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Akute Leukämien

Letzte Aktualisierung: 16.3.2021

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Akute Leukämien umfassen maligne Neoplasien der lymphatischen und myeloischen Zellreihe, bei denen es zur übermäßigen Proliferation unreifer, nicht funktionstüchtiger Blasten im Knochenmark kommt, ggf. mit Freisetzung ins Blut.

Die akute lymphatische Leukämie (ALL) ist die häufigste maligne Tumorerkrankung im Kindesalter, die akute myeloische Leukämie (AML) betrifft v.a. Erwachsene. Beide sind u.a. mit Trisomie 21 und der exogenen Schädigung des Knochenmarks assoziiert, z.B. durch Strahlen, Benzol oder Chemotherapie. Klinisch führt die Verdrängung der physiologischen Leukopoese, Erythropoese und Thrombopoese zu Infektneigung, Anämie und Gerinnungsstörungen. Leukämien können mit erhöhten, erniedrigten oder normalen Leukozytenzahlen im Blut einhergehen, daher ist der Nachweis von Blasten im Knochenmark mitunter entscheidend für die Diagnosestellung. Die Chemotherapieschemata bei akuten Leukämien beinhalten grundsätzlich Hochdosiszyklen zur massiven Reduktion der Tumorzellzahl sowie anschließende Niedrigdosiszyklen zur Erhaltungstherapie. Je nach Risikoprofil wird ggf. eine Stammzelltransplantation durchgeführt. Abhängig von zyto- bzw. molekulargenetischen Befunden können zusätzlich auch monoklonale Antikörper oder Proteinkinaseinhibitoren zum Einsatz kommen.

Die akute Promyelozytenleukämie (APL), eine Unterform der AML, stellt aufgrund einer zunehmenden Blutungsneigung einen hämatologischen Notfall dar. Schon bei V.a. eine APL sollte daher unverzüglich eine Kombinationstherapie mit All-trans-Retinsäure eingeleitet werden.

Akute lymphatische Leukämie [1][2]

  • Inzidenz: Gesamtinzidenz 1/100.000 pro Jahr
    • Häufigkeitsgipfel im Kindesalter (ca. 5/100.000 bei <5-Jährigen) und im hohen Erwachsenenalter (ca. 2/100.000 bei >80-Jährigen) [1]
  • Medianes Erkrankungsalter: Ca. 5 Jahre [2]
    • Häufigste maligne Tumorerkrankung des Kindesalters
  • Geschlechterverhältnis: ♂ > ♀ (1,4:1) [1]

Akute myeloische Leukämie [3]

  • Inzidenz: Gesamtinzidenz ca. 4/100.000 pro Jahr
    • Häufigkeitsgipfel im höheren Erwachsenenalter (>100/100.000 bei >70-Jährigen )
  • Medianes Erkrankungsalter: Ca. 70 Jahre

Akute Promyelozytenleukämie [4]

  • Inzidenz: Ca. 5% der AML-Diagnosen
  • Mittleres Erkrankungsalter: Ca. 40–50 Jahre

Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich die epidemiologischen Daten auf Deutschland.

Exogene Faktoren [1][3]

Endogene Faktoren

Sowohl bei der ALL als auch der AML können weitere Subtypen unterschieden werden. Als Erstes wurde die sog. FAB-Klassifikation entwickelt, bei der v.a. zytomorphologische Kriterien herangezogen werden. Neuere Systeme wie die WHO-Klassifikation berücksichtigen zytogenetische und molekulargenetische Erkenntnisse, wodurch eine bessere Objektivierbarkeit, Reliabilität und Risikostratifizierung erreicht werden sollen. Bei der ALL werden zusätzlich noch anhand immunologischer Merkmale B- und T-Linien-ALL unterschieden. [6][7]

GMALL-Klassifikation der ALL

Die Einteilung der ALL erfolgt in der GMALL(German-Multicenter-ALL)-Klassifikation anhand immunologischer Charakteristika. Spezifische klinische, zytogenetische und molekulargenetische Merkmale sind mit den einzelnen Subtypen assoziiert. Diese Einteilung hat in der klinischen Praxis in Deutschland den höchsten Stellenwert. [1]

  • B-Linien-ALL
    • Vorläufer-B-ALL
      • Pro-B-ALL
      • Common-B-ALL [8]
      • Prä-B-ALL
    • Reifzellige B-ALL
  • T-Linien-ALL
    • Frühe T-ALL
    • Thymische (bzw. intermediäre) T-ALL
    • Reife T-ALL

WHO-Klassifikation der ALL (2016) [6]

Die WHO-Klassifikation unterscheidet unreife und reifzellige Neoplasien anhand zytogenetischer und molekulargenetischer Charakteristika. Lymphatische Leukämien und lymphoblastische Lymphome werden zusammen klassifiziert und nur anhand des Blastenanteils im Knochenmark unterschieden. Ab einem Blastenanteil von >25% handelt es sich um eine Leukämie.

FAB-Klassifikation der ALL [7]

Die Einteilung der ALL erfolgt in der FAB-Klassifikation anhand zytomorphologischer Charakteristika. Diese Klassifikation spielt nur noch in der Diagnostik des Subtyps L3 eine Rolle, die Diagnose muss aber zusätzlich immer noch molekulargenetisch und immunphänotypisch bestätigt werden. Die FAB-Klassifikation wurde zugunsten molekulargenetischer und immunphänotypischer Analysen zunehmend verlassen.

  • Subtyp L1: Akute Lymphoblastenleukämie mit kleinen Zellen
  • Subtyp L2: Akute Lymphoblastenleukämie mit mittelgroßen Zellen
  • Subtyp L3: Akute Lymphoblastenleukämie mit großen Zellen

WHO-Klassifikation der AML (2016) [3][6]

Die Einteilung der AML erfolgt in der WHO-Klassifikation anhand zytogenetischer molekulargenetischer Charakteristika in Subtypen

  • AML-Subtypen
    • AML mit spezifischen genetischen Aberrationen, bspw. balancierten Translokationen , Inversionen oder Mutationen
    • AML mit Myelodysplasie-assoziierten Veränderungen (AML-MRC; Myelodysplasia Related Changes)
    • AML, therapieinduziert (tAML)
    • AML, Not otherwise specified (NOS)
    • Myeloid sarcoma
    • Myeloische Proliferation in Zusammenhang mit Trisomie 21
    • Akute Leukämie unklarer Linie

FAB-Klassifikation der AML

Die Einteilung der AML erfolgt in der FAB-Klassifikation anhand zytomorphologischer Charakteristika in acht Untergruppen (M0 bis M7) . Die FAB-Klassifikation wurde im klinischen Alltag zunehmend durch die WHO-Klassifikation abgelöst. [9][10][11]

FAB-Klassifikation der AML [10]
FAB-Typ Differenzierungsgrad Morphologie und Granula Auer-Stäbchen Myeloperoxidase Unspezifische Esterase
M0 AML mit minimaler Differenzierung
  • Myeloblasten ohne Granula
 – – –
M1 AML ohne Ausreifung
  • Myeloblasten mit/ohne Granula
 +/– + –
M2 AML mit Ausreifung
  • Myeloblasten mit Granula, einzelne Myelozyten
+ + –
M3 Akute Promyelozytenleukämie ++ + –
M4 Akute myelomonozytäre Leukämie +/– + +
M5a Akute monozytäre Leukämie ohne Ausreifung – – +
M5b Akute monozytäre Leukämie mit Ausreifung – – +
M6 Akute Erythroleukämie + + +/–
M7 Akute Megakaryoblastenleukämie
  • Megakaryoblasten
 – – +/–

Interpretation: „-“ = selten/wenig, „+/-“ = gelegentlich/mäßig, „+" = häufig/stark, „++" = sehr häufig/stark
  • Allgemein: Genetische Aberration (bzw. Akkumulation mehrerer Aberrationen ) → Unkontrollierte Proliferation eines malignen Klons → Verdrängung der normalen Hämatopoese (Zytopenien) und ggf. Befall von Organen [1][3]
    • ALL: Unkontrollierte Proliferation eines malignen Klons ausgehend von einer lymphatischen Zelle
    • AML: Unkontrollierte Proliferation eines malignen Klons ausgehend von einer myeloischen Zelle

Allgemeine Symptome [1][3]

Die Symptome entwickeln sich sehr schnell innerhalb von Tagen.

Spezifische Symptome bei ALL

  • Ggf. Knochenschmerzen durch Knocheninfiltration: Kinder verweigern das Laufen und wollen getragen werden
    • Arthralgie, Gelenkschwellung, Rötung und Bewegungsbeeinträchtigung [13]
  • Ggf. indolente Lymphknotenschwellung (Lymphadenopathie)
  • Ggf. Stridor und Atemnot durch Thymusinfiltration (sog. Mediastinaltumor, insb. bei T-ALL)

Spezifische Symptome bei AML in Abhängigkeit vom Subtyp

Klinische Untersuchung [1][3][14][15]

Blutuntersuchung

Die Leukozytenzahlen sind kein sicheres Diagnosekriterium! Wegweisender Befund sind unreife Zellen (Blasten) im Blutausstrich!

Knochenmarksuntersuchung

Die Diagnose einer akuten Leukämie wird durch die Knochenmarkzytologie und -histologie gesichert (Aspirat, ggf. Stanzbiopsie ). Die Diagnose sollte möglichst referenzpathologisch bestätigt werden.

Einteilung in Subtypen

  • ALL: Während Vorphasetherapie
  • AML [1][3]: Aufgrund therapeutischer und prognostischer Unterschiede sollte nach Diagnosestellung eine Einteilung in den entsprechenden Subtyp erfolgen, auch wenn dies eine gewisse Verzögerung des Therapiebeginns bedeutet
  • APL: Bei morphologischem V.a. eine akute Promyelozytenleukämie sowie Hinweisen auf eine Gerinnungsaktivierung sollte noch vor genetischer Bestätigung die Therapie mit All-trans-Retinsäure eingeleitet werden . [4]

Bei V.a. eine akute Promyelozytenleukämie sollte unmittelbar eine Therapie mit All-trans-Retinsäure gestartet werden!

Liquordiagnostik[2]

  • Verfahren: Lumbalpunktion mit Liquordiagnostik
  • Ziel: Nachweis von Blasten als Zeichen eines ZNS-Befalls
  • Indikation: Standarddiagnostik bei ALL; bei AML nur, wenn eine ZNS-Symptomatik vorliegt
  • Befunde
    • Manifester ZNS-Befall bei ALL: >5 Zellen/mm3 und eindeutige Blasten im Liquor
    • Subklinischer ZNS-Befall bei ALL: <5 Zellen/mm3 Liquor mit oder ohne Blasten

Bildgebung

Weitere Untersuchungen

Diagnostik der minimalen Resterkrankung (MRD)

  • Verfahren: Real-time PCR
  • Durchführung: An Referenzlaboren mit internationalen Qualitätssicherungsverfahren
  • Relevanz: Prognostisch und therapeutisch

Grundlegendes Therapieschema [1][3][6][17][18]

  • Durchführung: An hämatologisch-onkologischen Zentren, möglichst im Rahmen von Studien!

Induktionstherapie

Postremissionstherapie

  • Konsolidationstherapie
  • Ggf. Erhaltungstherapie
    • Ziel: Erhalt der Remission
    • Therapieoptionen: Mildere Chemotherapieregime oder Proteinkinaseinhibitoren
    • Dauer: Monate bis Jahre

Ggf. ZNS-Prophylaxe bzw. ZNS-Therapie bei akuten Leukämien [1]

  • Indikationen
    • ALL: ZNS-Prophylaxe als fester Bestandteil der ALL-Therapie, ZNS-Therapie (hochdosierte, hochfrequentere intrathekale Therapie) bei initialem ZNS-Befall
    • AML: ZNS-Therapie nur bei initialem ZNS-Befall
    • APL: Nur bei Hochrisiko nach hämatologischer Remission
  • Therapieoptionen
  • Durchführung
    • Beginn meist parallel zur Induktionstherapie
    • Keine standardisierten Protokolle, oft Kombination aller Modalitäten

Supportive Therapie

Im Folgenden werden die Therapieoptionen für Erwachsene aufgeführt, wobei Erwachsene >55 Jahre aufgrund erhöhter Mortalität und Unverträglichkeiten weniger intensiv behandelt werden sollten. Zunächst ist eine 5-tägige Vorphasetherapie zur Prävention eines Tumorlyse-Syndroms vorgesehen. In dieser Zeit können alle notwendigen Befunde zur Einteilung in die entsprechenden Subtypen abgewartet werden. Außerdem kann bereits die Liquordiagnostik sowie eine intrathekale Prophylaxe stattfinden.

Induktionstherapie [1]

Zur Induktionstherapie zählen die Vorphasetherapie, die Induktionsphase I sowie die Induktionsphase II. Die gesamte Induktionstherapie dauert etwa 6–7 Wochen.

Post-Remissionstherapie

Konsolidierungstherapie

  • Stammzelltransplantation : Bei Hochrisiko in Erstremission , nach Rezidiv und bei Philadelphia-Translokation
    • Konditionierung: Bei >45-Jährigen dosisreduziert mit 8 Gy Ganzkörperbestrahlung
    • Definition Hochrisiko: Wenn mind. einer der folgenden Faktoren zutrifft
      • Leukozytenzahl: >30.000/μL bei Vorläufer-B-ALL
      • Subtyp: Pro-B-, frühe T- oder reife T-ALL
      • CR: Erst nach >3 Wochen bzw. nach Induktionsphase II
      • Aberration : t(9;22) bzw. BCR-ABL oder t(4;11) bzw. KMT2A-AFF1
      • MRD >10–4: Nach Frühkonsolidation bzw. durch erneuten Anstieg nach vorheriger molekularer CR
  • Zyklen hochdosierter Zytostatika: Bei normalem Risiko
  • Engmaschige Remissionskontrolle
    • Zytologische Kontrolle des Blastenanteils im Knochenmark
    • Diagnostik der minimalen Resterkrankung
    • Ggf. PET-Untersuchung
    • Ggf. bildgebende Kontrolle initial detektierter extramedullärer Befälle

Erhaltungstherapie

Rezidivtherapie

Die Therapie im Rezidiv ist abhängig vom Subtyp des Rezidivs , dem Befallsmuster , der Remissionsdauer bzw. der Therapiephase bei Refraktärität, dem Alter sowie der Spenderverfügbarkeit. Für Beratungsanfragen auch zur Rezidivtherapie steht die GMALL-Studiengruppe zur Verfügung.

Jedes ALL-Rezidiv sollte aufgrund der komplexen Therapie und schlechten Prognose als medizinischer Notfall gelten!

Im Folgenden werden die Therapieoptionen für Erwachsene aufgeführt, wobei Ältere aufgrund erhöhter Mortalität und Unverträglichkeiten weniger intensiv behandelt werden sollten. Aufgrund therapeutischer und prognostischer Unterschiede sollte vor Therapiebeginn eine Einteilung in den entsprechenden Subtyp erfolgen, auch wenn dies eine gewisse Verzögerung bedeutet (Ausnahmen, bei denen eine unmittelbare Therapieeinleitung notwendig ist: Bspw. Leukostase-Syndrom, Tumorlysesyndrom). [1][3]

Induktionstherapie [3]

7+3-Schema
Therapeutikum Dosis Dauer
Cytarabin 100–200 mg/m2 i.v. kontinuierlich Tag 1–7

Ein Anthrazyklin oder Anthracendion

 Daunorubicin 60 mg/m2 i.v. Tag 1–3
Idarubicin 10–12 mg/m2 i.v.
Mitoxantron 10–12 mg/m2 i.v.
  • Subtypabhängige Therapie
  • Palliative Therapie
    • Indikation: Bei >75-Jährigen, Komorbiditäten , ECOG ≥3 und/oder ungünstiger Prognose und/oder Patientenwille
    • Therapieoptionen
      • Ambulante zytoreduktive Chemotherapie
        • Voraussichtlich neuer Therapiestandard : 5-Azacitidin plus Venetoclax [19]
        • Alternativen
          • Niedrigdosiertes Cytarabin (LDAC) plus Venetoclax
          • Niedrigdosiertes Cytarabin (LDAC) plus Glasdegib
          • Hydroxyurea und eine hypomethylierende Substanz (5-Azacitidin oder Decitabin)
          • Niedrigdosiertes Cytarabin (LDAC) als Monotherapie
      • Best Supportive Care

Post-Remissionstherapie

Konsolidierungstherapie

Risikostratifizierung der AML [17]

Risikostratifizierung gemäß des European LeukemiaNet
Risiko Chromosomale Aberrationen Mutationen
Ungünstig
  • t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214 oder t(v;11q23.3); KMT2A rearranged
  • t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1
  • inv(3)(q21.3q26.2) bzw. t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2,MECOM(EVI1)
  • −5 or del(5q); −7; −17/abn(17p)
  • Komplexer Karyotyp, monosomaler Karyotyp
  • NPM1-Wildtyp und FLT3-ITDhigh
  • Mutationen von RUNX1, ASXL1 oder TP53
Intermediär
  • t(9;11)(p21.3;q23.3); MLLT3-KMT2A
  • Solche, die nicht als günstig oder ungünstig bewertet
  • NPM1-Mutation und FLT3-ITDhigh
  • NPM1-Wildtyp ohne FLT3-ITD- oder mit FLT3-ITDlow
Günstig
  • NPM1-Mutation ohne FLT3-ITD oder mit FLT3-ITDlow
  • Biallelisch mutiertes CEBPA

Therapieoptionen

Erhaltungstherapie

Remissionskriterien und Rezidiv bei AML

Komplette Remission (CR)

Partielle Remission (PR)

Rezidiv

  • Blasten ≥5% im Knochenmark oder Blasten im peripheren Blut
  • Extramedulläre Manifestation

Rezidivtherapie

Die APL ist ein hämatologischer Notfall aufgrund des foudroyanten Verlaufs mit Blutungskomplikationen und hoher Frühmortalität. Schon bei klinischem/morphologischen V.a. eine APL sollte noch vor genetischer Bestätigung (t(15;17), PML-RARA ) eine Therapie eingeleitet werden! [4]

Medikamente

Therapiealgorithmus

Durch sehr hohe Remissionsraten gilt die APL heutzutage als die günstigste Unterform aller akuten Leukämien bei Erwachsenen!

Komplikationen der Therapie

Tumorlyse-Syndrom [20][21]

Pathophysiologie

  • Rascher und massiver Tumorzellzerfall
  • Massive Freisetzung von Elektrolyten und Zellbestandteilen
  • Ausbildung von Calciumphosphat- und Harnsäurekristallen in der Niere

Klinik

Diagnostik [22]

Klassifikation nach Cairo-Bishop

Risikostratifizierung

Risiko eines Tumorlyse-Syndroms [23]
Hoch
Intermediär
Niedrig

Prophylaxe [23][24][25][26]

  • Monitoring
  • Hydrierung
  • Vermeidung
    • Nierenschädigender Medikamente
    • Kalium-, Phosphat- oder Harnsäurespiegel-erhöhender Medikamente
  • Bei intermediärem und ggf. auch schon bei niedrigem Risiko: Allopurinol
  • Bei intermediärem bis hohem Risiko
    • Mittel der Wahl bei hohem Risiko: Rasburicase i.v.
    • Alternative: Febuxostat [27]
    • Vorphasetherapie

Kein gleichzeitiger Einsatz von Rasburicase und Allopurinol!

Therapie [22][24]

Leukostase-Syndrom [28][29][30]

Definition und Ätiologie

  • Definition: Medizinischer Notfall mit Mikrozirkulationsstörungen bedingt durch eine übermäßige Anzahl unreifer Leukozyten
    • Hyperleukozytose:Leukozytenzahl >100.000/μL
  • Ätiologie: Meist im Rahmen akuter Leukämien, seltener bei chronischen Leukämien

Klinik und Diagnostik

Die Diagnose wird bei Leukämien anhand der klinischen Symptomatik gestellt, insb. die Kapillaren in Lunge und ZNS sind betroffen .

Therapie

Die Diagnose des Leukostase-Syndroms wird bei Leukämien klinisch anhand von Anzeichen einer Endorganschädigung gestellt (insb. Lunge und ZNS)!

Das Leukostase-Syndrom ist ein hämatologischer Notfall und muss umgehend behandelt werden!

Es werden die wichtigsten Komplikationen genannt. Kein Anspruch auf Vollständigkeit.

  • Regelmäßiges Blutbild: Bspw. alle 1–3 Monate innerhalb der ersten 2 Jahre , dann alle 3–6 Monate für weitere 3 Jahre, ggf. im Anschluss jährliche Kontrollen
  • Regelmäßige Kontrollen der MRD: Bspw. alle 3 Monate im ersten Jahr nach Therapie, alle 6 Monate im zweiten Jahr
  • Knochenmarksuntersuchung: Bei auffälligem Blutbild oder klinischem V.a. ein Rezidiv

Überlebensraten [1][3]

Die Prognose ist u.a. abhängig vom Alter, wobei ein fortgeschrittenes Alter i.d.R. eine ungünstigere Prognose darstellt. Bei Therapierefraktärität oder Rezidiv ist die Prognose schlechter.

  • Unbehandelt: <1Jahr
  • ALL: Langzeitüberlebensraten, insb. abhängig von Alter und Subtyp
    • Kinder: >80%
    • Erwachsene ≤55 Jahre: 60–70%
  • AML: 5-Jahres-Überlebensraten, insb. abhängig von Alter und Risikogruppe
    • Erwachsene <30 Jahre: Ca. 60%
    • 45–54 Jahre: Ca. 43%
    • 55–64 Jahre: Ca. 23%
  • APL
    • Frühtodesraten um 25%
    • Bei frühzeitiger Therapie: Günstigste Prognose aller Leukämieformen bei Erwachsenen!

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Quelle: In Anlehnung an die ICD-10-GM Version 2021, DIMDI.

  1. Leitlinie Akute Promyelozyten Leukämie (APL). Stand: 1. August 2020. Abgerufen am: 21. Dezember 2020.
  2. Leitlinie Akute Lymphatische Leukämie (ALL). Stand: 1. Juli 2020. Abgerufen am: 1. Juli 2017.
  3. S1-Leitlinie Akute lymphoblastische (ALL) Leukämie im Kindesalter. Stand: 1. April 2016. Abgerufen am: 22. Januar 2018.
  4. Leitlinie Akute Myeloische Leukämie (AML). Stand: 1. Januar 2021. Abgerufen am: 1. Juli 2017.
  5. Watanabe: Adult T-cell leukemia: molecular basis for clonal expansion and transformation of HTLV-1–infected T cells In: Blood. Band: 129, Nummer: 9, 2017, doi: 10.1182/blood-2016-09-692574 . | Open in Read by QxMD p. 1071-1081.
  6. Arber et al.: The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia In: Blood. Band: 127, Nummer: 20, 2016, doi: 10.1182/blood-2016-03-643544 . | Open in Read by QxMD .
  7. Bennett et al.: Proposals for the classification of the acute leukaemias. French-American-British (FAB) co-operative group. In: British Journal of Haematology. Band: 33, Nummer: 4, 1976, doi: 10.1111/j.1365-2141.1976.tb03563.x . | Open in Read by QxMD .
  8. Estey et al.: Acute Leukemias. Springer 2008, ISBN: 978-3-540-72304-2 .
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  10. Leitlinie Akute Leukämien . Stand: 1. Januar 2005. Abgerufen am: 24. Juli 2017.
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  13. Döhner et al.: Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel In: Blood. Band: 129, Nummer: 4, 2017, doi: 10.1182/blood-2016-08-733196 . | Open in Read by QxMD .
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