Antipsychotika

Antipsychotika sind eine heterogene Substanzgruppe, die insb. zur Behandlung von Schizophrenien, Manien, Wahn- und Erregungszuständen eingesetzt werden. Der Begriff „Neuroleptika“ („nervenberuhigendes Medikament“) wird zunehmend durch den Begriff „Antipsychotika“ ersetzt, der die Wirkung der Substanzen besser beschreibt. Früher wurde angenommen, dass die antipsychotische Wirksamkeit einer Substanz eng mit einem D₂-Rezeptor-Antagonismus korreliert. Diese Annahme konnte jedoch durch die Einführung von Clozapin, das eine geringe D₂-Affinität bei gleichzeitiger starker antipsychotischer Wirksamkeit besitzt, widerlegt werden. Entsprechend können Antipsychotika in typische Antipsychotika und atypische Antipsychotika eingeteilt werden. Eine weitere Einteilung orientiert sich an der neuroleptischen Potenz: Hochpotente Antipsychotika (z.B. Haloperidol) wirken stark antipsychotisch und gering sedierend, niederpotente Antipsychotika (z.B. Chlorprothixen) hingegen primär sedierend. Die Nebenwirkungen von Antipsychotika können entsprechend der unterschiedlichen Rezeptorbindungsprofile vielfältig sein, wobei extrapyramidal-motorische Störungen (EPMS) durch den D₂-Antagonismus verursacht werden. Als weitere wichtige Nebenwirkung aller Substanzen ist das maligne neuroleptische Syndrom zu nennen, das sich mit Fieber, Hypertonie, Rigor, Tremor und psychopathologischen Symptomen präsentieren kann.

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Einteilung in typische und atypische Antipsychotika ^[1]

Die klassische Einteilung in „typische“ und „atypische“ Antipsychotika ist als solch strikte Abgrenzung nicht ohne Weiteres möglich, sodass aktuell eher die Begriffe „First Generation Antipsychotics“ (FGA) und „Second Generation Antipsychotics“ (SGA) verwendet werden . Substanzen mit partialagonistischer Wirkung am D₂-Rezeptor (Aripiprazol, Cariprazin) werden auch als „Third Generation Antipsychotics“ (TGA) bezeichnet. Letztendlich wird keine dieser Einteilung der Komplexität gerecht und eine Einteilung der Antipsychotika sollte sich in Zukunft an deren neurobiologischen Wirkprinzipien orientieren. Nichtsdestotrotz ist die Einteilung in „typische“ und „atypische“ Antipsychotika didaktisch sinnvoll und wird deswegen an dieser Stelle noch verwendet. ^[1][2]

Typische Antipsychotika (First Generation Antipsychotics)

• Definition: Antipsychotika, die primär über einen Antagonismus am D₂-Rezeptor wirken und deren antipsychotischer Effekt mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten von EPMS einhergeht
• Wirkmechanismus: Primärer Antagonismus am Dopamin-D₂-Rezeptor
• Unterteilung anhand der neuroleptischen Potenz
  • Hochpotente Antipsychotika: Ausgeprägter D₂-Antagonismus, dadurch bereits in niedrigerer Dosierung gute antipsychotische Wirkung bei gleichzeitig geringerer Sedierung, jedoch hohes Risiko für das Auftreten von EPMS
  • Niederpotente Antipsychotika: Primär sedierender Effekt bei relativ geringem Risiko für das Auftreten von EPMS, erst in höheren Dosierungen antipsychotische Wirkung, dann jedoch entsprechend erhöhtes Risiko für das Auftreten von EPMS
• Verwendete Substanzen

Atypische Antipsychotika (Second and Third Generation Antipsychotics)

• Definition: Antipsychotika, die ihre antipsychotische Wirkung über ein komplexes Rezeptorbindungsprofil entfalten und i.d.R. zu deutlich weniger extrapyramidalmotorischen Störungen führen als typische Antipsychotika
• Historisches Konzept des atypischen Antipsychotikums: Heute so nur noch auf Clozapin zutreffend
  • Verminderung der Negativsymptomatik
  • Verminderung kognitiver Defizite
  • Wirksamkeit bei Therapieresistenz
  • Geringe bis keine extrapyramidalmotorischen Nebenwirkungen
  • Geringe bis keine Prolactin-Erhöhung
• Wirkmechanismus: Komplexes Rezeptorbindungsprofil, das je nach Substanz variiert, jedoch für ein verbessertes Verhältnis von antipsychotischem Wirkeffekt und dem Auftreten von Nebenwirkungen verantwortlich ist
• Rezeptoren atypischer Antipsychotika: Dopaminerge, serotonerge, muskarinerge, adrenerge und histaminerge Rezeptoren
• Verwendete Substanzen: Amisulprid, Aripiprazol, Cariprazin, Clozapin, Olanzapin, Paliperidon, Quetiapin, Risperidon, Sulpirid, Ziprasidon

Übersicht Rezeptorbindungsprofile ^[2][3]

Weitere mögliche Einteilungen

Einteilung anhand der chemischen Struktur

Antipsychotika stellen bzgl. ihrer chemischen Struktur eine heterogene Gruppe dar. Bestimmte chemische Gruppen sind jedoch mit charakteristischen Nebenwirkungen assoziiert. So ist bspw. bei Phenothiazinen (Chlorpromazin, Levomepromazin, Perphenazin) im Vergleich zu Butyrophenonen (Melperon, Benperidol, Pipamperon) neben der sedierenden, antihistaminergen Wirkung vermehrt mit vegetativen, anticholinergen Nebenwirkungen zu rechnen.

Anhand der chemischen Struktur können Antipsychotika wie folgt eingeteilt werden:

• Benzisothiazol-Derivate: Ziprasidon
• Benzisoxazolpiperidine: Risperidon
• Butyrophenone: Bspw. Benperidol, Haloperidol, Melperon, Pipamperon
• Dichlorophenylpiperazin-Derivate: Cariprazin
• Dichlorphyenyl-Piperazinyl-Quiloninon: Aripiprazol
• Diphenylbutylpiperidine: Bspw. Pimozid, Fluspirilen
• Phenylindolpiperidine: Sertindol
• Substituierte Benzamide: Bspw. Amisulprid, Sulpirid, Tiaprid
• Trizyklische Antipsychotika
  • Phenothiazine: Bspw. Chlorpromazin, Levomepromazin, Perazin, Promethazin
  • Azaphenothiazine: Prothipendyl
  • Thioxanthene: Bspw. Flupentixol, Zuclopenthixol, Chlorprothixen
  • Dibenzodiazepine: Bspw. Clozapin,
  • Dibenzothiazepine: Bspw. Quetiapin
  • Thienobenzodiazepine: Olanzapin

Einteilung anhand des Wirkmechanismus

Ein neuer Ansatz der Antipsychotika-Einteilung ist die nach dem Wirkmechanismus. Der Vorteil dieser Einteilung ist eine nicht-wertende Haltung und Neutralität ggü. der klinischen Verwendung.

Die meisten Antipsychotika haben bei oraler Einnahme folgende Eigenschaften (Details und Ausnahmen siehe: Pharmakokinetik gängiger Antipsychotika) ^[5]:

• Allgemein
  • Steady State i.d.R. nach 5 HWZ
  • In therapeutischen Dosierungen: Lineare Pharmakokinetik
• Resorption
  • Max. Plasmaspiegel i.d.R. nach 1–6 h
  • Lipophil (ZNS- und plazentagängig)
• Verteilung: Hohe Plasmaproteinbindung
• Metabolisierung: Überwiegend hepatisch durch Cytochrom-P450-System
• Exkretion
  • HWZ i.d.R. 12–36 h
  • Geringe renale Elimination

Für Informationen zur Pharmakokinetik der Depot-Antipsychotika siehe: Übersicht gängiger Depot-Antipsychotika

Allgemein ^[5]

• Indikation
  • Hauptsächlich: Erhaltungstherapie bei Schizophrenie (als Alternative zu oraler Medikation)
  • Ausnahmen
    • Zuclopenthixolacetat: Initialbehandlung bei akuter Psychose, Manie, Exazerbation chronischer Psychosen
    • Haloperidol: Auch zugelassen zur Erhaltungstherapie bei schizoaffektiver Störung
    • Xeplion®: In bestimmten Fällen einer Schizophrenie auch ohne vorherige Einstellung auf orale Behandlung möglich (wenn alle 3 Punkte zutreffen)
      • Früheres Ansprechen auf orales Paliperidon oder Risperidon
      • Leicht bis mittelschwere psychotische Symptome
      • Behandlung mit einem Depot-Antipsychotikum ist erforderlich
• Wirksamkeit: Gleichwertig zur oralen Antipsychotikaeinnahme
• Vor Beginn einer Depot-Therapie: Verträglichkeit und Wirksamkeit der Substanz über mehrwöchige orale Einnahme überprüfen

Übersicht gängiger Depot-Antipsychotika

• Substanzauswahl innerhalb der verfügbaren Depot-Antipsychotika erfolgt anhand
  • Indikation
  • Injektionsintervall
  • Nebenwirkungsprofil (siehe: Nebenwirkungsprofile gängiger Antipsychotika)
• Für weitergehende Informationen zur Pharmakokinetik siehe: Pharmakokinetik gängiger Antipsychotika

Durchführung ^[5]

• Vor jeder Injektion: Sorgfältige, schriftliche Aufklärung
• Bei Bedarf: Haut spannen
• Tiefe intramuskuläre Injektion: 5–8 cm lange Nadel nutzen
  • Deltoidal (in muskelstärkstes Areal ca. drei Querfinger unterhalb vom Acromion)
  • Gluteal (bspw. ventrogluteale Injektion nach Hochstetter )
• Bei Olanzapinpamoat: Mind. 3 h Nachbeobachtung in medizinischer Einrichtung erforderlich aufgrund der Gefahr eines Postinjektionssyndroms

Bei älteren Menschen sollten bevorzugt Antipsychotika mit wenigen/keinen anticholinergen Nebenwirkungen eingesetzt werden!

Neuroleptika für Verhaltens- und Psychologische Symptome (BPSD) bei demenziell Erkrankten sollen nicht ohne ein Assessment für die Ursachen solcher Symptome verordnet werden (DGIM - Klug entscheiden in der Geriatrie).

Typische Nebenwirkungen von Antipsychotika

• Zentralnervöse Nebenwirkungen von Antipsychotika
  • Senkung der Anfallsschwelle
  • Sedierung
  • Prolactinerhöhung
  • Kognitive Störungen
  • Zerebrovaskuläre Ereignisse
  • Zwangssymptome
  • Extrapyramidalmotorische Störungen (EPMS)
  • Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS)
• Metabolische Nebenwirkungen von Antipsychotika: Insb. bei Clozapin, Olanzapin und Quetiapin
  • Gewichtszunahme
  • Pathologische Glucosetoleranz
  • Diabetes mellitus
  • Hyperlipidämie
• Kardiale Nebenwirkungen von Antipsychotika: Erhöhte kardiovaskuläre Mortalität
  • Orthostatische Regulationsstörungen
  • Reizleitungsstörungen, bspw. QTc-Zeit-Verlängerung
  • Abflachung der T-Welle, ST-Strecken-Senkung
  • Myokarditis und Kardiomyopathie (insb. bei Clozapin)
• Weitere Nebenwirkungen
  • Anticholinerge Nebenwirkungen: Bspw. Obstipation, Tachykardie bis hin zu Arrhythmien, Akkommodationsstörungen, Mundtrockenheit
  • Leberfunktionsstörungen
  • Blutbildveränderungen
    • Thrombozytopenie, Leukopenie, Leukozytose, Eosinophilie, Panzytopenie
    • Agranulozytose (insb. bei Clozapin, daher bei Clozapin-Gabe in den ersten 18 Wochen wöchentliche Blutbildkontrollen erforderlich)
    • Hämolytische Anämie
  • Thromboembolien
  • CK-Erhöhung
  • Intraoperatives Floppy-Iris-Syndrom (IFIS)
  • Pneumonie

Spezifische Nebenwirkungsprofile von Antipsychotika

Für typische und atypische Antipsychotika lassen sich folgende Nebenwirkungsprofile herausstellen.

• Typische Antipsychotika
  • Hochpotente Antipsychotika: Häufiger EPMS und Hyperprolaktinämie
  • Mittel- und niederpotente Antipsychotika: Häufiger anticholinerge und antihistaminerge Nebenwirkungen
• Atypische Antipsychotika
  • Nebenwirkungsprofile je nach Substanz sehr unterschiedlich
  • EPMS im Vergleich zu typischen Antipsychotika i.d.R. deutlich seltener

Übersicht Nebenwirkungsprofile ^[2]

Die folgende Darstellung dient der Übersicht und bildet nicht alle potenziell relevanten Nebenwirkungen ab. Für Details siehe folgende Sektionen und die Fachinformationen der jeweiligen Substanzen.

Generelles Vorgehen bzgl. antipsychotikainduzierter Nebenwirkungen ^[2]

• Diagnostik
  • Aktives Erfragen möglicher Nebenwirkungen
  • Dokumentation aller auftretenden Nebenwirkungen
• Therapieoptionen: Abhängig von der Schwere der Nebenwirkungen und nach Risiko-Nutzen-Abwägung
  • Dosisreduktion
  • Umstellung der Medikation
  • Absetzen der Medikation

Es werden die wichtigsten Nebenwirkungen genannt. Kein Anspruch auf Vollständigkeit.

Senkung der Anfallsschwelle ^{[2][3][5][10][11]}

Außer Melperon führen alle Antipsychotika zu einer Senkung der Anfallsschwelle, wobei das Ausmaß je nach Substanz variiert. Antipsychotika können zudem zu unspezifischen EEG-Veränderungen führen, die jedoch meist keine therapeutische Konsequenz haben.

• Risikofaktoren
  • Epileptische Anfälle in der Anamnese
  • Zerebrale Vorschädigung
  • Initial hohe Dosierungen
  • Schnelle Dosiserhöhung
• Substanzen
  • Höchstes Risiko: Clozapin
  • Hohes Risiko: Chlorpromazin
  • Mittleres Risiko: Olanzapin, einige Phenothiazine (u.a. Levomepromazin)
  • Geringeres Risiko
    • Butyrophenone (u.a. Haloperidol, Benperidol)
    • Risperidon
• Behandlungsoptionen
  • Primäre Wahl des Antipsychotikums: Bei erhöhtem Risiko für epileptische Anfälle
    • Möglichst Verwendung von Substanzen mit geringem Risiko für eine Senkung der Anfallsschwelle
    • Langsame Eindosierung und Vermeidung hoher Dosen
  • Bei bestehenden epileptischen Anfällen unter Antipsychotikagabe
    • Bei einem nicht-selbstlimitierenden epileptischen Anfall von >5 min (Status epilepticus): Benzodiazepine
    • Spiegelkontrolle und Dosisreduktion und/oder Umstellung der antipsychotischen Therapie
      • Falls eine Dosisreduktion/Umstellung nicht möglich ist: Medikamentöse Prophylaxe epileptischer Anfälle
  • Bei unspezifischen EEG-Veränderungen: Zunächst Spiegelkontrolle zur Ursachenprüfung und ggf. weiterführende Diagnostik, Umstellung nicht erforderlich

Alle Antipsychotika außer Melperon senken die Anfallsschwelle in unterschiedlichem Ausmaß!

Sedierung ^[2][5]

Insb. niederpotente, typische und einige atypische Antipsychotika verfügen über einen primär sedierenden Effekt, der häufig auch therapeutisch eingesetzt wird (u.a. bei Agitation, Schlaflosigkeit).

• Mechanismus: Insb. Antagonismus an histaminergen Rezeptoren (H₁-Rezeptoren)
• Substanzen
  • Höchstes Risiko: Clozapin, Zuclopenthixol
  • Für weiterführende Informationen siehe auch: Nebenwirkungsprofile gängiger Antipsychotika
• Behandlungsoptionen bei nicht erwünschter Sedierung
  • Medikationscheck auf zusätzlich sedierende Begleitmedikation/Interaktionen
  • Spiegelbestimmung und ggf. Dosisreduktion
  • Falls möglich, Umstellung auf ein weniger sedierendes Antipsychotikum

Prolactinerhöhung ^[2][12]

• Mechanismus: Antagonismus am D₂-Rezeptor
• Komplikationen
  • Gynäkomastie (auch beim Mann), Galaktorrhö
  • Amenorrhö
  • Sexuelle Funktionsstörungen, Libidoverlust
  • Osteoporose
  • Hypertonie
  • Emotionale Labilität, Depression und Antriebslosigkeit
• Substanzen
  • Höchstes Risiko: Amisulprid, Haloperidol, Paliperidon, Risperidon
  • Für weiterführende Informationen siehe auch: Nebenwirkungsprofile gängiger Antipsychotika
• Behandlungsoptionen
  • Vor Behandlungsbeginn
    • Ausführliche Anamnese u.a. über Zyklus und Sexualfunktion
    • Bestimmung des Prolactinspiegels
  • Vorgehen bei V.a. Hyperprolaktinämie nach Behandlungsbeginn
    • Bestimmung des Prolactinspiegels: Unter Idealbedingungen
      • Blutabnahme morgens vor 9.30 Uhr nüchtern nach 30 min Liegen in Ruhe
      • Möglichst bei stressfreien Patient:innen
      • Kein Nikotinkonsum vor der Blutabnahme
      • Bei Frauen zusätzlich: Durchführung der Blutabnahme zwischen dem 1.–5. Zyklustag
    • Hyperprolaktinämie durch zweimalige Blutabnahme bestätigt: Differenzialdiagnostische Abklärung
      • Ausschluss einer ursächlichen Schwangerschaft, Hypothyreose oder Nierenfunktionseinschränkung
      • Abklärung medikamentöser Ursachen : Hinweise auf eine antipsychotikainduzierte Hyperprolaktinämie
        • Zeitlicher Zusammenhang zwischen Beginn der Therapie und ersten Hyperprolaktinämie-assoziierten Symptomen
        • Auslassversuch: Nach Absetzen eines Antipsychotikums fällt der Prolactinspiegel i.d.R. nach 72 Std.
      • Bei Ausschluss medikamentöser Ursachen: Abklärung neuroendokriner oder zentralnervöser Erkrankungen
    • Bei Vorliegen einer antipsychotikainduzierten Hyperprolaktinämie
      • Mit klinisch relevanten Symptomen oder relevanten Risiken für Langzeitfolgen : Falls möglich, Umstellung auf ein Antipsychotikum mit niedrigem Risiko und Kontrolle des Prolactinspiegels nach 2–3 Wochen
      • Ohne klinisch relevante Symptome oder mit relevanten Risiken, aber nicht möglicher Umstellung
        • Dosisreduktion auf die niedrigste wirksame Dosis
        • Kontrolle des Prolactinspiegels alle 3 Monate im 1. Jahr, danach jährlich
      • Bei persistierender Hyperprolaktinämie ≥12 Monate oder Auftreten einer sekundären Amenorrhö für ≥6 Monate: Knochendichtemessung und ggf. spezifische Therapie bei Osteoporose
    • Medikamentöse Behandlungsversuche der Hyperprolaktinämie
      • Substitution der Geschlechtshormone in spezifischer fachärztlicher Kooperation
      • Aripiprazol als zusätzliche Medikation (Off-Label)
      • Cabergolin
      • Bromocriptin

Kognitive Störungen ^[2]

Evtl. können Antipsychotika zu kognitiven Störungen führen, insb. zu Einschränkungen des Arbeitsgedächtnisses .

• Mechanismus: Es wird angenommen, dass das Ausmaß kognitiver Störungen mit der Intensität des D₂-Antagonismus korreliert
• Behandlungsoptionen
  • Medikationscheck auf eine anticholinerg wirksame Begleitmedikation
  • Dosisreduktion oder Umstellung der antipsychotischen Medikation

Zerebrovaskuläre Ereignisse ^[3]

Eine Behandlung mit Antipsychotika scheint mit einem erhöhten Risiko für zerebrovaskuläre Ereignisse (TIA, Schlaganfall) einherzugehen.

• Risikofaktoren
  • Behandlungsbeginn (erste Behandlungswochen)
  • Hohe Dosierungen
  • Vorbekanntes erhöhtes Schlaganfallrisiko
  • Höheres Lebensalter
  • Demenz
• Substanzen: Evtl. erhöhtes Risiko bei Antipsychotika, die mit hoher Affinität am M₁- und α₂-Rezeptor binden (u.a. Risperidon, Clozapin, Olanzapin, Quetiapin)
• Behandlungsoptionen siehe: Behandlungsoptionen bei metabolischen Nebenwirkungen unter Antipsychotikagabe

Zwangssymptome ^[3]

Evtl. kann eine Behandlung mit atypischen Antipsychotika das Auftreten von Zwangssymptomen verursachen.

• Mechanismus: Evtl. starker Antagonismus am 5HT₂-Rezeptor
• Substanzen: Hohes Risiko bei Olanzapin, Clozapin, Quetiapin und Risperidon
• Behandlungsoptionen
  • Spezifische, auf eine Zwangssymptomatik ausgerichtete Psychotherapie
  • Eindosierung eines SSRI
  • Ggf. Eindosierung von Aripiprazol

Weitere zentralnervöse Nebenwirkungen

• Für Informationen zu extrapyramidal-motorischen Störungen und dem malignen neuroleptischen Syndrom siehe:
  • Extrapyramidal-motorische Störungen
  • Malignes neuroleptisches Syndrom

• Definition: Reihe verschiedener motorischer Bewegungsstörungen (Frühdyskinesien, Akathisie, Parkinsonoid und Spätdyskinesien), die durch eine Blockade des D₂-Rezeptors ausgelöst werden
• Mechanismus
  • Antagonismus am D₂-Rezeptor, was zu einem Dopaminmangel führt
  • Auftreten und Intensität hängen von Intensität der D₂-Rezeptorblockade ab
• Substanzen
  • Hohes Risiko: Typische Antipsychotika
  • Für weiterführende Informationen siehe auch: Nebenwirkungsprofile gängiger Antipsychotika
• Folgen von EPMS
  • Verminderte Lebensqualität
  • Einschränkungen in der alltäglichen Funktionsfähigkeit
  • Stigmatisierung und soziale Ausgrenzung
  • Verminderte körperliche Belastbarkeit
  • Verminderte Compliance und Adhärenz
  • Verlängerte Hospitalisierungsdauer

ADAPT (Reihenfolge des zeitlichen Auftretens): Akute Dystonie, Akathisie, Parkinsonoid, Tardive Dyskinesien

EPMS werden von den Betroffenen als äußerst quälend empfunden und führen häufig zu einem Absetzen der antipsychotischen Medikation!

EPMS sind dosisabhängig!

Frühdyskinesien (Frühdystonie, akute Dystonie) ^[2][3][13]

• Definition: Unwillkürlich auftretende Kontraktionen und/oder Spasmen verschiedener Muskelgruppen, die klassischerweise die Muskulatur des Halses, des Nackens, der Augen und des Rumpfes betreffen
• Beginn: Innerhalb der 1. Behandlungswoche
• Risikofaktoren
  • Hochpotente Antipsychotika
  • Hohe Dosierungen und schnelle Dosiserhöhungen
  • Parenterale Applikation
  • Junge männliche Patienten
  • EPMS in der Anamnese
• Symptome, u.a.
  • Krampfartiges Herausstrecken der Zunge
  • Zungen- und Schlundkrämpfe bis hin zur laryngealen Dystonie
  • Trismus
  • Hyperkinesien der Gesichtsmuskulatur
  • Blickkrämpfe
  • Torticollisartige und choreoathetotische Bewegungen
  • Opisthotonus, Pisa-Syndrom
  • Arm- und Handverkrampfungen
• Behandlungsoptionen
  • Anpassen der auslösenden antipsychotischen Medikation
    • Falls möglich, Dosisreduktion
    • Umstellung auf ein Antipsychotikum mit niedrigerem Risikoprofil
    • Absetzen
  • Medikamentöse Behandlungsoptionen: I.d.R. gutes Ansprechen auf die Gabe eines Anticholinergikums
    • Biperiden p.o.
    • Bei Zungen-, Schlundkrämpfen, laryngealer Dystonie: Biperiden i.v./i.m. als Einmalgabe (anschließend Umstieg auf orale Gabe)
    • Zu beachten
      • I.d.R. schnelleres Ansprechen auf die i.v. Gabe
      • Gabe so kurz wie möglich und nur in Ausnahmefällen als Dauermedikation
      • Keine prophylaktische Gabe

Akathisie ^[2][3][13]

• Definition: Bewegungsstörung, die durch eine ausgeprägte psychomotorische Bewegungsunruhe im Sitzen und/oder im Stehen gekennzeichnet ist
• Beginn: 1.–7. Behandlungswoche
• Risikofaktoren
  • Alle Antipsychotika (auch atypische Antipsychotika)
  • Hohe Dosierungen und schnelle Dosissteigerung
  • Weibliches Geschlecht
  • Jüngere Patient:innen mit chronischer Verlaufsform der Schizophrenie sowie ältere Menschen
  • Menschen mit somatischen Vorerkrankungen
  • EPMS in der Anamnese
• Symptome
  • Bewegungsunruhe im Sitzen
    • Trippeln mit den Füßen
    • Ständiges Übereinanderschlagen der Beine
    • Hin- und Herrutschen auf dem Stuhl
    • Ständiges Aufstehen und Hinsetzen
  • Bewegungsunruhe im Stehen (Tasikinesie)
    • Ständiges Trippeln mit den Füßen
    • Hin- und Herlaufen
  • Zusätzlich
    • Dysphorische Stimmungslage
    • Angstsymptome
    • Konzentrationsstörungen
    • Erhöhtes Risiko für Suizidalität
• Behandlungsoptionen
  • Anpassen der auslösenden antipsychotischen Medikation
    • Falls möglich, Dosisreduktion
    • Umstellung auf ein Antipsychotikum mit niedrigerem Risikoprofil
    • Absetzen
  • Medikamentöse Behandlungsoptionen
    • Niedrig dosiert 5HT_2A-Rezeptorantagonisten, z.B. Mirtazapin p.o.
    • Betablocker mit zentraler Wirkkomponente, z.B. Propranolol p.o.
    • Vitamin B₆ (1.200 mg/d)
    • Anticholinergika, z.B. Biperiden p.o.
    • Benzodiazepine

Eine Akathisie ist mit einem erhöhten Risiko für Suizidalität assoziiert!

Parkinsonoid ^[2][3][13]

• Definition: Bewegungsstörung, die durch einen Antipsychotika-verursachten Dopaminmangel im nigrostriatalen System hervorgerufen wird und mit der klassischen parkinsonoiden Symptomtrias aus Rigor, Tremor und Akinesie einhergeht
• Beginn: Innerhalb der 1.–10. Behandlungswoche
• Risikofaktoren
  • Hochpotente Antipsychotika
  • Weibliches Geschlecht
  • Plötzliche Dosiserhöhung oder -reduktion
  • EPMS in der Anamnese
• Symptome
  • Rigor
  • Tremor
  • Brady- bis Akinesie
  • Hypo- bis Amimie
  • Kleinschrittiges Gangbild und Gangunsicherheit
  • Gebeugte Körperhaltung
  • Einschränkungen der Feinmotorik
  • Hypersalivation
  • Seborrhö
  • Rabbit-Syndrom
• Behandlungsoptionen
  • Anpassen der auslösenden antipsychotischen Medikation
    • Falls möglich, Dosisreduktion
    • Umstellung auf ein Antipsychotikum mit niedrigerem Risikoprofil
    • Absetzen
  • Medikamentöse Behandlungsoption
    • Gabe eines Anticholinergikums als begleitende Dauermedikation: Biperiden p.o.

Tardive Dyskinesien (Spätdyskinesien) ^[2][3][13]

• Definition: Choreatiforme Bewegungsstörungen und andere Hyperkinesien, die frühestens nach 3-monatiger Antipsychotikabehandlung auftreten und potenziell irreversibel sind
• Beginn: Frühestens nach 3 Behandlungsmonaten, jedoch auch erstes Auftreten erst nach mehreren Jahren möglich
• Risikofaktoren
  • Insb. typische Antipsychotika
  • Längere Behandlungsdauer
  • Höhere Dosierung
  • Höheres Alter
  • Weibliches Geschlecht
  • Komorbide affektive Störung
  • Zerebrale Vorschädigung
  • Diabetes mellitus
  • Vorbestehende EPMS, bspw. Parkinsonoid
  • Vorbestehender Drogenkonsum
• Symptome: Unwillkürliche, stereotype und choreatiforme Bewegungen der Zungen-, Mund-, Gesichts- und distalen Muskulatur usw.
  • Mahlende oder mümmelnde Kaubewegungen
  • Schluckautomatismen
  • Schmatzen und Grimassieren
  • Rollende Zungenbewegungen
  • Kopfwendungen
  • Ständiges Blinzeln
  • Choreatiforme Bewegungen der Hände und Füße
• Einflussfaktoren
  • Zunahme durch affektive Anspannung
  • Im Schlaf sistierend
• Behandlungsoptionen: Je später tardive Dyskinesien diagnostiziert werden, desto schwieriger ist die Behandlung
  • Anpassen der auslösenden antipsychotischen Medikation
    • Dosisreduktion oder Absetzen oder
    • Umstellung auf ein Antipsychotikum mit niedrigerem Risikoprofil
  • Medikamentöse Behandlungsoptionen
    • Behandlungsversuch mit Tetrabenazin p.o.
    • Vitamin B₆ (1.200mg/d)

Spätdyskinesien sind potenziell irreversibel!

Epidemiologie

• Häufigkeit unter Antipsychotikatherapie: 0,01–3% ^[14]
• Altersverteilung: Keine einheitliche Studienlage ^[15][16]
• Geschlechterverteilung: ♂ > ♀ ^[16]

Ätiologie

Als wichtigster ätiologischer Faktor für die Entwicklung eines malignen neuroleptischen Syndroms gilt die Einnahme von Antipsychotika, wobei bestimmte Risikofaktoren die Entstehung eines MNS begünstigen.

Risikofaktoren für ein malignes neuroleptisches Syndrom ^[15]

• Einnahme von Antipsychotika
  • Einnahme typischer Antipsychotika: Am häufigsten unter Haloperidol
  • Intramuskuläre und intravenöse Injektionen
  • Hohe Dosierungen
  • Schnelle Dosissteigerungen
  • Komedikation mit anderen Psychopharmaka
• Anamnestische Faktoren
  • Genetische Vorbelastung für ein MNS ^[17]
  • Vorbestehende zerebrale Schädigungen
  • Katatone Episode in der Vorgeschichte
  • Absetzen dopaminerger Substanzen bei Parkinson-Krankheit
  • Männliches Geschlecht
  • Positive Anamnese für ein bereits aufgetretenes MNS
• Aktuelle Faktoren
  • Dehydratation
  • Psychomotorische Agitation

Nicht nur die Höhe der Dosierung, sondern insb. die Geschwindigkeit der Dosissteigerung ist für die Entwicklung eines malignen neuroleptischen Syndroms entscheidend!

Ätiopathogenese ^[15]

• Genauer Pathomechanismus ungeklärt
• Verschiedene Hypothesen, bspw.
  • Zentrale dopaminerge Störung, gekennzeichnet durch einen Dopaminmangel in verschiedenen Hirnregionen ^[18][19]
    • Dopaminmangel im nigrostriatalen System → Rigor
    • Dopaminmangel im hypothalamisch-dienzephalen Regelkreis → Hyperthermie im Rahmen der autonomen Dysregulation
  • Hyperaktivität des Sympathikus als Ursache für die vegetative Dysregulation
  • Gesteigerte Calciumfreisetzung aus dem sarkoplasmatischen Retikulum als Ursache für Hyperthermie, Rigor und CK-Erhöhung
  • Auslösen einer Akutphasereaktion

Symptome ^[15]

Das klinische Bild des malignen neuroleptischen Syndroms ist durch eine Trias aus vegetativen und neurologischen Symptomen sowie Bewusstseinsstörungen gekennzeichnet.

• Vegetative Symptomatik
  • Hyperthermie: >38 °C
  • Hyperhidrosis
  • Tachykardie
  • Blutdruckerhöhung oder -schwankungen
  • Tachypnoe
  • Harninkontinenz
  • Hypersalivation
  • Blässe
• Neurologische Symptomatik: Extrapyramidal-motorische Störungen
  • Rigor
  • Akinesie mit folglich Dysphagie und Mutismus
  • Dyskinesien
  • Tremor
• Psychomotorische Symptomatik: Katatonie
• Bewusstseinsstörungen
  • Qualitative Bewusstseinsstörungen: Verwirrtheit, delirante Symptomatik
  • Quantitative Bewusstseinsstörungen: Sekundär bspw. als Komplikation der tonischen Muskelaktivität oder Hyperthermie

FALTER – Fieber (Hyperthermie), Autonome Instabilität, Leukozytose, Tremor, Erhöhte Enzyme (CK, Transaminasen), Rigor

Das Auftreten der einzelnen Symptome ist nicht obligat. Häufig sind nicht alle Symptome in voller Ausprägung nachweisbar!

Bei der Gabe von Clozapin können Rigor und weitere extrapyramidal motorische Störungen geringer ausgeprägt sein!

Verlauf

• Beginn der Symptomatik: I.d.R. innerhalb von 2 Wochen nach Beginn/Veränderung der Antipsychotikatherapie ^[14]
• Entwicklung der Symptomatik: I.d.R. innerhalb von 24–72 Std. ^[14]
• Erste Symptome: In 82% der Fälle ^[20]
  • Rigor
  • Kognitions- und Bewusstseinsstörungen
• Verlaufsbeurteilung: Anhand des CK-Wertes

Aufgrund des schnellen, fulminanten Verlaufs sollte eine Therapie möglichst früh erfolgen!

Stadieneinteilung des malignen neuroleptischen Syndroms ^[15][21]

Diagnostik

• Rein klinische Diagnosestellung
  • Erheben der Symptomatik
  • Medikamentenanamnese, ggf. Fremdanamnese
• Laborveränderungen
  • Erhöhte Kreatinkinase
  • Leukozytose
  • Erhöhung der Transaminasen
  • Erhöhung der alkalischen Phosphatase
  • Myoglobinurie

Differenzialdiagnostik ^[14][15]

• Perniziöse Katatonie , CAVE: Katatones Dilemma
• Serotonerges Syndrom
• Anticholinerges Syndrom
• Infektiös
  • Meningitis
  • Enzephalitis
  • Sepsis
• Hyper- und hypoaktives Delir
• Nonkonvulsiver Status epilepticus
• Extrapyramidal-motorische Nebenwirkungen
• Akinetische Krise bei Parkinson-Krankheit
• Maligne Hyperthermie (i.d.R. als Folge einer Allgemeinanästhesie)

Ist nicht klar, ob ein MNS oder eine perniziöse Katatonie vorliegt, sollte neben einer intensivmedizinischen Überwachung pharmakologisch die alleinige Gabe von Benzodiazepinen erfolgen!

Therapie

Die Behandlungsstrategie richtet sich nach der Schwere des malignen neuroleptischen Syndroms, sodass im Folgenden auf die Stadieneinteilung des malignen neuroleptischen Syndroms Bezug genommen wird.

Grundsätze der Therapie

• Antipsychotikum absetzen
• Regelmäßige Laborkontrollen
• Intravenöse Flüssigkeitssubstitution
• Ggf. intensivmedizinische Behandlung
• Mögliche Substanzen zur medikamentösen Therapie
  • Biperiden
  • Lorazepam
  • Bei schweren Verläufen: Bromocriptin, Amantadin oder Dantrolen
• Ultima Ratio: Elektrokonvulsionstherapie

Stadienabhängige Therapie ^{[2][14][15][21] [3]}

Liegt der V.a. ein MNS vor, sollte möglichst frühzeitig ein Absetzen des Antipsychotikums erwogen werden!

Antipsychotische Behandlung nach einem MNS ^[14][19]

• Erneuter Beginn mit medikamentöser antipsychotischer Therapie frühestens nach 14 Tagen
• Atypische Antipsychotika bevorzugen
• Beginn mit niedriger Testdosis
• Sehr langsame Dosissteigerung
• Keine Verwendung von Depot-Präparaten ^[2]

Komplikationen

• Metabolische Azidose
• Rhabdomyolyse
• Akute Nierenfunktionseinschränkung
• Thromboembolien

Aufgrund der Rhabdomyolyse besteht die Gefahr einer Crush-Niere!

Prognose ^[14][21]

• Hohe Letalität: 10–20% der behandelten Fälle
  • Erhöhtes Risiko für letalen Ausgang bei
    • Höherem Lebensalter
    • Zerebraler Vorschädigung
    • Hohe Körpertemperatur
• Rezidivrate: 15–30%

Das maligne neuroleptische Syndrom ist ein psychiatrischer Notfall und geht mit einer hohen Letalität sowie einer hohen Rezidivrate von 15–30% einher!

Gewichtszunahme ^{[2][22][23][24]}

Fast alle Antipsychotika führen in unterschiedlichem Ausmaß zu einer Gewichtszunahme, wobei dieser Effekt bei atypischen Antipsychotika ausgeprägter scheint als bei typischen Antipsychotika. Eine Behandlung mit Antipsychotika ist mit einem deutlich erhöhten Adipositasrisiko im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung assoziiert.

• Mechanismus: Insb. Antagonismus am Histaminrezeptor, jedoch insg. multifaktorielle Genese
• Risikofaktoren
  • Junges Alter bei Ersterkrankung
  • Kognitive Einschränkungen
  • Geringer BMI bei Behandlungsbeginn
  • Schnelle Gewichtszunahme nach Behandlungsbeginn
  • Genetische Disposition (Polymorphismen des Melanocortin-4-Rezeptor-Gens)
• Substanzen
  • Stärkste Gewichtszunahme: Clozapin, Olanzapin
  • Moderate Gewichtszunahme: Risperidon, Quetiapin
  • Geringe bis keine Gewichtszunahme: Amisulprid, Aripiprazol, typische hochpotente Antipsychotika (Haloperidol), Ziprasidon
• Behandlungsoptionen siehe: Behandlungsoptionen bei metabolischen Nebenwirkungen unter Antipsychotikagabe

Eine Gewichtszunahme ist ein häufiger Grund für das Absetzen von Antipsychotika, weswegen die Betroffenen unbedingt über diese mögliche Nebenwirkung vor Beginn der Behandlung aufgeklärt werden müssen!

Hyperlipidämie, pathologische Glucosetoleranz und Diabetes mellitus ^{[2][3][25][26]}

Menschen mit Schizophrenie haben bereits vor Beginn einer Behandlung mit Antipsychotika ein deutlich erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Diabetes mellitus im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung. Zudem sind fast alle Antipsychotika mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines Diabetes mellitus assoziiert. Jedoch scheint dieser Effekt bei atypischen Antipsychotika stärker ausgeprägt zu sein als bei typischen Antipsychotika.

• Mechanismus: Multifaktorielle Genese
  • Indirekter Effekt über die Antipsychotika-induzierte Gewichtszunahme
  • Reduzierte körperliche Betätigung aufgrund von Nebenwirkungen (Sedierung, EPMS) und/oder einer krankheitsbedingten Negativsymptomatik
  • Direkte diabetogene Wirkung einiger Antipsychotika (u.a. Olanzapin, Clozapin): Beeinflussung des Glucosemetabolismus durch Antagonismus am 5-HT_1A- und 5-HT_2A/C-Rezeptor
• Risikofaktoren
  • Vorbestehende Adipositas
  • Arterielle Hypertonie
  • Hohes Lebensalter
  • Diabetes mellitus in der Familienanamnese
• Substanzen
  • Hohes Risiko: Olanzapin, Clozapin
  • Moderates Risiko: Quetiapin, Risperidon
  • Geringes bis kein Risiko: Aripiprazol, Ziprasidon
• Behandlungsoptionen siehe: Behandlungsoptionen bei metabolischen Nebenwirkungen unter Antipsychotikagabe

Behandlungsoptionen bei metabolischen Nebenwirkungen unter Antipsychotikagabe

• Monitoring: Regelmäßige Kontrolle von
  • Körpergewicht und Taillenumfang
  • Blutzucker bzw. HbA_1c, insb. bei Risikopatient:innen und bei Verwendung von Antipsychotika mit hohem Risiko
  • Blutfetten
• Aufklärung über die klinischen Zeichen einer Hyperglykämie (Polyurie, Durst, Müdigkeit)
• Lebensstilinterventionen
  • Motivation zu regelmäßiger Bewegung
  • Ernährungsberatung (u.a. individualisierte Diätpläne, Pläne für Essattacken)
• Psychotherapeutische Interventionen
  • Psychoedukation
  • Kognitiv verhaltenstherapeutische Interventionen
• Medikamentöse Optionen
  • Wenn möglich, primär Auswahl eines Antipsychotikums mit niedrigem Risiko
  • Bei Gewichtszunahme von >7% des Ausgangsgewichts in den ersten 6 Wochen der Behandlung und erfolglosen nicht-pharmakologischen Maßnahmen: Umstellung auf ein Antipsychotikum mit niedrigerem Risiko
    • Falls eine Umstellung nicht möglich oder erfolglos ist: Behandlungsversuch mit
      • Metformin
      • Topiramat
  • Bei Auftreten eines Diabetes mellitus oder einer Hyperlipidämie: Dosisreduktion oder Umstellung auf ein Antipsychotikum mit niedrigem Risiko, sofern möglich

Die Behandlung mit Antipsychotika geht mit einer erhöhten kardialen Mortalität einher ^{[2][3][6][27]}

• Kardiale Risikoeinstufung
  • Hohes Risiko: Clozapin, Phenothiazine (bspw. Chlorpromazin, Levomepromazin, Promethazin)
  • Moderates Risiko: Butyrophenone (bspw. Haloperidol), Quetiapin, Olanzapin, Risperidon, Ziprasidon
  • Geringes Risiko: Amisulprid, Aripiprazol, Melperon, Pipamperon, Sulpirid

Orthostatische Regulationsstörungen

Orthostatische Regulationsstörungen treten insb. zu Beginn einer Therapie mit Antipsychotika auf, im weiteren Verlauf zeigt sich häufig eine Normalisierung des Blutdrucks.

• Mechanismus: Antagonismus an peripheren α₁-Adrenorezeptoren → Periphere Vasodilatation → Blutdruckabfall und kompensatorische Tachykardie
• Substanzen
  • Höchstes Risiko: Clozapin
  • Für weiterführende Informationen siehe auch: Nebenwirkungsprofile gängiger Antipsychotika
• Behandlungsoptionen
  • Zu Beginn der Behandlung langsame Eindosierung und möglichst niedrige Erhaltungsdosis
  • Dosisreduktion oder Umstellung auf ein Antipsychotikum mit niedrigerer antiadrenerger Wirkkomponente
  • Verteilung der Gesamtdosis auf mehrere Einzelgaben

Reizleitungsstörungen

Eine Behandlung mit Antipsychotika geht mit einem deutlich erhöhten Risiko für Herzrhythmusstörungen einher und erhöht das Risiko für einen plötzlichen Herztod um das Doppelte.

• Mechanismus
  • Verzögerte Depolarisation des Herzmuskels durch Blockade von Natriumkanälen
  • Verlängerte Repolarisation des Herzmuskels durch Blockade von Kaliumkanälen
• Mögliche EKG-Veränderungen
  • QTc-Zeit-Verlängerung mit Gefahr von Kammertachykardien (Torsade de Pointes)
  • Verbreiterte P-Welle, Verlängerung der PQ-Zeit bis zur kompletten Blockierung der Reizüberleitung (AV-Block I°–AV-Block III°)
• Risikofaktoren
  • Genetische Disposition (Long-QT-Syndrom)
  • Weibliches Geschlecht
  • Elektrolytstörungen (Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hypokalzämie)
  • Bradykardie
  • Herzinsuffizienz
  • Linksventrikuläre Hypertrophie
  • Höheres Lebensalter
  • Hohe Dosierungen
  • Zusätzliche Einnahme QTc-Zeit-verlängernder Medikamente
• Substanzen ^[6]
  • Hohes bis mittleres Risiko: Trizyklische Antipsychotika vom Phenothiazin-Typ (Chlorpromazin, Promethazin), Sertindol, Ziprasidon, Melperon, Haloperidol
  • Geringes bis mittleres Risiko: Amisulprid, Benperidol, Chlorprothixen, Clozapin, Fluphenazin, Flupentixol, Olanzapin, Pipamperon, Quetiapin, Risperidon, Zuclopenthixol
  • Geringes Risiko: Aripiprazol, Cariprazin, Paliperidon
• Behandlungsoptionen
  • Bei Risikopatient:innen: Wahl eines Antipsychotikums mit einem geringen/keinem Risiko für eine QTc-Zeit-Verlängerung
  • Regelmäßige Überprüfung der Begleitmedikation auf einen zusätzlichen QTc-Zeit-verlängernden Effekt
  • Regelmäßige EKG-Kontrollen
  • Regelmäßige Elektrolytkontrollen (insb. Kalium)
  • Verwendung der niedrigsten therapeutisch wirksamen Erhaltungsdosis
  • Umstellung auf ein Antipsychotikum mit niedrigerem Risiko bei
    • QTc-Zeit von >480–520 ms oder
    • Medikamenteninduzierter QTc-Zeit-Verlängerung um >60 ms

Aufgrund des Risikos einer QTc-Zeit-Verlängerung mit der damit verbundenen Gefahr von lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen müssen bei einer Behandlung mit Antipsychotika regelmäßig EKG-Kontrollen durchgeführt werden!

Myokarditis, Perikarditis, Kardiomyopathie ^[2][3]

• Substanzen
  • Höchstes Risiko: Clozapin
  • Geringes Risiko: Olanzapin, Quetiapin
• Behandlungsoptionen
  • Abklärung des kardiologischen Risikos vor Beginn der Behandlung, insb. mit Clozapin
  • Regelmäßige Untersuchung auf Hinweise für eine Myokarditis
    • Palpitationen
    • Ruhetachykardie
    • Arrhythmien
    • Brustschmerzen
    • Zeichen einer Herzinsuffizienz (bspw. Müdigkeit, geringere körperliche Belastbarkeit, Dyspnoe, Tachypnoe)
  • Bei V.a. eine Myokarditis oder Kardiomyopathie: Sofortiges Absetzen des Antipsychotikums

Anticholinerge Nebenwirkungen ^[2][5]

• Mechanismus: Antagonismus am M₁-Rezeptor
• Charakteristische anticholinerge Symptome (siehe auch: Anticholinerges Syndrom )
  • Mundtrockenheit
  • Trockene, heiße Haut
  • Obstipation
  • Harnverhalt
  • Erhöhung des Augeninnendrucks
  • Tachykardie bis hin zu Arrhythmien
  • Maximalvariante: Anticholinerges Delir
• Risikofaktoren
  • Höheres Alter
  • Vorbestehende hirnorganische Störungen
  • Einnahme weiterer anticholinerg wirksamer Medikamente
• Substanzen
  • Erhöhtes Risiko: Phenothiazine (bspw. Levomepromazin)
  • Moderates Risiko: Olanzapin, Clozapin
  • Geringes Risiko: Quetiapin, Flupentixol, Fluphenazin ^[6]
  • Sehr geringes Risiko: Amisulprid, Aripiprazol, Haloperidol, Melperon, Pipamperon, Paliperidon, Risperidon, Ziprasidon
• Behandlungsoptionen
  • Allgemein
    • Spiegelbestimmung und ggf. Dosisreduktion
    • Falls möglich, Umstellung auf ein Antipsychotikum mit geringem Risiko für anticholinerge Nebenwirkungen
  • Bei Miktionsstörungen
    • Carbachol
    • Distigmin p.o.
  • Bei Mundtrockenheit
    • Häufiger kleine Mengen trinken
    • Anregung der Speichelproduktion: Bonbons, Kaugummi
  • Bei Tachykardie: Behandlungsversuch mit einem niedrig dosierten Betablocker
  • Bei Obstipation
    • Konservative therapeutische Maßnahmen
      • Ausreichende Trinkmenge
      • Ballaststoffreiche Ernährung
      • Körperliche Aktivität
    • Medikamentöse Maßnahmen
      • Macrogol
      • Lactulose
      • Ggf. Natriumpicosulfat (Laxanstropfen)

Leberfunktionsstörungen ^[6]

• Mögliche Veränderungen: Meist vorübergehende Erhöhung der Transaminasen, γGT und alkalischen Phosphatase als Eindosierungseffekt
• Substanzen
  • Bis zu 40%iges Risiko bei Clozapin, Phenothiazinen (u.a. Chlorpromazin, Levomepromazin, Promethazin) und Thioxanthenen (u.a. Flupentixol, Chlorprothixen)
  • Zusätzlich erhöhtes Risiko bei Risperidon und Quetiapin
• Behandlungsoptionen
  • Asymptomatischer Transaminasenanstieg (bis zum 3-Fachen der Norm): Regelmäßige Laborkontrollen, Medikationsänderung nicht zwingend erforderlich
  • Ikterus/Störungen der Leberfunktion: Sofortiges Absetzen des Antipsychotikums, Umstellung auf ein Antipsychotikum mit günstigerem Risikoprofil

Blutbildveränderungen ^[2][3][5]

• Mögliche Blutbildveränderungen (insg. selten)
  • Thrombozytopenie
  • Leukopenie
  • Leukozytose
  • Panzytopenie
  • Agranulozytose
  • Eosinophilie
  • Hämolytische Anämie
• Substanzen
  • Höchstes Risiko: Clozapin, Quetiapin
  • Für weiterführende Informationen siehe auch: Nebenwirkungsprofile gängiger Antipsychotika
• Behandlungsoptionen
  • Bei Agranulozytose
    • Sofortiges Absetzen des auslösenden Antipsychotikums
    • Internistische und ggf. intensivmedizinische Überwachung und Behandlung, ggf. Gabe von GM-CSF/G-CSF
    • Tägliche Kontrolle des Differenzialblutbildes
    • Umstellung auf ein Antipsychotikum mit geringem Risiko
  • Bei Leukopenie oder Granulozytopenie
    • Leukozyten 3.000/mm³–3.500/mm³ und/oder neutrophile Granulozyten 1.500/mm³–2.000/mm³
      • 2×/Woche Blutbildkontrollen
      • Fortführung der Behandlung, solange die unteren genannten Referenzwerte nicht unterschritten werden
    • Leukozyten <3.000/mm³ und/oder neutrophile Granulozyten <1.500/mm³: Sofortiges Absetzen des auslösenden Antipsychotikums
      • Erneute Kontrolle der Blutwerte am Folgetag als Bestätigungstest
      • Tägliche Kontrolle der Leukozyten und des Differenzialblutbildes, bis ein normales Blutbild wiederhergestellt ist
      • Engmaschige Überwachung der Patient:innen auf grippeähnliche Symptome/Anzeichen einer Infektion
  • Bei Eosinophilie: Absetzen der auslösenden Substanz bei >3.000/mm³ eosinophile Granulozyten
  • Bei Thrombozytopenie: Absetzen der auslösenden Substanz bei Thrombozyten <50.000/mm³

Musste in der Vergangenheit die Behandlung mit Clozapin aufgrund einer Leuko- oder Granulozytopenie abgebrochen werden, darf keine erneute Gabe von Clozapin erfolgen!

Aufgrund des Agranulozytoserisikos unter Clozapintherapie müssen in den ersten 18 Behandlungswochen wöchentliche, und danach monatliche Blutbildkontrollen erfolgen (Konzept der kontrollierten Anwendung)!

Thromboembolien ^[3]

Unter der Behandlung mit Antipsychotika ist das Risiko für thromboembolische Ereignisse erhöht.

• Mechanismus: Unklar, diskutiert werden
  • Vermehrte Immobilisation durch medikamentöse Nebenwirkungen und/oder krankheitsbedingter Negativsymptomatik
  • Erhöhte Thrombozytenaggregation und vermehrte Thrombozytenaktivierung unter Antipsychotikabehandlung
• Substanzen
  • Hohes Risiko: Niederpotente Antipsychotika, Clozapin, Olanzapin, Zuclopenthixol
  • Geringeres Risiko: Hochpotente typische Antipsychotika, Risperidon, Quetiapin
• Behandlungsoptionen
  • Aufklärung und Förderung zu mehr sportlicher Aktivität und Bewegung
  • Niederschwelliger Einsatz einer Thromboseprophylaxe bei Immobilisation oder anderen zusätzlichen Thromboserisikofaktoren

CK-Erhöhung ^[2][3]

Erhöhungen des CK-Wertes treten unter einer Behandlung mit Antipsychotika mit einer Inzidenz von 2–7% auf.

• Mechanismus: Multifaktoriell
  • Direkter Effekt des Antipsychotikums: Evtl. reduzierte Glucoseaufnahme in den Skelettmuskel durch periphere 5HT_2A-Rezeptor-Blockade
  • Gesteigerter Bewegungsdrang im Rahmen der Grunderkrankung
  • Motorische Nebenwirkung des Antipsychotikums
• Substanzen
  • Hohes Risiko: Typische Antipsychotika, Olanzapin
  • Geringeres Risiko: Clozapin, Quetiapin, Amisulprid

Intraoperatives Floppy-Iris-Syndrom (IFIS) ^[3]

• Mechanismus: Antagonismus am α₁-Rezeptor
• Substanzen
  • Hohes Risiko: Risperidon, Paliperidon
  • Mutmaßlich erhöhtes Risiko: Einige trizyklische Antipsychotika (bspw. Chlorprothixen, Flupentixol, Chlorpromazin, Levomepromazin), atypische Antipsychotika

Pneumonie ^[2]

Unter einer Antipsychotikabehandlung ist das Risiko für eine Pneumonie erhöht, wobei dieser Effekt v.a. bei atypischen Antipsychotika zu beobachten ist.

• Mechanismus: Multifaktoriell
  • Hohe Prävalenz der Tabakabhängigkeit unter an einer Schizophrenie erkrankten Menschen
  • Häufige Hospitation und lange stationäre Aufenthalte
  • Vermehrter Speichelfluss und häufigere Aspiration verursacht durch EPMS (verminderter Schluck- und Hustenreflex)
  • Motilitätsstörungen der Atemmuskulatur
  • Immunsuppressive Effekte als Folge der medikamenteninduzierten Blutbildveränderungen
  • Evtl. immunologische Ursachen hervorgerufen durch die psychiatrische Grunderkrankung
• Substanzen
  • Höchstes Risiko: Clozapin
  • Erhöhtes Risiko: Olanzapin, Risperidon, Quetiapin
  • Geringes Risiko: Amisulprid
• Behandlungsoptionen
  • Regelmäßiges Screening auf Atemwegserkrankungen
  • Symptome, die auf eine Pneumonie hindeuten könnten, unbedingt weiter fachärztlich abklären lassen

Sexuelle Funktionsstörungen ^[5][6]

Sexuelle Funktionsstörungen unter Antipsychotika-Einnahme treten in 40–70% der Fälle auf und zählen zu den wichtigsten Ursachen für Non-Adhärenz.

• Mechanismus: Multifaktoriell
  • D₂-antagonistische Wirkung, insb. Prolactinerhöhung (→ Erregungs- und Appetenzstörung)
  • α₁-antagonistische Wirkung (→ Erektile Dysfunktion)
  • H₁-antagonistische Wirkung (→ Sedierung)
  • Anticholinerge Wirkung
• Substanzen
  • Hohes Risiko: Hochpotente Antipsychotika, Amisulprid, Risperidon, Paliperidon
  • Mittleres Risiko: Quetiapin, Clozapin, Olanzapin, Ziprasidon
  • Geringeres Risiko: Aripiprazol
• Behandlungsoptionen
  • Wenn vertretbar: Abwartende Haltung
  • Bei anhaltenden Nebenwirkungen: Dosisreduktion (falls es die psychiatrische Symptomatik erlaubt)
  • Ggf. Bestimmung von Prolactin im Plasma und weiterführende Abklärung
  • Bei Einnahme einer Substanz mit bekannter Prolactinerhöhung
    • Ggf. Wechsel auf atypisches Antipsychotikum ohne relevante Prolactinerhöhung (siehe auch: Nebenwirkungsprofile gängiger Antipsychotika)
    • Ggf. zusätzliche Gabe (Off-Label) von Aripiprazol
  • Bei prolactinunabhängiger erektiler Dysfunktion: Zusätzliche Gabe (Off-Label) von PDE-5-Hemmern, bspw. Sildenafil

Sexuelle Funktionsstörungen unter Antipsychotika-Einnahme sind häufig! Patient:innen sollten aktiv danach gefragt werden!

Empfohlene Kontrolluntersuchungen

Der Umfang der Kontrolluntersuchungen kann je nach Behandlungsfall und Risikokonstellation entsprechend der jeweiligen Fachinformationen angepasst werden.

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) bei Antipsychotika-Gabe ^[4][6]

• Zu bestimmender Wert: Plasmaspiegel des jeweiligen Antipsychotikums
• Mögliche Indikationen, u.a.
  • Zur Dosisfindung (bei Therapiebeginn oder nach Dosisänderung)
  • Unzureichende Response bei angemessener Dosis
  • UAW bei angemessener Dosis
  • Interaktionsrisiko beim Einsatz mehrerer Medikamente
  • Zweifel bzgl. Adhärenz
  • Erkrankung mit Einfluss auf Pharmakokinetik (insb. Leber- und Nierenfunktionsstörung)
  • Erhöhte Variabilität bzgl. Pharmakodynamik und Pharmakokinetik bei Personen
    • <18 Jahren
    • >65 Jahre
  • Schwangerschaft und Stillzeit
  • Bei Substraten von CYP1A2 (insb. Olanzapin, Clozapin): Zusätzlich bei Veränderung des Tabakkonsums
  • Bei Clozapin: Zusätzlich bei Infektionen
• Monitoring dringend empfohlen für
  • Amisulprid
  • Clozapin
  • Fluphenazin
  • Haloperidol
  • Olanzapin
  • Perazin
  • Perphenazin
• Siehe auch: AGNP-Therapeutisches Drugmonitoring unter Tipps & Links

Die Anwendung von Antipsychotika bei besonderen Personengruppen wird in den folgenden Subsektionen behandelt.

• Zu beachten
  • Erhöhtes Risiko für medikamentöse Interaktionen aufgrund einer häufig bestehenden Polypharmazie
  • Altersbedingte veränderte Pharmakokinetik und Pharmakodynamik
  • Altersbedingte erhöhte Sensibilität auf Psychopharmaka und deren Nebenwirkungen
  • Erhöhtes Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko bei Personen >80 Jahre mit Demenz, insb. bei vaskulären Risikofaktoren
• Besonders relevante Nebenwirkungen
  • Anticholinerge Nebenwirkungen (Siehe auch: Weitere Nebenwirkungen von Antipsychotika)
  • Motorische Nebenwirkungen
  • Metabolische Nebenwirkungen
  • Kardiale Nebenwirkungen
  • Zerebrovaskuläre Ereignisse bei Demenz
• Grundlagen der medikamentösen antipsychotischen Behandlung älterer Personen (>65 Jahre)
  • Sehr strenge Indikationsprüfung
  • Niedrigere Dosierungen als bei jungen Personen
  • Substanzen mit vergleichsweise geringem Risiko bevorzugen ^[5]
    • Melperon, Pipamperon (zusammen mit Phytotherapeutika zur Schlafförderung und Sedierung geeignet) ^[28]
    • Amisulprid, Aripiprazol, Sulpirid

• Zu beachten
  • Zulassungseinschränkungen
    • Nur wenige zugelassene Substanzen
    • Altersgrenzen variieren je nach Substanz
  • Erhöhte Variabilität bzgl. Pharmakodynamik und Pharmakokinetik, bspw.
    • Unvollständig ausgebildete Blut-Hirn-Schranke bei Kindern
    • Gesteigerte Metabolisierungsrate der Leber
  • Häufiger mangelnde Adhärenz
  • Aufklärung der Patient:innen und deren Sorgeberechtigten
• Grundlagen der medikamentösen antipsychotischen Behandlung bei Kindern und Jugendlichen
  • Langsame Dosissteigerung
  • Angepasste Dosierungsempfehlungen beachten

Die folgenden Informationen sollten auch bei bestehendem Kinderwunsch beachtet und möglichst eine Substanz gewählt werden, die im Falle einer fortgeführten Einnahme in der Schwangerschaft geeignet ist. Für weitere Angaben zu den einzelnen Wirkstoffen in Schwangerschaft und Stillzeit sei auf die Seite von Embryotox verwiesen (siehe: Tipps & Links) ^[30].

• Zu beachten
  • Alle Antipsychotika sind plazentagängig
  • Strenge Indikationsprüfung
    • Insb. im 1. Trimenon
    • Risiken der Mutter (durch psychische Erkrankung) vs. Risiken des Kindes (durch Exposition mit Pharmakon)
  • Off-Label Use
• Grundlagen der medikamentösen antipsychotischen Behandlung in Schwangerschaft und Stillzeit
  • Ärztliche Vernetzung betroffener Fachrichtungen (Psychiatrie, Gynäkologie, Pädiatrie) herstellen
  • Auswahl einer Geburtsklinik mit interdisziplinärer (und neonatologischer) Versorgung
  • Depot-Formulierungen möglichst meiden
  • Therapeutisches Drug Monitoring nutzen
• Substanzauswahl
  • In der Schwangerschaft
    • Vorzugsweise Quetiapin (oder Haloperidol, wenn ein klassisches Antipsychotikum nötig ist)
    • Möglichst meiden: Biperiden
  • In der Stillzeit
    • Vorzugsweise Quetiapin (oder Olanzapin)
    • Möglichst meiden: Clozapin, Paliperidon, Ziprasidon, Asenapin

• DGIM-Studientelegramm 1-2019-2/8: Keine Evidenz für die Gabe von Antipsychotika zur Therapie oder Prävention des Delirs

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Typische Antipsychotika

Typische Antipsychotika – Teil 1

Typische Antipsychotika – Teil 2

Atypische Antipsychotika

Atypische Antipsychotika – Teil 1

Atypische Antipsychotika – Teil 2

Malignes neuroleptisches Syndrom

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