der Umstellung einer Therapie sollen kurzzeitig begleitende Glucocorticoide verabreicht und so schnell wie möglich ausgeschlichen und abgesetzt werden.

Wenn das Therapieziel unter dieser Behandlung nach 3–6 Monaten nicht erreicht werden kann, sollte zunächst auf andere csDMARDs wie Leflunomid oder Sulfasalazin umgestellt werden, sofern keine ungünstigen Prognosefaktoren vorliegen (u.a. hohe Krankheitsaktivität sowie Nachweis von Rheumafaktoren oder Anti-CCP-Antikörpern). Bei ungünstigen Prognosefaktoren und/oder unzureichender Krankheitskontrolle mit csDMARDs sollte die Therapie um Biologicals, insb. TNF-α-Inhibitoren (sog. biological DMARD, bDMARD) oder JAK-Inhibitoren (sog. targeted synthetic DMARD, tsDMARD) erweitert werden. Im Vergleich zu vorherigen Empfehlungen werden die Nebenwirkungen von JAK-Inhibitoren (insb. kardiovaskuläre Ereignisse und maligne Erkrankungen) kritischer diskutiert, ein Einsatz nach Abwägung von Risikofaktoren ist aber möglich.

Pandemisch grüßt das Murmeltier: Lieferengpass von Cotrimoxazol

Studientelegramm 248-2023-3/3 - Cotrimoxazol, eine Kombination der Antibiotika Sulfamethoxazol und Trimethoprim, wird von der WHO als “essential medicine” eingestuft. Indikationen von Cotrimoxazol sind z.B. die Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PCP), zerebrale Toxoplasmose sowie Harnwegsinfektionen (i.d.R. als Zweitlinientherapie). Auch zur antibiotischen Prophylaxe wird Cotrimoxazol in reduzierter Dosierung angewendet, bspw. bei (schwerer) Immundefizienz infolge einer HIV-Infektion oder hämatoonkologischen Erkrankung.

Allerdings ist Cotrimoxazol laut der Übersicht des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte [73] (BfArM) aktuell – wie schon zu Beginn der COVID-19-Pandemie – von Lieferengpässen betroffen. Wir empfehlen daher einen erneuten Blick in die Stellungnahme der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) zum Cotrimoxazol-Versorgungsengpass aus dem Jahr 2020: Darin sind neben hämato-onkologischen Indikationen der Cotrimoxazol-Therapie (insb. zur PCP-Prophylaxe) auch Alternativpräparate zusammengestellt.

You gotta be kidney me: Empfehlungen zur kontrastmittelassoziierten Nierenschädigung

Studientelegramm 247-2023-1/3 - Seit Jahrzehnten werden die Risiken einer Gabe von iodhaltigen Röntgenkontrastmitteln (KM) für eine akute Nierenschädigung, die hierdurch verzögerte Diagnostik bei Personen mit Kreatininerhöhung und prophylaktische Maßnahmen kontrovers diskutiert. In den letzten Jahren zeigte sich, dass das Risiko einer Nierenfunktionsverschlechterung nach KM-Gabe allenfalls gering ist. Aus diesem Grund wurde die “Kontrastmittelinduzierte Nierenschädigung” zur “Kontrastmittelassoziierten Nierenschädigung” umbenannt. Von einer Verzögerung notwendiger bildgebender Diagnostik mit KM bei Personen mit erhöhten Kreatininwerten wird daher zunehmend Abstand genommen (siehe auch: Studientelegramm 81-2019-3/4).


In einer viel beachteten radiologisch-nephrologischen Leitlinie aus Kanada wurden nun neue, pragmatische Empfehlungen formuliert. Wesentliche Ratschläge:

  • Ein Screening der eGFR vor einer KM-Gabe ist bei ambulant behandelten Personen nur bei anamnestisch bekannter Nierenerkrankung notwendig.
  • Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion soll iodhaltiges KM bei gegebener Indikation nicht vorenthalten werden.
  • Bei Notfällen soll die Bestimmung der eGFR die notwendige Diagnostik nicht verzögern.
  • Personen mit dialysepflichtiger chronischer Nierenerkrankung können unabhängig von der Restausscheidung KM erhalten, ohne dass anschließend das Dialyse-Schema geändert werden muss.
  • Eine prophylaktische Hydrierung soll nur bei einer eGFR ≤30 mL/min/1,73 m2 und insb. bei arterieller KM-Gabe erwogen werden.
  • Eine Prophylaxe mit N-Acetylcystein (ACC) oder Statinen wird nicht empfohlen.
  • RAAS-Inhibitoren oder Diuretika sollen im Gegensatz zu Metformin bei Personen mit einer eGFR ≤30 mL/min/1,73 m2 nicht pausiert werden.
  • Eine Routinekontrolle des Serumkreatinins wird nur nach intraarterieller KM-Gabe bei Personen mit einer eGFR ≤30 mL/min/1,73 m2 empfohlen.

Mind the Gap: Screeningparameter für das Multiple Myelom?

Studientelegramm 247-2023-2/3 - Das Multiple Myelom (MM) führt häufig zu renalen Komplikationen, insb. der Cast-Nephropathie. Bei MM lassen sich – im Gegensatz zu glomerulären Nierenerkrankungen – im Urin neben Albumin auch die Leichtketten abnormaler monoklonaler Antikörper nachweisen (Bence-Jones-Proteinurie).

Eine kanadische Arbeitsgruppe stellte daher nun die Theorie auf, dass sich die Differenz von Gesamtprotein-Kreatinin-Quotient und Albumin-Kreatinin-Quotient im Urin bei einer Bence-Jones-Proteinurie erhöhen müsste, und untersuchte, ob sich diese sog. Protein-Albumin-Lücke als Screeningparameter für ein MM eignet. In einer retrospektiven Kohortenstudie wurden dazu Registerdaten der erwachsenen Bevölkerung des Bundesstaates Ontario im Zeitraum von 2009 bis 2021 bzgl. einer Assoziation zwischen der Protein-Albumin-Lücke im Urin und der anschließenden Diagnose eines MM ausgewertet.

Bei 116 von 28.231 eingeschlossenen Personen wurde ein MM diagnostiziert, im Median 31 Tage nach der Urindiagnostik. Tatsächlich korrelierte in der Gesamtkohorte die Protein-Albumin-Lücke mit der Diagnose eines MM. In der Subpopulation mit stark erhöhter Proteinurie (Gesamtprotein-Kreatinin-Quotient >50 mg/mmol) war dieser Zusammenhang verstärkt (adjustierte HR bei Protein-Albumin-Lücke 57,6–111,8 mg/mmol: 3,94, 95% KI: 1,29–11,97; adjustierte HR bei Protein-Albumin-Lücke >111,8 mg/mmol: 10,97, 95% KI: 3,85–31,25), bei geringerer Proteinurie dagegen nicht nachweisbar. Wurden diese Schwellen jedoch als Grenzwerte für ein Screening verwendet, ergaben sich keine überzeugende Sensitivität und Spezifität.

Die Ergebnisse liefern Hinweise darauf, dass eine große Protein-Albumin-Lücke im Urin bei stark erhöhter Proteinurie an ein MM denken lassen sollte, als Screeningparameter aber nicht regelhaft verwendet werden kann.

The Winner is … : STOP ACEi

Studientelegramm 247-2023-3/3 - Gemeinsam mit dem Vorstand der Österreichischen Gesellschaft für Nephrologie hat MARKUS@HOMe die wichtigsten nephrologischen Studien 2022 ausgewählt und in zwei YouTube-Videos diskutiert. [77] Als relevanteste Studie gilt STOP ACEi, die daher zu Jahresbeginn nochmals besondere Aufmerksamkeit verdient.

STOP ACEi untersuchte die Frage, ob bei fortgeschrittener chronischer Nierenerkrankung (CKD) das Absetzen einer Therapie mit ACE-Hemmern oder AT1-Rezeptor-Blockern zu einer temporären Verbesserung der Nierenfunktion führt (durch Aufhebung der hämodynamisch bedingten GFR-Reduktion) und die Betroffenen somit länger von der Dialyse fernhalten könnte. Das Ergebnis war eindeutig: Anders als häufig klinisch erhofft, führt das Absetzen von RAAS-Inhibitoren im Vergleich zum Fortführen der Medikation nicht zu einer besseren Nierenfunktion. Da numerisch mehr kardiovaskuläre Ereignisse in der Gruppe auftraten, die RAAS-Inhibitoren absetzten, erscheint diese Maßnahme zumindest bei Personen mit erhöhtem kardiovaskulären Risiko möglicherweise sogar kontraproduktiv.

Eine kritische Diskussion dieser Studie sowie der anderen Top-10-Studien findet sich auf dem YouTube-Kanal MARKUS@Home unter Nephrologie 2022 (I) und Nephrologie 2022 (II). [78][79]

  1. Fanouriakis et al.: 2019 Update of the Joint European League Against Rheumatism and European Renal Association–European Dialysis and Transplant Association (EULAR/ERA–EDTA) recommendations for the management of lupus nephritis In: Annals of the Rheumatic Diseases. Band: 79, Nummer: 6, 2020, doi: 10.1136/annrheumdis-2020-216924 . | Open in Read by QxMD p. 713-723.
  2. Jourde-Chiche et al.: Weaning of maintenance immunosuppressive therapy in lupus nephritis (WIN-Lupus): results of a multicentre randomised controlled trial In: Annals of the Rheumatic Diseases. Band: 81, Nummer: 10, 2022, doi: 10.1136/annrheumdis-2022-222435 . | Open in Read by QxMD p. 1420-1427.
  3. Hultin et al.: A Systematic Review and Meta-Analysis on Effects of Bicarbonate Therapy on Kidney Outcomes In: Kidney International Reports. Band: 6, Nummer: 3, 2021, doi: 10.1016/j.ekir.2020.12.019 . | Open in Read by QxMD p. 695-705.
  4. Evaluation of Effect of TRC101 on Progression of Chronic Kidney Disease in Subjects With Metabolic Acidosis (VALOR-CKD). Stand: 18. Oktober 2018. Abgerufen am: 18. Februar 2023.
  5. News Release Details: Tricida Reports Topline Results from the VALOR-CKD Phase 3 Trial of Veverimer. Stand: 24. Oktober 2022. Abgerufen am: 18. Februar 2023.
  6. Budde, Halleck: Six pills less: no benefit for bicarbonate supplementation in renal allograft recipients In: The Lancet. Band: 401, Nummer: 10376, 2023, doi: 10.1016/s0140-6736(22)02630-7 . | Open in Read by QxMD p. 526-527.
  7. Mohebbi et al.: Sodium bicarbonate for kidney transplant recipients with metabolic acidosis in Switzerland: a multicentre, randomised, single-blind, placebo-controlled, phase 3 trial In: The Lancet. Band: 401, Nummer: 10376, 2023, doi: 10.1016/s0140-6736(22)02606-x . | Open in Read by QxMD p. 557-567.
  8. Macdonald et al.: Canadian Association of Radiologists Guidance on Contrast Associated Acute Kidney Injury In: Canadian Association of Radiologists Journal. Band: 73, Nummer: 3, 2022, doi: 10.1177/08465371221083970 . | Open in Read by QxMD p. 499-514.
  9. Hundemer et al.: The Association Between the Urine Protein-to-Albumin Gap and the Diagnosis of Multiple Myeloma: A Population-Based Retrospective Cohort Study In: American Journal of Kidney Diseases. 2022, doi: 10.1053/j.ajkd.2022.11.008 . | Open in Read by QxMD .
  10. MARKUS @ HOMe YouTube-Kanal. . Abgerufen am: 12. April 2021.
  11. Nephrologie (I) - Prof. M. Säemann, PD M. Antlanger, PD A. Kronbichler, Prof. M. Girndt. Stand: 30. Dezember 2022. Abgerufen am: 10. Januar 2023.
  12. Nephrologie (II) - Prof. M. Säemann, PD M. Antlanger, PD A. Kronbichler, Prof. M. Girndt. Stand: 19. Dezember 2022. Abgerufen am: 10. Januar 2023.
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