Antipsychotika

Antipsychotika sind eine heterogene Gruppe von Substanzen, die insb. zur Behandlung von Schizophrenien, Manien, Wahn- und Erregungszuständen eingesetzt werden. Der Begriff „Neuroleptika“ ("Nerven-beruhigendes Medikament") wird zunehmend durch den Begriff „Antipsychotika“ ersetzt, der die Wirkung der Substanzen besser beschreibt. Während die typischen Antipsychotika (Leitsubstanz: Haloperidol) vor allem über einen D₂-Antagonismus antipsychotisch wirken, ist die Wirkung bei den atypischen Antipsychotika über mehrere Rezeptoren vermittelt (D₂, D₃, D₄, 5-HT und weitere). Niedrigpotente Medikamente wirken vor allem sedierend und kaum antipsychotisch. Der D₂-Antagonismus führt als entscheidende Nebenwirkung zu extrapyramidal-motorischen Störungen (z.B. Dyskinesien, Akathisie) und Hyperprolaktinämie. Die atypischen Antipsychotika haben aufgrund ihrer unterschiedlichen Rezeptorprofile diverse Nebenwirkungen, bei Olanzapin, Clozapin und Quetiapin müssen vor allem die metabolischen Störungen (Adipositas, Diabetes mellitus) bedacht werden. Als weitere wichtige Nebenwirkung aller Substanzen ist das maligne neuroleptische Syndrom zu nennen, das sich mit Fieber, Hypertonie, Rigor, Tremor und psychopathologischen Symptomen präsentieren kann.

Haloperidol

Flupentixol

Levomepromazin

Pipamperon

Clozapin

Olanzapin

Risperidon

Keine Gewähr für Vollständigkeit, Richtigkeit und Aktualität der bereitgestellten Inhalte. Die Angaben erfolgen nach sorgfältigster redaktioneller Recherche. Insbesondere aktuelle Warnhinweise und veränderte Empfehlungen müssen beachtet werden. Soweit nicht anders genannt, beziehen sich die genannten Empfehlungen auf Erwachsene.

Begriffe

• Der Begriff "Neuroleptika" ("Nerven-beruhigendes Medikament") wird zunehmend durch den Begriff "Antipsychotika" ersetzt. In den deutschen Leitlinien sowie in der englischen und amerikanischen Literatur wird der Begriff "Antipsychotika" bzw. "Antipsychotic Drugs" inzwischen ausschließlich verwendet. Einzige Ausnahme ist das "maligne neuroleptische Syndrom" (MNS), da es sich hierbei um eine feststehende Diagnose handelt.
• Die klassische Einteilung in "typische" und "atypische" Antipsychotika wird immer weiter verlassen, da eine strikte Abgrenzung nicht ohne Weiteres möglich ist. Nichtsdestotrotz ist diese Einteilung didaktisch sinnvoll und wird deswegen an dieser Stelle noch verwendet.

Typische Antipsychotika

• Wirkmechanismus: Dopaminantagonismus am D₂-Rezeptor
  • Hochpotente Antipsychotika sind reine Dopaminantagonisten und wirken schon in relativ niedriger Dosis stark antipsychotisch
  • Niedrigpotente Antipsychotika wirken antidopaminerg, antihistaminerg und anticholinerg – und damit insg. vor allem sedierend
  • Bei Phenothiazinen (Chlorpromazin, Levomepromazin, Perphenazin) ist im Vergleich zu Butyrophenonen (Melperon, Benperidol, Pipamperon) neben der sedierenden, antihistaminergen Wirkung vermehrt mit vegetativen, anticholinergen Nebenwirkungen zu rechnen

Atypische Antipsychotika

Atypische Antipsychotika sind Medikamente, die eine geringere Wirkung am D₂-Rezeptor zeigen (→ Schwächere extrapyramidal-motorische Nebenwirkungen). Sie entfalten ihre antipsychotische Wirkung auch an anderen Rezeptoren (D₃, D₄, 5-HT und weitere). Es konnte gezeigt werden, dass einige atypische Substanzen gegen primäre Negativsymptome eine bessere Wirkung als vergleichbare typische Antipsychotika erzielen. Bezüglich sekundärer Negativsymptome (z.B. sozialer Rückzug aufgrund paranoider Halluzinationen) wurden bisher keine Unterschiede festgestellt.

• Definitionen
  • Enge Definition: Antipsychotisch wirksame Substanz ohne klinisch relevante motorische Nebenwirkung → Gilt im Prinzip nur für Clozapin!
  • Weite Definition: Antipsychotisch wirksame Substanz mit deutlich geringeren motorischen Nebenwirkungen und geringerer Prolaktinspiegelerhöhung im Vergleich zu den typischen Antipsychotika → Gilt für alle gebräuchlichen atypischen Antipsychotika
• Wirkmechanismus: Dopaminantagonismus an verschiedenen Rezeptoren
• Verwendete Substanzen: Clozapin, Olanzapin, Risperidon (als Depot möglich), Quetiapin, Amisulprid, Ziprasidon, Aripiprazol
  • Beachte Rote-Hand-Brief zu Aripiprazol: Keine Zulassung für die Behandlung von akuten Psychosen und Verhaltensstörungen bei vorbestehender Demenz ^[1]

Typische Antipsychotika

Alle Antipsychotika senken die Krampfschwelle und können dadurch Krampfanfälle verschiedener Genese provozieren!

Hochpotente Antipsychotika

• Extrapyramidal-motorische Störungen (EPS): Im Prinzip können alle Antipsychotika, die über den D₂-Rezeptor wirken, EPS verursachen. Bei den hochpotenten ist diese Nebenwirkung aber deutlich häufiger zu erwarten
  • Typische hochpotente Antipsychotika: D₂-Antagonismus → EPS
  • Atypische Antipsychotika: Weniger D₂-Antagonismus → Kaum EPS
• Hyperprolaktinämie
• QT-Zeit-Verlängerung

Extrapyramidal-motorische Störungen (EPS)

Niedrig- und mittelpotente Antipsychotika

Niedrigpotente Antipsychotika wirken weniger auf den Dopamin-D₂-Rezeptor und zeigen deshalb seltener EPS und Prolaktinspiegelerhöhungen als Nebenwirkungen. Allerdings ist eine deutliche anticholinerge und antihistaminerge Wirkung zu erwarten.

• Anticholinerge Wirkung: Mundtrockenheit, Mydriasis, Obstipation, tachykarde Herz-Rhythmus-Störungen
• α-sympatholytische Wirkung: Orthostatische Dysregulation
• Antihistaminerge Wirkung: Sedierung
• Kardiale Wirkung: QT-Zeit-Verlängerung
• Metabolische Wirkung: I.d.R. Gewichtszunahme, gelegentlich aber auch Appetitverlust mit Gewichtsabnahme

Atypische Antipsychotika

Atypische Antipsychotika sind grundsätzlich nicht nebenwirkungsärmer als typische Antipsychotika!

Das Nebenwirkungsprofil ist je nach Substanz sehr unterschiedlich. Zu beachten sind vor allem metabolische und kardiale Nebenwirkungen (QT-Zeit-Verlängerung).

Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS)

Epidemiologie

• Häufigkeit unter Antipsychotikatherapie: 0,01–3% ^[2]
• Altersverteilung: Keine einheitliche Studienlage ^[3][4]
• Geschlechterverteilung: ♂ > ♀ ^[4]

Ätiologie

Als wichtigster ätiologischer Faktor für die Entwicklung eines malignen neuroleptischen Syndroms gilt die Einnahme von Antipsychotika, wobei bestimmte Risikofaktoren die Entstehung eines MNS begünstigen.

Risikofaktoren ^[3]

• Einnahme von Antipsychotika
  • Einnahme typischer Antipsychotika: Am häufigsten unter Haloperidol
  • Intramuskuläre und intravenöse Injektionen
  • Hohe Dosierungen
  • Schnelle Dosissteigerungen
  • Komedikation mit anderen Psychopharmaka
• Anamnestische Faktoren
  • Genetische Vorbelastung für ein MNS ^[5]
  • Vorbestehende zerebrale Schädigungen
  • Katatone Episode in der Vorgeschichte
  • Absetzen dopaminerger Substanzen bei Morbus Parkinson
  • Männliches Geschlecht
  • Positive Anamnese für ein bereits aufgetretenes MNS
• Aktuelle Faktoren
  • Dehydratation
  • Psychomotorische Agitation

Nicht nur die Höhe der Dosierung, sondern insb. die Geschwindigkeit der Dosissteigerung ist für die Entwicklung eines malignen neuroleptischen Syndroms entscheidend!

Ätiopathogenese ^[3]

• Genauer Pathomechanismus ungeklärt
• Verschiedene Hypothesen, bspw.
  • Zentrale dopaminerge Störung, gekennzeichnet durch einen Dopaminmangel in verschiedenen Hirnregionen ^[6][7]
    • Dopaminmangel im nigrostriatalen System → Rigor
    • Dopaminmangel im hypothalamisch-dienzephalen Regelkreis → Hyperthermie im Rahmen der autonomen Dysregulation
  • Hyperaktivität des Sympathikus als Ursache für die vegetative Dysregulation
  • Gesteigerte Calciumfreisetzung aus dem sarkoplasmatischen Retikulum als Ursache für Hyperthermie, Rigor und CK-Erhöhung
  • Auslösen einer Akutphasereaktion

Symptome ^[3]

Das klinische Bild des malignen neuroleptischen Syndroms ist durch eine Trias aus vegetativen und neurologischen Symptomen sowie Bewusstseinsstörungen gekennzeichnet.

• Vegetative Symptomatik
  • Hyperthermie: >38 °C Fieber
  • Hyperhidrosis
  • Tachykardie
  • Blutdruckerhöhung oder -schwankungen
  • Tachypnoe
  • Harninkontinenz
  • Hypersalivation
  • Blässe
• Neurologische Symptomatik: Extrapyramidal-motorische Störungen
  • Rigor
  • Akinesie mit folglich Dysphagie und Mutismus
  • Dyskinesien
  • Tremor
• Psychomotorische Symptomatik: Katatonie
• Bewusstseinsstörungen
  • Qualitative Bewusstseinsstörungen: Verwirrtheit, delirante Symptomatik
  • Quantitative Bewusstseinsstörungen: Sekundär bspw. als Komplikation der tonischen Muskelaktivität oder Hyperthermie

FALTER – Fieber, Autonome Instabilität, Leukozytose, Tremor, Erhöhte Enzyme (CK, Transaminasen), Rigor

Das Auftreten der einzelnen Symptome ist nicht obligat. Häufig sind nicht alle Symptome in voller Ausprägung nachweisbar!

Bei der Gabe von Clozapin können Rigor und weitere extrapyramidal motorische Störungen geringer ausgeprägt sein!

Verlauf

• Beginn der Symptomatik: I.d.R. innerhalb von 2 Wochen nach Beginn/Veränderung der Antipsychotikatherapie ^[2]
• Entwicklung der Symptomatik: I.d.R. innerhalb von 24–72 Stunden ^[2]
• Erste Symptome: In 82% der Fälle ^[8]
  • Rigor
  • Kognitions- und Bewusstseinsstörungen
• Verlaufsbeurteilung: Anhand des CK-Wertes

Aufgrund des schnellen, fulminanten Verlaufs sollte eine Therapie möglichst früh erfolgen!

Stadieneinteilung des malignen neuroleptischen Syndroms ^[3][9]

Diagnostik

• Rein klinische Diagnosestellung
  • Erheben der Symptomatik
  • Medikamentenanamnese, ggf. Fremdanamnese
• Laborveränderungen
  • Erhöhte Kreatinkinase
  • Leukozytose
  • Erhöhung der Transaminasen
  • Erhöhung der alkalischen Phosphatase
  • Myoglobinurie

Differentialdiagnostik ^[2][3]

• Perniziöse Katatonie , CAVE: Katatones Dilemma
• Serotoninerges Syndrom
• Anticholinerges Syndrom
• Infektiös
  • Meningitis
  • Enzephalitis
  • Sepsis
• Hyper- und hypoaktives Delir
• Nonkonvulsiver Status epilepticus
• Extrapyramidal-motorische Nebenwirkungen
• Akinetische Krise bei Morbus Parkinson
• Maligne Hyperthermie (i.d.R. als Folge einer Allgemeinanästhesie)

Ist nicht klar, ob ein MNS oder eine perniziöse Katatonie vorliegt, sollte neben einer intensivmedizinischen Überwachung die alleinige Gabe von Benzodiazepinen erfolgen!

Therapie

Die Behandlungsstrategie richtet sich nach der Schwere des malignen neuroleptischen Syndroms, sodass im Folgenden auf die Stadieneinteilung des malignen neuroleptischen Syndroms Bezug genommen wird.

Grundsätze der Therapie

• Antipsychotikum absetzen
• Regelmäßige Laborkontrollen
• Intravenöse Flüssigkeitssubstitution
• Ggf. intensivmedizinische Behandlung
• Mögliche Substanzen zur medikamentösen Therapie
  • Biperiden
  • Lorazepam
  • Bei schweren Verläufen: Bromocriptin, Amantadin oder Dantrolen
• Ultima Ratio: Elektrokrampftherapie

Stadienabhängige Therapie ^{[2][3][9][10] [11]}

Liegt der V.a. ein MNS vor, sollte möglichst frühzeitig ein Absetzen des Antipsychotikums erwogen werden!

Antipsychotische Behandlung nach einem MNS ^[2][7]

• Erneuter Beginn mit medikamentöser antipsychotischer Therapie frühestens nach 14 Tagen
• Atypische Antipsychotika bevorzugen
• Beginn mit niedriger Testdosis
• Sehr langsame Dosissteigerung
• Keine Verwendung von Depotpräparaten ^[10]

Komplikationen

• Metabolische Azidose
• Rhabdomyolyse
• Akutes Nierenversagen
• Thrombembolien

Aufgrund der Rhabdomyolyse besteht die Gefahr einer Crush-Niere!

Prognose ^[2][9]

• Hohe Letalität: 10–20% der behandelten Fälle
  • Erhöhtes Risko für letalen Ausgang bei
    • Höherem Lebensalter
    • Zerebraler Vorschädigung
    • Hohem Fieber
• Rezidivrate: 15–30%

Das maligne neuroleptische Syndrom ist ein psychiatrischer Notfall und geht mit einer hohen Letalität sowie einer hohen Rezidivrate von 15–30% einher!

Es werden die wichtigsten Nebenwirkungen genannt. Kein Anspruch auf Vollständigkeit.

Bei älteren Menschen sollten bevorzugt höherpotente Substanzen (z.B. Haloperidol oder Risperidon) oder Melperon eingesetzt werden, da diese weniger/keine anticholinergen Nebenwirkungen zeigen!

Neuroleptika für Verhaltens- und Psychologische Symptome (BPSD) bei demenziell Erkrankten sollen nicht ohne ein Assessment für die Ursachen solcher Symptome verordnet werden (DGIM - Klug entscheiden in der Geriatrie).

• DGIM-Studientelegramm 1-2019-2/8: Keine Evidenz für die Gabe von Antipsychotika zur Therapie oder Prävention des Delirs

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Typische Antipsychotika

Atypische Antipsychotika

Malignes neuroleptisches Syndrom

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1. Rote-Hand-Brief zu Abilify® (Aripiprazol). Stand: 31. Januar 2005. Abgerufen am: 18. April 2020.
2. S2k-Leitlinie „Notfallpsychiatrie“. Stand: 13. April 2019. Abgerufen am: 24. September 2019.
3. Knorr et al.: Das maligne neuroleptische Syndrom In: Der Nervenarzt. Band: 89, Nummer: 3, 2017, doi: 10.1007/s00115-017-0463-3 . | Open in Read by QxMD p. 300-310.
4. Gurrera: A systematic review of sex and age factors in neuroleptic malignant syndrome diagnosis frequency In: Acta Psychiatrica Scandinavica. Band: 135, Nummer: 5, 2017, doi: 10.1111/acps.12694 . | Open in Read by QxMD p. 398-408.
5. Kawanishi: Genetic Predisposition to Neuroleptic Malignant Syndrome In: American Journal of PharmacoGenomics. Band: 3, Nummer: 2, 2003, doi: 10.2165/00129785-200303020-00002 . | Open in Read by QxMD p. 89-95.
6. Nisijima, Ishiguro: Cerebrospinal fluid levels of monoamine metabolites and gamma-aminobutyric acid in neuroleptic malignant syndrome In: Journal of Psychiatric Research. Band: 29, Nummer: 3, 1995, doi: 10.1016/0022-3956(95)00007-r . | Open in Read by QxMD p. 233-244.
7. Strawn et al.: Neuroleptic malignant syndrome. In: The American journal of psychiatry. Band: 164, Nummer: 6, 2007, doi: 10.1176/ajp.2007.164.6.870 . | Open in Read by QxMD p. 870-6.
8. Nisijima: Temporal changes in serum creatine kinase concentration and degree of muscle rigidity in 24 patients with neuroleptic malignant syndrome In: Neuropsychiatric Disease and Treatment. 2013, doi: 10.2147/ndt.s45084 . | Open in Read by QxMD p. 853.
9. Nagel et al.: Das maligne neuroleptische Syndrom (MNS) – Eine systematische Übersicht In: Fortschritte der Neurologie · Psychiatrie. Band: 83, Nummer: 07, 2015, doi: 10.1055/s-0035-1553246 . | Open in Read by QxMD p. 373-380.
10. S3-Leitlinie Schizophrenie (Langfassung). Stand: 15. März 2019. Abgerufen am: 12. Oktober 2020.
11. Benkert, Hippius: Kompendium der Psychiatrischen Pharmakotherapie. 12. Auflage Springer 2018, ISBN: 978-3-662-57333-4 .
12. Bandelow et al.: Kurzlehrbuch Psychiatrie. 2. Auflage Steinkopff 2008, ISBN: 978-3-798-51835-3 .
13. Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und Toxikologie 2012 .
14. S3-Leitlinie Schizopherie. Stand: 1. Januar 2006. Abgerufen am: 28. November 2016.
15. Freissmuth et al.: Pharmakologie und Toxikologie. Springer 2012, ISBN: 978-3-642-12353-5 .